JPH02279672A - ２―アルキル―４―アリールメチルアミノキノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、疾病を防除するのに適当な新規の２−アルキ
ル−４−アリールメチルアミノキノリンに関する。

［従来技術１ 次の引用物は、潜在的な殺アメーバ、及び場合により殺
菌作用を有する８−置換４−ベンジルアミノ−２−メチ
ルキノリンを記載しているＪ、　　Ｉｎｄｉａｎ　　Ｃ
ｈｅｌｔｌ、Ｓｏｃ、５１（１９７４）、８８０〜８８
２Ｊ、　　Ｉｎｄｉａｎ　　Ｃｈｅｎ、Ｓｏｃ、５６（
１９７９）、１２６５−１２６８Ａｎｎ、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、Ｅｘｐｔｌ、Ｍｅｄ、（ＣａｌｃｕＬｔａ）Ｓｕｐ
ｐｌ−２０（１９６０）　４９３〜５０４（−ＣＡ−５
８，８２５４Ｃ）Ｊ、５ｅｉｅｎＬ、　　Ｉｎｄ、Ｒａ
ｓ、　　Ｉｎｄｉａ　　１３Ｂ　（１９５４）。

１５−２１゜ 抗菌活性を有する４−アリールメチルアミノキノリンは
、米国特許第４．７４４，８２３号明細書に記載されて
いる。

一般的な形式で、２−アルキル−４−ベンジルアミノキ
ノリンは、中間体として米国特許第３．０７５，９８４
号明細書に記載されており；２．８−ジメチル−４−ベ
ンジルアミノキノリンはＢｕ！１．　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅ
ｗ、　Ｆｒａｎｃｅ　１９７３＋　２８６０−２８６４
及びＣ，Ｒ，Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　Ｓｅｒ、　Ｃ２
７５（１９７２）　、　１０４１−１０４４に記載され
ている。しかしながら、これらの化合物に関１．て、薬
理学的作用については何ら記載されていない。

以下のものは、キノリン骨格の置換型態において多くの
変化をもった薬理学的に活性な４−アミノキノリンを広
範囲に互って記載している胃酸の分泌を抑制するように
作用する、２−未置換４−アニリノ及び４−フェニルア
ルキルアミノキノリン−３−イルケトン及びカルボキシ
レートは、米国特許第４，３４３．８０４号明細書及び
欧州特許Ａ　−２５９１，７４号明細書に記載されてい
る。

欧州特許Ａ２５８７５５号明細書は、アルツハイマー症
の治療のための４−アミノ−２−メチルキノリン−３−
イル　ケトン及び−アルカノールをフレイムしている。

［課題を解決するための手段１ 今般、本発明者は、駕くべきことに、本発明による式！ ＩシＪ ［式中、 Ｒ１はヒドロキシ基又はＣ１〜Ｃ３−アルコキシ基によ
って置換されていてもよい０１〜Ｃ３−アルキル基を表
わし、 Ｒ２はナフチル又は次式（ａ）の基： （但し、 Ｒ３はヒドロキシ基又はメトキシ基によって置換されて
いてもよいＣＩ−Ｃ３−アルキル基０１〜Ｃ３−アルコ
キシ基、弗素原子、塩素原子又は臭素原子を表わし、 Ｒ４は水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキシ
基、弗素原子、塩素原子又は臭素原子を表わすものとす
る）で示される基を表わし、 １？５１ｉ　Ｃｌ−Ｃ３−アルコキシ基を表わすか又は
ヒドロキシ基もしくはＣ１〜Ｃ３−アルコキシ基によっ
て置換されていてもよいｃｌ−Ｃ３−アルキル基、ヒド
ロキシ基、弗素原子、塩素原子又は臭素原子を表わし、 Ｒ６は水素原子、メチル基、メトキシ基、塩素原子又は
臭素原子を表わす１で示される化合物及びその生理学的
に認容しうる塩は、価値ある薬理作用を有することを見
出した。特に、これらは、ｋ／ＩＩＡＴＰアーゼ及び胃
内での酸分泌を抑制する。

Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基又は０１〜Ｃ３−ア
ルコキシ、特にメト、キンでｒｔ換されてもよいメチル
である。

Ｒ２は、好ましくは、ｌ−ナフチル又は式（％式％ Ｒ３は、好ましくは、０１〜Ｃ３−アルキル、特にメチ
ル又はエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、殊にメトキシ
又は塩素又は臭素である。

