JP2010510977A - 抗菌剤としての４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３イル）−フェノキシメチル誘導体 - Google Patents

抗菌剤としての４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３イル）−フェノキシメチル誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010510977


（式中、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であり；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ５はピペリジン−４−イル又はＲ５は天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー若しくはジメチルアミノグリシンの残基であり；ｎは０又は１である。）の新規なキメラ抗生物質及び式（Ｉ）の化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。これらのキメラ化合物は、感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造に有用である。
【選択図】 なし

Description

本発明は、スペーサーを介してキノロンに結合したオキサゾリジノン誘導体から得られる新規なキメラ抗生剤、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。これらのキメラ化合物は、中でもグラム陽性好気性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌及び好酸菌を含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−S. pneumoniaeは、ペニシリン、キノロン、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタムは、これらの株に対して全く効果を有さなかった。
さらに、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp.又はC. difficileのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
キメラ分子においては、天然の状態で別々に存在する２個又はそれ以上の分子が、一緒になって、その構成要素分子の全ての所望の機能を有する単一の実体（即ち、分子）を形成している。
２つの異なる作用モードを有する２種の抗生物質が結合した分子が、文献（例、非特許文献１)に報告されている。しかしながら、その多数は、２つの抗生物質部分が生物活性化（例、中央のエステル切断、β-ラクタム切断)後に解放される。そのようなものとして、２つの異なる標的に結合する化学的及び生化学的に安定なキメラ分子は、さらに報告数が少ない。例えば、オキサゾリジノン−キノロンハイブリッドが、多様な多剤耐性病原体に対して有効な、有用な抗菌剤として報告されている(特許文献１、２、３、４及び５：)。さらに、これらハイブリッドの合成及び生物学的評価(非特許文献２)、並びに抗菌活性上の中央スペーサーの影響も、一連のオキサゾリジノン−キノロンの構造と活性の関係において報告されている(非特許文献３)。これらの全誘導体は、オキサゾリジノン薬理作用団の一部として、４−アミノメチル−オキサゾリジノン残基を含む。
Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1994), 33, 197-200 ＷＯ０３／０３２９６２ ＷＯ０３／０３１４４３ ＷＯ２００４／０９６２２１ ＷＯ２００５／０２３８０１ ＷＯ２００５／０５８８８８ Bioorg. & Med. Chem.(2003), 11, 2313-2319 Bioorg. Med. Chem. Lett.(2003), 13, 4229-4233
驚くべきことに、以後定義する式Ｉのキメラ誘導体は、多様な多剤耐性菌に対して有効性を示す、有用な抗菌剤であることが見出された。
従って、本発明は、式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する：
Figure 2010510977
 式中
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、ピペリジン−４−イル、又はＲ５は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー若しくはジメチルアミノグリシンの残基であり；そして
ｎは、０又は１である。
式（I）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（I）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
特に言及しない限り、「アルキル」という用語は（単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も）、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から３個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソ−ヘキシルが含まれるが、これに制限されることはない。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、３〜５個の炭素原子を含む、飽和の環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル及びシクロペンチルが含まれるが、これらに限定されることはない。
「トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル」という用語は、シリル基の３個の水素原子のそれぞれが、同一の又は異なる（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基によって置換されたシリル基を意味する。トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル基の代表的な例には、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが含まれるが、これらに限定されることはない。
「ジフェニル−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル」という用語は、シリル基の３個の水素原子の２個がフェニル基によって置換され、シリル基の３番目の水素原子が（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基によって置換されたシリル基を意味する。ジフェニル−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリルの例は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。
Ｒ５がアミノ酸の残基と記されている場合、Ｒ５−ＣＯＯＨが、対応するアミノ酸であることを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. （1986）, 33, 201-217を参照してもよい。
温度に関して、他の記載がされていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す；さらに、室温は、本出願において、２５℃を意味する。
特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある式Ｉの化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する：
Figure 2010510977
 式中
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ３は、ハロゲン（特にフッ素）であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５はピペリジン−４−イルであり、又はＲ５は天然に存在するアミノ酸若しくは天然に存在するアミノ酸のエナンチオマーの残基であり（特にＤ−Ａｌａ又はＬ−Ａｌａの残基）であり；そして
ｎは、０又は１である。
本発明の特定の態様は、式ＩＰの化合物でもある式Ｉの化合物及び式ＩＰの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する：
Figure 2010510977
 式中
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー又はジメチルアミノグリシンの残基であり；そして
ｎは、０又は１である。
式ＩＰの化合物は、特に式ＩＣＥＰの化合物である：
Figure 2010510977
 式中
Ｒ１は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ３は、ハロゲン(特に、フッ素)であり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、天然に存在するアミノ酸又は天然に存在するアミノ酸のエナンチオマーの残基（特にＤ−Ａｌａ又はＬ−Ａｌａの残基）であり；そして
ｎは、０又は１である。
本発明の第一の主態様によると、式Ｉ又はＩＰの化合物は、ｎが０であるような化合物である。そのような化合物は、以降、「式Ｉ５の化合物」と記載される。
本発明の第二の主態様によると、式Ｉ又はＩＰの化合物は、ｎが１であるような化合物である。そのような化合物は、以降、「式Ｉ６の化合物」と記載される。
本発明の変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である：
Figure 2010510977
 式ＩＴ１の化合物はｎが０であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ５Ｔ１の化合物」と記載される。）であってもよく、又はｎが１であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ６Ｔ１の化合物」と記載される。）であってもよい。
本発明の別の変形によれば、式Ｉの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である：
Figure 2010510977
式ＩＴ２の化合物はｎが０であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ５Ｔ２の化合物」と記載される。）であってもよく、又はｎが１であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ６Ｔ２の化合物」と記載される。）であってもよい。
本発明の別の変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である：
Figure 2010510977
式ＩＣ１の化合物はｎが０であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ５Ｃ１の化合物」と記載される。）であってもよく、又はｎが１であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ６Ｃ１の化合物」と記載される。）であってもよい。
本発明のさらに別の変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である：
Figure 2010510977
式ＩＣ２の化合物はｎが０であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ５Ｃ２の化合物」と記載される。）であってもよく、又はｎが１であるような化合物（そのような化合物は、以降、「式Ｉ６Ｃ２の化合物」と記載される。）であってもよい。
本発明の一つの主態様は、式ＩＤの化合物でもある式Ｉの化合物及び式ＩＤの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する：
Figure 2010510977
 式中
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；そして
ｎは、０又は１である。
本発明の別の主態様は、式ＩＰＧＤの化合物でもある式Ｉの化合物及び式ＩＰＧＤの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する：
Figure 2010510977
 式中
Ｒ１がＯＨで、かつＲ２がＯＰＯ３Ｈ２であるか、又は、Ｒ１がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５で、かつＲ２が、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５はピペリジン−４−イルであり、又はＲ５は天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー若しくはジメチルアミノグリシンの残基であり；そして
ｎは、０又は１である。
本発明の重要な変形によれば、本発明の式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｒ１がＯＨであるような化合物である。
本発明の別の重要な変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｒ１がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であるような化合物である。当該重要な変形の一つの亜変形は、Ｒ１がＯＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物に関する。当該重要な変形の他の亜変形は、Ｒ１がＯＣＯＲ５である式Ｉの化合物に関する；この場合、Ｒ５は、好ましくは、ピペリジン−４−イルであるか、又はＲ５−ＣＯＯＨがＬ−Ａｌａであるような場合であり、特に、ピペリジン−４−イルである。
本発明のさらに別の重要な変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｒ２がＨであるような化合物である。
本発明のさらに別の重要な変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｒ２がＯＨであるような化合物である。
本発明のさらなる重要な変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｒ２がＯＰＯ３Ｈ２であるような化合物である。
好ましくは、アミノ酸残基Ｒ５は、Ｒ５−ＣＯＯＨが、天然に存在するアミノ酸（特に、Ｌ−Ａｌａ）又はそのエナンチオマー（特に、Ｄ−Ａｌａ）であるようなアミノ酸残基である。より好ましくは、アミノ酸残基Ｒ５は、Ｒ５−ＣＯＯＨが、天然に存在するアミノ酸（特に、Ｌ−Ａｌａ）であるようなアミノ酸残基である。
式Ｉの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物でもある：
−Ｒ１がＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５で、Ｒ５がピペリジン−４−イルである；
−Ｒ２がＨ又はＯＨである；
−Ｒ３がハロゲンである。
式ＩＰの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物でもある：
−Ｒ１がＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２である；
−Ｒ２がＨ又はＯＨである；
−Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ又はＩＰのより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物である：
−ｎが０である；
−Ｒ１がＯＨである；
−Ｒ２がＨ又はＯＨである；
−Ｒ３がフッ素である；
−Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルである。
式Ｉ又はＩＰのさらにより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物である：
−ｎが０である；
−Ｒ１がＯＨである；
−Ｒ２がＨ又はＯＨ（特に、ＯＨ）である；
−Ｒ３がフッ素である；
−Ｒ４がシクロアルキル（特に、シクロプロピル）である；
−式Ｉの化合物が式ＩＴ１の化合物でもある。
式Ｉの下記の化合物、及びそれらの塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ヒドロキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−｛２−フルオロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−５−（ピペリジン−４−カルボニルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−フェノキシメチル｝−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸。
式ＩＰの下記の化合物、及びそれらの塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ヒドロキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸。
式Ｉ又はＩＰのキメラ誘導体は、ヒト医療において、医薬、特に抗菌剤としての使用に適切であるが、動物医療においても、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような種の治療に適切である。
本発明による式Ｉ又はＩＰのキメラ誘導体は、感染症（とりわけ細菌感染症又は原虫感染症）及び感染症に関連した疾患（とりわけ細菌感染症又は原虫感染症に関連した疾患）の治療のための医薬の製造にも有用である。
本発明による化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E.faecium、E.casseliflavus、S.epidermidis、S.haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、E.duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等）、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（minute colony streptococci）、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性***症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S.aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群streptococci;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Mycobacterium tuberculosis、M.leprae、M.paratuberculosis、M.kansasii、又はM.cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
本発明による式Ｉ又はＩＰの化合物は、さらに、例えばE.coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp.、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseriameningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Corynebacterium spp.、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。加えて、本発明による式Ｉの化合物は、さらに、C.difficileにより仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
本発明による式Ｉ又はＩＰの化合物は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原
因とする原虫感染症の治療に有用である。
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
ヒトと同様、細菌感染症は、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
従って、式Ｉ又はＩＰの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用することができ、細菌感染（特に、上記のリストで言及した病原体によって引き起こされるもの）の予防又は治療に適している。
式Ｉ又はＩＰの化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物は、当業者に馴染みのある方法(例えばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001;Remington, Science and Practice of PharmacY20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照)により、記載した式Ｉ又はＩＰの化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、場合により治療的に価値のある他の物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性な、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に製剤投与形態に組み合わせることにより製造することができる。
本発明の別の側面は、薬剤的に活性な量の式Ｉによる化合物、又はその薬剤的に許容される塩を患者に投与することを含む、感染症の治療方法に関する。
さらに、式Ｉ又はＩＰの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
最後に、本発明は、ｎが１を表すような化合物であることを条件に、本出願に記載された特定の新規な合成中間体、すなわち、「式Ｉの化合物の製造」と題された部分に記載されている式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩＰＧ、ＸＩＩＨ、ＩＩＩ、ＩＩＩ’ＰＧ、ＩＩＩ’Ｈ、ＩＩＩ’Ｓ、ＩＩＩａｃ、ＩＩＩｅｐ、及びそのような化合物の塩にも関する。
従って、本発明は、式ＩＩＩＩＮＴの化合物又はそのような化合物の塩にも関する。
Figure 2010510977
 式中、
Ｒ２は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｒ７は、Ｈ若しくはＳＯ２Ｒ９であり、又は
