DE2337461A1 - Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue indolderivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2337461A1 DE19732337461 DE2337461A DE2337461A1 DE 2337461 A1 DE2337461 A1 DE 2337461A1 DE 19732337461 DE19732337461 DE 19732337461 DE 2337461 A DE2337461 A DE 2337461A DE 2337461 A1 DE2337461 A1 DE 2337461A1
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Alfred Dr Rer Nat Popelak
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH · · 1907
Neue indolderivate und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate der allgemeinen Formel I
N \-CH_ -CH-CH0-O
\ / 2 I 2
— α
in v/elcher R-, Wasserstoff oder einen Alkylrest, R2 Wasserstoff, eine Alkoxycarbonyl- oder eine Carboxylgruppe und R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe und A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
deren pharmakοlogisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben, sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität ausgeprägte blutdrucksenkende und damit antihypertensive Eigenschaften -
Die Alkylgruppen der Substituenten R und R können 1-6, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste der Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- und Alkylmercaptogruppe können 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Der Phenylpiperazinyl-alkoxy-Rest befindet sich vorzugsweise in 4- oder 5-Stellung des Indolrings.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
X-CH2-Z-CH2-O
in welcher R-· und R„ die oben angebene Bedeutung haben, Z die Gruppe ^C=O oder yCH-A vorstellt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat und X eine reaktive Gruppe bedeutet, wobei X auch zusammen mit A ein Sauerstoffatom sein kann,
•A .
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ORIGINAL INSPECTED
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III),
in der R3 die oben angegebenen'Bedeutung hat,
umsetzt und für den Fall, daß Z die Gruppe ^C=O bedeutet, anschließend reduziert, oder
b) ein Inäolderivat der Formel IV
HO
(IV),
in welcher R-, und R_ die oben angegebene Bedeutung haben, :
mit einer Verbindung der Formel V
X-CH2-Z-CHjJ-N
in welcher R-, 2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, daß Z die Gruppe /C=O bedeutet, anschließend
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reduziert,
worauf man für den Fall, daß R2 eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, diese gegebenenfalls durch Veresterung, Verseifung oder Umesterung in beliebiger Weise umwandelt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in- ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
Reaktive Gruppen X in Verbindungen der Formel II und V sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren und Sulfonsäuren.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäß Verfahren a), sowie" der Verbindungen IV mit Verbindungen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgen zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Alkohol, n-Butanol, Dioxan oder Dimethylformamid. Die Reaktion kann auch nach Mischen molarer Mengen der Reaktionskomponenten durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch ein Alkalisalz der Hydroxyverbindung der Formel IV einsetzen.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe erfolgt durch katalytische Hydrierung oder mittels anderer geeigneter Reduktionsmittel wie Komplexe Metallhydride z.B. Natriumborhydrid. Vorzugsweise jedoch durch kataly tische Hydrierung mit bekannten Katalysatoren z.B. Edelmetallkatalysatoren, Nickelkatalysatoren in üblichen Lösungsmitteln z.B. Alkohol, Dioxan.
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Die gegebenenfalls durchgefuehrte Verseifung der Verbindungen I, in denen B2 eine Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise mit waessrigen Basen oder Saeuren. Me Umesterung von Verbindungen I, in denen R1 eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, laesst sich in bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Ueberschuss eines geeigneten Alkohols durchfuehren.
