JPH02262581A - ピロロキノリンキノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は新規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
学上許容される塩に間する。

［従来技術］・ ４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［
２，３−ｆ］キノリン−２，７，９−トリカルボンＨ（
以下ＰＱＱと略す）は、１９７９年にメタノール資化性
菌のメタノール脱水素酵素の補酵素として発見された。

さらに近年、細菌に限らず真核生物のカビ、酵母さらに
は哺乳動物にもＰＱＱ酵素が所在していることが明かと
なった。

ＰＱＱは化学合成（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

１９８１年、４６巻、４３１７頁１等）の他に微生物よ
り抽出する方法（特開昭６１−２４７３９７号公報）に
より供給する方法が開示されている。

ＰＱＱは補酵素として酵素反応または物質代謝系を活性
化するとされており、生体成分であることから安定且つ
毒性のない物質（特開昭６３−１７４９３１号公報）で
あることが知られている。さらに、ＰＱＱはアルコール
類、アルデヒド類、アミン類、グリセロール及びグルコ
ースの酸化反応に関与していること、微生物。

植物並びに動物のｍ胞の増殖作間に関与していること、
各種アレルギー疾患に関与していること、逆転写酵素阻
害に関与していること（特開昭６３−１５６７２４号公
報）及び各種肝疾患に関与していること（特開昭６３−
１９２７１７号公報）が知られている。

また、本発明者らは、ピロロキノリンキノン誘導体また
はその塩類が脳疾患に関係した記憶障害、認識低下など
の予防及び治療に用いることができる脳疾患治！！薬剤
として極めて有用であることを見いだした（特願平１−
５７４０号）［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、優れた記憶障害及び認識低下改善作用を有す
る新規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬学上許
容される塩をｉｌｌ供することにある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、ピロロキノリンキノンを脂溶性エステル
とすることによりその有用性が著しく増すことを見いだ
し、本発明を完成させた。

本発明の優れた記憶障害及び認識低下改善作用を示す新
規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬学上許容さ
れる塩は一綴代ＣＩ］で表［式中Ｒ凰、　Ｒａ、　Ｒｘ
及びＲ，は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール
、またはアラルキル基を表わす、］ 本発明において提供される上記−綴代ＣＩ］で表わされ
る新規ピロロキノリンキノン誘導体の具体例としては （化合物番号１　）４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキ
ソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆｌ−キノリン−７，９−
ジメチルオキシカルボニル−２−カルボン酸。

（化合物番号２）４．５−ジしドロー４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコーキノリン−７，９−ジ
ブチルオキシカルボニル−２−カルボン酸、 （化合物番号３）４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆｌ−キノリン−７，９−ジ
デシルオキシカルボニル−２−カルボン酸。

（化合物番号４）４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆｌ−キノリン−２−ブチル
オキシカルボニル−７，９−ジカルボン酸ジメチル。

（化合物番号５）４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆｌ−キノリン−２−デシル
オキシカルボニル−７，９−ジカルボン酸ジメチル。

（化合物番号６）４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆｌ−キノリン−２−（シス
−９−オクタデセニルオキシカルボニル）−７，，９−
ジカルボン酸ジメチル。

（化合物番号７）４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−２−ブチルオ
キシカルボニル−７，９−ジカルボン酸。

（化合物番号８）４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコキノリン−２−デシルオ
キシカルボニル−７，９−ジカルボン酸 をあげることができる。

新規ピロロキノリンキノン誘導体の製造法のあらましを
（Ａ）ジエステル、（Ｂ）トリエステル、（Ｃ）モノエ
ステル誘導体の順に以下に示す。

（Ａ）ジエステル誘導体 上記−数式［Ｉコ で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩でジエステル誘導体、具体的には 化合物番号１．化合物番号２または化合物番号で表わさ
れる誘導体はＣ，Ｊ、Ｍｏｏｄｙ等（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１９８３　１３７２
）の方法で得たエステルを加水分解して得た一般式［Ｉ
Ｉ］で表わされる化合物 ［式中Ｒはベンジル基を表わす、］ に一般大計ＩＩ］の化合物 Ｒ２０ｘ　Ｃ−ＣＨ＝　ＣＨＣＯＣＯ２Ｒｚ　　［Ｉ［
［］［式中Ｒ２及びＲ３はアルキル、アルケニル、アリ
ールまたはアラルキル基を表わす、］とを反応させて化
合物［ＩＶ］を得た後、還元し。