Ｒ２及びＲ７関し、Ｒ２とＯＲ７が、それらを保持する炭素原子とともに、アセトニド環を形成し、又は、
Ｒ２及びＲ７に関し、Ｒ２とＯＲ７が、それらを保持する炭素原子とともに、エポキシド環を形成し（換言すれば、Ｒ２とＲ７が一緒になって結合を表し）、
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル又はジフェニル−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリルであり、そして
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はトリルである。
式ＩＩＩＩＮＴの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つ（好ましくは、組み合わせ）を有する化合物である：
−Ｒ２はＯＨである；
−Ｒ７はＨ又はＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９はメチル、トリフルオロメチル又はｐ−トリルである；
−Ｒ３はハロゲン（特に、フッ素）である；
−Ｒ４はシクロアルキル（特に、シクロプロピル）である；
−Ｒ８は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。
式ＩＩＩＩＮＴの化合物、及びそれらの塩は、好ましくは、以下の化合物から成る群より選択される：
（６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
（６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
（６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
（６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
（６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル。
式Ｉ、ＩＰ、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ、ＩＴ１、Ｉ５Ｔ１、Ｉ６Ｔ１、ＩＴ２、Ｉ５Ｔ２、Ｉ６Ｔ２、ＩＣ１、Ｉ５Ｃ１、Ｉ６Ｃ１、ＩＣ２、Ｉ５Ｃ２、Ｉ６Ｃ２、ＩＤ又はＩＰＤＧの化合物へのいかなる言及も、適宜かつ好都合なように、それぞれ式Ｉ、ＩＰ、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ、ＩＴ１、Ｉ５Ｔ１、Ｉ６Ｔ１、ＩＴ２、Ｉ５Ｔ２、Ｉ６Ｔ２、ＩＣ１、Ｉ５Ｃ１、Ｉ６Ｃ１、ＩＣ２、Ｉ５Ｃ２、Ｉ６Ｃ２、ＩＤ及びＩＰＤＧの化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。また、式Ｉの化合物（化合物自体、その塩、化合物又はその塩を含有する組成物、化合物又はその塩の使用等のいずれかに関して）に示される優先性はいずれも、式ＩＰ、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ、ＩＴ１、Ｉ５Ｔ１、Ｉ６Ｔ１、ＩＴ２、Ｉ５Ｔ２、Ｉ６Ｔ２、ＩＣ１、Ｉ５Ｃ１、Ｉ６Ｃ１、ＩＣ２、Ｉ５Ｃ２、Ｉ６Ｃ２、ＩＤ又はＩＰＤＧ．の化合物について準用される。
本発明によれば、式Ｉの化合物は、下記の方法によって製造することができる。
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤ−ｍｉｘ α １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘ β １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル
ａｑ． 水性
９−ＢＢＮ ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブチラート
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ １−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
ｅｔｈｅｒ又はＥｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
Ｈｅｘ ｎ−ヘキサン
Ｈｅｐｔ ｎ−ヘプタン
ＨＶ 高真空条件
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＬ 母液
ＭＳ 質量分析法
ＮａＯＭｅ ナトリウムメチラート
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ 木炭上パラジウム又は木炭上ジヒドロキシパラジウム
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｔ／Ｃ 木炭上白金
ＲＦ 保持係数
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ＳｉＯ２ シリカゲル
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ トリメチルシリル
一般的製造ルート
本発明に従い、式Ｉの新規な化合物は、
ａ） 式ＩＩの化合物
Figure 2010510977
 （式中、Ｒ６はＯＨ又はＯ−ＰＧ１であり、ＰＧ１はアセチル、ベンジル、ＴＨＰ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ又はＴＭＳ等の第一アルコールの保護基である。）を式ＩＩＩの化合物
Figure 2010510977
 （式中、ｎ、Ｒ３及びＲ４は式Ｉに定義された意味を有し、Ｒ７はＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（例えばメチル）、トリフルオロメチル、フェニル若しくはトリルであり、Ｒ２はＯＨ若しくはＨであり、又はＲ２とＲ７は一緒になって結合（エポキシド）を形成し、又はＲ２とＯＲ７は環状カーボネート、サルフェート若しくはホスフェートを形成し、Ｒ８はＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリル、アリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＭＳ又はＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）である。）と、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基若しくはＴＥＡ等の有機塩基の存在下、好ましくは約１０℃と１００℃の間（より好ましくは、約４０℃と８０℃の間）で反応させることにより；又は

ｂ） 式ＩＶの化合物
Figure 2010510977
 （式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉにおいて定義した意味を有し、Ｒ６は式ＩＩにおいて定義した意味を有し、Ｙはハロゲンであり、Ｒ１０は水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリル、アリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＭＳ又はＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）である。）を、ＮＭＰ等の有機溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、好ましくは約１０℃と１００℃の間、より好ましくは約４０℃と８０℃の間で閉環させることにより；又は

ｃ） 式Ｖの化合物
Figure 2010510977
 （式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉにおいて定義した意味を有し、Ｒ６は式ＩＩにおいて定義した意味を有し、Ｒ８は式ＩＩＩにおいて定義した意味を有し、Ｙ’はＯＨ又はハロゲンであり、Ｒ１１はＨ又はＮａ若しくはＫのようなアルカリ金属である。）を閉環させることにより；又は

ｄ） 式ＶＩの化合物
Figure 2010510977
 （式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式Ｉにおいて定義した意味を有し、Ｒ１２はＨ、アリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＭＳ又はＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ１３はＯＨ又はＯＰＯ（ＯＲ）２であり、Ｒはアリル、ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルである。）のＲ１３基を、
ｄ１） ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ又はＨＡＴＵ等のカップリング剤の存在下、（G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds, Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381)、２０℃と６０℃の間での、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中における、好ましくはＤＭＡＰ等の塩基の存在下での、Ｒ１３がＯＨである当該式ＩＶの化合物の、式Ｒ５−ＣＯＯＨの酸誘導体との反応により、若しくは
ｄ２） Ｒ１３がＯＰＯ（ＯＲ）２である当該式ＶＩの化合物の脱保護（例えば、Ｒがベンジルの場合には、パラジウム等の貴触媒上での触媒水素化、又はＡｃＯＨ等の溶媒中における臭化水素酸での加水分解等、Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994)に概説されているように、Ｒの性質に応じて、種々の脱保護方法を用いることができる。)により、
式ＩのＲ１基の一つに変換することにより；又は

ｅ） 式ＶＩＩの化合物
Figure 2010510977
（式中、ｎ、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉにおいて定義した意味を有し、Ｒ２はＯＨであり、ＰＧ２はトリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＭＳ又はＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）であり、ＰＧ３は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、アリル、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＭＳ又はＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）である。）を、上記の段落ｄ）、パートｄ２）に記載した方法に従い、Ｒ２がＯＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物に変換することにより；又は、
ｆ） 式ＶＩＩＩの化合物
Figure 2010510977
 （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉにおいて定義した意味を有し、Ｒ１４は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、アリル、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＭＳ又はＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）である。）を、加水分解、けん化又は水素化分解により（例えば、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説されているように)、式Ｉの化合物に変換することにより；又は

ｇ） 式ＩＸの化合物
Figure 2010510977
 （式中、ｎ、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉにおいて定義された意味を有し、Ｒ１はＯＨ、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリルオキシ（例えば、Ｏ−ＴＭＳ又はＯ−ＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリルオキシ（例えば、Ｏ−ＴＢＤＰＳ）であり、Ｒ４はシクロプロピルであり、Ｒ１５はＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）、アリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル（例えば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル又はｐ−メトキシベンジル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＭＳ又はＴＢＤＭＳ）又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル（例えば、ＴＢＤＰＳ）である。）を、２０と１２０℃の間の温度（好ましくは、７０と９０℃の間の温度）での、ＤＭＡ等の極性溶媒中におけるパラジウム又は白金等の貴金属触媒上での水素化分解により、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物に変換することにより、
製造することができる。
上記の方法に関して、以下を留意する必要がある：
−変形ａ）、ｂ)及びｃ）に関し、Ｒ６がＯ−ＰＧ１である場合には、追加の脱保護工程が必要である（このような反応を行う一般的な方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。）；
−変形ａ）、ｂ)、ｃ）及びｄ）に関し、Ｒ８、Ｒ１０又はＲ１２がＨでない場合には、追加の加水分解工程が必要であり、そのような工程は、変形ｅ）について提案された方法の一つを適用することにより行われる；
−変形ａ）に関し、Ｒ２＝Ｒ７＝Ｈである場合には、反応は、（Synthesis (1981), 1, 1-28に記載されているように）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で行われる；
−変形ｂ）に関し、式ＩＶの化合物は、その活性化された形態、すなわちＲ１０がＢＦ２又はＢ（ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２であることを除いては同一の化合物、で代替してもよい。
−変形ｃ）に関し：
−Ｒ１１がＨであり、Ｙ’がＯＨである場合には、反応は、、（Synthesis (1981), 1, 1-28に記載されているように）Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で行われ、
−Ｒ１１がＮａ又はＫであり、Ｙ’がハロゲンである場合には、反応は、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリン−２−オン又はＤＭＦ等の溶媒中、約４０℃と８０℃の間の温度にて行われる；
−変形ｄ）に関し、Ｒ１２がＨでない場合には、上記の方法の変形ｆ）において記載した工程のような、追加の脱保護工程が必要である；
−変形ｅ）に関しては、保護基ＰＧ２及びＰＧ３を除くために、追加の脱保護工程が必要である（このような反応を行う一般的な方法は、Protecting groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)に概説されている。）；
上記の一般的製造方法に従って得られた式Ｉの化合物は、所望であれば、続いて、それらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
更に、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは当業者に周知の方法を用いて（例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分離、又はキラル固定相上でのクロマトグラフィーにより）分離することができる。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらはシリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適切な組み合わせにより分離することができる。
本発明によれば、式Ｉの化合物は、以下に記載した方法により製造することができる。
種々の合成中間体の製造
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ若しくはＡｃＯＥｔ等の溶媒中、０℃と４０℃の間での、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃ等の貴金属触媒上での式Ｘの化合物
Figure 2010510977
 の水素化、又は、Ｒ６がＯＨである式ＩＩの化合物については、ＡｃＯＨ等の溶媒中、０℃と８０℃の間における、ＨＢｒの水若しくはＡｃＯＨ溶液の存在下での加水分解により得ることができる。Ｒ６がＯＨである式Ｘの化合物は、ＷＯ２００４／０９６２２１に従って得られた。Ｒ６がＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ６である式Ｘの化合物は、「一般的製造ルート」の部のパートｄ）において提案された方法に従って製造することができる。
式ＩＩＩの化合物の製造
式ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１に示される化学ルートに従って製造することができる。
Figure 2010510977
式ＩＩＩＳの化合物（スキーム１）（式中、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ７はＳＯ２Ｒ９であり、Ｒ９はアルキル、トリフルオロメチル又はフェニル若しくはｐ−トリルのようなアリールである。）は、式ＩＩＩ’Ｈの化合物（式中、Ｒ７はＨである。）から、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＴＥＡ等の有機塩基の存在下、−１０℃と５０℃の間で、対応する塩化スルホニルと反応させることにより得られる。式ＩＩＩＳの化合物は、式ＩＩＩｅｐのスピロオキシラン誘導体の製造に使用でき、当該反応は、塩基性条件下で（例えば、ＤＭＦ等の溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３を用いて）行われる。Ｒ７＝Ｈである式ＩＩＩ’Ｈの化合物は、Ｒ７がＰＧ５である式ＩＩＩ’ＰＧの化合物から得られる。使用し得る典型的な保護基ＰＧ５は、ＴＨＰエーテル、メトキシメチル若しくは２−メトキシエトキシメチルエーテル、アリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル又はアルキルエステルである；それらの形成及び除去は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に記載されている。式ＩＩＩ’ＰＧの化合物（式中、Ｒ８はＨ、アルキル又はアリールアルキルである。）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下（Ｙ２がＯＨのとき）での、又は式ＸＩ（式中、Ｙ２はＯＨである）の化合物の第一級アルコール官能基を、そのアルキル−又はアリール−スルホネートに変換した後、ＴＨＦ若しくはＤＭＦ等の溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＤＢＵ等の塩基性条件下、２０℃と１００℃の間での分子内閉環により製造される。式ＩＩＩ’ＰＧの化合物は、Ｙ２＝Ｆである式ＸＩの化合物から、ＮａＨ、ＬＤＡ、ＤＢＵ又はアルカリアルコキシレート等の強塩基の存在下での分子内閉環によっても製造することができる。Ｒ１６とＲ２が一緒になってアセトニドを形成する場合、得られた式ＩＩＩ’Ｈのアセトニド誘導体を酸で処理して、Ｒ２＝ＯＨであり、Ｒ７＝Ｈである対応する式ＩＩＩ’Ｈの化合物が得られる。また、式ＩＩＩ’Ｈ又はＩＩＩ’ＰＧの化合物は、式ＸＩＩＨの化合物（式中、Ｒ８はＨ、アルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ１７はＨである）から、ＴＨＦ、ＮＭＰ又はＤＭＦ等の溶媒中、２０℃と１００℃の間での分子内閉環後に得ることもできる。Ｒ８がアルキル又はアリールアルキルの場合、式ＩＩＩａｃの遊離酸は、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に記載されている標準的な手順（例えば、Ｒ８＝ベンジルについては、Ｐｄ／Ｃ上での水素化；Ｒ８＝ｔｅｒｔ−ブチルについては、ＴＦＡ、又はＨＣｌのＴＨＦ若しくはＭｅＯＨ等の有機溶媒溶液による酸性処理；Ｒ８＝メチル又はエチルについては、酸性又は塩基性加水分解）に従って解放される。
式ＸＩの化合物は、式ＸＶの７，８−ジハロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体（式中、Ｙ１及びＹ２は、共にハロゲン原子であり、Ｒ８はＨ、アルキル又はアリールアルキルである。）から、ＮＭＰ等の極性溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下での、約３０℃と１００℃の間、好ましくは約５０℃と８０℃の間における、式ＸＩＩＩのピロリジン誘導体（式中、Ｒ１６はＯ−ＰＧ５であり、ＰＧ５は式ＩＩＩ’ＰＧの化合物について定義した意味を有し、Ｒ２はＨ若しくはＯＨであるか、又はＲ１６とＲ２は一緒になってアセトニドを形成し、他の記号は、前記した通りの意味を有する。）との反応により得られる（スキーム１）。式ＸＶの化合物は、一時的に、それらの対応するボラン誘導体（すなわちＲ８がＢＦ２又はＢ（ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２であることを除いては同一の化合物）に変換することもできる。
式ＸＩＩＨの化合物は、標準的な方法を用いて、式ＸＩＩＰＧ（Ｒ１７＝ＰＧ４）の化合物の保護基を除去することにより得られる。保護基の性質に応じて、アミノ基の脱遮蔽に、例えばＢｏｃ及びＣｂｚの場合、ＴＦＡを使用して、又はＣｂｚ基の場合、Ｐｄ／Ｃ及び水素等の触媒を使用した水素化分解等の数個の戦略を使用することができる。
式ＸＩＩＰＧの化合物は、式ＸＶＩの８−ヒドロキシ−７−ハロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸誘導体を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、式ＸＩＶ（式中、Ｒ１６はＯ−ＰＧ５であり、ＰＧ５は式ＩＩＩ’ＰＧの化合物について定義した意味を有し、Ｒ２はＨ若しくはＯＨであり、ＰＧ４は、例えばＢｏｃ、Ａｌｌｏｃ又はＣｂｚであり得るが、Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme(1994)に概説される様々な他の保護基を使用し得る）のアルコール誘導体と反応させて、又はＴＨＦ若しくはＤＣＭ等の溶媒中、ＴＥＡ若しくはピリジン等の有機塩基の存在下、約−３０℃と６０℃の間、好ましくは約−１０℃と＋３０℃の間で、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルハライド（例えば、メチルスルホニルクロリド）若しくは（フェニル−又はｐ−トルエンスルホニルクロリドのような）アリール−スルホニルハライドとの反応後に得られる、式ＸＩＶのアルコールの対応するアルキル若しくはアリールスルホネートと反応させることにより得られる（スキーム１）。