Zur Ueberfuehrung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch xinbe deutlichen Salze sdzt man "diese, vorzugsweise in einem organischen Loesungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Saeure, z. B. Salzsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Phosphorsaeure, Schwefel'saeure, Essignaeure, Citronensaeure, Maleinsaeure um, bzw. im Pail von Carboxylderivaten, neutralisiert man z. B, mit Basen der Alkali- und Srdalkali-Deihe, Ammoniak oder organischen Aminen.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst. "
In don folgenden Beispielen werden die neuen Substanzen und die erfindungsgemaessen Verfahren zur Herstellung derselben naeher erlaeutert":
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Beispiel
5- ^-Hydrosy-J-C^CS-methyl-phenylJ-piperazinyl-lJ-propoxy} -indol
Eine Loesung von 7»0 g 5-(2|3-Epoxy-propoxy)-indol und 6,6 g ' l-(2-IIethyl~phenyl)-piperazin in 200 ml Alkohol wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird eingeengt, der Rueckstand in Hothylenchlorid geloest und an 200 g basischem Aluminiuiaoxyd chromatographiert. Der nach dem Eindampfen der Fraktionen erhaltene Basenruecirstand wird in Aether aufgenommen und mit einer methanolischen Loesung von Maleinsaeure angesaeuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und aus Alkohol tunkristallisiert. Man erhaelt 10,7 g (60 i> d.ih.) 5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-methyl-phenyl)-piperazinyl-l]-
propoxyJ-indol-Maleinat, Schmp. YIb- 1280C.
In analoger Weise erhaelt man aus 7,0 g 5-(2,J-Epoxy-propoxy)-indol und 7,3 g l-(2-Chlor-phenyl)-piperazin das:
5- (_2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenyl)-piperazinyl-l]-propoxyJ· -indol -
als Maleinat vom Schmp. 165 - l66°C. Ausbeute 65
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-(2,3-Epoxy-propoxy)4jidol wird wie folgt hergestellt:
13i3 e 5-Hydroxy-indol werden in einer Mischung von I50 ml Dioxan und 110 ml ln-Natronlauge unter Stickstoff geloest. Zu dieser Loesung gibt man 30 g Epichlorhydrin und ruehrt 5 Stunden bei 40 - 45°C· Nach
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beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung mit 1 Ltr. Wasser verduennt und 4mal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschuettelt. Die Methylenchloridphase wird ueber natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eueckstand wird an, 200 g Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid chromatographiert. !lach dem Eindampfen der Fraktionen erhäelt man nach TJmkriBtallisation des Rueckstandes aus Aether-Ligroin 12,5 g 5-(2f3~ Epoxy-propoxy)-indoi, Sohmp. 60 - 62°C.
Beispiel
7»0 g 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol worden zusammen mit 7»1 g l-(2-Mcthox3'--phenyl)-piperaiäin in 200 ml Alkohol 5 Stunden zum Sieden erhitzt. JDie Loesung wird danach im Vakuum eingedampft und der'Piueckstand an 200 g basischem Aluminiumosyd mit Hethylenchlorid chromato-
graphiert. Die gereinigte Base wird in Isopropanol aufgenommen imä >
mit aetherischer Salzsaeure angesaeuert. Das ausgefallene Dihydrochlorid des 5-|2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazinyl-l]-propoxyj-indol wird sofort abgesaugt und aus Aethauol
umkristallisiert. Das Salz schmilzt bei 215 - 217*C. Ausbeute 10,5 E (62 ^d.0?h.).
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Beispiel 3
5- ^2-Hydroxy-5-[4-(2-chlor-phenyl)-piperasinyl-l]-propo3Qr3' -1-methyl-
indol ^ \
7,5 g 5-(2,3-Epoxy--propoxy)-l-inethyl-inaol und 7,3 g l-(2~Chlor-phenyl)-piperazin werden in 200 ml Alkohol am Rueckfluss 5 Stunden erhitzt. Anschliessend wird der Alkohol abdestilliert, der Eueekstand in Methylenchlorid aufgenommen und an 200 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Der nach dem Äbdestillieren des HethylenchloridB erhaltene Rueckstand wird aus Aether und danach aus Aethanol uwkristallisiert. Man erhält 8,9 g 5-{2-Hydroxy-3-[4- (2-chlor-phenyl) pipera2inyl-l]-propoxy3-l-methyl-indol, Schmp. 90 - 92°C. ■
In gleicher Weise erhaelt man aus 7>5 E 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-l«methylindol und 1,1g l-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin das:
5- £2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazinyl-l]-propoxyJ -1-
methyl'-indol :
Schmp. 82 - 850C, Ausbeute: 60 fo d.Th.