［ＩＶ］　Ｒ＝ベンジル基 ［Ｖ　コ　Ｒ＝Ｈ 得られた化合物［’／］を酸化することにより製造でき
る。

酸化 ［Ｖ］　　　−〉　　　　　　［Ｉコ 上記化合物［Ｉ１から化合物［Ｖ］を得るための還元方
法はアルコール中でパラジウム／炭素を用いて、また、
化合物［Ｖ］から一般式［Ｉ］の化合物を得るための酸
化方法は不活性有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム
など）中で酸化剤としてベンゾイルｔ−ブチルニトロキ
シドを用いてｌ！和な条件下で行えば良い。

（Ｂ）トリエステル誘導体 また、上記−数式［Ｉ］で表わされるトリエスチル誘導
体、具体的には 化合物番号４または化合物番号５ で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩は、上記ジエステル誘導体を得る
方法で得られた化合物［Ｉ’／］と一般式［ＶＩ］で表
わされる化合物 Ｒｔ−Ｘ　　　　　　　　　　　　　　［Ｖｌコ［Ｒｓ
はアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基
を、Ｘは臭素、沃素または塩素原子を表わす、］ とをジメチルホルムアミド中、アルカリ（炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等）存在下、
エステル化させることにより得られた化合物を上記ジエ
ステル体を得る方法と同様に還元し、次いで酸化すると
、目的とするトリエステル誘導体が得られる。

またこれらトリエステル誘導体はカルボキシル基を有す
る化合物（例えば化合物番号１，２゜３で示される）の
カルボキシル基を活性化試薬（例えばオキサリルクロリ
ド）を用いて通常の方法で活性化させたのち、アルコー
ル類と塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下縮合さ
せる方法でも得ることができる。この方法は不飽和基を
有する置換基を化合物に導入する場合、例えば化合物番
号６で示される化合物の製造に特に有用である。

（Ｃ）モノエステル誘導体 上記−数式［Ｎで表わされるモノエステル誘導体、具体
的には 化合物番号７または化合物番号８ で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩は、上記ピロロキノリンキノンの
トリエステル誘導体を練和な条件下で加水分解すること
により製造できる。

必要ならば予めトリエステル誘導体のキノン部分のカル
ボニル基に保護基を導入し、得られた化合物をカラムク
ロマトグラフィー等で精製後。

加水分解し、酸を加えて保護基を除去すればよい、キノ
ン部への保護基の導入は通常の方法により、メタノール
中でオルトぎ酸メチル及び触媒量の酸の存在下で加熱還
流することにより得られる。

本発明のいづれの目的化合物も再結晶、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなどの一般的な方法で精製する事
ができ、精製は各工程ごとに、または反応終了時に行な
ってもよい。

また、これら新規ピロロキノリンキノン誘導体の薬学上
許容される塩、例えばナトリウム塩などは水溶液中で必
要量の炭酸水素ナトリウムなどと処理することにより得
られる。以下同様にしてカリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどの金属塩、または有機塩基１例えばリジンな
どのアミノ酸類との塩を得ることができる。上記新規ピ
ロロキノリンキノン誘導体の製造方法の詳細は実施例に
記載する。

本発明の新規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
学上許容される塩の有用性は試験例で具体的に説明する
記憶障害改善作用等により明らかである。記憶障害改善
作用と治療効果などは、実験動物としてマウスを用いた
薬理実験、例えば記憶に関係する蛋白の合成阻害剤であ
るシクロヘキシミドなどを用いる誘発性記憶障害などに
より確認することができる。さらに詳細には受動的回避
反応、即ち、ステップ−スルー型１試行性受動的回避行
動を指標とする実験動物を用いた薬理実験により確認す
ることができる。