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶの化合物の脱保護により得られる。Ｒ１６及びＲ２が共にＯＨである式ＸＩＶの化合物は、ＡＤ−ｍｉｘ α又はβを用いたＳｈａｒｐｌｅｓｓ不斉ジヒドロキシル化により、対応する４−メチリデン誘導体から製造される（J.Org. Chem.(1992), 57, 2768）。第一級アルコール官能基は、場合により、上述したように、アルキル又はアリールスルホニルクロリドとの反応により、その対応するスルホネートに変換される。
Ｒ２がＨであり、Ｒ１２がＯＨである式ＸＩＶの化合物は、J. Am. Chem. Soc.(1968), 90, 5281に記載されているように、対応する４−メチリデン誘導体を、ボラン−ジメチルスルフィド複合体又はボラビシクロ［３．３．１］ノナンでヒドロホウ素化することにより得られる。
式ＩＶの化合物の製造
Ｙ＝Ｙ３＝ハロゲンである式ＩＶの化合物は、以下のスキーム２に要約されるように製造することができる。
Figure 2010510977
Ｙ＝Ｙ３＝ハロゲンである式ＩＶの化合物は、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃに関しては、ニートの若しくはＤＣＭ等の有機溶媒中で希釈したＴＦＡ、又はエーテル若しくはＴＨＦ等の有機溶媒中で希釈したＨＣｌ）を用いて、式ＸＶＩＩの化合物をＮ−脱保護することにより得られる（スキーム２）。式ＸＶＩＩの化合物は、前記した式ＸＶＩの８−ヒドロキシ−７−ハロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸誘導体を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、又はＸＶＩＩＩの第一級アルコール官能基をその対応するメシレートに予め変換し、Ｎａ２ＣＯ３等の無機塩基、若しくはＤＢＵ等の有機塩基で処理した後、式ＸＶＩＩＩの化合物とカップリングすることにより得られる。
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応について記載した条件下で、式ＸＩＸの化合物（式中、Ｒ１８はアルキル−、トリフルオロメチル−又はアリール−スルホニルであり、Ｒ２はＨ若しくはＯＨであるか、又はＲ２とＲ１８はエポキシド環を閉じる。）を、式ＩＩの化合物と反応させることにより得られる。
式Ｖの化合物の製造
Ｒ１１がＨである式Ｖの化合物は、以下のスキーム３に要約されるように製造することができる。
Figure 2010510977
Ｒ１１がＨである式Ｖの化合物は、式ＸＩａの化合物の製造について前記した条件と同一条件下、式ＸＸの化合物を、式ＸＶの７，８−ジハロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体又は式ＸＶＩの７−ハロ−８−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体と反応させることにより得られる（スキーム３）。式ＸＶ又はＸＶＩの化合物は、それらのボラン誘導体（すなわち、Ｒ８がＢＦ２又はＢ（ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２であることを除いては同一の化合物)で代替することも可能である。式ＸＸの化合物は、標準的な方法を用いた式ＸＶＩＩＩの化合物の脱保護により製造される。
Ｒ１１がアルカリ金属である式Ｖの化合物は、Ｒ１１がＨである式Ｖの化合物から、標準的な方法を用いて得ることができる。
式ＶＩの化合物の製造
Ｒ１３がＯＨである式ＶＩの化合物は、下記のように得ることができる：
−Ｒ１２がＨである式ＶＩの化合物については、Ｒ１がＯＨである式Ｉの化合物を得るために、既に記載したいずれかのルートにより；
−Ｒ１２がアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリルである式ＶＩの化合物については、Ｒ６がＯ−ＰＧ１である式ＩＩの化合物を、Ｒ２がＨ又はＯＨであり、Ｒ８がアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル又はジアリール−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリルである式ＩＩＩの化合物と、（一般的製造ルートの変形ａ）において記載したように）カップリングし、標準的な方法により、保護基Ｏ−ＰＧ１を後で除去することにより。
Ｒ１３がＯＰＯ（ＯＲ）２である式ＶＩの化合物は、テトラゾール又は４，５−ジシアノイミダゾールの存在下、ＤＣＭ等の溶媒中で、-４０℃と３０℃の間にて、Ｒ１３がＯＨである式ＶＩの化合物を、式ＸＸＩのホスフォラミダイト誘導体
Figure 2010510977
 （式中、Ｒはベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチルである。）で変換し、続いてｔｅｒｔ−ブチル ヒドロペルオキシド、過酸化水素又はＭＣＰＢＡ等の有機過酸のような酸化剤を用いて、０℃と３０℃の間で、ｉｎ ｓｉｔｕでの酸化を行うことにより得ることができる。
式ＶＩＩの化合物の製造
式ＶＩＩの化合物は、Ｒ６がＯ−ＰＧ１である式ＩＩの適宜な化合物を、Ｒ８がＨではない前記式ＩＩＩＳの適宜な化合物と、（一般的製造ルートの変形ａ）において記載したように）カップリングすることにより得ることができる。
式ＶＩＩＩの化合物の製造
Ｒ１がＯＨである式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ６がＯＨである式ＩＩの適宜な化合物を、Ｒ８がＨでない前記式ＩＩＩＳの適宜な化合物と、（一般的製造ルートの変形ａ）において記載したように）カップリングすることにより得ることができる。
Ｒ１がＯＰＯ３Ｈ２である式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１がＯＨである式ＶＩＩＩの化合物より、Ｒ１３がＯＰＯ（ＯＲ）２である式ＶＩの化合物の製造について記載したように、式ＸＸＩの化合物との反応により得ることができる。
Ｒ１がＯＣＯＲ５である式ＶＩＩＩの化合物は、Ｒ１がＯＨである式ＶＩＩＩの化合物より、一般的製造ルートの変形ｄ２）において記載したように、式Ｒ５−ＣＯＯＨの酸誘導体との反応により得ることができる。
式ＩＸの化合物の製造
式ＩＸの化合物は、式ＶＩ又はＶＩＩの化合物であり、又はこれらの化合物から、標準的な方法を用いることにより得ることができる。
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造についてさらに説明するが、発明の範囲を限定するものではない。
全ての温度は、℃で表す。非キラル相に関する全ての分析及び調製ＨＰＬＣ検査は、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いて行われる。分析ＨＰＬＣ検査は、２つの異なる機器上で、各々〜２．５分及び〜３．５分のサイクル時間で行う。特に示さない限り、ＭＳに関して示す値は、ＥＳＩ法を用いて得られた主ピーク（＋／−０．５単位の変動を伴う（Ｍ＋Ｈ）＋）に対応する。ＮＭＲスペクトルにおいて、カップリング定数Ｊは、Ｈｚで示す。
標準の後処理手順
適宜な有機溶媒（対応する実施例の記述を見よ。）での希釈の後、有機相を分離し、水及び塩水で順に洗浄する。反応を水溶性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中で行った場合には、合わせた水相を、後処理を行うために用いた溶媒と同じ溶媒にて再洗浄する。合わせた有機相は、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。ろ液は、減圧下で溶媒を蒸発させる。
標準のクロマトグラフィー手順：
粗生成物を最小限の溶出液(対応する実施例の記述を見よ。）に溶解し、ＳｉＯ２上でクロマトグラフィーを行う。関連する画分をプールし、減圧下で溶媒を蒸発させる。
実施例１
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
１．ｉ． １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１３．０２ｇ）の、ＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（３３％；１００ｍｌ）中の溶液を、１００℃で１日撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（４００ｍｌ）で希釈した。得られた結晶をろ過により集め、乾燥後、１２．４ｇの無色の物質を得た。．
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.09-1.23 (4H, m); 4.32 (1H, m); 7.70 (dd, 1H, J = 8及びJ = 10); 8.75 (1H, s); 11.66 (1H, ブロード); 14.78 (1H, s)。
１．ｉｉ． ８−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体１．ｉ（１ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ（３．５６ｍｌ）で処理した。１５分間の撹拌後、黄色の溶液をＢｎＢｒ（４８６μｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、得られた無色の結晶をろ過して乾燥した後、１ｇの固体を得た。MS: 372.1。
１．ｉｉｉ． ８−ベンジルオキシ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．ｉｉ（５９．２３ｇ）のＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２４．２４ｇ）及び臭化エチル（１４．２８ｍｌ）で処理し、５０℃で１ｈ加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をＥＡ／ｅｔｈｅｒ中に懸濁させ、０℃で撹拌した後、減圧下でろ過、乾燥し、５１．７ ｇの無色の結晶を得た。MS: 399.8。
１．ｉｖ． １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 エチルエステル：
中間体１．ｉｉｉ（５２．３８ｇ）のＴＨＦ（９００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（３ｇ）上で２ｈ水素化した。懸濁液をＤＣＭ（１ｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ）で希釈し、３５℃に加熱し、ろ過した。ＭＬを真空濃縮し、結晶をろ過により集めた。固体を熱ＥＡ（３００ｍｌ）中に懸濁し、１ｈ撹拌した。懸濁液をろ過して、無色の結晶（３７ｇ）を得た。MS: 310.1。
１．ｖ． ８−（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−１−ピロリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５８ｇ；J. Org. Chem. (2003), 68, 3923-3931)、中間体１．ｉｖ（３．５６ｇ）及びＰＰｈ３（４．４４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＤＩＡＤ（２．８５ｍｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を、１．５時間以上かけて滴下した。反応液をｒｔでさらに１６ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｅｔｈｅｒ／Ｈｅｘ（１５０ｍｌ、１／１）の混合物中で撹拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。残渣を、同じ溶媒混合物中で再度撹拌し、２番目の結晶をろ過により除去した。ろ液を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ２（ＥＡ／Ｈｅｘ、１：９）上のクロマトグラフィーで精製した。関連画分をプールし、減圧下で溶媒を蒸発させ、ＥＡ／Ｈｅｘ（１：１）から結晶化して、４．４８ｇの表題化合物を無色の固体として得た。MS: 505.5。
１．ｖｉ． ８−（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体１．ｖ（１．０１ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．１７ｍｇ）及び水（１．５ｍｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで１日撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性の残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた固体をろ過により集め、ＨＶ下で乾燥して、０．８４ｇの無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.08-1.25 (4H, m); 1.40 (9H, s); 2.70 (1H, m); 2.90 (1H, m); 3.83 (1H, m); 4.00 (1H, m); 4.10-4.24 (3H, m); 4.30 (1H, m); 5.07 (2H, m); 8.05 (1H, m); 8.78 (1H, s); 14.50 (1H, s)。MS: 477.2。
１．ｖｉｉ． ８−（（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．ｖｉ（８９９ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３６５ｍｇ）及びＢｎＢｒ（０．２３ｍｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で３ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をｅｔｈｅｒ／Ｈｅｘから結晶化させ、薄黄色の固体（８６７ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.00-1.15 (4H, m); 1.40 (9H, s); 2.65 (1H, m); 2.87 (1H, m); 3.80 (1H, m); 3.93-4.26 (4H, m); 4.3 (1H, m); 5.06 (2H, m); 5.28 (2H, s); 7.30-7.42 (3H, m); 7.45-7.51 (2H, m) 7.87 (1H, m); 8.57 (1H, s)。MS: 567.5。
１．ｖｉｉｉ． ８−［（２Ｓ，４Ｓ））−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）］−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物を、フェリシアン化カリウム（１．５１ｇ）、無水オスミウム酸カリウム（０．００６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６４ｇ）及び（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．０２４ｇ）と共に、二つの澄んだ相が形成されるまで撹拌した。中間体１．ｖｉｉ（０．８６７ｇ）を添加し、反応混合物を０℃で撹拌し、ＨＰＬＣでモニターした。反応液を３日間撹拌し、ｒｔにて、ピロ硫酸ナトリウム（２．３ｇ）で注意深く処理した。混合物をＤＣＭで希釈し、水相をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４／フラー土上で乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧下にて蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）、泡状物（０．９１４ｇ；収率９８％）を得た。MS: 601.1。
１．ｉｘ． １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−イルメトキシ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル 塩酸塩：
中間体１．ｖｉｉｉ（９００ｍｇ）を、３．７Ｍ ＨＣｌのジオキサン（１０ｍｌ）溶液に溶解した。溶液を数滴の水で処理し、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡ中で撹拌した。結晶をろ過により集め、ＨＶ下で乾燥し、無色の固体（８０２ｍｇ）を得た。MS: 501.2。
１．ｘ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−１６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．ｉｘ（８０２ｍｇ）のＮＭＰ（４ｍｌ）溶液を、ＮａＨＣＯ３（３１３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５６ｍｌ）で処理した。混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）混合物に溶解し、水及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＭｅＣＮから結晶化し、固体（２１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.9-1.10 (4H, m); 1.65 (1H, dd, J = 13及びJ = 10); 2.34 (1H, dd, J = 13及びJ = 8); 3.35 (1H, m); 3.44 (2H, d, J = 4); 3.58 (1H, m); 3.75 (1H, m); 3.93 (1H, dd, J = 10及びJ = 7); 4.07 (1H, m); 4.48 (1H, dd, J = 10及びJ = 7); 4.86 (1H, s); 4.96 (1H, t, J = 4); 5.15 (2H, s); 7.26-7.50 (6H, m); 8.45 (1H, s)。MS: 481.3。
１．ｘｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−１６−メタンスルホニルオキシメチル−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．ｘ（２１５ｍｇ）のピリジン（０．７ｍｌ）溶液を、メタンスルホニルクロリド（５６ｍｇ）で処理した。反応をＨＰＬＣでモニターした。ピリジンを減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。有機相を水、０．１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）にて精製した。残渣をＥＡ／Ｈｅｘ混合物から結晶化させ、２０５ｍｇ（収率８２％）の無色の泡状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.9-1.10 (4H, m); 1.82 (1H, dd, J = 14及びJ = 3); 2.33 (1H, dd, J = 14及びJ = 8); 3.24 (3H, s); 3.47 (1H, dd, J = 10及びJ = 3); 3.65 (1H, m); 3.72 (1H, m); 3.93 (1H, dd, J = 14及びJ = 3); 4.07 (1H, m); 4.30 (2H, s); 4.51 (1H, dd, J = 10及びJ = 3); 5.16 (2H, s); 7.28-7.50 (6H, m); 8.47 (1H, s)。MS: 559.1。
１．ｘｉｉ． （Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（６．３４ｇ、ＷＯ２００４／０９６２２１に従って製造。）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；２００ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ １０％（１ｇ）上で、一晩水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をＥＡ中で撹拌した。結晶をろ過により集め、３．１６ｇ（収率７０％）の無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 3.5 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 9及びJ = 6, 1H), 3.99 (t, J = 9, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.16 (t, J = 6, 1H), 6.93 (dd, J = 10及びJ = 9, 1H), 7.08 (ddd, J = 9, J = 3及びJ = 1, 1H), 7.45 (dd, J = 14及びJ = 3, 1H), 9.66 (s, 1 H)。MS: 228.1。
１．ｘｉｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．ｘｉ（１．１２ｇ）及び１．ｘｉｉ（４７７ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液をＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ）で処理した。反応液を８０℃で５ｈ撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１に溶解し、後処理及びクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）を行い、０．９２３ｇ（収率６７％）のアモルファスフォームを得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.90−1.12 (4H, m); 1.86 (1H, dd, J = 4及びJ = 14); 2.45 (1H, dd, J = 9及びJ = 14); 3.51−3.60 (2H, m); 3.63−3.71 (2H, m); 3.78 (1H, t, J = 10); 3.81 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 4.01−4.10 (3H, m); 4.12 (2H, s); 4.53 (1H, dd, J = 3及びJ = 10); 4.66−4.73 (1H, m); 5.20 (1H, t, J = 6); 5.27 (2H, s); 5.35 (1H, s); 7.21−7.35 (3H, m); 7.37−7.42 (2H, m); 7.45−7.51 (3H, m); 7.57−7.53 (1H, m); 8.46 (1H, s)。MS: 689.8。