Ｒ４は好ましくは、水素、４−ヒドロキシ、６−メチル
、６−メトキシ、６−フルオロ又は６−りロロ、殊に水
素、６−フルオａ又は６−クロロである。

Ｒ５は好ましくは、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ又は、ヒド
ロキシ基又はメトキシで置換されてもよいＣ１〜Ｃ２−
アルキルである。Ｒ５は、特に好ましくは、メトキシ、
メチル又はエチルである。

Ｒ６は、好ましくは水素である。

本発明の化合物は、式■ ［式中、Ｘは親核性脱離基、例えば塩素、臭素又はフェ
ノキシであり、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は上述の意味を有す
る１のキノリンと、式Ｒ２−Ｃｌ＋２−Ｎ１１２のアミ
ンを常法により反応させることにより、常法により製造
される。

この反応は、溶剤、例えばトルエン、キシレン、フェノ
ール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルメ
チレンウレア、ジメチルプロピレンウレア、ピロリドン
又はＮ−メチルピロリドンの存在下、又はこれら溶剤の
混合物中で、又は、溶剤の非存在下において、触媒、例
えば銅又は冑銅粉末又は塩化銅（１）の存在下又は非存
在下に、５０〜２５０℃、大気圧又は超大気圧で実施す
ることができる。アミンＲ２ＣＩ　２　Ｎ　Ｈ２は、等
モル量又は過剰に使用することができる。

式■の化合物とアミンＲ２Ｃ１１２Ｎ　０２との反応は
、好ましくは６０〜！６０℃で、フェノールの存在下に
おいて、ｌ：１からｌ：１０の割合で実施される。

上記方法による４−アミノキノリンの製造は、以下の引
用例中に記載されている：Ｇ、Ｊｏｎｅｓ、キノリン、
第１部、ジョン　ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ　’Ｊｉ
ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　）ロンドン、ニューヨーク、
１９７７、５４７〜５５０頁及びそこで引用されている
文献； Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｌｌ、　Ｓｏｃ、　５１　
（１９７４）　８８０−８８２　；　Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｂｅｍ、　１４　（１９７１）　１０６０−１０６６
　；Ｃｈｉｌｔｌ、　Ｔｈｅｒａｐ、　ｌ　（１９６６
）　３３９〜３４６　；　Ｅｕｒ。Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１１　（１９７６）　５６１〜
５６５゜アミンＲ２ＣＨ２Ｎ　＋（２及び式■の前駆物
質は文献から公知であり、又は市場で入手でき、又は既
知化合物と類似の方法により製造することができる。

４−クロロ、４−ブロモ及び４−フェノキシキノリンの
製造については、Ｇ、Ｊｏｎｅｓ　（Ｅｄ、）Ｑｕｉｎ
ｏｌｉｎｅｓ、　　バ　−　ト　ｌ、　　Ｊｏｈｎ　　
Ｗｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ。

Ｌｏｎｄｏｎ、　１９７７　：　Ｘ＝　Ｃ（２：　ｐｐ
　３９１〜３９８　；　Ｘ−Ｂｒ：ｐｐ　４０４〜４０
６　；　Ｘ　−０Ｃ６１１ｓ　：　ｐｐ　５７７〜５７
９を参照４−フェノキシキノリンは、まｌ；、フェノー
ルの存在下での、４−クロロキノリンとアミンＲ２ＣＩ
　２　Ｎ　Ｈ２との反応における中間体として検出され
る。

Ｘ−ＣＩ２．　Ｒ１−Ｃｌ＋３、Ｒ５−ＱＣ）１３、Ｒ
６−１１ノ化合物［１（ＣＡの登録番号、６４９５１−
５８−２）の製造については、例えばＣｏ１１．Ｃｚｅ
ｃｈ、　Ｃｈｅｎ。

Ｃｏ１１．２０　（１９５５）　１２０６〜１２１４　
；　Ｊ、　Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ。

１９３２、１９８４−１９８８を参照されたい。

本発明による式Ｉの化合物で、Ｒ１がヒドロキシメチル
のものは、また、−数式ｍ １＜ｉ＞ （式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は式Ｉで言及した意味を有
し、Ｒ７は水素又は０１〜Ｃ３−アルキルを示す］の化
合物を適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウ
ムで還元して得ることができる。

Ｒ１がｃ　１−　ｃ　３−アルコキシメチルである、本
発明の式Ｉの化合物は、また、式■ ［式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有する１の
化合物を、溶剤中、例えば相応のｃｌ〜Ｃ３−アルコー
ル又はジメチルホルムアミド中で、アルカリ金属０１〜
Ｃ３−アルコキシドと反応させて得られる。