試験方法 ここで用いる受動的回避反応測定装置（室町機械製）は
、明室と床のグリッドを介して四肢への電気ショックを
加えることができる暗室の２区両からなり、両室の境界
には動物が自由に移動できる出入口がある。実験の方法
は動物を明室に入れ、暗室に入った直後に四肢への電気
ショックを与えた（獲得試行）後、一定時間後に再び動
物を明室に入れ、暗室に入るまでの時間（５ｉ、応潜時
）を測定する（保持試行）ものである。

試験例１ ｄｄＹ系雄性マウス（体重２７〜３２ｇ、６適齢、１群
１５匹）を先ず、上記の２区両の箱の明室部分から入っ
たとき受けるようにした四肢への電気ショック（１，０
ｍＡ、持続５秒）により暗室部分に入るのを回避するよ
うに条件付けを行う獲得試行の３０分前に、シクロヘキ
シミドを１２０ｍｇ／ｋｇ皮下投与した。保持試行の３
０分前に４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−
ピロロ［２，３−ｆ］−キノリン−７，９−ジブチルオ
キシカルボニル−２−カルボン酸（化合物番号２）の３
０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇを２％アラビアゴム溶液中に懸
濁して腹腔内投与した。

四肢への電気ショックは１．０ｍＡ、５秒とし、四肢へ
の電気ショックの記憶を２４時間後に該マウスを２区両
の箱に入れ替え、保持試行、即ち、暗室部に再入場する
のに要する時間を測定する事により試験した。対照群は
シクロへキシミド処理後、試験化合物（化合物番号２）
のかわりに２％アラビアゴム−生理食塩水溶液のみを腹
腔内投与した群とし、さらにこれらの群とは別にシクロ
へキシミド及び試験化合物（化合物番号２）を投与せず
、２％アラビアゴム−生理食塩水溶液のみを腹腔内投与
したマウスを無処置群とした。

結果を１８０秒以上の反応潜時を有する動物の百分率と
して示すと対照群は３６％に対して試験化合物（化合物
番号２）の投与群は８０％であった。検定はカイ２乗試
験にて行った（Ｐ＜０．０５）。

試験例２ 試験例１と同様の方法で４，５−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコーキノリン−７，
９−ジデシルオキシカルボニル−２−カルボン酸（化合
物番号３）を３０ｍｇ／Ｋｇ投与して検討した。

結果は１８０秒以上の反応潜時を有する動物の百分率と
して表わすと対照群３６％に対して４．５−ジヒドロ−
４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］−キノ
リン−７，９−ジデシルオキシカルボニル−２−カルボ
ン酸（化合物番号３）の投与群では９３％であった。（
Ｐ〈０．０　１　　）　　。

以上の各試験化合物に関する結果をまとめて表１に示す
。

以下余白 表１．シクロへキシミドにより誘発された記憶障害にお
ける保持試行で１８０秒を越す反応潜時を有す為動物の
百分率 １　）ＰＱＱのトリメチルエステル。

＊　　Ｐ＜０．０５：対照群と比較。

本ＩＰ＜０．０１：対照群と比較。

試験例３ 試験例１と同様の方法で４，５−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコーキノリン−２−
ブチルオキシカルボニル−７，９−ジカルボン酸（化合
物番号７）を用いた。

結果を６０秒以上の反応潜時を有する動物の百分率とし
て示すと対照群は５３％に対して試験化合物（化合物番
号７）投与群は１００％であった。検定はカイ２乗試験
にて行った（ｐ＜０．０１　）　。

試験例４ 試験例３と同様に４．ら−ジヒドロー４，５−ジオキソ
−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］−キノリン−２−デシル
オキシカルボニル−７，９−ジカルボン酸（化合物番号
８）を３０　ｍ　ｇ　／　Ｋ　ｇ与して検討した。ｖ４
巣は６０秒以上の反応潜時を有する動物の百分率として
表わすと対照群５３％に対して試験化合物（化合物番号
８）の投与群では８７％であった。

（Ｐ＜０．１）。

以上の各試験化合物に関する結果をまとめて表２に示す
。

表２　シクロへキシミドにより誘発された記憶障害にお
ける保持試行で６０秒を越す反応潜時を有する動物の百
分率 ＊　　　Ｐ＜０．０５：対照群と比較。

＄１　　Ｐ＜０．０１：対照群と比較。

＊＊＊Ｐ＜０．１　　：対照群と比較。

上記第１表と第２表の結果からｄｄＹ系雄性マウスの四
肢への電気ショックの記憶がシクロへキシミド投与によ
り誘発された記憶機能障害により損なわれていることが
わかる。しかし。