Daß als
AusgangBtaaterial vervrcndete 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-l~mothyl'-
indol wird durch Umsetzung von 5-Hydroxy-l-methyl-indol mit Epichlorhydrin analog den Angaben in Beispiel 1 zur Herstellung des 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol hergestellt. Das dabei eingesetzte 5-Hydroxy-lmethyl-indol (Schmp. 140 - 1420C) erhaelt man durch Methylierung von 5-Benzyl-oxy-indol und anschiiessende Entbenzylierung durch katalytische Hydrierung ueber Palladium/Kohle-Eatalyeator.
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Beispiel
5-(2-Hydro3cy~3-[4-(2-chlor-phenyl)-pipera2inyl-l]-propoxy3i -indol-2-carbonoaeureinethyleBter
7f4 β 5-(2»3-Epoxy-propoaty)-inaol-2-carboneaeure-methylester und 5» 9 B l~(2~Chlor-phenyl)~piperazin werden in 150 ml Methanol 4 Stunden erhitzt. Danach engt man die Loesung auf 50 ml ein und laesst abkuehlen. Die dabei auskristallisierte Verbindung^wird abgesaugt und aus liethanol-Methylenchlorid umkriotallisiert. !'lan-erhaelt 8,5 g (64 % d.Th.) des 5-{2-Hydroxy-3-[4-(2-chlor-phenyl)-piperaziny1-1]-
propoxyj-indol-2-carbonsäuremethylester, Schmp. 138 - 14O°C.
Analog erhaelt man aus 4»2 g 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol-2-carbonsaeuremetliylester und 3*4 ε l-(2-Hethoxy-phenyl)-piperazin den
5~ (^ 2-Hydroxy-3-[4·- (2-methoxy-phenyl )-piperazinyl-l]-propo3cyJ -indol-2~oarbon3aeureraethylester
Schmp. 164 - 166°C, Ausbeute: 4,8 g (65 $ d.Th.)
Der als Ausgangsmaterial verwendete 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol-2-carbonsaeuremethylester wurde durch Umsetzung von -5-Hydroxy-indol-2-carbonsaeuremethylester mit Epichlorhydrin analog dem in Beispiel 1 beschriebenen 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-indoi hergestellt. Aus Aether-Ligroin umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei I50 - 152eC.
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- ίο -
Beispiel 5
5- (.2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazinyl-l]-propoxy}--indol-2-carbonsaeure '.
5» 7 8 5- ■C2-Hydroxy-3-[4-(2-meth.oxy-phenyl)-piperazinyl-l]-propoxy3-indol-2-carbonsaeuremethylester (Beispiel 4) «nd I.50 ral ln-methanolische Natronlauge werden 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man engt ein, 'behandelt mit Kohle und saeuert, mit verduennter Essigoaeure schwach, an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 5 g (90% d.Th.) 5-^2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-I]-propoxyJ-indol-2-carbonsäure, Sehmp. 263 - 264°C.
Beispiel
.5- { 2-Hydroxy-3-[4-(2-raethyl-phenyl)-piperaisinyl-l}-propoxy} -1-Inethyl-indol·-2-oarbonsaG^^remethylest^er .
5,2 g 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-l~methyl-indol-2-carbonsaeuremethylesteT? und 3,6 g l-(2-Methyl-phenyl)-piperazin werden zusammen in 200 ml Alkohol 5 Stunden am Rueckfluss erhitzt. Die Loesung wird anschließend im Vakuum eingedampft und der Rueckstand aus Alkohol umkristallisiort. Man erhält 6,5 g (75 % d.Th.) 5-{2-Hydroxy~3-[4-(2-methylphenyl)-piperaziny 1-1]-propoxyJ-l-methyl-indol-2-carbons äuremethylester, Schmp. 128 c.
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In analoger Weise erhaelt man aus 3,9 g 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-l-methylindol-2-carbonsaeuremethylester und 3 g l-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin 4f6 g (68 /έ-d.Th.) ·
5- £ 2-Hydroxy- 3- [ 4- ( 2-methoxy-phenyl) -piperazinyl-1 ] -propoxy} -1-
methyl-indol-2-carbonsaeuremethylester . , .'