式■の前駆物質は、Ｒ１がヒドロキシメチルである式Ｉ
の化合物をチオニルクロリドと反応させて得ることがで
きる。Ｒ５にヒドロキシ基をもつものは適当な保護基を
保持しなければならず、これは、化合物■とｃ　１−　
ｃ　３−アルコキシドの反応の後で脱離され、Ｒ１−Ｃ
１１３０−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルである、化合物Ｉを与
える。

弐■の前駆物質は′、化合物■をアミンＲ２Ｃ１１２Ｎ
　Ｉ！　２と反応させる際に記載した方法により、式Ｖ Ｑ ［式中　Ｒ８はＣ１〜Ｃ４−アルキルである〕の化合物
と式Ｒ２Ｃ１１２８Ｉ＋　２のアミンを反応させること
により得られ、エステル（■、Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ３−アル
キル）は次いで加水分解してカルボン酸（■、Ｒ７−Ｈ
）とすることができる。

式Ｖの前駆物質は、式■ Ｈ Ｒ” １式中、Ｒ８は式Ｖにおいて記述した意味を有する〕の
４−ヒドロキノリンと通常の塩素化剤、例えば、ＰＯＣ
ｔ２３、ＰＣＩ２５又は５ｏｃＱ２とを反応させて得ら
れ　Ｒ５におけるヒドロキシ基は最初に適当な保護基で
保護されており、反応終了後に再び脱離されて、式Ｖの
化合物を与える。Ｒ６が水素である、式■の化合物の製
造については、例えば、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　
１６　（１９５１）　４１２〜４１４　；　Ｊ、　Ａｍ
ｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　７３　（１９５１）　
３５２０；　Ｚ、　Ｎａｃｕｒｆｏｒｓｃｈ、　３５Ｂ
　（１９８０）　１５６９〜１５７１　：　Ｚ、　　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、　　ＣｈｅＩＩ＋、　　２９７　（１９
５４）　２４７〜２４８を参照されたい。

本発明により得られた化合物は、生理学的に認容性の酸
の酸付加塩に変換できる。通常の生理学的に認容性の酸
のリストは、ＦｏｒＬｓ−ｃｈｒｉｔｔｅ　ｄｅｒ　Ａ
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　１９ｅｅ
。

ドイツ、スイス、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ
　ｖｏｌ、ｌＯ、２２４〜２８５頁、及びＪ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｓｃｉ、　６６　（１９７７）、１〜５中に見
い出すことができる。

酸付加塩は、通常、有機溶剤中、例えば、メタノール、
エタノール又はプロパツール等の低級アルコール、アセ
トン、メチルエチルケトン、又はメチルイソブチルケト
ンのよう・な低級ケトン、又は、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン又はジオキサン等のエーテル中におい
て、遊離塩基又はその溶液と、相応の酸又はその溶液を
混合することによって、常法に従って得られる。結晶を
改善するために、上記の溶剤の混合物を使用することも
できる。さらに、遊離塩基を酸の水溶液に溶解すること
により、式Ｉのアミノ化合物の酸付加物の薬剤的に認容
しうる水溶液を製造することができる。

本発明の化合物、及び、その薬理的に認容しうる酸の塩
は、貴重な薬理作用を有する。

特に、胃腸管のに＋／＋１４　ＡＴＰアーゼ、及び胃酸
分泌を抑制する。それゆえ、本発明の化合物は、胃酸分
泌の減少が治癒において有益な効果を与えるすべての症
状の治療、例えば、胃又は十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性
食道炎及びゾーリンガーエリソン症（Ｚｏｌｌｉｎｇｅ
ｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎｓｙｎｄｒｏ＋ａｅｓ）　　（Ｒｅ
ｖｉｅｖ　ｏｒ　ＩｎｈｉｂｉＬｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｋ”
／　）Ｉ”　　ＡＴＰａｓｅ、　　Ｇ、　　５ａｃｈｓ
　　５．　　Ａｎｎ、　　Ｒｅｖ、　　Ｐｈａｒ−ｍａ
ｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、　２８　（８８）　２６９
−２８４及びここで引用されている文献を参照）の治療
のために使用される。

本発明は、また、通常の担持剤及び希釈剤に加えて、活
性化合物として式Ｉの化合物、又はその酸付加塩を含有
する、経口、直腸用又は静注投与用の薬物、及び、上記
症状を治療するための新規化合物及びその生理学的に認
容性の塩の使用に関する。

本発明の薬物は、所望の投与形態に従い、製薬上常用さ
れる常用の固体又は液体担体又は希釈剤及び賦形剤を使
用して、常法に従い適当な調剤に製造される。好ましい
形態は、経口投与である。かかる形態の例は、未被覆の
、フィルム状の、及び糖衣錠、カプセル、丸剤、粉末、
溶液、懸濁剤又はデポ製剤である。