各試験化金物の投与は長時間の反応潜時を有する動物の
百分率を著しく増加させた。この数値が高いほど記憶障
害からの回復が良好であることを表わしている。

上記の結果はこれらの化合物が脳の老化及びアルツハイ
マー盟老人性痴呆及び脳直管性痴呆も含めた記憶機能障
害及び認識低下に関係した脳疾患の治療に使用し得るこ
とを示している。

実施ＰＡ１ ４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［
２，３−ｆ］−キノリン−７，９−ジデシルオキシカル
ボニル−２−カルボン酸（化合物番号３）の製造方法 シー、ジェー、ムーディ（Ｃ，Ｊ、Ｍｏｏｄｙ）等（Ｊ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１９
８３　１３７２）の方法で得られたエステル化合物を加
水分解して得た６−アミノ−４−ベンジルオキシインド
ール−２−カルボン酸・トリエチルアミン塩（ＩＩ）２
．５５ｇ（６，６５ミリモル）とジデシル２−オキソグ
ルタコネー）２．４０ｇ　（８，４８ミリモル）との塩
化メチレン（６０ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌する。

ｐ−トルエンスルホン酸・−水和物１．５ｇ（７，８９
ミリモル）を加えさらに室温で１５時間攪拌する。溶媒
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）にて精製し、２．３ｇ　（５０％）の４−ベン
ジルオキシ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコーキノリンー
７，９−ジデシルオキシカルボニル−２−カルボン酸を
得た。

このカルボンＷＲ１，２ｇ　（１，７５ミリモル）とパ
ラジウム／炭素０．８ｇとのメタノール（１００ｍｌ）
懸濁液を水素気流下、室温で２４時間攪拌する。溶媒を
留去し、残分にジメチルホルムアミドを加え加温して溶
解し、セライトを通して不溶物をろ去する。減圧上溶媒
を留去し。

４−ヒドロオキシ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコーキノ
リン−７，９−ジデシルオキシカルボニル−２−カルボ
ン酸０．６７ｇ（６４％）を得た。

４−ヒドロオキシ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆコーキノ
リン−７，９−ジデシルオキシ力ルポニル−２−カルボ
ンＭＯ，６７ｇ（１，１３ミ１ノモル）とベンゾイルｔ
−ブチルニトロオキシド０．７Ｑｇ（３，ロアミリモル
）の塩化メチレン−メタノール（９：１）（６０ｍｌ）
溶液を室温で１６時間攪拌する。溶媒を留去後、残分を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝９：１）で精製した。目的化合物を含む溶
液を減圧上濃縮し、残分にメタノールを加えて沈澱させ
た後ろ取し、４．５ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ
−ピロロ−［２，３−ｆ］−キノリン−７，９−ジデシ
ルオキシカルボニル− ｇ（５１％）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ，−ＣＤ，００，ＴＭＳ）δ：８
、５９　（ＩＨ，ｓ）、７．２９　（ＩＨ．ｓ）。

４、５６　（２Ｈ，ｔ）、４．４７　（２Ｈ，ｔ）、１
．２〜１．９　（３２Ｈ，ｍ）、０．８６　（６Ｈ，ｔ
）元素分析値（　Ｃ　）４８　４６Ｎ　２０　ｓとして
）計算値Ｃ，６　６．８　６　：Ｈ，７．５　９　：Ｎ
，４．５　９実測（ｉｃ’．６　６．８　４　：Ｈ，７
．６　０　：Ｎ，４．５　６実施例２ 実施例１に記載した方法と同様にしてつぎの化金物を製
造した、 ＊４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ
［２．３−ｆ］−キノリン−７、９−ジメチルオキシカ
ルボニル−２−カルボン酸（化合物番号１） Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ　６、ＴＭＳ）
δ：１２、３８　（ＩＨ，ｂｒｓ） ８、５９　（ＩＨ．ｓ）、７．２２　（ＩＨ，ｓ）。