１．ｘｉｖ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３ カルボン酸：
中間体１．ｘｉｉｉ（９２０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍｌ；１：１）溶液を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）上で一晩、水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２；２００ｍｌ）で撹拌した。スラリーをろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中で撹拌した。結晶を集め、０．４６８ｇ（収率５９％）の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.98−1.15 (4H, m); 1.86 (1H, dd, J = 4及びJ = 14); 2.40−2.46 (1H, m); 3.50−3.82 (6H, m); 4.00−4.08 (2H, m); 4.11 (2H, s); 4.17−4.26 (1H, m); 4.59 (1H, dd, J = 2及びJ = 9); 4.63−4.71 (1H, m); 5.17 (1H, t, J = 6); 5.37 (1H, s); 7.19−7.28 (2H,m); 7.54−7.62 (2H, m); 8.59 (1H, s). 15.25 (1H,s)。MS: 600.5。
実施例２
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
２．ｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．ｘｉｉｉ（３４４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、ｒｔで２ｈ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（１２２ｍｇ）、ＥＤＣ（１２４ｍｇ）及びＤＭＡＰ（３１ｍｇ）で処理した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５）で精製した。残渣をｅｔｈｅｒ中で撹拌し、固体をろ過し、真空乾燥し、３７３ｍｇ（収率８７％）の白色の固体を得た。MS: 861.2。
２．ｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
中間体２．ｉ（３７３ｍｇ）のＭｅＯＨ／ジオキサン、１：１（２０ｍｌ）溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で６ｈ水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で撹拌し、固体をろ過し、真空乾燥して、２４２ｍｇ（収率７２％）の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99−1.12 (4H, m); 1.20 (3H, d, J = 7); 1.35 (9H, s); 1.89 (1H, dd, J = 4及びJ = 14); 2.39−2.47 (1H, m); 3.65 (1H, dd, J = 5及びJ = 11); 3.70−3.83 (3H, m); 4.03 (1H, t, J = 7); 4.08 (1H, dd, J = 3及びJ = 11); 4.12−4.19 (3H, m); 4.21−4.27 (1H, m); 4.29−4.40 (2H, m); 4.62 (1H, dd, J = 3及びJ = 10); 4.90−4.96 (1H, m); 5.40 (1H, s); 7.20−7.32 (3H, m); 7.58 (1H, d, J = 3及びJ = 14); 7.60 (1H, d, J = 13); 8.63 (1H, s); 15.23 (1H, s)。
２．ｉｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
中間体２．ｉｉ（１５６ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中の懸濁液を５Ｎ ＨＣｌ（０．２４ｍｌ）で処理した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジオキサン中で撹拌し、ろ過により集め、真空乾燥し、１４３ｍｇ（収率９９％）の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99−1.12 (4H, m); 1.35 (3H, d, J = 7); 1.89 (1H, dd, J = 4及びJ = 14); 2.43−2.49 (1H, m); 3.63 (1H, dd, J = 5及びJ = 11); 3.69−3.88 (3H, m); 4.08 (1H, dd, J = 3及びJ = 11); 4.10−4.26 (5H, m); 4.38−4.52 (2H, m); 4.59 (1H, dd, J = 2及びJ 9); 4.91−5.01 (1H, m); 7.19−7.31 (2H, m); 7.56 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 7.58 (1H, d, J = 13), 8.45 (2H, s ブロード ); 8.61 (1H, s)。MS: 671.2。
実施例３
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
３．ｉ． １−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
４８％ＨＢｒ（３５ｍｌ）水溶液を、１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル（９．３４ｇ；ＥＰ２４１２０６に従って製造。）のＡｃＯＨ（３０ｍｌ）溶液に添加した。オレンジ色の溶液を１１０℃で２４ｈ撹拌した。それを水（２００ｍｌ）中に注ぎ、灰−白色の沈殿をろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、６．３７ｇ（収率７９％）のベージュ色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.43 (3H, t, J = 7); 4.85 (2H, q, J = 7); 7.76 (1H, dd, J = 8及びJ = 10); 8.91 (1H, s); 12.02 (1H, ブロード); 14.90 (1H, ブロード)。MS: 269.8。
３．ｉｉ． １−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
クロロトリメチルシラン（３０ｍｌ）を、中間体３．ｉ（６．２６ｇ）のＤＣＭ（５５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（５５ｍｌ）中の懸濁液に添加した。反応混合物を６０℃で６日間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）中に取り、ｒｔで撹拌し、ろ過した。結晶をエーテル（４ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、集め、真空乾燥して、６．２１ｇ（収率９０％）の茶色がかった固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.28 (3H, t, J = 7); 1.37 (3H, t, J = 7); 4.22 (2H, q, J = 7); 4.66 (2H, q, J = 7); 7.63 (1H, dd, J = 9及びJ = 11); 8.55 (1H, s); 11.51 (1H, s)。MS: 298.1。
３．ｉｉｉ． ８−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：

中間体３．ｉｉ（２．５０ｇ）、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−１−ピロリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９８ｇ）、ＰＰｈ３（３．３０ｇ）及びＤＩＡＤ（２．６６ｍｌ）より、実施例１、工程１．ｖの手順を用いて、この化合物を、ベージュ色の固体として、５２％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.29 (3H, t, J = 7); 1.33 (3H, t, J = 7); 1.42 (9H, s); 2.65−2.75 (1H, m); 2.85−2.99 (1H, m); 3.75−3.93 (1H, m); 3.95−4.35 (4H, m); 4.23 (2H, q, J = 7); 4.43−4.55 (2H, m); 5.06 (2H, s); 7.93 (1H, dd, J = 9及びJ = 10); 8.62 (1H, s); (40% PPh3Oにより汚染。)。MS: 492.8。
３．ｉｖ． ８−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体３．ｉｉｉ（３．０ｇ）及びＬｉＯＨ（８０３ｍｇ）より、実施例１、工程１．ｖｉの手順を用いて、この化合物を無色の固体として、５９％の収率で得た。酸性化する前に、粗反応生成物をジオキサン／ＥＡ（１：１；８０ｍｌ）の混合物中で撹拌し、ろ過した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.38 (3H, t, J = 7); 1.42 (9H, s); 2.65−2.75 (1H, m); 2.87−3.02 (1H, m); 3.75−3.93 (1H, m); 3.95−4.38 (4H, m); 4.60−4.75 (2H, m); 5.06 (2H, s); 8.10 (1H, dd, J = 9及びJ = 10); 9.00 (1H, s); 14.71 (1H, s)。MS: 465.0。
３．ｖ． ８−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体３．ｉｖ（１．６７ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７４７ｍｇ）及びＢｎＢｒ（０．４７ｍｌ）より、実施例１、工程１．ｖｉｉの手順を用いて、この化合物を、オレンジ色の油状物として、１００％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.32 (3H, t, J = 7); 1.42 (9H, s); 2.65−2.75 (1H, m); 2.82−3.00 (1H, m); 3.75−3.93 (1H, m); 3.95−4.35 (4H, m); 4.45−4.58 (2H, m); 5.06 (2H, s); 5.30 (2H, s); 7.30−7.44 (3H, m); 7.47−7.52 (2H, m); 7.96 (1H, dd, J = 9及びJ = 10); 8.68 (1H, s)。MS: 554.9。
３．ｖｉ． ８−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−エチル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体３．ｖ（２．２７ｇ）及びＡＤ−ｍｉｘ αより、実施例１、工程１．ｖｉｉｉの手順を用いて、この化合物を、ベージュ色の固体として、６９％の収率（ｄｒ ９３：７）で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.30−1.45 (12H, m); 1.85−1.98 (1H, m); 2.15−2.33 (1H, m); 3.07−3.18 (1H, m); 3.30−3.37 (2H, m); 3.43−3.50 (1H, m); 4.12−4.37 (2H, m); 4.46 (1H, t, J = 9); 4.50−4.65 (2H, m); 4.82−4.90 (1H, m); 4.93 (1H, t, J = 6); 5.31 (2H, s); 7.31−7.43 (3H, m); 7.48−7.52 (2H, m); 7.95 (1H, dd, J = 9及びJ = 10); 8.69 (1H, s)。MS: 588.8。
３．ｖｉｉ． １−エチル−６，７−ジフルオロ−８−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル 塩酸塩：
中間体３．ｖｉ（１．６６ｇ）及び６Ｍ ＨＣｌのジオキサン（２．３ｍｌ）溶液より、実施例１、工程１．ｉｘの手順を用いて、この化合物を無色の固体として、８１％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.35 (3H, t, J = 7); 1.64−1.73 (1H, m); 2.35−2.43 (1H, m); 3.08−3.51 (4H, m); 4.15 (1H, m); 4.43−4.84 (5H, m); 5.31 (2H, s); 5.44 (1H, m); 7.29−7.46 (3H, m); 7.49−7.53 (2H, m); 7.97 (1H, dd, J = 9及び = 11); 8.70 (1H, s), 9.52 (1H, ブロード); 10.03 (1H, ブロード)。MS: 489.0 (M+H−HCl)+。
３．ｖｉｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−１６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体３．ｖｉｉ（１．２０ｇ）、ＮａＨＣＯ３（３８３ｍｇ）及びＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．７８ｍｌ）より、実施例１、工程１．ｘの手順を用いて、この化合物を無色の固体として、６４％の収率で得た。ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で撹拌することにより、粗生成物を精製した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.32 (3H, t, J = 7); 1.65 (1H, dd, J = 3及びJ = 13); 2.34 (1H, dd, J = 9及びJ = 13); 3.30−3.40 (1H, m); 3.42 (2H, d, J = 6); 3.53−3.65 (1H, m); 3.79 (1H, t, J = 10); 3.93 (1H, dd, J = 4及びJ = 11); 4.45−4.65 (3H, m); 4.87 (1H, s); 4.97 (1H, t, J = 6); 5.28 (2H, s); 7.28−7.42 (3H, m); 7.45−7.55 (3H, m); 8.49 (1H, s)。MS: 468.8。
３．ｉｘ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−１６−メタンスルホニルオキシメチル−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体３．ｖｉｉｉ（２６５ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．１６ｍｌ）で処理した。得られた溶液を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のメタンスルホン酸無水物（１１８ｍｇ）で処理した。３０分間、ｒｔに置いた後、反応混合物を、さらに、メタンスルホン酸無水物（３０ｍｇ）のＴＨＦ（０．３ｍｌ）中の溶液で、少しずつ（０．１ｍｌずつ）、出発物質が完全に消失するまで処理した。反応混合物を水（４ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、ｐＨが塩基性になるまで希釈した。後処理（ＤＣＭ）後に得られた固体残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）中に取り、ｒｔで撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、１４９ｍｇ（収率４８％）の無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.32 (3H, t, J = 7); 1.82 (1H, dd, J = 4及びJ = 14); 2.34 (1H, dd, J = 9及びJ = 14); 3.24 (3H, s); 3.47 (1H, dd, J = 4及びJ = 11); 3.59−3.66 (1H, m); 3.77 (1H, t, J = 10); 3.93 (1H, dd, J = 3及びJ = 11); 4.29 (2H, s); 4.50−4.65 (3H, m); 5.28 (2H, s); 5.51 (1H, s); 7.26−7.42 (3H, m); 7.47−7.58 (3H, m); 8.50 (1H, s)。MS: 546.7。
３．ｘ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
中間体１．ｘｉｉ（４２ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ）を、中間体３．ｉｘ（１００ｍｇ）のＭｅＣＮ／ジオキサン（１：１；３ｍｌ）中の懸濁液に、ｒｔにて添加した。反応混合物を８０℃で３０ｈ撹拌し、真空濃縮した。後処理（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９２：８）にて精製し、７５ｍｇ（収率６０％）のベージュ色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.30 (3H, t, J = 7); 1.86 (1H, dd, J = 4及びJ = 14); 2.44 (1H, dd, J = 9及びJ = 14); 3.48−3.56 (2H, m); 3.61−3.71 (2H, m); 3.75−3.85 (2H, m); 3.97−4.11 (4H, m); 4.45−4.72 (4H, m); 5.18 (1H, t, J = 6); 5.27 (2H, s); 5.35 (1H, s); 7.17−7.25 (2H, m); 7.26−7.43 (3H, m); 7.47−7.61 (4H, m); 8.49 (1H, s)。MS: 677.8。
３．ｘｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２ オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３ カルボン酸：
実施例１、工程１．ｘｉｖに記載された手順に従って、中間体３．ｘ（５０ｍｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）上で水素化することにより、この化合物を、２７％の収率で、黄色の固体として製造した。粗生成物を、ＤＣＭの代わりに、ＥＡ（３ｍｌ）中で撹拌した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm; 微量の未知の副生成物を含有。): 1.34 (3H, t, J = 7); 1.86 (1H, dd, J = 3及びJ = 13); 2.47 (1H, m, DMSOのシグナルと重複); 3.48−3.83 (6H, m); 3.97−4.11 (4H, m); 4.45−4.76 (4H, m); 5.18 (1H, t, J = 6); 5.37 (1H, s); 7.21 (1H, d, J = 1); 7.23 (1H, t, J = 9); 7.56 (1H, dd, J = 3及びJ = 15); 7.62 (1H, d, J = 13); 8.74 (1H, s); 15.37 (1H, s)。MS: 587.8。
実施例４
（１３Ｓ，１６Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
４．ｉ． （Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（660g;J. Org. Chem. (2003), 68, 3923−3931）のＤＣＭ（６．６ｌ）中の無色の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（５１０ｍｌ）で処理し、塩化ピバロイル（３７８ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２４ｈ、ｒｔで撹拌した。反応混合物を−８℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１５０６ｍｌ）で処理した。三酸化硫黄ピリジン錯体（１０３６ｇ）のＤＭＳＯ（４ｌ）中の溶液を、９０分以上かけて添加した。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、水（４ｌ）の添加によりクェンチした。水相をＥｔ２Ｏ／Ｈｅｘ（１：１；２ｘ１ｌ）で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。後処理（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ、１：１）後に得られた残渣をＨｅｘ（２ｌ）から結晶化し、６７５ｇ（７４％）の無色の粉末を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.08 (9H, s); 1.42 (9H, s); 2.28−2.34 (1H, d, J = 18); 2.89−3.10 (1H, m); 3.52 (1H, m); 3.82−3.89 (1H, d, J = 18); 4.03−4.07 (1H, m); 4.22−4.25 (1H, m); 4.47 (1H, m)。MS: 300.5。
