JPH02247123A - 心臓血管・高血圧活性薬製造におけるα―アミノフルオロケトンの用途 - Google Patents
心臓血管・高血圧活性薬製造におけるα―アミノフルオロケトンの用途Info
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- JPH02247123A JPH02247123A JP2015948A JP1594890A JPH02247123A JP H02247123 A JPH02247123 A JP H02247123A JP 2015948 A JP2015948 A JP 2015948A JP 1594890 A JP1594890 A JP 1594890A JP H02247123 A JPH02247123 A JP H02247123A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、心臓血管および抗高血圧活性を有する薬剤の
製造方法におけるα−アミノフルオロケトン類の用途並
びに心臓血管不調および高血圧の処置におけるα−アミ
ノフルオロケトン類の用途に関する。
製造方法におけるα−アミノフルオロケトン類の用途並
びに心臓血管不調および高血圧の処置におけるα−アミ
ノフルオロケトン類の用途に関する。
［従来の技術］
米国特許明細書第４．５１８５２８号には、式［式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、Ｃｌ−８アル
キル、置換ｃ＋−ｅアルキル、アリール、またはアルキ
ルアリール（アルキル基は１〜４の炭素原子を含む）で
あり、Ｉは１〜４の整数を表し、Ｘは末端ペプチド保護
基を表し、Ｙはアミノ酸または２〜６個のアミノ酸を含
むペプチド鎖を示す］であるα−アミノフルオロケトン
類が記載されている。
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、Ｃｌ−８アル
キル、置換ｃ＋−ｅアルキル、アリール、またはアルキ
ルアリール（アルキル基は１〜４の炭素原子を含む）で
あり、Ｉは１〜４の整数を表し、Ｘは末端ペプチド保護
基を表し、Ｙはアミノ酸または２〜６個のアミノ酸を含
むペプチド鎖を示す］であるα−アミノフルオロケトン
類が記載されている。
ここで使用される置換アルキルは、ヒドロキシ、アミノ
、グアニジノ、カルボキシまたはメルカプト基によって
置換されたアルキルと定義される。
、グアニジノ、カルボキシまたはメルカプト基によって
置換されたアルキルと定義される。
本米国特許明細書では、α−アミノフルオロケトン類が
、セリンまたはシスティンプロテアーゼに対して不可逆
な阻害活性を有することが記載されており、セリンおよ
びシスティンプロテアーゼは、カテプシンＢ、Ｈ，Ｃ，
Ｇ、Ｒ，エラスターゼ、トリプシン、血漿カリクレイン
、原性カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン活
性化因子等を含む。化合物は気腫の処置に使用すること
ができると示唆されるが、何らかの心臓血管効果を有す
ることは示唆されていない。
、セリンまたはシスティンプロテアーゼに対して不可逆
な阻害活性を有することが記載されており、セリンおよ
びシスティンプロテアーゼは、カテプシンＢ、Ｈ，Ｃ，
Ｇ、Ｒ，エラスターゼ、トリプシン、血漿カリクレイン
、原性カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン活
性化因子等を含む。化合物は気腫の処置に使用すること
ができると示唆されるが、何らかの心臓血管効果を有す
ることは示唆されていない。
驚くべきことに、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）のα−アミノフ
ルオロケトン類は、例えばフオザードら、ジャーナル・
オブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ
、 Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
）第９巻３２８−３４７頁（１９８７年）に記載された
方法による高血圧自然発症（Ｓｌ−１）ラットモデルを
使用した試験に示されるように抗高血圧特性を有するこ
とが発見された。この効果は、１０〜５０Ｍ９／ｋｇ経
口投与で式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物を投与すること
より達成されるのが好ましい。対照的に、本化合物は６