４、０５　（３Ｈ，ｓ）、３．９７　（３Ｈ，ｓ）。

元素分析値（　Ｃ　ｌｓＨ　ＩＯＮ　２０　ｇとして）
計算値Ｃ，５　３．６　４　；Ｈ，２．８　１　；Ｎ，
７．８　２実測値Ｃ，５　３．６　１　：Ｈ，２．８　
２　；Ｎ，７．７　９＊４，５−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−ＩＨ−ピロロ［２．３−ｆ］−キノリン−７、
９−ジブチルオキシカルボニル−２−カルボン酸（化合
物番号２）ＮＭＲ　（ＣＤｓＯＤ，ＴＭＳ）δ：８、５
９　（ＩＨ，ｓ）、７．２４　（ＩＨ，ｓ）。

４、５３　（２Ｈ，ｔ）、４．４８　（２Ｈ，ｔ　（Ｊ
＝６、４Ｈｚ　））、１．３　〜２．０　　（８Ｈ，ｍ
）、１．０４（６Ｈ，七（Ｊ＝６．６８Ｚ　）。

元素分析値（　Ｃ　２２Ｈ　２２Ｎ　２０　１１として
）計算値Ｃ，５９．７２：Ｈ，５．０１：Ｎ，６．３３
実測値Ｃ．５９−７０：Ｈ，５．００：Ｎ，、６．３２
実施例３ ４、５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［
２．３−ｆ］−キノリン−２−ブチルオキシカルボニル
−７、９−ジカルボン酸ジメチル（化合物番号４）の製
造方法 実施例１記載の方法で得られた４−ベンジルオキシ−Ｉ
Ｈ−ピロロ［２．３−ｆコーキノリンー７，９−ジメチ
ルオキシカルボニル−２−カルボン＊０．９５ｇ　（２
．１８ミリモル）と炭酸水素ナトリウム１．０ｇ　（１
１．９ミリモル）のジメチルホルムアミド（２０ｍ　ｌ
　）懸濁液に沃化ブチル０．５ｇ（２．７２ミリモル）
を加え４０℃で１３時間攪拌する．減圧下溶媒を留去し
残分にクロロホルムを加え抽出する．減圧下溶媒を留去
し残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール＝９９：ｌ）で分離精製した，溶媒
を留去し、４−ベンジルオキシ−ＩＨ−ピロロ［２．３
−ｆ］−キノリン−２−ブチルオキシカルボニル−７、
９−ジカルボン酸ジメチル１．０６ｇ　（９９．２％）
を得る。

このジメチルエステル１．ＯＯｇ　（２．０４ミリモル
）とパラジウム／炭素０．４ｇのメタノール（５０ｍｌ
）の懸濁液を水素気流下，室温で２４時間攪拌する．溶
媒を留去し、残分にジメチルホルムアミドを加え加温し
て溶解し、セライトを通して不溶物をろ去後，減圧下溶
媒を留去し，４−ヒドロキシ−ＩＨ−ピロロ［２．３−
ｆ］−キノリン−２−ブチルオキシカルボニル−７、９
−ジカルボン酸ジメチル０．７５ｇ（９２％）を得る．
このエステル０．７４ｇ　（１．８５ミリモル）をメタ
ノール−塩化メチレンに溶解させ、ベンゾイルｔ−ブチ
ルニトロキシド０．７４ｇ（３、８５ミリモル）を加え
室温で攪拌する，溶媒を留去後．残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９
：１）で分離精製した。減圧上濃縮し、残分にメタノー
ルを加えて沈澱させ、ろ取することにより、４．５−ジ
ヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ
］−キノリン−２−ブチルオキシカルボニル−７，９−
ジカルボン酸ジメチル（化合物番号４）０．５２ｇ　（
６８％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３、Ｔ　Ｍ　Ｓ　）δ：８．８
６　（ＩＨ，ｓ）。