４．ｉｉ． （Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−４−メチレン−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ｔ−ＢｕＯＫ（５６．２ｇ）を、メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（１７８．９ｇ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）中の白色懸濁液に、窒素下、ｒｔにて一度に添加した。得られた黄色の懸濁液を、ｒｔで１ｈ、撹拌した。中間体４．ｉ（６０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液を、温度が２５℃未満に留まるような速度で滴下した。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、水（２０ｍｌ）の添加によりクェンチした。反応混合物を５０ｍｌの体積に濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）及びＨｅｐｔ（２５０ｍｌ）で希釈した。混合物を０℃で２ｈ撹拌し、ろ過した。ろ液をＭｅＯＨ／水（２：１；３ｘ２００ｍｌ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（溶出液：Ｈｅｐｔ及びＨｅｐｔ／ＥＡ（９７：３〜９５：５））にて精製し、４７．７５ｇ（収率８０％）の黄色の液体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.12 (9H, s); 1.40 (9H,s); 2.32−2.43 (1H, t, J = 15); 2.72−2.84 (1H, m); 3.75−3.84 (1H, m); 3.95−4.03 (4H, m); 4.99 (2H, s)。MS: 298.2。
４．ｉｉｉ． （２Ｓ，４ＲＳ）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
９−ＢＢＮのＴＨＦ（８５ｍｌ）中の０．５Ｍ溶液を、中間体４．ｉｉ（４．８５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、窒素下、０℃にて添加した。オレンジ色の混合物をｒｔで２ｈ、撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びｐＨ７．２のリン酸緩衝液（２０ｍｌ）、続いてＨ２Ｏ２水溶液（３５％；１１．７Ｍ；７ｍｌ）を０℃にて滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥＡを添加し、混合物を１５分間、激しく撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、８：２〜６：４）で精製し、４．６０ｇ（収率８９％）の黄色がかった油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.12−1.16 (9H, m); 1.39 (9H, s); 1.35−1.90 (1H, m); 2.00−2.50 (2H, m); 2.75−3.15 (1H, m); 3.22−3.50 (2H, m); 3.55−3.70 (1H, m); 3.80−4.30 (3H, m); 4.60−4.70 (1H, m)。MS: 338.1 (M+Na)+。
４．ｉｖ． （２Ｓ，４ＲＳ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
イミダゾール（１．４９ｇ）を、中間体４．ｉｉｉ（４．６０ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の無色の溶液に、０℃にて添加した。ＴＢＤＭＳＣｌ（２．７５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。後処理（ＤＣＭ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、９５：５）にて精製し、５．５２ｇ（収率８８％）の黄色がかった油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.02−0.06 (6H, m); 0.84−0.88 (9H, m); 1.12−1.16 (9H, m); 1.39 (9H, s); 1.45−1.90 (1H, m); 2.00−2.50 (2H, m); 2.75−3.20 (1H, m); 3.45−3.65 (3H, m); 3.85−4.30 (3H, m)。MS: 429.9。
４．ｖ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体４．ｉｖ（５．５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて、ＮａＯＭｅ（７００ｍｇ）で処理した。反応混合物をｒｔで６０ｈ撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクェンチし、真空濃縮した。残渣をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、黄色の油状物（４．７０ｇ）を得た。クロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、８５：１５）を繰り返し、２つのジアステレオマーを分離することができた。
（Ｒ）−ジアステレオマー：０．９８ｇ（収率２２％）、黄色がかった油状物として。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.03 (6H, s); 0.86 (9H, s); 1.38 (9H, s); 1.52−1.68 (1H, m); 1.83−1.99 (1H, m); 2.8 (1H, quint., J = 7); 2.98−3.12 (1H, m); 3.19−3.36 (2H, m); 3.39−3.58 (3H, m); 3.61−3.77 (1H, m); 4.62−4.73 (1H, ブロード)。MS: 346.4。
（Ｓ）−ジアステレオマー：２．６８ｇ（収率６１％）、黄色がかった油状物として。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.03 (6H, s); 0.86 (9H, s); 1.38 (9H, s); 1.48−1.66 (1H, m); 2.01 (1H, dt, J = 8及びJ = 13); 2.11−2.29 (1H, m); 2.70−2.93 (1H, m); 3.34 (1H, dd, J = 6及びJ = 10); 3.47−3.74 (5H, m); 4.62−4.73 (1H, ブロード)。MS: 346.4。
４．ｖｉ． ８−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
中間体４．ｖ（（Ｒ）−ジアステレオマー；９８０ｍｇ）及び中間体１．ｉｖ（８００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、ＰＰｈ３（１．０２ｇ）で処理した。白色の懸濁液に、ＤＩＡＤ（０．８２ｍｌ）を２ｈ以上かけて滴下した。澄んだオレンジ色の溶液をｒｔで、さらに１６ｈ撹拌し、反応混合物を真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、８：２〜６：４）で精製し、１．７３ｇ（定量的収率）の白色の泡状物を得た。MS: 637.1。
４．ｖｉｉ． ８−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体４．ｖｉ（１．６５ｇ）のジオキサン／水（９：１；１８ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて、１６ｈ、ＬｉＯＨ（３４２ｍｇ）で処理した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水（２０ｍｌ）中に懸濁し、０℃にて、２Ｍ ＨＣｌ（６ｍｌ）で処理した。懸濁液を０℃で２ｈ撹拌し、ろ過した。白色の固体を真空乾燥し、１．３４ｇ（収率８５％）の黄色の泡状物を得た。MS: 609.3。
４．ｖｉｉｉ． ８−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
Ｋ２ＣＯ３（４４５ｍｇ）及びＢｎＢｒ（０．２８ｍｌ）を、中間体４．ｖｉｉ（１．３１ｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に添加した。懸濁液を６０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。後処理（ＤＣＭ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、８５：１５〜７５：２５）にて精製し、１．０８ｇ（収率７２％）のオレンジ色の泡状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.87 (9H, m); 0.98−1.14 (4H, m); 1.38 (9H, s); 1.77−1.95 (1H, m); 2.04−2.19 (1H, m); 3.03−3.20 (1H, m); 3.24−3.37 (1H, m, 水のシグナルと重複。); 3.45−3.64 (2H, m); 3.92−4.23 (4H, m); 4.69−4.84 (1H, m); 5.29 (2H, s); 7.27−7.43 (3H, m); 7.44−7.53 (2H, m); 7.82−7.92 (1H, m); 8.53 (1H, s)。MS: 699.3。
４．ｉｘ． （１３Ｓ，１６Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
純粋な中間体４．ｖｉｉｉ（１．０８ｇ）をＴＦＡ（４．８ｍｌ）で処理し、ｒｔで１ｈ撹拌した。水（３ｍｌ）を添加し、反応混合物をｒｔでさらに２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中に取り、ＮａＨＣＯ３（２６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｍｌ）で処理し、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。後処理（ＤＣＭ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２〜９６：４）にて精製し、ベージュ色の固体を得た。それをＥＡ（６０ｍｌ）中に取り、スラリーを１ｈ、ｒｔにて撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、４６７ｍｇ（収率６５％）の白色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89−1.11 (4H, m); 1.65−1.78 (1H, m); 1.94−2.05 (1H, m); 2.31−2.44 (1H, m); 3.34−3.50 (4H, m); 3.51−3.60 (1H, m); 3.71−3.81 (1H, m); 4.02−4.09 (1H, m); 4.53 (1H, dd, J = 3及びJ = 10); 4.77 (1H, t, J = 5); 5.26 (2H, s); 7.29−7.52 (6H, m); 8.44 (1H, s)。MS: 465.0。
４．ｘ． （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン：
ＴＢＤＭＳＣｌ（３．７７ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（６．３５ｇ、ＷＯ２００４／０９６２２１に従って製造。）及びイミダゾール（２．０４ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、０℃にて滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、後処理を施して、８．４１ｇ（収率９７％）の無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.79 (9H, s); 3.69−3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.69−4.77 (1H, m); 5.15 (2H, s); 7.15−7.21 (1H, m); 7.25 (1H, t, J = 9); 7.30−7.36 (1H, m); 7.37−7.50 (4H, m); 7.57 (1H, dd, J = 3及びJ = 14)。MS: 432.4。
４．ｘｉ． （Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体４．ｘ（７．２２ｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１；１５０ｍｌ）中の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）上で３ｈ、ｒｔで水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮して、５．５１ｇ（収率９６％）の無色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.80 (9H, s); 3.69−3.78 (2H, m), 3.86 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 4.07 (1H, t, J = 9); 4.68−4.75 (1H, m); 6.94 (1H, t, J = 9); 7.04−7.10 (1H, m); 7.45 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 9.65 (1H, s)。MS: 342.2。
４．ｘｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｒ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体４．ｉｘ（１５０ｍｇ）及び中間体４．ｘｉ（１０５ｍｇ）の乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中の懸濁液を、窒素下、ｒｔで、ＰＰｈ３（１２１ｍｇ）により処理した。白色の懸濁液を６０℃に加熱し、２ｈ以上かけて、ＤＩＡＤ（０．１０ｍｌ）を滴下した。澄んだオレンジ色の溶液を６０℃で２ｈ、さらに撹拌し、反応混合物を真空濃縮した。残渣をトルエン／ヘキサン（１：２、１０ｍｌ）で希釈し、有機相をＭｅＯＨ／水（２：１、３ｘ５ｍｌ）で抽出した。水相をトルエン／ヘキサン（１：２、２ｘ５ｍｌ）で再抽出し、合わせた有機相に後処理（ＤＣＭ）を施した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１〜９８：２）にて精製し、黄色の固体を得、それをＥＡ（５ｍｌ）中に取り、スラリーを１ｈ、ｒｔで撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、８６ｍｇ（収率３６％）の白色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.79 (9H, s); 0.89−1.12 (4H, m); 1.81−1.94 (1H, m); 2.07−2.18 (1H, m); 2.70−2.82 (1H, m); 3.45 (1H, t, J = 10); 3.52−3.69 (2H, m); 3.69−3.79 (1H, m); 3.73 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 3.82−3.92 (1H, m); 3.87 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 4.02−4.14 (4H, m); 4.57 (1H, dd, J = 3及びJ = 10); 4.69−4.79 (1H, m); 5.26 (2H, s); 7.17−7.25 (2H, m); 7.29−7.43 (3H, m); 7.44−7.52 (3H, m); 7.58 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 8.46 (1H, s)。MS: 788.3。
４．ｘｉｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を、ｒｔにて中間体４．ｘｉｉ（８０ｍｇ）に添加し、反応混合物をｒｔで１０分間撹拌した。続いて水（０．４ｍｌ）を添加し、ｒｔでさらに２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。固体残渣をＥＡ（５ｍｌ）中に取り、スラリーを１ｈ、ｒｔで撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、３６ｍｇ（収率５３％）の薄黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.90−1.14 (4H, m); 1.81−1.94 (1H, m); 2.08−2.20 (1H, m); 2.70−2.83 (1H, m); 3.46 (1H, t, J = 10); 3.51−3.73 (4H, m); 3.80 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.83−3.92 (1H, m); 4.01−4.16 (4H, m); 4.57 (1H, dd, J = 3及びJ = 10); 4.64−4.74 (1H, m); 5.20 (1H, t, J = 6); 5.26 (2H, s); 7.19−7.27 (2H, m); 7.29−7.43 (3H, m); 7.44−7.52 (3H, m); 7.60 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 8.47 (1H, s)。MS: 674.2。
４．ｘｉｖ． （１３Ｓ，１６Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３ カルボン酸：
実施例１、工程１．ｘｉｖの手順に従って、中間体４．ｘｉｉｉ（３２ｍｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）上で水素化することにより、この化合物を、４３％の収率で、黄色の固体として得た。しかしながら、粗生成物をＤＣＭの代わりに、ＥＡ（１０ｍｌ）中で撹拌した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm;20%のデス−シクロプロピル生成物を含有。): 0.90−1.20 (4H, m); 1.82−1.96 (1H, m); 2.08−2.24 (1H, m); 2.74−2.88 (1H, m); 3.43−3.61 (2H, m); 3.62−3.75 (3H, m); 3.80 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.85−3.97 (1H, m); 4.05 (1H, t, J = 9); 4.13 (2H, d, J = 7); 4.17−4.29 (1H, s); 4.61−4.75 (2H, m); 5.20 (1H, t, J = 6); 7.19−7.31 (2H, m); 7.60 (2H, dd, J = 2及びJ = 12); 8.62 (1H, s), 15.20 (1H, s)。MS: 584.4。
実施例５
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
５．ｉ． ８−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
中間体４．ｖ（（Ｓ）−ジアステレオマー；２．６０ｇ）、中間体１．ｉｖ（２．１２ｇ）、ＰＰｈ３（２．６９ｇ）及びＤＩＡＤ（２．１６ｍｌ）より、実施例４、工程４．ｖｉの手順に強いたがって、この化合物を、白色の泡状物として、６９％の収率で得た。MS: 637.5。
５．ｉｉ． ８−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸：
中間体５．ｉ（３．００ｇ）及びＬｉＯＨ（５９３ｍｇ）より、実施例４、工程４．ｖｉｉの手順に従って、この化合物を白色の粉末として、９４％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.85 (9H, s); 1.03−1.26 (4H, m); 1.38 (9H, s); 1.82−1.97 (1H, m); 2.17−2.38 (2H, m); 2.82−3.05 (1H, m); 3.55−3.74 (3H, m); 4.01−4.38 (4H, m); 7.99−8.11 (1H, m); 8.78 (1H, s); 14.50 (1H, s)。
５．ｉｉｉ． ８−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−イルメトキシ］−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．ｉｉ（２．６８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９１３ｍｇ）及びＢｎＢｒ（０．５８ｍｌ）より、実施例４、工程４．ｖｉｉｉの手順に従って、この化合物を白色の泡状物として、８４％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.85 (9H, s); 0.98−1.14 (4H, m); 1.38 (9H, s); 1.82−1.97 (1H, m); 2.14−2.41 (2H, m); 2.82−3.05 (1H, m); 3.55−3.73 (3H, m); 3.93−4.35 (4H, m); 5.31 (2H, s); 7.28−7.44 (3H, m); 7.46−7.54 (2H, m); 7.83−7.94 (1H, m ); 8.54 (1H, s)。MS: 699.2。
５．ｉｖ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシメチル−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．ｉｉｉ（２．１１ｇ）、ＴＦＡ（９．２７ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０４ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３（５０８ｍｇ）より、実施例４、工程４．ｉｘの手順に従って、この化合物を白色の固体として、７８％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.84−1.14 (4H, m); 1.19−1.35 (1H, m); 2.09−2.22 (1H, m); 2.41−2.57 (1H, m, DMSOのシグナルと重複。); 3.13 (1H, dt, J = 3及びJ = 10); 3.33−3.56 (3H, m); 3.56−3.70 (1H, m); 3.96−4.11 (2H, m); 4.60 (1H, dd, J 3及びJ = 10); 4.71 (1H, t, J = 5); 5.26 (2H, s); 7.30−7.52 (6H, m); 8.45 (1H, s)。MS: 465.0。