０ｍｇ／に９以下を経口投与しても正常血圧ラットの血
圧より低下しない。本化合物はホフ、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、 Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）第７８巻３７５−３９４
頁（１９８３年）に記載された方法を使用した麻酔開胸
ラビットにおける心房性ナトリウム***増加因子（ＡＮ
Ｆ）の血圧低下効果を増強および持続させることもわか
った。
ルオロケトン類は、例えばフオザードら、ジャーナル・
オブ・カーディオバスキュラー・ファーマコロジー（Ｊ
、 Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
）第９巻３２８−３４７頁（１９８７年）に記載された
方法による高血圧自然発症（Ｓｌ−１）ラットモデルを
使用した試験に示されるように抗高血圧特性を有するこ
とが発見された。この効果は、１０〜５０Ｍ９／ｋｇ経
口投与で式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物を投与すること
より達成されるのが好ましい。対照的に、本化合物は６
０ｍｇ／に９以下を経口投与しても正常血圧ラットの血
圧より低下しない。本化合物はホフ、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ、 Ｊ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）第７８巻３７５−３９４
頁（１９８３年）に記載された方法を使用した麻酔開胸
ラビットにおける心房性ナトリウム***増加因子（ＡＮ
Ｆ）の血圧低下効果を増強および持続させることもわか
った。
これらの抗高血圧効果の点から見て、本化合物は例えば
うっ血性心不全、左心室肥大および脳血管性発作例えば
卒中などの心臓血管障害の予防または処置における用途
が適応する。
うっ血性心不全、左心室肥大および脳血管性発作例えば
卒中などの心臓血管障害の予防または処置における用途
が適応する。
それ故に、本発明は心臓血管および抗高血圧活性を有す
る薬剤の製造方法における式（Ｔａ）〜（Ｉｄ）の化合
物の用途を提供する。式（Ｉａ）および（ＩＣ）の化合
物が好ましく、さらに式（Ｉｃ）の化合物が好ましく、
特に式中Ｙが１つのアミノ酸で好ましくはフェニルアラ
ニンを表すのがよ円好ましくはＲ２が水素であり、好ま
しくはＲ１がメチルであるのがよ１最も好ましい化合物
は式（ＴＩ）のベンゾイルオキシカルボニル−１−フェ
ニルアラニルアラニルフルオロメチルケトンである。
る薬剤の製造方法における式（Ｔａ）〜（Ｉｄ）の化合
物の用途を提供する。式（Ｉａ）および（ＩＣ）の化合
物が好ましく、さらに式（Ｉｃ）の化合物が好ましく、
特に式中Ｙが１つのアミノ酸で好ましくはフェニルアラ
ニンを表すのがよ円好ましくはＲ２が水素であり、好ま
しくはＲ１がメチルであるのがよ１最も好ましい化合物
は式（ＴＩ）のベンゾイルオキシカルボニル−１−フェ
ニルアラニルアラニルフルオロメチルケトンである。
本化合物は異性体Ｚ −（Ｌ）Ｐｈｅ −（Ｌ）Ａｌａ
−ＣＨ３ＦおよびＺ−（Ｌ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ｃ
Ｈ２Ｆ（Ｚはベンゾイルカルボキン基）のラセミ混合物
または純粋（Ｌ、Ｌ）形のいずれかで得ることができる
。
−ＣＨ３ＦおよびＺ−（Ｌ）Ｐｈｅ−（Ｄ）Ａｌａ−Ｃ
Ｈ２Ｆ（Ｚはベンゾイルカルボキン基）のラセミ混合物
または純粋（Ｌ、Ｌ）形のいずれかで得ることができる
。
混合物および純粋（Ｌ、Ｌ）形の両方とも類似の活性を
有する。
有する。
一
抗高血圧効果は、活性の開始が遅く長時間で、最大効果
は投与後約５時間で達成され、投与後約２４時間持続す
る。
は投与後約５時間で達成され、投与後約２４時間持続す
る。
抗高血圧および他の心臓血管適応について、適当な用量
はもちろん例えば使用した式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合
物、処置のポスト、様式および性質および処置症状の重
さにより様々に変化する。しかしながら、一般に動物に
おける充分な結果は動物体重当り約ｌＯ荒９／に９〜約
５０ｍ９７ｋｇの日用量で得られることが示される。よ
り大きい哺乳類、例えばひとでは、示される日用量は通
常的７００ｍｇ／に９〜約３．５ｇの範囲で、例えば１
日に４回以下に分けて投与される。