Schmpa
lter als Ausßangsmaterial verwendete 5-(2,
indol-2-oarl)onsaeureiaethyleBter wird hergestellt durch Umsetzung von 5-%dxoxy-l-niethyl-indol-2-carbonsaouremethylester mit Epichlor hydrin analog der im Beispiel 1 beschriebenen Herstellung des 5-(2,3~Epo:xy~p:copoxy)-indol. Aue Alkohol umkristallisiert sjchmilzt die Verbindung bei 90 - 940C. >
Den 5-Hydroxy-l-inethyl-indol-2-carbonsaeureEiethylester (Schmp. I45 1460C, aus Methanol) erhaelt man durch Ilethylierung von 5-Benzylo>qrindol-2-carbonsaeiiromethylester und anschliessende Entbenzylierung durch katalytische Hydrierung ueber Palladium/Kohle-Katalysator.
Beispiel
l -indol
Eine Loesung von 6,65 g 5-Hydroxy-indol und 13»5 ^ l-[4-(2-Metho:Eyphenyl)-piperazinyl~l]-3-chlor-propan in 3OO ml Dioxan wird nach Zugabe von 55 ml ln-Hatronlauge unter St5.ckstoff 10 Stunden bei Eaumtemperatur eeruehrt. Anschliessend wird die Loesung im Vakuum eingedampft, der fiueckstand in Methylenchlorid aufgenommen und an 200 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Der nach dem Äbdestillieren des Methylenchlorids erhaltene Eueckstand wird aus Aether/Ligroin umkrisiallisiert. Man erhält 8,4 g (46 % d.Th.) 5-{3f-[4-(2-Methoxy-phenyl)-piperazinyl-l]-propoxyj-indol, Schmp. 83- 85°C.
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Beispiel 8
5-[3-(4-I'henyl-piperazinyl-l)-proposy]-l-methyl-indol-2-carT3onsaeuremethylester -- —
In eine Loesung von 8,2 g 5~Hydroxy-l-methyl-indol-2-carbonsaeuremethylester in 100 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff 1 g Natriumhydrid eingetragen. Danach werden 10 g l-(4-Pheiil-piperazinyl-l)-3-chlor-propan zugesetzt und der Ansatz 12 Stunden" bei Bäumtemperatür geruehrt. Die Loesung wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Eueckstand in 50 %& Waeser aufgenommen und mit Hethylenchlorid ausgeschuettelt. Die Ifethylenchloridextrakte werden zur Trockene eingedampft und der Rueekstand aus Alkohol umkrißtalliciert. Man erhält 11 g (67 % d.Th.) 5-[3-(4-Phenyl-piperazinyl-l)-propoj5y]-l-methyl-indol-2-carbonsäuremethylester, Schmp. 167 .169°C.
In analoger V7eise erhaelt man aus 8,2 g 5"Hydro2gr-l~inethyl-indol-2-carbonsaeuremethylester und 11 g l-[4-(2~Metho:xy-pherjyl)~pipera2inyl"l]-3-chlor-propan 10,5 g (60 c/o d.Th.)
5- {3-[4-(2-Methoxy-phenyl)~piperazinyl-l]-propo>gr}■ -l-methyl-indqi-2-carbonsaeuremethylester
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- 13 r .
Beispiel 9
4-^2-Hydro2y-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propoxy>-indol
5,0 8 4-(2,3-EpoXypropoxy)-indol, 5,9 S l-(2-HethoXyphenyl)-piperaZin und 25 ml n-Butanol werden l/2 Stunde.zum Sieden erhitzt. Die Loesung wird im Vakuum eingedampft und der Rueckstand in Aether aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhaelt 7»4 S (63 # d.Th.) 4-(2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl-l]-propoxy}-indol vom Schrap. 145 - 146°C.
