JPH04200392A - 酵素による光学分割法 - Google Patents
酵素による光学分割法Info
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- JPH04200392A JPH04200392A JP33572190A JP33572190A JPH04200392A JP H04200392 A JPH04200392 A JP H04200392A JP 33572190 A JP33572190 A JP 33572190A JP 33572190 A JP33572190 A JP 33572190A JP H04200392 A JPH04200392 A JP H04200392A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は酵素を利用した光学分割法に関し、更に詳細に
は合成抗癌剤として有用であるカンプトテシン誘導体の
重要な合成中間体である次式(1)C で表わされる(S)−4−アシルオキシ−4−エチル−
6,6−(エチレンジオキシ)〜7.8−ジヒドローI
H−ピラノ [3,4−flインドリジン−3,10(
4H)−ジオンを酵素を利用した光学分割により製造す
る方法に関する。
は合成抗癌剤として有用であるカンプトテシン誘導体の
重要な合成中間体である次式(1)C で表わされる(S)−4−アシルオキシ−4−エチル−
6,6−(エチレンジオキシ)〜7.8−ジヒドローI
H−ピラノ [3,4−flインドリジン−3,10(
4H)−ジオンを酵素を利用した光学分割により製造す
る方法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕従来、
次の式(3〕 で表わされるカンプトテシン誘導体は、合成抗癌剤とし
て有用であり、その合成中間体として下記化合物(4)
が重要であることが知られている(特開昭63−152
382号公報)。
次の式(3〕 で表わされるカンプトテシン誘導体は、合成抗癌剤とし
て有用であり、その合成中間体として下記化合物(4)
が重要であることが知られている(特開昭63−152
382号公報)。
till N
かかる化合物(4)の製造法としては、当該化合物(4
)のラセミ体をジアステレオマーに誘導後分別結晶化合
物による光学分割法(特開昭63−152382号公報
)等が知られている。
)のラセミ体をジアステレオマーに誘導後分別結晶化合
物による光学分割法(特開昭63−152382号公報
)等が知られている。
しかしながら、これら従来の光学分割法は操作が煩雑で
ある、生成物の収率が低い等の欠点を有し、工業的な製
法としては充分満足できるものではなかった。
ある、生成物の収率が低い等の欠点を有し、工業的な製
法としては充分満足できるものではなかった。
かかる実状において、本発明者らは酵素を利用して化合
物(4)のみを選択的に得るべく種々探索したところ、
動物又は植物由来のSH酵素はラセミ体である下記化合
物(2)のR体にのみ作用してアシル基を除去し、8体
には作用しないため、化合物(4)へ容易に導くことの
できる化合物(1)が選択的に得られることを見出し、
本発明を完成するに到った。
物(4)のみを選択的に得るべく種々探索したところ、
動物又は植物由来のSH酵素はラセミ体である下記化合
物(2)のR体にのみ作用してアシル基を除去し、8体
には作用しないため、化合物(4)へ容易に導くことの
できる化合物(1)が選択的に得られることを見出し、
本発明を完成するに到った。
本発明は次の反応式によって示される。
+I 0
(式中、Rはアルキル基を示す)
すなわち、一般式(2)で表わされる4−アシルオキシ
−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシン−7,8
−ジヒドロ−IH−ピラノ 〔3,4−f〕インドリジ
ン−3,10(4H)−ジオンのラセミ体に、動物又は
植物由来のSH酵素を作用させることを特徴とする化合
物(1)の製造法である。
−4−エチル−6,6−(エチレンジオキシン−7,8
−ジヒドロ−IH−ピラノ 〔3,4−f〕インドリジ
ン−3,10(4H)−ジオンのラセミ体に、動物又は
植物由来のSH酵素を作用させることを特徴とする化合
物(1)の製造法である。
本発明方法の原料化合物を表わす上記一般式(2)中、
Rで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、
n−プロピル基等の低級アルキル基が好ましい。
Rで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、
n−プロピル基等の低級アルキル基が好ましい。
かかる化合物(2)のラセミ体(以下、単に化合物(2
)という)は、例えば特開昭63−152382号記載
の方法に従って得られた4−エチル−6,6−(エチレ
ンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−I
H−ピラノ [3,4−f:]]インドリジンー3.1
04H)−ジオンに、鮨肪酸無水物、脂肪酸ハライド等
の脂肪酸の反応性誘導体を反応させることにより製造さ
れる。
)という)は、例えば特開昭63−152382号記載
の方法に従って得られた4−エチル−6,6−(エチレ
ンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−I
H−ピラノ [3,4−f:]]インドリジンー3.1
04H)−ジオンに、鮨肪酸無水物、脂肪酸ハライド等
の脂肪酸の反応性誘導体を反応させることにより製造さ
れる。
本発明方法を実施するには、まず化合物(2)を水又は
水と酢酸エチル、イソプロピルエーテル、n−ヘキサン
、ベンゼン、トルエンの如き有機溶媒との混合溶媒に懸
濁し、次いで動物又は植物由来のSH酵素を静かに加え
攪拌すればよい。
水と酢酸エチル、イソプロピルエーテル、n−ヘキサン
、ベンゼン、トルエンの如き有機溶媒との混合溶媒に懸
濁し、次いで動物又は植物由来のSH酵素を静かに加え
攪拌すればよい。
用いられるSH酵素としては、活性中心に−SH基を有
する酵素であれば特に制限されないが、植物由来の酵素
が望ましく、その中でも特にパパイン、フィシンの如き
酵素が望ましい。反応は、通常5〜60℃、好ましくは
30〜50℃、pH4〜9好ましくは、6〜7で10〜
48時間程度行われる。反応に使用する化合物(2)の
濃度は、0.1〜5重量%の間で可能であるが通常0.