また、適当なものは、もちろん、非経口投与、例えば、
注射用の溶液である。廃剤も他の例である。

適切な錠剤は、例えば、活性化合物を既知の賦形剤、例
えば、デキストロース、糖、ソルビトール、マンニトー
ル、ポリビニルピロリドン等の不活性希釈剤、とうもろ
こし澱粉アルギン酸等の崩壊剤、澱粉、ゼラチン等の結
合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑
沢剤及び／又は遅効作用を達成させるための剤であるカ
ルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、
セルロースアセテートフタレート、又はポリビニルアセ
テート等と混合することにより得ることができる。

被覆された錠剤は、錠剤ど同様の方法で製造された核を
、常用の被覆剤、例えば、ポリビニルピロリドン、又は
セラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖
で被覆することにより製造される。また、被覆を幾層か
ら形成すること及び錠剤において上述した賦形剤を使用
することも可能である。

本発明による活性化合物を含有する溶液又は懸濁剤は、
矯味のための剤であるサッカリン、シクラメート、又は
糖等を含むことができ、また、例えば、バニリン、オレ
ンジ抽出物等の賦香剤を、さらに、含むことができるこ
れらは、また、カルボキシメチルセルロースナトリウム
等の懸濁賦形剤、又は、ｐ−ヒドロキシベンゾエート等
の保存剤を含むことができる。活性物質を含むカプセル
は、例えば、活性成分をラクトース、又はソルビトール
等の不活性担持剤と混合し、次いでゼラチンカプセルで
カプセル化することにより製造することができる。

適当な生薬は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリ
コール又はその誘導体等の、この目的に適した担体と混
合することにより製造することができる。

ヒト用の経口又は直腸投与における単位用量は、１０〜
１ｏｏｏｊ１１ｉ＋であり、静注用（ｉ、ｖ、）におけ
るそれは、体重１　ｋｇ当たり、ｏ、ｏｉ〜１、ＯＲ９
である。

次の試験の計画は、本発明の化合物の作用を決定するた
めに使用された： 新たに豚の胃から得られた粘膜を、水浴中で、０．２５
Ｍのショ糖、２０１１１ＭのＴｒｉｓ　（トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン）、１＋ｎＭのＥＧＴＡ　
（エチレンヒス（オキシエチレンニトリａ）テトラ酸＃
）ｐＨ７，０中でホモジナイズし、そして２０，０００
ｘ　９で２０分間遠心分離した。上澄み液を１００００
０ｘ　ｇで６０分間遠心分離した。得られたミクロソー
ムのベレットをＴｒｉｓ５０　ｍＮ及びＭｇＣ（＋２２
１１１Ｍ及びＥにＴＡＯ、ｌ　ｍＭでｐＨ７，５のもの
によりホモジナイズし、そして、−２０℃で一部ずつ凍
結させる。

に＋／Ｈ＋＾ＴＰアーゼ活性が次の組成物の混合物１Ｊ
Ｅ１２中でアッセイされる：　５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ／　
ＨＣｌ２緩衝液、ｐＨ７，５，２ｍＭ　ＭｇＣ（２２，
５ｍＭのＫＣＱを添加した、又は、添加しない２０μ９
の膜蛋白質。ＡＴＰアーゼ反応はＮａ２ＡＴＰの添加に
より開始され、最終濃度は２ｍＭであり、反応時間は３
７℃で１５分である。次いで、反応は２０％のトリクロ
ロ酢酸ｌ−を重加して停止させる。放出されたリン酸塩
は、サヌイ（Ｓａｎｕｉ）法（Ａｎａｌｙｔ、　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　６０　（１９７４）　、　４８９〜５０４
）により決定される。上記試験の計画において、本発明
の化合物を添加すると、Ｋ＋／Ｈ＋ＡＴＰアーゼを抑制
する。

Ｆ実施例］ 例１−２ｆ、一般式ＩでＲ１謬Ｃ）１３、Ｒ５藁ＣＨ３
０、Ｒ６−１（の化合物 一般的方法： ｌ滴量の４−クロロ−８−メトキシ−２−メチルキノリ
ン、ｔ−ｉｉ当量の式［２２ＣＨ２ＮＨ２のアミン及び
５〜２０当量のフェノールからなる混合物を、必要なら
ば、オートクレーブ中において、３〜８時間、１１０〜
１４０°Ｃで加熱する。冷却後、耐酸エチルが反応混合
物に添加され、これは、酒石酸の水溶液で数回抽出され
た。水相を濃ＮＨ３又は希釈ＮａＯＨでアルカリ性にす
る。こうすると所望の目的物が結晶状で得られ、この結
晶は吸引濾過により濾過され、水、エーテル、酢酸エチ
ルで洗浄し、乾燥して、エーテルで沸騰させる。吸引濾
過及び乾燥により、本発明の化合物が得られた。アルカ
リ性の水相から結晶が分離しない場合には、これを酢酸
エチルで数回抽出し、有機相を希釈ＮａＯＨ及び水で数
回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転蒸発器中で溶剤
を放散させた。粗生成物はエーテルとともに沸騰され、
生成物が吸引濾過により濾取され、かつ乾燥される。必
要ならば、生成物は、例エバ、インプロパツール又はエ
タノールカラ再結晶された（表を参照）。例ｉ−ｉ　１
の化合物は、この方法により得られた。