７．４６　（ＬＨ，ｄ　（Ｊ＝２．２Ｈｚ））。

４．３７　（２Ｈ，ｔ　（Ｊ＝６．２Ｈｚ））。

４．１７　（３８，ｓ）、４．０７　（３Ｈ，ｓ）。

１．３〜１．９　（４Ｈ，ｍ）。

０．９９　（３Ｈ，ｔ　（Ｊ＝６．４Ｈｚ））。

元素分析値（Ｃ２゜８１１１Ｎ２０Ｉとして）計算値Ｃ
，５７，９７、Ｈ，４，３８、Ｎ、６．７６実測値Ｃ，
５７，９４、Ｈ，４，４４：Ｎ、６．７０実施例４ 実施例３に記載した方法と同様にしてつぎの化合物を製
造した。

＊４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ
［２，３−ｆ］−キノリン−２−デシルオキシカルボニ
ル−７，９−ジカルボン酸ジメチル（化合物番号５） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ、ＴＭＳ）δ： ８．８７　（ＩＨ，ｓ）。

７．４７　（ＩＨ，ｂｒｓ）。

４．３６　（２Ｈ，ｔ　（Ｊ＝６．３Ｈｚ））。

４．１７　（３Ｈ，ｓ　）　、４．０７　（３Ｈ，ｓ　
）　。

２．０〜１．２　（１６８，ｍ）。

０．８８　（３Ｈ，ｔ）。

元素分析値（Ｃ２６Ｈｚ。Ｎ２０．として）計算値Ｃ，
６２，６４；Ｈ，６，０７：Ｎ、５．６２実測値Ｃ，６
２，６１；Ｈ，６，１７：Ｎ、５．５８実施例５ ４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［
２，３−ｆコーキノリン−２−（シス−９−オクタデセ
ニルオキシカルボニル）−７，９−ジカルボン酸ジメチ
ル（化合物番号６）の製造方法 ４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［
２，３−ｆコーキノリン−７，９−ジメチルオキシカル
ボニル−２−カルボンａ（化合物番号１）０．５０ｇ　
（１，４０ミリモル）と触媒Ｉのジメチルホルムアミド
をテトラヒドロフランと塩化メチレンとの混合溶媒（１
：１）６０ｍｌに溶解させ、オキサリルクロリド０．２
１ｇ（１，６５ミリモル）を水冷下で加え、１時間撹拌
した。さらに室温で１時間撹拌後、溶媒を留去し、残分
に氷冷下、シス−９−オフダブセン−１−オール（オレ
イルアルコール）０．７５ｇ　（２，８０ミリモル）と
トリエチルアミン０゜４３ｇ　（４，３０ミリモル）と
の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を加え、３０分撹拌す
ゐ、この反応液に２％塩酸水とクロロホルムを加えて抽
出し、有機層を水洗後、乾燥する。減圧上溶媒を留去し
、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：クロロホルム＝３：２）で分離精製し、４．５
−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３
−ｆコーキノリン−２−（シス−９−オクタデセニルオ
キシカルボニル）−７，９−ジカルボン酸ジメチル（化
合物番号６）０．３０ｇ　（３５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）δ： ８．８７　（ＩＨ，ｓ）。

７．４６　（ＩＨ，ｄ　（Ｊ＝２．１９Ｈｚ））。

５．３６　（，２Ｈ，ｔ　（Ｊ＝４．３９Ｈｚ））。

４．３６　（２Ｈ，ｔ　（Ｊ＝６．４Ｈｚ））。

４．１７　（３Ｈ，ｓ　）　、４．０７　（３Ｈ，ｓ　
）　。

１．１〜２．１５．（３０Ｈ，ｍ）。

０．８７　（３Ｈ，ｂｔ　（Ｊ＝５．０Ｈｚ））。

元素分析値（Ｃ□Ｈ４４Ｎ２０１１として）計算値Ｃ，
６７，０８：Ｈ，７，２９；Ｎ、４．６０実測値Ｃ，６
７，１６；Ｈ，７，３０：Ｎ、４．５８実施例６ ４．５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［
２，３−ｆ］−キノリン−２−デシルオキシカルボニル
−７，９−ジカルボン酸（化合物番号８）の製造方法 実施例４記載の方法で得られる４、５−ジヒドロ−４，
５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］−キノリン
−２−デシルオキシカルボニル−７，９−ジカルボン酸
ジメチル（化合物番号５）２７０ｍｇ　（０，５４ミリ
モル）とオルトぎ酸メチル０．５６ｍｇ　（５，２８ミ
リモル）とカンファースルホン酸とのメタノール溶液を
８時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去後、クロロホル
ムで抽出し、有機層を５％＆［水素ナトリウム溶液、水
で洗浄後、減圧上溶媒を留去する。１Ａ分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、
減圧上溶媒を留去する。