Beispiel IO
4--C 2-Hydroxy-3-[4-(2-chlorphenyl)-piperaainyl-l]-propoxy3· -indol
5,8 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol, 6,0 g l-(2-Chlorphenyl)-piperazin und 25 ml n-Butanol werden l/2 Stunde zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur !Prookne und loest den Eueckstand in Aether. Dazu gibt man tropfenweise die Loesung von 3t6 g Maleinsaeure in 25 ml Methanol. Der zuerst oelig ausfallende, spaeter kristallisierende Niederschlag
'; U Ü Ί A '-
wird abgesaugt und aus Xthanol umkristallisiert. Man erhält 11,5 g. (70 % d.Th.) 4-£2-Hydroxy-3-f4-(2-chlorphenyl)-pipera zinyl-13-propoxyl-indol als Maleinat vom Schmp. 177 - I78°c.
In analoger Weis© erhaelt man aus 4-(2,5-Epoxypropoxy)"indol und 1-Phenylpiperazin
4- Γ 2-Hy dr oxy- 3- (4-Pheny lp.ip er az inyl-1) -propoxyΊ - indo 1 als Haleinat vom Schmp. 194 - 196°C (49 $> d.Th.)» .
4-(2,3-Epoxypropoxy)-Jndol und l-(2-Methylphenyl)-piperaain
I ·
4- £ 2-Hydroxy-3-[4-(2-aethylphenyl)-piperazinyl-l]-propoxy} -indol
als HaMnat vom Schmp. I64 - 1650O (66 # d.O?h.)
Beispiel 11
aethylester
7»5 S 4-(2,3-Ep03iypropoxy)-indol-2-carl)onsaeureaethylester und 4»9 S 1-Phenylpiperazin worden in 100 ml n-Butanoi 2-3 Stunden zum Sieden erhitzt. Der nach Erkalten der Loesung ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Aethylenglykoldimethylaether umkristallisiert. Man erhaelt 5i4 g (44 S^ d. 5Ph.) 4-f2-Hydroxy-3-(4-phenylpipera-ζiny1-1)-propoxy]~indol-2-carbonsMureäthylester vom Schmp. 177 179°C.
•A
L ii H ri ti " / 1
In analoger Weise erhaelt man aus
4-(2,3-Epoxypropo3cy)-indol-2-carbonsaeureaethylester und l-(2~Chlorphenyl)~piperazin , . '
4- £2-Hydroxy-3-[4-(2~chlorphenyl)-piperazinyl~l]-propoxy} -indol-
2-c arb ons aeur eae t hyl ester
vom Schmp. 1780C (62 # d.Th.)i " s
4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol-2-carbonsaevu:eaethyleBter und l-(2-Hethoxyphenyl)-piperazin
4- ·{2-IIydroxy-3-[4-(2-methoxypb.enyl)-piperazinyl-l]-propoxy3~ -
indol-«2-carbonsaeTueaethylestGr -
vom Sehap. I64 ~ l67cO (46 tfo d.Th.)» ' »
4-(2,3-Epoxypropoxy)-indol-2-carbonsaeureaethylester tind l-(3-Broxaphenyl)piperazin
*.
4- (, 2-Hydrozy-3-[4- ( 3-bromphenyl )-piperazinyl-l]-propoxy)- - *
vom Schmp. 134 - 135°C (35 $ d.Th.)#
A09886/ 1 369
Beispiel 12
4- ζ 2-Hydrox3'--3-[4-(2-chlorphenyl)~pipGraziinyl-l]~propoxy3- indol-2-oarbonsaeure ,
6»0 g 4~ •C2-Hydrosy-3-[4-(2-=chlorphenyl)~piperazinyl-l]~propoxy*}- indol-2-carbonsaoureaethyleBter und 1,0 g Ealiumhydroxyd werden in 50 ml Wasser 3 Stunden.zum sieden erhitzt. Man stellt mit voräuennter Essigsaeuro schwach sauer und saugt" den ausgefallenen niederschlag ab« Nach weiterer !Reinigung durch LoeDen in verduenutem Ammoniak und Ausfaellen mit verduennter Salzsaexire erhaelt man J>t5 8 (57 f<> el.Th.) 4-<j|2-Hydroxy-3- [4- (2-chlorphenyl) -piperaziny 1-1] -propoxyj -
ο indol-2-carbonsäure vom Schmp. 22 5 - 228 C.