薬。

也　　吃 例１２　ａ　〜ｌ　２　ｄ　。

Ｒ１−ＣＨ３、Ｒ５−ＣＩ（３０、Ｒ６−Ｈである一般
式（１）１２（ａ）−１２（ｃりの化合物は、例１−１
１の一般的方法に類似した方法で、４−クロロ−８−メ
トキシ−２−メチルキノリンとアミンＲ２ＣＨ２ＮＨ２
を反応させて得られた。

例１２（ａ） ４−（２−クロロベンジルアミノ）−８−メトキシ−２
−メチルキノリン（融点２３０〜２３１℃） 例１２（ｂ） ４−（２−フルオロベンジルアミノ）−８−メトキシ−
２−メチルキノリン（融点２４８〜２４．９℃） 例１２（ｃ） ４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルアミノ）−８
−メトキシ−２−メチルキノリン（融点２５９〜２６０
℃） ｆ１１２（ａ） ４−（２，６−シフルオロペンジルアミノ）−８−メト
キシ−２−メチルキノリン（融点２５８〜２５９°０） 例１３ Ｒ１−ＣＨ３、Ｒ２−１−ナフチル、Ｒ５喝ＣＨ３０、
Ｒ６−Ｈである一般式Ｉの化合物 ａ）８−メトキシ−２−メチル−４−フェノキシキノリ
ン Ｒ１−ＣＨ３、Ｘ−０Ｃ５１（５、Ｒ５−Ｃ）！３０、
Ｒ６−Ｈである一軟式■の化合物 濃アンモニア溶ｗＲ８０ｄ中の４−クロロ−８−メトキ
シ−２−メチルキノリン１０９（−４８，２ｍｍｏ１２
）及びフェノール３０９ぐ−３１９ｍｒａｏ＋２）を、
オートクレーブ中１４０°Ｃで８時間維持した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、有機相を酒石酸溶液で数回洗っ
た。次に、水相をＮａＯＨでｐＨＩＱに調節し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶剤を回転蒸発器中で除去し、残留物をエーテルと撹拌
し、生成物を吸引濾過した。融点が１４０〜ｌ　４１　
’Ｏである、上述の化合物８．４９（−９３％）が得ら
れた。

ｂ）８−メトキシ−２−メチル−４−（１−ナフチルメ
チルアミノ）キノリン、Ｒ１■Ｃ）！３Ｒ２−１−ナフ
チル、Ｒ５−ＣＨ３０、Ｒ６麿Ｈである一般式Ｉの化合
物 ８−メトキシ−２−メチル−４−フェノキシキノリン２
．０９　（＝　７．５５ｍｍｏ１２）、ｌ−す７チルメ
チルアミン ｍｍｏＱ）及びフェノール７−１　９　（−　７　５ｍ
ｍｏ１２）を、オートクレーブにおいて、１３０℃に５
時間維持した。冷却後、酢酸エチルが反応混合物に添加
され、次いで、酒石酸溶液で数回抽出した。水相を濃ア
ンモニア溶液でアルカリ性にし、沈殿した生成物を吸引
濾過し、エーテルで洗浄し、かつ乾燥した。例５の化合
物と同一の８−メトキシ−２−メチル−４−（ｌ−ナフ
チルメチルアミノ）キノリン、１、６９（−６５％）が
得られた。

例冒 Ｒ１＝ＣＨ２０Ｈ，　　　Ｒ２−　　ｏ　　−　ニ　ト
　リ　ル　、　　Ｉｉ’５−ＣＨ３０、Ｒ８−Ｈである
、−軟式Ｉの化合物。

（ａ）メチル４−クロロ−８−メトキシキノリン−２−
カルボキシレート Ｒ５　−　ＣＨ３０、Ｒｅ−８％Ｒ８−ＣＨ３　−１’
ある式ｖの化合物 室温から４０℃で、メチル４−ヒドロキシ−８−メトキ
シキノリンカルボキシレート５７　、６　９　（２　４
　７軍ｍｏｆ２）を−度少量ずつＰＯＣｆ２３１１３ｊ
！Ｉ２に導入し、混合物を８０℃で２時間加熱した。暗
色の反応混合物を氷上に注ぎ、濃に２ＣＯ３溶液でｐｔ
ｉにあわせる。沈殿物を吸引濾過し、ＤＭＦ／水から再
結晶した。融点が１３９〜１　４　１　℃のメチル４−
クロロ−８−メトキシキノリン−２−カルボキシレート
４２７９（−６９％）が得られｔ；。