残分に０．１Ｍ＃、Ｈカリウム溶液１５ｍ１とテトラヒ
ドロフラン１５ｍＫを加え３０℃で６時間攪拌する。溶
媒を減圧上留去し、濃塩酸でｐＨ２−３とし、析出した
沈澱物をろ取、乾燥し、４．５−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−ＩＨ−ピロロ［２，３−ｆ］−キノリン−２−
デシルオキシカルボニル−７，９−ジカルボン酸（化合
物番号８）１４８ｍｇ　（６０％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｂ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ
　）δ：８．６２’（ＩＨ，ｓ）。

７．２３　　（ＩＨ，ｄ　　（Ｊ＝２．４Ｈｚ）。

４．２８　　（２Ｈ，ｔ　　（Ｊ＝６．４Ｈｚ））。

１．１〜１．９　　（１６Ｈ，ｍ）。

０．８４　　（３８，ｔ）。

元素分析値（Ｃ２ａＨ２６Ｎ　２ｏ　＊として）計算値
Ｃ，６１，２７：Ｈ，５，５７：Ｎ、５．９５実測値Ｃ
，６１，２４：Ｈ，５，６２：Ｎ、５．９５実方ｆｌ　
　例　７ 実施例６と同様にして次の化合物を製造した。

本４，５−ジヒドロー４，５−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ
［２，３−ｆ］−キノリン−２−ブチルオキシカルボニ
ル−７，９−ジカルボン酸（化合物番号７） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ）δ：８．８６　（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

７．１７　（ＩＨ，ｂｒｓ）。

４．２８　（２Ｈ，ｔ　（Ｊ＝６．２Ｈｚ））。

１．３〜１．９　（４Ｈ，ｍ）。

０．９５　（３Ｈ，ｔ　（Ｊ＝６．４Ｈｚ））。

元素分析値（Ｃ１ｓ８１４Ｎ　２０　ｍとして）計算値
Ｃ，５５，９６：Ｈ，３，６５；Ｎ、７．２５実測値Ｃ
，５５，９３、Ｈ，３，７０：Ｎ、７．２１［発明の効
果コ 本発明の脳疾患用剤は極めて優れた記憶障害及び認識低
下の改善作用を示し、脳疾患の予防及び治療に用いるこ
とができる。

特許出願人　富士化学工業株式会社

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素原子、
   アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基を
   表わす。］ で表わされるピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
   学上許容される塩。
2. （２）式［ I ］で表される化合物が ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］−キノリン−７，９−ジメチルオキシカル
   ボニル−２−カルボン酸、 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］−キノリン−７，９−ジブチルオキシカル
   ボニル−２−カルボン酸、 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］−キノリン−７，９−ジデシルオキシカル
   ボニル−２−カルボン酸、 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］−キノリン−２−ブチルオキシカルボニル
   −７，９−ジカルボン酸ジメチル、 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］−キノリン−２−デシルオキシカルボニル
   −７，９−ジカルボン酸ジメチル、 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］−キノリン−２−（シス−９−オクタデセ
   ニルオキシカルボニル）−７，９−ジカルボン酸ジメチ
   ル、 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］キノリン−２−ブチルオキシカルボニル−
   ７，９−ジカルボン酸、 ４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［
   ２，３−ｆ］キノリン−２−デシルオキシカルボニル−
   ７，９−ジカルボン酸 のいずれかである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は水素原子、
   アルキル、アルケニル、アリール、またはアラルキル基
   を表わす。］ で表わされるピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
   学上許容される塩を有効成分とする記憶障害及び認識低
   下の治療薬剤。
4. （４）記憶障害及び認識低下が脳の老化、アルツハイマ
   ー型老人性痴呆及び脳血管性疾患に関係する特許請求の
   範囲第３項記載の治療薬剤。