In analoger Weise erhaelt man aus . ·
4- ^2-Eydroxy-3-[4-(2-raethoxyphenyl)~piperasinyl"l]-propoxy}· ~ indol-2-carbonsaeureaethylester
4- -C 2-Hydroxy-3-[4~(2-xnethozyphenyl)~pipera3inyl-l]-propoxy)- -
die bei 16^0C sintert (60 % d.Tli.)»
4-[2~Hydroxy-3~(4-phenylpiperazinyl-l)~propoxy]~indol-2-carbon-Baeureaethylester
4-[2-Hydroxy~3-(4-phenylpiperazinyl~l)-propoxy]-indol-2-carbonsaeure als Hydrat vom Schmp. 255 - 258°C Z. (50 # d.Th.)·
A09886/1369
Beispiel 13
5- ·( 2-Hydroxy-3-[4-(2-methoxy~phenyl)-piperazinyl-l]-propoxy J-1-propyl-indol-2-carbonsaeureaethylester :
j 7,1g 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-l-propyl~indol-2-carbonsaeureaethylester und 4»6 g l~(2~Methoxy-phenyl)-piperazin v/erden in 120 ml Alkohol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rueckstand an 100 g "basischem Aluminlumdxyd mit Methylenchlorid chromatographiert und anschließend aus Alkohol umkristallisiert. Man erhaelt 7,4 g (64 c/o d. Th.) 5- {2-Hydroxy-3-[4-(2-inethoxyphenyl)-piperazinyl~l]-propoxy ] -l-propyl-indol-2-carbonöaeureaethylester vom Schmp. .1040C.
Der als Ausgangsverbindung verwendete 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-l-propylindol-2-carbonsaeureaethyles'ter (Schinp. 62 - 630C; aus Aether-Ligroin) wird durch Umsetzung von 5-Hydroxy-l-propyl-indol-2-CE.rbonsaeureaethylester mit Epichlorhydrin analog dem in Beispiel 1 beschriebenen 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-indol hergestellt. Den dabei eingesetzten 5-Hydroxy-l~propyl-indol-2-carbonsaeureaethylester erhaelt man durch Umsetzung von 5~Benzyloxy-indol-2-carbonsaeureaethylester mit Propyljodid und anschließende Entbenzylierung.
•A«
409886/1369

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    (yl. Indolderivate der allgemeinen Formel I
    N \-CEL -CH-CHn -O
    v_y 2 ι 2
    in welcher R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest, Wasserstoff, eine Alkoxycarbonyl- oder eine Carboxylgruppe und R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe und A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
    sowie deren pharmäkologisch verträgliche Salze.
    409886/.1 369
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel I,
    /"Λ
    -CH0-CH-CH0-O
    2I2
    Α ρ T, η (Ι)/
    in welcher R, Wasserstoff oder einen Alkylrest, R2 Wasserstoff, eine AIkoxycarbonyl- oder eine Carboxylgrxippe und R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl-, A Ik oxyodor Alkylmercaptogruppe^ und A ein Wasser-· stoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbändung der allgemeinen Formel II
    X-CH2-Z-CH2-O
    (II).
    in welcher R-, und R2 die oben angebene Bedeutung haben, Z die Gruppe >C=O oder CH-A vorstellt, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat und X eine reaktive Gruppe bedeutet, wobei X auch zusammen mit A ein Sauerstoffatom sein kann,
    4 09 8 8 6-/1 3 69 or.g.nal ,nspkted
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    HI
    in der R-. die oben angegebenen Bedeutung
    hat,
    umsetzt und für den Fall, daß Z die Gruppe ^C=O bedeutet, anschließend reduziert, oder
    b) ein Indolderivat der Formel IV
    KO .
    (IV) ,
    in welcher R, und ^R„ die oben ange gebene Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der Formel V
    3 (ν),
    4098*86/1 369
    in welcher R3, Z und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und für den Fall, daß Z die Gruppe ^C=O bedeutet, anschließend
    reduziert,
    worauf man für den Fall, daß R2 eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, diese gegebenenfalls durch Veresterung, Verseifung oder Umesterung in beliebiger Weise umwandelt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt*.
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit blutdrucksenkender Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    409886/1369
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