（ｂ）８−メトキシ−４−（２−メチルベンジルアミノ
）キノリン−２−カルボン酸、Ｒ２−〇ートリル、２５
士ＣＨ３０、Ｒ６−Ｒ７−Ｈである弐■の化合物 メチル４−クロロ−８−メトキシキノリン−２−カルボ
キシレート５４９（−２１５１１１１０１２）　、２−
メチルベンジルアミン３３．７９　（＝　２７８＋＊ｍ
ｏ１２）及びフェノール２４３９（＝　２．５８　ｍｍ
ｏ１２）の混合物を、オートクレーブ中、１４０℃で４
時間加熱した。冷却した反応混合物を４１２の酢酸エチ
ルに滴下して添加し、生成した沈殿物を吸引濾過した。

固体をＩＱのＴＨＦに溶解し、１０％ＮａＯＨでＤＨを
ｌＯに調節した。この混合物をｐｕを一定に保ちつつ、
５０℃で１時間撹拌し、１０℃に冷却し、希釈［（Ｃ４
でｐＨ５〜６に調節した。こうすると生成物が結晶化す
る。融点が２７６〜２７７℃である、８−メトキシ−４
−（２−メチルベンジルアミノ）キノリン−２−カルボ
ン酸１８．８５９が得られた。

（ｃ　）２−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−４−（
２−メチルベンジルアミノ）−キノリン、Ｒｌｘ　ＣＨ
２０Ｈ，Ｒ２−ｏ　−トリル、Ｒ５−ＣＨ３０、Ｒ６−
Ｈである、式Ｉの化合物 ＬｉＡｌ２Ｈ４０，５０ｆ　　（１２−９購講ｏ１２）
、８−メトキシ−４−（２−メチルベンジルアミノ）キ
ノリン−２−カルボン酸２．８ｙ（８，６ｍｍｏＱ）及
び絶対ＴＨＦ２０−の混合物を、窒素ガス下、室温で６
時間反応させた。酢酸エチル３．６ｄ、水３６ｄ、及び
２Ｎ　　ＮａＯＨ１７ｄを順次加えた。１晩放置後、濾
液を回転蒸発器中で濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後で、回転
蒸発器中で酢酸エチルを除去し、残渣はメタノールに溶
解し、塩酸のメタノール溶液で酸性化した。回転蒸発器
において溶媒を除去し、エタノールから再結晶した場合
、融点が１５８〜１６０℃の２−ヒドロキシメチル−８
−メトキシ−４−（２−メチルベンジルアミノ）−キノ
リン塩酸２．６９９（−８１％）を得た。

例１５ Ｒ１−ＣＨ３０ＣＨ２、Ｒ２ｍｏ−トリル、Ｒ＋５−Ｃ
Ｈ３０，Ｒ６−Ｈである、式Ｉの化合物 ａ）２−クロロメチル−８−メトキシ−４（２−メチル
ベンジルアミノ）キノリン塩酸、Ｒ２−ｏ−トリル、Ｒ
５−ＣＨ３０、Ｒｅ−Ｈである弐■の化合物 ２−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−４（２−メチル
ベンジルアミノ）キノリン塩１２．５９　（−７−２ｒ
７−２ｒｓ　、チオニル’）Ｔ：ＩＩ）ド５．３ｄ及び
２滴のＤＭＦから成る混合物を室温で９０分間撹拌した
。混合物を氷中に注ぎｌ　Ｎ　ＮａＯＨでアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出しｔ；。有機相をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶剤をストリッピングした後で、粗生成物は塩
酸のメタノール液で塩酸化物に変換されｔ；。２．４８
９の２−クロロメチル−８−メトキシ−４−（２−メチ
ルベンジルアミノ）キノリン塩酸が得られた。