５．ｖ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．ｉｖ（７１ｍｇ）、中間体４．ｘｉ（５０ｍｇ）、ＰＰｈ３（５８ｍｇ）及びＤＩＡＤ（０．０４４ｍｌ）を出発物質として、実施例４、工程４．ｘｉｉの手順に従い、この化合物を白色の固体として、３８％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.04 (6H, s); 0.79 (9H, s); 0.86−1.10 (4H, m); 1.34−1.48 (1H, m); 2.24−2.39 (1H, m); 2.77−2.93 (1H, m); 3.23 (1H, dt, J = 3及びJ = 10); 3.44 (1H, t, J = 10); 3.61−3.80 (3H, m); 3.85 (1H, dd, J = 3及びJ = 12); 3.99−4.22 (5H, m); 4.64 (1H, dd, J = 4及びJ = 11); 4.70−4.79 (1H, m); 5.26 (2H, s); 7.18−7.25 (2H, m); 7.27−7.51 (6H, m); 7.54−7.61 (1H, m); 8.46 (1H, s)。MS: 788.5。
５．ｖｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体５．ｖ（４０ｍｇ）及びＴＦＡ（０．１９ｍｌ）より、実施例４、工程４．ｘｉｉｉに記載された手順に従って、この化合物を黄色の固体として、７６％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.87−1.12 (4H, m); 1.36−1.51 (1H, m); 2.25−2.39 (1H, m); 2.80−2.94 (1H, m); 3.25 (1H, dt, J = 2及びJ = 10); 3.46 (1H, t, J = 10); 3.51−3.60 (1H, m); 3.62−3.75 (2H, m); 3.79 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 3.99−4.23 (5H, m); 4.60−4.74 (2H, m); 5.16−5.22 (1H, m); 5.26 (2H, s); 7.19−7.27 (2H, m); 7.27−7.53 (6H, m); 7.59 (1H, dd, J = 2及びJ = 13); 8.46 (1H, s)。MS: 674.1。
５．ｖｉｉ （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３ カルボン酸：
実施例１、工程１．ｘｉｖに従って、中間体５．ｖｉ（２０ｍｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）上で水素化することにより、この化合物を７９％の収率で、黄色の固体として得た。粗生成物をＤＣＭの代わりに、ＥＡ（５ｍｌ）中で撹拌した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.96−1.19 (4H, m); 1.37−1.52 (1H, m); 2.25−2.39 (1H, m); 2.81−2.96 (1H, m); 3.39 (1H, dt, J = 3及びJ = 10); 3.50 (1H, t, J = 10); 3.50−3.80 (3H, m); 3.80 (1H, dd, J = 6及びJ = 9); 4.05 (1H, t, J = 9); 4.11−4.28 (4H, m); 4.60−4.74 (1H, m); 4.72 (1H, dd, J = 3及びJ = 10); 5.16−5.25 (1H, m); 7.19−7.30 (2H, m); 7.55−7.63 (2H, m); 8.61 (1H, s); 15.20 (1H, s)。MS: 584.4。
実施例６
（６ａＳ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸：
６．ｉ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル：
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−フェニルエチル］−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（１３．３６ｇ；Gillardら, J. Org. Chem. (1996), 61, 2226−2231に従って製造。）のＭｅＯＨ／ジオキサン（２：１；１１０ｍｌ）中の溶液をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中１．２５Ｍ ＨＣｌで処理し、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６ｇ）上で、一晩、ｒｔにて水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（９．８８ｍｌ）で処理し、ｒｔで１５分間撹拌した。溶液を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４１ｇ）で処理し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。後処理後に得られた残渣（ＤＣＭ）をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、１：１）にて精製し、８．６１ｇ（収率６５％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.37 (9H, s, ブロード); 1.44−1.54 (2H, m); 1.77 (1H, dd, J = 14及びJ = 7); 2.16 (1H, d, J = 13); 3.19−3.35 (1H, m); 3.60 (4H, s); 3.87−3.88 (1H, m); 4.45−4.50 (1H, m); 4.58 (1H, d, J = 2)。MS: 260.3。
６．ｉｉ． （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体６．ｉ（８．６１ｇ）のＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中の溶液を、窒素下、ＮａＢＨ４（６．２８ｇ）で、０℃にて処理した。反応混合物を２０ｈ撹拌し、その間にｒｔに温めた。反応を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３５ｍｌ）でクェンチし、反応混合物を真空濃縮した。後処理（ＥＡ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、１：１）にて精製し、６．７０ｇ（収率８７％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.38 (9H, s); 1.48−1.52 (2H, m); 1.60−1.66 (2H, m); 3.03−3.13 (1H, m); 3.50−3.56 (1H, m); 3.61−3.69 (2H, m); 3.87−3.90 (1H, m); 3.98−4.02 (1H, m); 4.57−4.61 (1H, t, J = 6); 4.76 (1H, d, J = 3)。MS: 232.4。
６．ｉｉｉ． （２Ｓ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体６．ｉｉ（１１．７５ｇ）のピリジン（６０ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（８．０４ｇ）のピリジン（１７．５ｍｌ）中の溶液を、０℃にて滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、その間にｒｔに温めた。後処理（ＥＡ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、９：１〜８：２）にて精製し、１７．９４ｇの（収率１００％）の無色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.00 (6H, 2s, rotamers); 0.84 (9H, s); 1.36 (9H, s); 1.45−1.67 (4H, m); 2.98−3.07 (1H, m); 3.61−3.72 (2H, m); 3.85−3.90 (2H, m); 4.00−4.09 (1H, m); 4.59 (1H, d, J = 3)。
６．ｉｖ． （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体６．ｉｉｉ（１７．９４ｇ）のＤＣＭ（１１５ｍｌ）中の溶液を−８℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｌ）で処理した。三酸化硫黄ピリジン錯体（１８．４ｇ）のＤＭＳＯ（６３ｍｌ）中の溶液を１５分以上かけて滴下した。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌し、Ｈ２Ｏ（７０ｍｌ）を添加してクェンチした。水相をＥｔ２Ｏ／Ｈｅｘ（１：１；３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。後処理（Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ、１：１）後に得られた残渣を乾燥し、１５．６９ｇ（収率８８％）の黄色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.00 (6H, 2s, rotamers); 0.82 (9H, s); 1.41 (9H, s); 2.21−2.42 (3H, m); 2.63 (1H, dd, J = 15及びJ = 7); 3.42 (1H, s, ブロード); 3.57 (1H, dd, J = 10及びJ = 5); 3.66 (1H, dd, J = 10及びJ = 5); 3.91−3.99 (1H, m); 4.30 (1H, s, ブロード)。
６．ｖ． （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体６．ｉｖ（１５．６９ｇ）、ｔ−ＢｕＯＫ（１２．８０ｇ）及びメチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（４０．８０ｇ）より、実施例４、工程４．ｉｉの手順に従って、この化合物を黄色の油状物として、９２％の収率で得た。残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、９：１〜８：２）にて精製した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.01 (6H, s); 0.84 (9H, s); 1.38 (9H, s); 1.98−2.30 (4H, m); 2.67−2.76 (1H, m); 3.45 (1H, dd, J = 10及びJ = 7); 3.51 (1H, dd, J = 10及びJ = 7); 3.91−3.97 (1H, m); 4.18 (1H, s, ブロード); 4.70 (1H, s); 4.80 (1H, s)。
６．ｖｉ． （（Ｓ）−４−メチレン−ピペリジン−２−イル）−メタノール 塩酸塩：
中間体６．ｖ（７．５７ｇ）の２Ｍ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液中の溶液を、４０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥＡ（５０ｍｌ）中に取った。懸濁液をｒｔで１ｈ撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、２．９３ｇ（収率８１％）の白色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 2.27−2.48 (4H, m); 2.80−2.89 (1H, td, J = 12及びJ = 5); 3.04−3.13 (1H, m); 3.27−3.34 (1H, m); 3.57−3.70 (2H, m); 4.90 (2H, s); 5.48−5.51 (1H, t, J = 5); 9.25 (2H, s, ブロード)。
６．ｖｉｉ． （（Ｓ）−１−ベンジル−４−メチレン−ピペリジン−２−イル）−メタノール：
中間体６．ｖｉ（２．９３ｇ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３．７０ｇ）及びＢｎＢｒ（２．１５ｍｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで５ｈ撹拌し、真空濃縮した。後処理（ＥＡ）後に得られた残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、１：１）にて精製し、３．５６ｇ（収率９２％）の茶色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.99−2.23 (4H, m); 2.31 (1H, dd, J = 13及びJ = 4); 2.40−2.55 (1H, m); 2.65−2.73 (1H, m); 3.39−3.50 (2H, m); 3.58−3.65 (1H, m); 3.99 (1H, d, J = 14); 4.46 (1H, t, J = 5); 4.66 (2H, d, J = 3); 7.19−7.45 (5H, m)。
６．ｖｉｉｉ． ８−（（Ｓ）−１−ベンジル−４−メチレン−ピペリジン−２−イルメトキシ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
中間体６．ｖｉｉ（１．００ｇ）、中間体１．ｉｖ（１．２４ｇ）及びＰＰｈ３（１．３７ｇ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて、２ｈ以上かけて、ＤＩＡＤ（１．１ｍｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔでさらに１６ｈ撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥＡ（１０ｍｌ）中、０℃で１ｈ撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、水／ＭｅＯＨ（２：１；２０ｍｌ）に溶解し、Ｈｅｘ／トルエン（２：１；３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相に後処理を施し、残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、９：１〜１：１）にて精製し、１．５７ｇ（収率７７％）の黄色の油状物を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm, 微量の未知の副生成物を含有。): 0.92−1.00 (4H, m); 1.23−1.28 (3H, m); 2.02−2.52 (5H, m); 2.55−2.83 (1H, m); 3.02−3.09 (1H, m); 3.43−3.63 (1H, m); 3.90−3.94 (1H, d, J = 13); 4.00−4.08 (1H, m); 4.16−4.24 (3H, m); 4.32−4.41 (1H, m); 4.70−4.81 (2H, d, J = 16); 7.13−7.30 (5H, m); 7.69−7.83 (1H, m); 8.40−8.47 (1H, s)。MS: 508.9。
６．ｉｘ． ８−（（２Ｓ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
中間体６．ｖｉｉｉ（１．５７ｇ）及びＡＤ−ｍｉｘ α（４．３３ｇ）より、実施例１、工程１．ｖｉｉｉの手順に従い、この化合物を黄色の油状物として、５９％の収率で得た。反応混合物をｒｔで８日間撹拌した。MS: 543.3。
６．ｘ． （６ａＳ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル：
中間体６．ｉｘ（９９３ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８：２；１００ｍｌ）中の溶液を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）上で、一晩、ｒｔにて水素化した。固体ＮａＨＣＯ３（３１０．０ｍｇ）を添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１；２０ｍｌ）に取り、懸濁液をｒｔにて、３０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５〜９：１）で精製し、４１２ｍｇ（収率５２％）の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.92−1.06 (4H, m); 1.24 (3H, 2t, 2ジアステレオマー, J = 7); 1.35−2.01 (4H, m); 3.07−3.53 (3H, m); 3.60−4.09 (3H, m); 4.09−4.35 (4H, m); 4.38 (1H, s, ブロード); 4.64 (1H, 2t, J = 6, 2ジアステレオマー); 7.37−7.43 (1H, 2d, 2ジアステレオマー); 8.37−8.41 (1H, 2s, 2ジアステレオマー)。MS: 433.4。
６．ｘｉ． （６ａＳ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸：
中間体６．ｘ（４１２ｍｇ）及び水酸化リチウム一水和物（１８０ｍｇ）より、実施例１、工程１．ｖｉの手順に従って、この化合物を黄色の固体として、６６％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.05−1.98 (8H, m); 3.14−3.44 (3H, m); 3.57−3.80 (1H, m); 3.98−4.23 (3H, m); 4.31−4.38 (1H, m); 4.42−4.43 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 4.62−4.68 (1H, 2t, J = 6, 2ジアステレオマー); 7.52−7.58 (1H, 2d, 2ジアステレオマー); 8.58−8.62 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 15.00−15.10 (1H, 2s, , ブロード, 2ジアステレオマー)。MS: 405.2。
６．ｘｉｉ． （６ａＳ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体６．ｘｉ（２４５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ）及びＢｎＢｒ（０．１１ｍｌ）より、実施例１、工程１．ｖｉｉの手順に従い、この化合物を黄色の固体として、５４％の収率で得た。粗生成物は結晶化せずに、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５〜９：１）で精製した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.9−1.97 (8H, m); 3.07−3.38 (2H, m); 3.42−3.73 (1H, m); 3.92−4.09 (2H, m); 4.17−4.34 (2H, m); 4.38 (1H, s); 4.57 (1H, s); 4.61−4.69 (1H, m); 5.24 (2H, s); 7.28−7.60 (6H, m); 8.43−8.46 (1H, 2s, 2 ジアステレオマー)。MS: 495.4。
６．ｘｉｉｉ． （６ａＳ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体６．ｘｉｉ（１６３ｍｇ）、ＴＥＡ（０．０９２ｍｌ）及びメタンスルホン酸無水物（７０ｍｇ）より、実施例３、工程３に記載の手順に従って、この化合物を黄色の固体として、９０％の収率で得た。生成物はＤＣＭより結晶化せずに、粗製物のまま、次の工程で使用した。MS: 573.0。
６．ｘｉｖ． （６ａＳ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体６．ｘｉｉｉ（１６９ｍｇ）、中間体１．ｘｉｉ（７０ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（６１ｍｇ）より、実施例１、工程１．ｘｉｉｉの手順に従って、この化合物を黄色の泡状物として、５６％の収率で得た。反応混合物を８０℃で２２ｈ撹拌した後、濃縮と後処理を行った。MS: 704.3。
６．ｘｖ． （６ａＳ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸：
実施例１、工程１．ｘｉｖの手順に従って、中間体６．ｘｉｖ（１１７ｍｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）上で水素化することにより、この化合物を、３１％の収率で、黄色の固体として得た。粗生成物を、ＤＣＭの代わりに、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中で撹拌した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.01−1.18 (4H, m); 1.61−1.77 (3H, m); 1.97−2.16 (1H, m); 3.23−3.58 (3H, m); 3.61−3.84 (3H, m); 3.85−4.06 (2H, 2s, 2ジアステレオマー); 3.98−4.07 (1H, m); 4.12−4.21 (2H, m); 4.34−4.42 (1H, m); 4.62−4.71 (1H, m); 4.96−5.01 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 5.13−5.20 (1H, 2t, J = 6, 2ジアステレオマー); 7.15−7.26 (2H, m); 7.51−7.60 (2H, m); 8.58−8.62 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 15.00−15.10 (1H, 2s, ブロード, 2ジアステレオマー)。MS: 614.3。
実施例７
（６ａＲ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸：
７．ｉ． （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル：