はもちろん例えば使用した式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合
物、処置のポスト、様式および性質および処置症状の重
さにより様々に変化する。しかしながら、一般に動物に
おける充分な結果は動物体重当り約ｌＯ荒９／に９〜約
５０ｍ９７ｋｇの日用量で得られることが示される。よ
り大きい哺乳類、例えばひとでは、示される日用量は通
常的７００ｍｇ／に９〜約３．５ｇの範囲で、例えば１
日に４回以下に分けて投与される。
式（Ｉ ａ）〜（Ｉｄ）の化合物は任意の常法で投与す
ることができ、特に腸内、好ましくは経口的、すなわち
錠剤またはカプセルの形で、または注入溶液または懸濁
の形で投与することができる。
ることができ、特に腸内、好ましくは経口的、すなわち
錠剤またはカプセルの形で、または注入溶液または懸濁
の形で投与することができる。
式（ＩＩ）の化合物は好ましい化合物である。例えば、
本化合物は上記記載の高血圧自然発症ラットモデルにお
いてＥ Ｄ ５０力月５Ｈ／ｋｇ有することが決定され
た。それ故、式（ｎ）の化合物はより大きい哺乳類、例
えばひとでは、７００ｔｐｇ〜２．５ｇの日用量で経口
的に投与することができる。
本化合物は上記記載の高血圧自然発症ラットモデルにお
いてＥ Ｄ ５０力月５Ｈ／ｋｇ有することが決定され
た。それ故、式（ｎ）の化合物はより大きい哺乳類、例
えばひとでは、７００ｔｐｇ〜２．５ｇの日用量で経口
的に投与することができる。
心臓血管および血圧減少活性を有する本発明の医薬組成
物は例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスタ
ーチ、乳糖、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウムな
どの少なくとも１つの医薬用担体または希釈剤と式（Ｉ
ａ）〜（Ｉｄ）の化合物を混合することにより得ること
ができる。上記組成物は常法に従って製造することがで
きる。単位用量は、例えば活性化合物の約１７５１１１
ｇ〜約１，７５ｇを含む。
物は例えばヒドロキシプロピルセルロース、コーンスタ
ーチ、乳糖、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウムな
どの少なくとも１つの医薬用担体または希釈剤と式（Ｉ
ａ）〜（Ｉｄ）の化合物を混合することにより得ること
ができる。上記組成物は常法に従って製造することがで
きる。単位用量は、例えば活性化合物の約１７５１１１
ｇ〜約１，７５ｇを含む。
実施例
錠剤形成は、常法製錠方法により次の原料を配合して得
られる。
られる。
成分 重量（ｘｇ）式（］ＩＩ
の化合物 ２５０乳糖
５８コーンスターヂ
９０メヂルヒドロギシ プロビルセルロース 無定形シリカ ステアリン酸マグネシウム 合計
の化合物 ２５０乳糖
５８コーンスターヂ
９０メヂルヒドロギシ プロビルセルロース 無定形シリカ ステアリン酸マグネシウム 合計
Claims (4)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して水素、
Ｃ＿１＿−＿６アルキル、置換Ｃ＿１＿−＿６アルキル
、アリール、またはアルキルアリール（アルキル基は１
〜４の炭素原子を含む）であり、ｎは１〜４の整数を表
し、Ｘは末端ペプチド保護基を表し、Ｙはアミノ酸また
は２〜６個のアミノ酸を含むペプチド鎖を示す］である
α−アミノフルオロケトン類を含む心臓血管および抗高
血圧活性を有する剤。 - （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるベンゾイルオキシカルボニル−１−フェニル
アラニルアラニルフルオロメチルケトンを、式（ I ｃ
）のα−アミノフルオロケトン類として使用する、請求
項１記載の剤。 - （３）α−アミノフルオロケトンが、１回投与または分
割投与系において７００ｍｇ〜３．５ｇの日用量で内服
投与するものである、請求項１記載の剤。 - （４）式（II）の化合物が、１回投与または分割投与系
において７００ｍｇ〜２．５ｇの日用量で内服投与する
ものである、請求項２記載の剤。
Applications Claiming Priority (2)
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| CH23889 | 1989-01-26 |
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-
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