ｂ）８−メトキシ−２−メトキシメチル−４−（２−メ
チルベンジルアミノ）キノリン、Ｒ１−ＣＨ３０ＣＨ２
、Ｒ２＝　ｏ　−トリル、Ｒ５−ＣＨ３０、Ｒ”−Ｈで
ある、式■の化合物 ２−クロロメチル−８−メト、キシ−４−（２−メチル
ベンジルアミノ）キノリン塩酸８００３Ｆ？　（−２，
２ｍｍｏ１２）を、３０ｍの絶対メタノール中で、ナト
リウムメチラート１．２９　（＝　２２ｍｍｏ４）とと
もに５時間還流した。

混合物を回転蒸発器中で濃縮し、酢酸エチルを加え、混
合物をに２ＣＯ３溶液で数回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、溶剤を除去した後で、残渣をエタノールから再
結晶しｔ；。融点１９４〜１９５℃である、８−メトキ
シ−２−メトキシメチル−４−（２−メチルベンジルア
ミノ）キノリン２００′ｔ９（−２８％）が得られた。

例１６ ４−クロロ−８−メトキシ−２−メトキシメチルキノリ
ン、Ｒ１−ＣＨ３０ＣＨ２、Ｒ５−ＣＨ３０，Ｘ−ＣＱ
、　Ｒ６−１（である式■のものａ）メチル３−（２−
メトキシアニリノ）−４−メトキシ−２−ブテノエート
Ｏ−アニシジン１００ｇ、メチルγ−メトキシアセトア
セテート１９０ｇ、酢酸２．３　ｄ、硫酸カルシウム２
０３９及び絶対エタノール８００−の混合物を、１６時
間還流しｔ；。濾過し、減圧下濾液を濃縮した後で、残
渣を酢酸エチルにとり、この溶液を２ＮのＮａＯＨ及び
５％強度のクエン酸溶液で数回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、溶剤を回転蒸発器中で除去した。１５０９の
粗生成物が得られ、次の段階において、その後精製する
ことなく、使用された。

ｂ）４−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−メトキシメチ
ルキノリン 例１６ａ）から得られた粗生成物１５０ｇを３３０９の
ポリリン酸中で、８０℃にて、４時間撹拌した。この混
合物にｌＱのＩ２０を加え、濃ＮａＯＨでｐＨを６に調
節した。酢酸エチルで抽出して、０−アニシジンを除去
しｔ；。

水相をＮａＣＱで飽和し、所望の目的物をＣＨ２Ｃｌ２
２で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒をストリ
ッピングし、次いで、酢酸エチルから再結晶した。融点
が１９３〜１９５℃の４−ヒドロキシ−８−メトキシ−
２−メトキシメチルキノリン６０９が得られた。

ｃ）４−クロロ−８−メトキシ−２−メＩ・キシメチル
キノリン、Ｒ１−ＣＨ３０ＣＨ２、Ｒ５＝ＣＨ３０、Ｒ
ｅ−Ｈ，Ｘ−ＣＱＱある化合物■。

例１６ｂ）から得られた化合物６０９をＰＯＣｌ２３２
１０９とともに室温で１時間撹拌し１時間還流時撹拌し
た。混合物を冷却し、氷８００ｊ！１２中に注ぎ、冷却
しながら、濃Ｎ　ａ　ＯＨで混合物をアルカリ性にした
。水相をＮａＣｌ２で飽和し、次いで、ｃｏ２ｃｃ２で
抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、回転蒸発器中で溶
剤を除去した後で、粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（Ｓｉ０２、移動相：酢酸エチル）で精製した。

融点が６７〜６９℃の４−クロロ−８−メトキシ−２−
メトキンメチルキノリン２６９が得られた。

例１７ Ｒ１−ＣＨ３０ＣＨ２、Ｒ”−ＣＨ３０、Ｒｅ−Ｈであ
る一般式例１７　ａ　）　〜ｌ　７　ｅ　）の化合物は
、例１〜１１の一般的方法により、１２０〜１３０℃で
、例１６ｃ）からの化合物とアミンＲ２ＣＨ２ＮＨ２を
反応させて得られた。

例１７ａ） ８−メトキシ−２−メトキシメチル−４−（２−メチル
ベンジルアミノ）キノリン、融点１９４〜１９５℃ 例１７ｂ） ４−（２−ブロモベンジルアミノ）−８−メトキシ−２
−メトキシメチルキノリン、融点２０２〜２０３℃ 例１７ｃ） ４−　（２−クロロベンジルアミノ）−８−メトキシ−
２−メトキシメチルキノリン、融点２１３〜２１４℃。

例１７ｄ） ８−メトキシ−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−
２−メトキシメチルキノリン、融点２０７〜２０８℃ 例１７ｅ） ８−メトキシ−２−メトキシメチル−４（ｌ−ナフチル
メチルアミノ）キノリン、融点２１１〜２１２℃ 次の例は、例１〜１１の一般方法に類似した態様により
、−軟式■の相応の化合物とアミンＲ２ＣＨ２ＮＨ２と
を反応させて得ることができる。