実施例６、工程６．ｉの手順に従って、（１Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−フェニルエチル］−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（３１．０９ｇ；Gillardら, J. Org. Chem.(1996), 61, 2226−2231に従って製造。）を５Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（３１ｍｌ）溶液中、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６ｇ）上で水素化し、ＴＥＡ（２１ｍｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５．５５ｇ）で処理することにより、この化合物を黄色の固体として、８７％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.36 (9H, s); 1.46−1.58 (2H, m); 1.76 (1H, dd, J = 14及びJ = 7); 2.14 (1H, d, J = 13); 3.12−3.38 (1H, m); 3.58 (4H, s); 3.83−3.89 (1H, m); 4.46 (1H, s, ブロード); 4.54 (1H, d, J = 2)。
７．ｉｉ． （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｉ（７．７１ｇ）及びＮａＢＨ４（５．６２ｇ）より、実施例６、工程６．ｉｉに記載された手順に従って、この化合物を、黄色の油状物として、８６％の収率で得た。生成物はクロマトグラフィーで精製せずに、後処理（ＥＡ）の後に、粗生成物として次の工程で使用した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.37 (9H, s); 1.44−1.51 (2H, m); 1.55−1.68 (2H, m); 3.02−3.13 (1H, m); 3.46−3.55 (1H, m); 3.58−3.69 (2H, m); 3.83−3.91 (1H, m); 3.93−4.01 (1H, m); 4.56 (1H, t, J = 5); 4.73 (1H, d, J = 3)。
７．ｉｉｉ． （２Ｒ，４Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｉｉ（３３．２３ｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（２３．８２ｇ）より、実施例６、工程６．ｉｉｉの手順に従って、この化合物を、無色の油状物として、８４％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.00 (6H, s); 0.83 (9H, s); 1.36 (9H,s); 1.45−1.49 (2H, m); 1.54−1.61 (2H, m); 3.00 (1H, m); 3.60−3.66 (2H, m); 3.85−3.92 (2H, m); 4.03 (1H, m); 4.60 (1H, d, J = 3)。
７．ｉｖ． （Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｉｉｉ（４１．８１ｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（４３ｇ）及びＤＭＳＯ（１４８ｍｌ）より、実施例６、工程６．ｉｖの手順に従って、この化合物を黄色の油状物として、９８％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.01 (6H, s); 0.84 (9H, s); 1.41 (9H, s); 2.28−2.38 (3H, m); 2.64 (1H, dd, J = 15及びJ = 7); 3.40 (1H, s, ブロード); 3.58 (1H, dd, J = 10及びJ = 5); 3.66 (1H, dd, J = 10及びJ = 5); 3.95 (1H, s, ブロード); 4.30 (1H, s, ブロード)。MS: 344.0。
７．ｖ． （Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｉｖ（４０．５４ｇ）、ｔ−ＢｕＯＫ（３３．１０ｇ）及びメチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（１０５．３８ｇ）より、実施例４、工程４．ｉｉの手順に従って、この化合物を黄色の油状物として、９４％の収率で得た。残渣はクロマトグラフィーで精製せずに、粗生成物を次の工程で使用した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.00 (6H, s); 0.83 (9H, s); 1.37 (9H, s); 1.96−2.25 (4H, m); 2.67−2.76 (1H, m); 3.45 (1H, dd, J = 10及びJ = 7); 3.51 (1H, dd, J = 10及びJ = 7); 3.91−3.97 (1H, m); 4.20 (1H, s, ブロード); 4.70 (1H, s); 4.80 (1H, s)。MS: 342.1。
７．ｖｉ． （（Ｒ）−４−メチレン−ピペリジン−２−イル）−メタノール 塩酸塩：
中間体７．ｖ（３７．９１ｇ）及び５Ｍ ＨＣｌ、ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液より、実施例６、工程６．ｖｉの手順に従って、この化合物を、白色の固体として、１００％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 2.22−2.43 (4H, m); 2.72−2.73 (1H, m); 3.05 (1H, m); 3.25−3.29 (1H, m); 3.43−3.66 (2H, m); 4.87 (2H, s); 5.44 (1H, s, ブロード); 9.27 (2H, s, ブロード)。
７．ｖｉｉ． （（Ｒ）−１−ベンジル−４−メチレン−ピペリジン−２−イル）−メタノール：
中間体７．ｖｉ（１３．３８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ）及びＢｎＢｒ（１２．６０ｍｌ）より、実施例６、工程６．ｖｉｉの手順に従って、この化合物を茶色の油状物として、４６％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.95−2.23 (4H, m); 2.30 (1H, dd, J = 13及びJ = 4); 2.40−2.55 (1H, m); 2.60−2.70 (1H, m); 3.37−3.49 (2H, m); 3.56−3.63 (1H, m); 3.97 (1H, d, J = 14); 4.42 (1H, t, J = 5); 4.64 (2H, d, J = 3); 7.16−7.33 (5H, m)。
７．ｖｉｉｉ． ８−（（Ｒ）−１−ベンジル−４−メチレン−ピペリジン−２−イルメトキシ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
中間体７．ｖｉｉ（１．００ｇ）、中間体１．ｉｖ（１．２４ｇ）、ＰＰｈ３（１．３８ｇ）及びＤＩＡＤ（１．１ｍｌ）より、実施例６、工程６．ｖｉｉｉの手順に従って、この化合物を、黄色の油状物として、９０％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm;微量の未知の副生成物を含有。): 0.90−1.02(4H, m); 1.26 (3H, t, J = 7); 2.02−2.12 (1H, m); 2.15−2.52 (4H, m); 2.61−2.73 (1H, m); 3.05 (1H, m); 3.61 (1H, d, J = 14); 3.92 (1H, d, J = 14); 4.00−4.09 (1H, m); 4.14−4.27 (3H, m); 4.34 (1H, dd, J = 9及びJ = 4); 4.72 (2H, d, J = 15); 7.12−7.30 (5H, m); 7.80 (1H, dd, J = 10及びJ = 9); 8.47 (1H, s)。MS: 509.0。
７．ｉｘ． ８−（（Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸 エチルエステル：
中間体７．ｖｉｉｉ（１．８４ｇ）及びＡＤ−ｍｉｘ α（５．０６ｇ）より、実施例６、工程６．ｉｘに記載された手順に従って、この化合物を、ベージュ色の泡状物として、５８％の収率で得た。MS: 543.3。
７．ｘ． （６ａＲ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル：
実施例６、工程６．ｘの手順に従って、中間体７．ｉｘ（１．１３ｇ）を、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）上で水素化することにより、この化合物を、黄色の固体として、４５％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89−1.11 (4H, m); 1.25 (3H, 2t, 2ジアステレオマー, J = 7); 1.32−2.01 (4H, m); 3.07−3.53 (3H, m); 3.61−4.09 (3H, m); 4.12−4.35 (4H, m); 4.38 (1H, s, ブロード); 4.64 (1H, 2t, J = 6, 2ジアステレオマー); 7.37−7.42 (1H, 2d, 2ジアステレオマー); 8.37−8.40 (1H, 2s, 2ジアステレオマー)。MS: 433.4。
７．ｘｉ． （６ａＲ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸：
中間体７．ｘ（４１０ｍｇ）及び水酸化リチウム一水和物（１２０ｍｇ）より、実施例１、工程１．ｖｉの手順に従って、この化合物を、黄色の固体として、５５％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.01−2.02 (8H, m); 3.14−3.44 (3H, m); 3.55−3.81 (1H, m); 3.96−4.23 (3H, m); 4.31−4.38 (1H, m); 4.42−4.43 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 4.62−4.68 (1H, 2t, J = 6; 2 ジアステレオマー); 7.52−7.58 (1H, 2d, 2 ジアステレオマー); 8.58−8.62 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 15.0−15.1 (1H, s, ブロード)。MS: 405.1。
７．ｘｉｉ． （６ａＲ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体７．ｘｉ（１８５ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ）及びＢｎＢｒ（０．０８２ｍｌ）より、実施例６、工程６．ｘｉｉに記載された手順に従って、この化合物を、黄色の固体として、９６％の収率で得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89−1.99 (8H, m); 3.10−3.39 (2H, m); 3.42−3.73 (1H, m); 3.91−4.07 (2H, m ); 4.17−4.34 (2H, m); 4.38 (1H, s); 4.57 (1H, s) ; 4.61−4.68 (1H, m); 5.23 (2H, s); 7.28−7.60 (6H, m); 8.43−8.46 (1H, 2s, 2ジアステレオマー)。MS: 495.2。
７．ｘｉｉｉ （６ａＲ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体７．ｘｉｉ（２１７ｍｇ）、ＴＥＡ（０．１３ｍｌ）及びメタンスルホン酸無水物（９３ｍｇ）より、実施例３、工程３．ｉｘの手順に従って、この化合物を、茶色の固体として、８３％の収率で得た。生成物はＤＣＭから結晶化せずに、粗生成物を次の工程で使用した。MS: 573.2。
７．ｘｉｖ． （６ａＲ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体７．ｘｉｉｉ（２０９ｍｇ）、中間体１．ｘｉｉ（８７ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（７６ｍｇ）より、実施例１、工程１．ｘｉｉｉの手順に従って、この化合物を、黄色の泡状物として、５６％の収率で得た。反応混合物を８０℃で２２ｈ撹拌した後、濃縮し、後処理を行った。MS: 704.4。
７．ｘｖ． （６ａＲ，８ＲＳ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸：
実施例１、工程１．ｘｉｖの手順に従って、中間体７．ｘｉｖ（１４３ｍｇ）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）上で水素化することにより、この化合物を、２８％の収率で、黄色の固体として得た。粗生成物を、ＤＣＭの代わりに、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で撹拌した。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99−1.24 (4H, m); 1.58−1.90 (3H, m); 1.96−2.19 (1H, m); 3.24−3.59 (3H, m); 3.60−3.82 (3H, m); 3.83−4.09 (2H, 2s, 2ジアステレオマー); 3.97−4.09 (1H, m); 4.09−4.32 (2H, m); 4.34−4.42 (1H, m); 4.60−4.73 (1H, m); 4.93−5.04 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 5.12−5.22 (1H, m); 7.15−7.26 (2H, m); 7.50−7.64 (2H, m); 8.55−8.66 (1H, 2s, 2ジアステレオマー); 15.0−15.1 (1H, 2s, ブロード, 2ジアステレオマー)。MS: 614.3。
実施例８
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
８．ｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステルシリル ベンジルエステル：
イミダゾール（７５ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１８１ｍｇ）を、中間体１．ｘｉｉｉ．（６８９ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に添加した。Ｒｔで４ｈ撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣に後処理（ＤＣＭ）を施し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９７．５：２．５）で精製して、４４５ｍｇ（収率５５％）の白色の粉末を得た。MS: 804.3。
８．ｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−（ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体８．ｉ（４５５ｍｇ）及び４，５−ジシアノイミダゾール（１２０ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中の懸濁液を、ジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスフォラミダイト（３３５μｌ）で処理した。ｒｔで１ｈ撹拌した後、反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１６３μｌ）で、さらに１ｈ処理した。溶媒の減圧下での留去、後処理（ＤＣＭ）及びクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９５：５）による精製の後、４５９ｍｇ（収率７７％）の黄色の粉末を単離した。MS: 1064.4。
８．ｉｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体８．ｉｉｉ（８０ｍｇ）のＡｃＯＨ（１ｍｌ）中の懸濁液を、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％；１ｍｌ）で処理した。Ｒｔで４ｈ撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水（４ｍｌ）で処理した。得られた固体をろ過により集め、乾燥後、エーテルで処理して、５４ｍｇ（収率９３％）の黄色の粉末を得た。MS: 680.4及び770.3。
８．ｉｖ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６ ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
中間体８．ｉｉｉのジオキサン／ＭｅＯＨ／水（１：１：１；１．５ｍｌ）中の溶液を、酢酸ナトリウム（９ｍｇ）で処理し、ｒｔにて、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）上で水素化した。触媒をろ過により除去し、いくらかの水で洗浄した。ろ液を、減圧下、約１ｍｌに濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。ろ過後、２９ｍｇの固体を集め、それを２ｍｌのＭｅＯＨ中に取った。Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物をｒｔで１ｈ、撹拌した。ＭｅＯＨを（２３℃にて）留去し、固体を集め、２ｍｌの水中に取った。１Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが０．５になるまで添加した。このように得られた沈殿をろ過により集め、ＨＶ下で乾燥し、２３ｍｇ（収率５８％）の黄色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99−1.15 (4H, m); 2.24−2.46 (2H, m); 2.54−2.71 (2H, m); 3.51−3.56 (3H, m); 3.72−3.83 (3H,m); 4.04 (1H, t, J = 9); 4.17 (2H, d, J = 4); 4.23 (1H, m); 4.45 (2H, s); 4.62−4.71 (2H, m); 5.18 (1H, m); 7.22 (2H, m); 7.58 (1H, d, J = 13); 7.59 (1H, dd, J = 2及びJ = 13.8); 8.61 (1H, s)。MS: 680.3。
実施例９
（１３Ｓ，１６Ｓ）−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
中間体１．ｘｉｖ（２００ｍｇ）のＤＭＡ（１０ｍｌ）中の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）上で１６ｈ、８０℃にて水素化した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０：１０（２５ｍｌ）中に取り、ｒｔで３０分間、撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液真空濃縮した。残渣をＥＡ（５ｍｌ）中に取り、ｒｔで１６ｈ撹拌し、ろ過した。結晶を集め、真空乾燥し、１３６ｍｇ（収率７３％）のベージュ色の固体を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 1.80−1.92 (1H, m); 2.39−2.54 (1H, m); 3.48−3.82 (5H, m); 3.89 (1H, t, J = 10); 3.97−4.09 (1H, m); 4.04 (1H, t, J = 9); 4.11 (2H, s); 4.62−4.72 (2H, m); 5.17 (1H, t, J = 6); 5.38 (1H, s); 7.18−7.29 (2H, m); 7.50 (1H, d, J = 13); 7.58 (1H, dd, J = 2及びJ = 14); 8.44 (1H, s); 12.75 (1H, ブロード); 15.45 (1H, s)。MS: 560.4。
実施例１０
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸及び（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ヒドロキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
１０．ｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−（ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸（１０．ｉ．ａ）及び（１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸（１０．ｉ．ｂ）：
実施例１の化合物（６９５ｍｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の懸濁液及び４，５−ジシアノ−イミダゾール（２２０ｍｇ）に、ジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスフォラミダイト（０．５６ｍｌ）を滴下した。反応液をｒｔで４ｈ撹拌し、続いてｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの水（０．１７７ｍｌ）中の溶液で処理し、さらに２ｈ撹拌した。反応混合物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、８２２ｍｇ（収率８３％）の薄黄色の油状物を得た。この油状物は、主生成物としてジホスフォリルオキシ誘導体１０．ｉ．ａを含有し、微量のモノホスフォリルオキシ誘導体１０．ｉ．ｂも含んでいた。この混合物を、さらなる精製を行うことなく、次の工程で使用した。
化合物１０．ｉ．ａ：
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99−1.20 (4H, m); 2.30 (1H, dd, J = 5及びJ = 14); 2.60−2.77 (1H, m); 3.58 (1H, t, J = 10); 3.70−3.82 (2H, m); 4.06−4.32 (6H, m); 4.45−4.62 (3H, m); 4.78−5.09 (9H, m); 7.04−7.42 (22H, m); 7.49−7.61 (2H, m); 8.58 (1H, s)。MS: 1120.4。