5〜2重量%程度で行うのが望ましい。SH酵素の使用
量は特に限定されないが、化合物(2)に対し1重量倍
から10重量倍用いるのが適当である。反応終了後、反
応液を濾過、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィー等の
手段を用いて化合物(1)を単離することかできる。
する酵素であれば特に制限されないが、植物由来の酵素
が望ましく、その中でも特にパパイン、フィシンの如き
酵素が望ましい。反応は、通常5〜60℃、好ましくは
30〜50℃、pH4〜9好ましくは、6〜7で10〜
48時間程度行われる。反応に使用する化合物(2)の
濃度は、0.1〜5重量%の間で可能であるが通常0.
5〜2重量%程度で行うのが望ましい。SH酵素の使用
量は特に限定されないが、化合物(2)に対し1重量倍
から10重量倍用いるのが適当である。反応終了後、反
応液を濾過、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィー等の
手段を用いて化合物(1)を単離することかできる。
得られた化合物(1)は、親子シル化して化合物(4)
へと導き、次いで例えば特開昭63−152382号公
報記載の方法により前記カンプトテシン誘導体(3)、
その他の合成抗癌剤に導くことができる。
へと導き、次いで例えば特開昭63−152382号公
報記載の方法により前記カンプトテシン誘導体(3)、
その他の合成抗癌剤に導くことができる。
本発明の製造法は温和な条件下で反応を行うことができ
、反応における副反応がほとんど無いため目的の化合物
(1)を高純度に製造することができる。従って本発明
の製造法は、化合物(1)の工業的製造方法として優れ
たものである。
、反応における副反応がほとんど無いため目的の化合物
(1)を高純度に製造することができる。従って本発明
の製造法は、化合物(1)の工業的製造方法として優れ
たものである。
以下、本発明を更に実施例により説明するが、本発明は
これにより限定されるものではない。
これにより限定されるものではない。
参考例1
一ジオン
4−エチル−6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−
ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH−ピラノ [3,4−
flインドリジン−3,10(4H)−ジオン3.07
gを塩化メチレン10−に懸濁し水冷攪拌下、ジメチル
アミノピリジン124■、無水酢酸1.13+np、を
加え室温で4時間放置した。HPLCで反応の終了を確
認後、反応液を減圧下濃縮した。残渣ヲイソブロビルア
ルコール20mfから結晶化し濾過した。結晶を冷イソ
プロピルアルコールで洗浄後乾燥し標記化合物3.41
gを得た。
ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH−ピラノ [3,4−
flインドリジン−3,10(4H)−ジオン3.07
gを塩化メチレン10−に懸濁し水冷攪拌下、ジメチル
アミノピリジン124■、無水酢酸1.13+np、を
加え室温で4時間放置した。HPLCで反応の終了を確
認後、反応液を減圧下濃縮した。残渣ヲイソブロビルア
ルコール20mfから結晶化し濾過した。結晶を冷イソ
プロピルアルコールで洗浄後乾燥し標記化合物3.41
gを得た。
IRv□XCm−’ 1740.1660.1610
(C=O)FT−NMR(CDCff 3中のδ値pp
m)0、87 (38,t、 J=7)1z)2、07
(2H,t、 J=7Hz)2、11 (3H,s) 2、42 (2)1. t、 J=7Hz)4、0〜4
.3 (6H,m) 5、36 (2fl、 ABquartet、 J=1
7Hz、 45)1z)6、07 (IH,s) 実施例1 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[3,4−f
)インドリジン−3,10(4H)−ジオン1.50g
を水:酢酸エチル(90: 10)の混合溶媒(含0.
IMリン酸緩衝液pH6,0) 150−に懸濁し、次
いでパパイン(メルク社製)7.5g、2−メルカプト
エタノール0.6mj!を加え40℃で24時間攪拌し
た。HPLCで反応の終了を確認後、反応液を分液(水
−クロロホルム)し生成物を抽出した(5〇−×3)。
(C=O)FT−NMR(CDCff 3中のδ値pp
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(2H,t、 J=7Hz)2、11 (3H,s) 2、42 (2)1. t、 J=7Hz)4、0〜4
.3 (6H,m) 5、36 (2fl、 ABquartet、 J=1
7Hz、 45)1z)6、07 (IH,s) 実施例1 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[3,4−f
)インドリジン−3,10(4H)−ジオン1.50g
を水:酢酸エチル(90: 10)の混合溶媒(含0.