例１８−軟式、Ｉの化合物 例　　　　ＲＩＲ３Ｒ４ １８ａ　　　　ＣＨ３ＣＦ３　　　　　Ｈ１８ｂ　　　
　ＣＨ３１ｃ３Ｈ７Ｈ １８ｃ　　　　Ｃ２Ｈ５Ｂｒ　　　　　　Ｈ１８ｄ　　
　　Ｃ２Ｈ５ＣＨ３Ｈ ２Ｓｅ　　　　Ｃ２Ｈ５０ＣＨ３Ｈ １８ｆ　　　　ｎＣ３Ｈ７ＣＱ　　　　　　１１８ｇ　
　　　ｎｃ３Ｈ７ＣＩ２　　　　６−Ｆ１８ｈ　　　　
１Ｃ３Ｈ７ＣＨ３Ｈ １８ｉ　　　　１ｃ３Ｈ７Ｂｒ　　　　　　Ｈ融点［℃
１ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｃ２Ｈ５ ｃ＋１２ｏｃ２Ｈ５ Ｃ）１２０Ｃ２Ｈ５ ＣＨ２０ｉＣ３Ｈ７ 例１９−軟式Ｉの化合物 融点［”Ｃｌ ＣＨ３ ｒ ＣＱ ｒ ｃ３Ｈ７ ＣＨ２０Ｈ Ｃ）＋２０ｃＨ３ Ｃ２Ｈ３ ０−ｎＣ３Ｈ７ ０−４ｃ３Ｈ７ ＣＨ３ 例２１ 一般式Ｉの化合物 ２１ａ　　　　ＣＨ３ ２１ｂ　　　　ＣＨ３ ２１ｃ　　　　ＣＱ −ＣＨ３ −ＣＱ ｃｕ３ ６−ＣＱ 例２〇　−軟式Ｉの化合物 例 Ｃ２Ｈ５ ０２Ｈ５ Ｃ２Ｈ５ ｃ２ｉｉ５ Ｃ２Ｈ３ ０−ｎＣ３Ｈ７ ０−ｎＣ３Ｈ７ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０Ｃ１（３ ＣＨ２０ＣＨ３ ＣＨ２０ＣＨ３ ＣＨ２０ＣＨ３ Ｃ）！２０Ｃ２Ｈ５ ＣＨ２０ｉＣ３Ｈ７ Ｈ ＣＱ Ｃ（２ ｒ ｒ ２Ｈ５ Ｈ２ＯＨ Ｃｌ２０ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ 例２２−軟式Ｉの化合物 例 ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０ＣＨ３ ＣＨ２０ＣＨ３ ＣＨ２０ＣＨ３ Ｃ）＋２０ｃＨ３ ＣＨ２０Ｈ ＣＨ２０ＣＨ３ Ｃ２Ｈ５ Ｃ２Ｈ５ ２Ｈ５ ２Ｈ５ −Ｃ３Ｈ７ −Ｃ３Ｈ７ −Ｃ３Ｈ７ −ＣＱ −ＣＩ２ −ＣＲ −ＣＱ −Ｂｒ ５−Ｂ「 −Ｂｒ −Ｂｒ 例２３−軟式Ｉの化合物 例 −ＯＣＨ３ −ＯＣＲ３ ６−ＯＣｆ１３ −ＱＣＨ３ ５−（ＸＪＩ３ ５−ＯＣＩ（３ −ＣＨ３ −ＣＨ３ −ＣＨ３ ７−Ｂ「 −Ｂｒ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＾１はヒドロキシ基又はＣ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシ
   基によって置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿３−アル
   キル基を表わし、 Ｒ＾２はナフチル基を表わすか又は式（ａ）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（ａ） （但し、 Ｒ＾３はヒドロキシ基又はメトキシ基によって置換され
   ていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿３−アルコキシ基、弗素原子、塩素原子又は臭素原子
   を表わし、 Ｒ＾４は水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はメトキ
   シ基、弗素原子、塩素原子又は臭素原子を表わすものと
   する）で示される基を表わし、Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿３
   −アルコキシ基を表わすか又はヒドロキシ基もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿３−アルコキシ基によって置換されていても
   よいＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル基、ヒドロキシ基、弗素
   原子、塩素原子又は臭素原子を表わし、 Ｒ＾６は水素原子、メチル基、メトキシ基、塩素原子又
   は臭素原子を表わす］で示される２−アルキル−４−ア
   リールメチルアミノキノリン及びその生理的に認容性の
   塩。