化合物１０．ｉ．ｂ：
MS: 860.1。
１０．ｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 （１０．ｉｉ．ａ）及び（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ヒドロキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３ カルボン酸 （１０．ｉｉ．ｂ）：
中間体１０．ｉ．ａ及び１０．ｉ．ｂ（２４３ｍｇ）のジオキサン／ＭｅＯＨ／水（３：６：２；１１ｍｌ）中の溶液を、酢酸ナトリウム（４６．４ｍｇ）の存在下、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）上で、８℃にて８ｈ、水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液の溶媒を蒸発させた。残渣を水（７ｍｌ）中に取り、沈殿（ｐＨ１）が生じるまで、１Ｎ ＨＣｌを滴下した。得られた結晶をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して、１００ｍｇ（収率６１％）のオレンジ色の粉末を得た。この粉末は、ジホスフォリルオキシ誘導体１０．ｉｉ．ａ及び微量のモノホスフォリルオキシ誘導体を１０．ｉｉ．ｂを含んでいた。
化合物１０．ｉｉ．ａ：
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.97−1.23 (4H, m); 2.20−2.45 (1H, m); 2.50−2.70 (1H, m); 3.70−3.84 (3H, m); 3.92−4.24 (6H, m); 4.44 (2H, s); 4.55−4.66 (1H, m); 4.79−4.92 (1H, m); 7.18−7.26 (2H, m); 7.57 (2H, d, J = 13); 8.60 (1H, s)。MS: 740.4。
化合物１０．ｉｉ．ｂ：
MS: 680.4。
実施例１１
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 塩酸塩：
１１．ｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
中間体１．ｘｉｉｉ（１０３４ｍｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（３６９ｍｇ）、ＥＤＣ（３７３ｍｇ）及びＤＭＡＰ（９１ｍｇ）より、実施例２、工程２．ｉの手順に従って、この化合物を、白色の固体（１１００ｍｇ；収率８６％）として得た。
MS: 861.1。
１１．ｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
中間体１１．ｉ（２００ｍｇ）より、実施例２、工程２．ｉｉの手順に従って、この化合物を黄色の固体（１１６ｍｇ；収率６５％）として得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99−1.12 (4H, m); 1.19 (3H, d, J = 7); 1.32 (9H, s); 1.87 (1H, dd, J = 4及びJ = 14), 2.40−2.45 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 6及びJ = 12); 3.69−3.85 (3H, m); 3.95−4.25 (7H, m), 4.44 (1H, dd, J = 3及びJ = 13), 4.58 (1H, dd, J = 2及びJ = 9); 4.86−4.96 (1H, m); 5.37 (1H, s); 7.19−7.30 (3H, m); 7.56 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 7.58 (1H, d, J = 13); 8.60 (1H, s)。MS: 771.3。
１１．ｉｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 塩酸塩：
実施例２、工程２．ｉｉｉの手順に従って、中間体１１．ｉｉ（１１６ｍｇ）を酸性処理（５Ｎ ＨＣｌ）することにより、この化合物を黄色の固体（９６ｍｇ；収率９５％）として得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.99−1.12 (m, 4 H); 1.36 (3H, d, J = 7); 1.87 (1H, dd, J = 4及びJ = 14); 2.42 (1H,m); 3.62 (1H, dd, J = 6及びJ = 12); 3.69−3.91 (3H, m); 4.05 (1H, dd, J = 3及びJ = 11); 4.10−4.25 (5H, m), 4.31−4.38 (1H, m); 4.52−4.61 (2H, m); 4.91−5.00 (1H, m); 7.19−7.30 (2H, m); 7.56 (1H, dd, J = 3及びJ = 14); 7.58 (1H, d, J = 13); 8.44 (2H, s ブロード); 8.60 (1H, s)。MS: 671.2。
実施例１２
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−｛２−フルオロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−５−（ピペリジン−４−カルボニルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−フェノキシメチル｝−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
１２．ｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−｛（Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−１−シクロプロピルｙｌ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−イルメトキシ）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝エステル：
中間体１．ｘｉｉｉ（６８９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−ピペリジンカルボン酸（３９４ｍｇ）、ＥＤＣ（２４９ｍｇ）及びＤＭＡＰ（６１ｍｇ）を滴下した。反応液をｒｔで一晩、撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製し、無色の固体（２６４ｍｇ，収率２８％）を得た。
MS (ESI+): 985.5 (M+H)+。
１２．ｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−｛２−フルオロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−５−（ピペリジン−４−カルボニルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−フェノキシメチル｝−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
中間体１２．ｉ（２６４ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で３ｈ水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液をパラジウムスカベンジャー（Ｄｅｌｏｘａｎ ＴＨＰ（商標名））で処理した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＭＦ／ＭｅＯＨから結晶化して、ろ過及び乾燥後に、薄灰色の固体（１４５ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.98−1.15 (4H, m); 1.29−1.44 (2H, m); 1.61−1.71 (2H, m); 1.82−1.90 (1H, m); 2.33−2.47 (4H, m); 2.78−2.85 (2H, m); 3.63 (1H, dd, J = 5及びJ = 10); 3.70−3.81 (3H, m); 4.05 (1H, dd, J = 3及びJ = 11); 4.1−4.36 (6H, m); 3.59 (1H, dd, J = 2及びJ = 9); 4.87−4.96 (1H, m); 5.37 (1H, m); 7.18−7.29 (2H, m); 7.55 (1H, dd, J = 2及びJ = 13); 7.58 (1H, d, J = 13); 8.6 (1H, s)。MS (ESI+): 985.5 (M+H)+。
実施例１３
（１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
１３．ｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）５−（ビス−ベンジルオキシ−ホスフォリルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸 ベンジルエステル：
４，５−ジシアノイミダゾール（２７４ｍｇ）を、中間体１．ｘｉｉｉ（１０００ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の乳濁液に添加した。澄んだ黄色の反応混合物を０℃に冷却し、ジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスフォラミダイト（０．５４８ｍＬ）を１ｈ以上かけて滴下した。黄色の反応混合物を０℃で１ｈ、さらに撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの水（０．２５ｍＬ）中の７０％溶液にて、０℃で処理した。反応液を０℃で１ｈ撹拌し、さらにｒｔで一晩、撹拌した。反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）混合物を溶出液として用いて、精製した。ＲＦが０．４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をｅｔｈｅｒ（１００ｍｌ）中で撹拌し、０．６５０ｍｇ（収率４７％）の黄色の物質を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.89−1.10 (4H, m); 1.89−1.90 (1H, m); 2.38−2.44 (1H, m); 3.52 (1H, dd, J = 5及びJ = 10); 3.60−3.70 (1H, m); 3.71−3.82 (2H, m); 3.98−4.31 (7H, m); 4.52 (1H, dd, J = 3及びJ = 10); 4.85−4.95 (1H, m); 5.00 (4H, t, J = 7.5); 5.24 (2H, s); 5.35 (2H, s); 7.15−7.57 (8H, m); 8.45 (1H, s)。MS (ESI+): 950.5 (M+H)+。
１３．ｉｉ． （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸：
０．６５ｇの中間体１３．ｉのＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）上で２ｈ、水素化した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈した。得られた固体をろ過し、ＭｅＯＨ及びエーテルで洗浄し、黄色の固体（３７２ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (DMSOd6; δ ppm): 0.98−1.14 (4H, m); 1.83−1.90 (1H, dd, J = 3及びJ = 13); 3.62 (1H, dd, J = 6及びJ = 11); 3.68−3.84 (4H, m); 3.94−4.14 (6H, dd, J = 6及びJ = 11); 4.17−4.27 (1H, m); 4.58 (1H, dd, J = 2及びJ = 9); 4,81−4.89 (1H, m); 7.20−7.25 (2H, m); 7.54−760 (2H, dd, J = 2及びJ = 12.5); 8.59 (1H, s)。MS (ESI+): 680.4 (M+H)+。
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.；Approved standard：NCCLS Document M7−A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova, PA, USA,1997”の記載に従って実施した。ＮＣＣＬＳガイドライン(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ）中で、最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）を測定した。試験培地のｐＨは、７．２〜７．３であった。
結果：
上記の全実施例を、数種のＧｒａｍ陽性菌及びＧｒａｍ陰性菌に対して試験した。下の表に、典型的な抗菌剤スペクトルを示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）：
Figure 2010510977
さらに、式ＩＤに対応する実施例化合物を、Ｓ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ４９６１９に対して試験し、以下の結果が得られた(ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）:
Figure 2010510977
さらに、（ホスファターゼ及びエステラーゼを含む）生理的環境において、式ＩＰＤＧの化合物は、急速に対応する式ＩＤの化合物に変換された。実際：
−ヒトアルカリホスファターゼの存在下において、実施例８の化合物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ａ７９８に対し、０．２５ｍｇ／ｌのＭＩＣを示すのに対し、ホスファターゼの非存在下においては、同じ化合物が、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ａ７９８に対し、４ｍｇ／ｌのＭＩＣを示した。また、
−実施例１１の化合物は、ヒト血清非存在下においても、Ｓ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ４９６１９に対し、£０．０６３ｍｇ／ｌのＭＩＣを示した。
−実施例１２の化合物は、ヒト血清存在下において、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ａ７９８に対し、２ｍｇ／ｌのＭＩＣを示すのに対し、ヒト血清非存在下においては、同じ化合物が、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ Ａ７９８に対し、８ｍｇ／ｌのＭＩＣを示した。

Claims (13)

  1. 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 2010510977
     式中
    Ｒ１は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であり；
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；
    Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；
    Ｒ５は、ピペリジン−４−イル、又はＲ５は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー若しくはジメチルアミノグリシンの残基であり；
    ｎは、０又は１である。
  2. 式ＩＰの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 2010510977
     式中
    Ｒ１は、ＯＨ、ＯＰＯ３Ｈ２又はＯＣＯＲ５であり；
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＯＰＯ３Ｈ２であり；
    Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり；
    Ｒ５は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在するアミノ酸のエナンチオマー又はジメチルアミノグリシンの残基であり；
    ｎは、０又は１である。
  3. ｎが０である、請求項1又は２に記載の化合物。
  4. ｎが１である、請求項1又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ２がＨ又はＯＨである、請求項1又は２に記載の化合物。
  6. Ｒ３がフッ素である、請求項1又は２に記載の化合物。
  7. Ｒ４がシクロアルキルである、請求項1又は２に記載の化合物。
  8. 以下から選択される請求項１に記載の化合物：
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−エチル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ホスフォノオキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−４−オキソ−１６−ヒドロキシ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１６−｛４−［（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−フルオロ−フェノキシメチル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−｛２−フルオロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−５−（ピペリジン−４−カルボニルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−イル］−フェノキシメチル｝−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    （１３Ｓ，１６Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−１６−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−オキソ−５−ホスフォノオキシメチル−オキサゾリジン−３−イル）−フェノキシメチル］−１６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４，１３，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−１１−オキサ−１，１４−ジアザ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−カルボン酸；
    又はそのような化合物の塩。
  9. 医薬としての、請求項１又は２に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１又は２に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの薬学的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 細菌感染症の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１又は２に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  12. 式ＩＩＩＩＮＴの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 2010510977
     式中、
    Ｒ２は、Ｈ又はＯＨであり、
    Ｒ７は、Ｈ若しくはＳＯ２Ｒ９であり、又は
    Ｒ２及びＲ７関し、Ｒ２とＯＲ７が、それらを保持する炭素原子とともに、アセトニド環を形成し、又は、
    Ｒ２及びＲ７に関し、Ｒ２とＯＲ７が、それらを保持する炭素原子とともに、エポキシド環を形成し（換言すれば、Ｒ２とＲ７が一緒になって結合を表し）、
    Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり、
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロアルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリル又はジフェニル−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルシリルであり、そして
    Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はトリルである。
  13. 以下から選択される請求項１２に記載の化合物：
    （６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
    （６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
    （６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （６ａＳ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （６ａＳ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
    （６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 エチルエステル；
    （６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸；
    （６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （６ａＲ，８Ｒ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    （６ａＲ，８Ｓ）−４−シクロプロピル−１１−フルオロ−８−ヒドロキシ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−オキソ−１，４，６，６ａ，７，８，９，１０−オクタヒドロ−５−オキサ−４，１０ａ−ジアザ−クリセン−２−カルボン酸 ベンジルエステル；
    又はそのような化合物の塩。
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