IMリン酸緩衝液pH6,0) 150−に懸濁し、次
いでパパイン(メルク社製)7.5g、2−メルカプト
エタノール0.6mj!を加え40℃で24時間攪拌し
た。HPLCで反応の終了を確認後、反応液を分液(水
−クロロホルム)し生成物を抽出した(5〇−×3)。
有機層を水で洗浄後乾燥し濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−
アセトン)で精製し、705mgの標題化合物と594
mgの(R)−4−mチル−6,6−(ff−チレンジ
オキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH−
ピラノ [3,4−f〕インドリジン−3,10(4H
)−ジオンを回収した。
アセトン)で精製し、705mgの標題化合物と594
mgの(R)−4−mチル−6,6−(ff−チレンジ
オキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−IH−
ピラノ [3,4−f〕インドリジン−3,10(4H
)−ジオンを回収した。
得られた目的化合物の機器分析値は別途合成のそれと完
全に一致し光学純度は、光学異性体分離カラムによる分
析により99%e、 e、以上であった。
全に一致し光学純度は、光学異性体分離カラムによる分
析により99%e、 e、以上であった。
IRv、、Xcm−’ 1740.1660.161
0(C=0)FT−NMR(CDCf、中のδ値ppm
)0、87 (3H,t、 J=7flz)2、07
(28,t、 J=7Hz)2.11 (3H,s) 2、42 (2H,t、 J=7Hz)4、0〜4.3
(6H,m) 5.36 (2H,八Bquartet、J47tlz
、45Hz)6、07 (IH,5) HPLC条件 カラA : ULTRON BS−CIVM(信和化工
社!Iり移動相:2.5%エタノール (含20mMリン酸緩衝液pH6、0)流 速: 1.
Omf! / min波 長:2540m 実施例2 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[3,4−f
〕インドリジン−3,10(4H)−ジオン750■を
0.1Mリン酸緩衝液(pH6,0) 150献に懸濁
し、次いでフィシン(長瀬産業株式会社製) 7.5g
、 2−メルカプトエタノール0.6mj’を加え40
℃で48時間攪拌した。HPLCで反応の終了を確認後
、反応液を分液(水−クロロホルム)し生成物を抽出し
た(25−X3)。有機層を水で洗浄後乾燥し濃縮した
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホル
ム−アセトン)で精製し、360 mgの標題化合物と
290 mgの(R)−4−エチル−6,6−(エチレ
ンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−I
H−ピラノ 〔3,4−f〕インドリジン−3,10(
4H)−ジオンを回収した。
0(C=0)FT−NMR(CDCf、中のδ値ppm
)0、87 (3H,t、 J=7flz)2、07
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社!Iり移動相:2.5%エタノール (含20mMリン酸緩衝液pH6、0)流 速: 1.
Omf! / min波 長:2540m 実施例2 4−アセトキシ−4−エチル−6,6−(エチレンジオ
キシ)−7,8−ジヒドロ−IH−ピラノ[3,4−f
〕インドリジン−3,10(4H)−ジオン750■を
0.1Mリン酸緩衝液(pH6,0) 150献に懸濁
し、次いでフィシン(長瀬産業株式会社製) 7.5g
、 2−メルカプトエタノール0.6mj’を加え40
℃で48時間攪拌した。HPLCで反応の終了を確認後
、反応液を分液(水−クロロホルム)し生成物を抽出し
た(25−X3)。有機層を水で洗浄後乾燥し濃縮した
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホル
ム−アセトン)で精製し、360 mgの標題化合物と
290 mgの(R)−4−エチル−6,6−(エチレ
ンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−I
H−ピラノ 〔3,4−f〕インドリジン−3,10(
4H)−ジオンを回収した。
得られた目的化合物の光学純度は、光学異性体分離カラ
ムによる分析により96%e、 e、であった。
ムによる分析により96%e、 e、であった。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式(2) ▲数式、化学式、表等があります▼(2) (式中、Rはアルキル基を示す) で表わされる4−アシルオキシ−4−エチル−6,6−
(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−1H−ピラ
ノ〔3,4−f〕インドリジン−3,10(4H)−ジ
オンのラセミ体に、動物又は植物由来のSH酵素を作用
させることを特徴とする、次式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼(1) で表わされる(S)−4−アシルオキシ−4−エチル−
6,6−(エチレンジオキシ)−7,8−ジヒドロ−1
H−ピラノ〔3,4−f〕インドリジン−3,10(4
H)−ジオンの製造法。
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JPH04200392A true JPH04200392A (ja) | 1992-07-21 |
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JP (1) | JP2923692B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0845464A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
-
1990
- 1990-11-30 JP JP33572190A patent/JP2923692B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0845464A2 (en) * | 1996-10-30 | 1998-06-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
EP0845464A3 (en) * | 1996-10-30 | 1999-06-23 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
EP1236728A2 (en) * | 1996-10-30 | 2002-09-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S-type 2-substituted hydroxy-2-indolinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
EP1236728A3 (en) * | 1996-10-30 | 2002-12-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S-type 2-substituted hydroxy-2-indolinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
EP1528062A3 (en) * | 1996-10-30 | 2007-02-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
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