JPH0412268B2 - - Google Patents
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- JPH0412268B2 JPH0412268B2 JP58028135A JP2813583A JPH0412268B2 JP H0412268 B2 JPH0412268 B2 JP H0412268B2 JP 58028135 A JP58028135 A JP 58028135A JP 2813583 A JP2813583 A JP 2813583A JP H0412268 B2 JPH0412268 B2 JP H0412268B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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Description
本発明は新規のベンゾキノリジンカルボン酸誘
導体及びその製造方法並びにその抗菌剤としての
用途に関する。 1962年レツサーらにより開発されたナリジクス
酸は、好気性菌のグラム陰性菌に対する抗菌剤と
して知られている。近年に至り、この系統に属す
る抗菌剤の発展はめざましく、好気性菌のグラム
陰性菌のみならずグラム陽性菌にも有効なノルフ
ロキサシンが登場した。本発明者らは、好気性菌
だけでなく嫌気性菌に対しても有効な抗菌剤を開
発すべく鋭意研究の結果、好気性菌及び嫌気性菌
のグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して抗菌活
性を有する化合物を見出し、本発明を完成するに
至つた。 すなわち、本発明は下記の構成式で示される８
−［４−（４−アミノベンジル）−１−ピペラジニ
ル］−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メ
チル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸（以下、化合物〔１〕と
略記する）、及びその水和物並びにその塩である
新規の化合物を提供するものである。 本発明の化合物〔〕は、好気性菌のグラム陰
性菌、陽性菌及び嫌気性菌のグラム陰性菌、陽性
菌に及ぶ驚くべき広い抗菌特性を有するので、新
たな医薬、魚、獣薬及び農薬として用いることが
できる抗菌剤である。 本発明化合物は８−［４−（４−ニトロベンジ
ル）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メ
チル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸（以下、化合物〔〕と
略記する）から、一般に良く知られた方法例えば
パラジウム、ニツケル、白金等の触媒の存在下、
水素による接触還元、亜鉛、錫、鉄、アルミニウ
ムアマルガム等の金属による還元、さらに第１
錫、第１鉄等の金属イオンによる還元によつて製
造することができるが、好ましくは接触還元法、
例えば酢酸を溶媒としてパラジウム炭の存在下に
常温、常圧で水素を反応させる方法で製造され
る。 尚、出発物質である化合物〔〕も新規化合物
であつて、例えば次の方法により製造することが
できる。即ち、８−（１−ピペラジニル）−９−フ
ルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−１−オ
キソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−
カルボン酸（以下、化合物〔〕と略記する）あ
るいはその塩とｐ−ニトロベンジルハライド（以
下、化合物〔〕と略記する）を適当な溶媒例え
ばジメチルホルムアミド中、好ましくは脱酸剤例
えばトリエチルアミンの存在下に室温から使用溶
媒の沸点までの温度範囲で反応させることにより
製造することができる。 以下、実施例をもつて本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ジメチルホルムアミド50ml中に化合物〔〕の
塩酸塩1.1g、化合物〔〕1.87g及びトリエチル
アミン1.46gを加え、80〜90℃で10時間加熱撹拌
した。次に溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジ
メチルホルムアミド：エタノール（２：１）の混
液から再結晶して淡黄色針状晶、融点230〜233℃
（分解）の化合物〔〕0.83g（収率60％）を得た。 元素分析値（C25H27FN4O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 62.49 5.24 11.66 実測値(%) 62.59 5.11 11.82 実施例 ２ 実施例１で得た化合物〔〕0.71g及び10％パ
ラジウム炭0.2gを酢酸25mlに混合し室温、常圧下
で理論量の水素を吸収させ、パラジウム炭を去
後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を少量の
水に溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てPH７とし、析出結晶を取、乾燥後、クロロホ
ルム：エタノール（10：１）混液を展開溶媒とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精
製した後、エタノールから再結晶して融点215.5
〜217.5℃（分解）の淡黄色針状晶0.25g（収率37.1
％）の化合物〔〕を得た。 元素分析値（C25H27FN4O3・１／3H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 65.77 6.11 12.27 実測値(%) 65.92 5.93 12.21 試験例 １ 化合物〔〕の抗菌スペクトル 実施例２で得た化合物〔〕の抗菌試験を日本
化学療法学会指定の方法1),2)に準じて実施し、そ
の結果を第１表および第２表に示した。 １ 日本化学療法学会雑誌 22巻 ６号 1126〜
1128頁（1974年） ２ 日本化学療法学会雑誌 27巻 ３号 559〜
560頁（1979年）
導体及びその製造方法並びにその抗菌剤としての
用途に関する。 1962年レツサーらにより開発されたナリジクス
酸は、好気性菌のグラム陰性菌に対する抗菌剤と
して知られている。近年に至り、この系統に属す
る抗菌剤の発展はめざましく、好気性菌のグラム
陰性菌のみならずグラム陽性菌にも有効なノルフ
ロキサシンが登場した。本発明者らは、好気性菌
だけでなく嫌気性菌に対しても有効な抗菌剤を開
発すべく鋭意研究の結果、好気性菌及び嫌気性菌
のグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して抗菌活
性を有する化合物を見出し、本発明を完成するに
至つた。 すなわち、本発明は下記の構成式で示される８
−［４−（４−アミノベンジル）−１−ピペラジニ
ル］−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メ
チル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸（以下、化合物〔１〕と
略記する）、及びその水和物並びにその塩である
新規の化合物を提供するものである。 本発明の化合物〔〕は、好気性菌のグラム陰
性菌、陽性菌及び嫌気性菌のグラム陰性菌、陽性
菌に及ぶ驚くべき広い抗菌特性を有するので、新
たな医薬、魚、獣薬及び農薬として用いることが
できる抗菌剤である。 本発明化合物は８−［４−（４−ニトロベンジ
ル）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メ
チル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノ
リジン−２−カルボン酸（以下、化合物〔〕と
略記する）から、一般に良く知られた方法例えば
パラジウム、ニツケル、白金等の触媒の存在下、
水素による接触還元、亜鉛、錫、鉄、アルミニウ
ムアマルガム等の金属による還元、さらに第１
錫、第１鉄等の金属イオンによる還元によつて製
造することができるが、好ましくは接触還元法、
例えば酢酸を溶媒としてパラジウム炭の存在下に
常温、常圧で水素を反応させる方法で製造され
る。 尚、出発物質である化合物〔〕も新規化合物
であつて、例えば次の方法により製造することが
できる。即ち、８−（１−ピペラジニル）−９−フ
ルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−１−オ
キソ−1H，5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−
カルボン酸（以下、化合物〔〕と略記する）あ
るいはその塩とｐ−ニトロベンジルハライド（以
下、化合物〔〕と略記する）を適当な溶媒例え
ばジメチルホルムアミド中、好ましくは脱酸剤例
えばトリエチルアミンの存在下に室温から使用溶
媒の沸点までの温度範囲で反応させることにより
製造することができる。 以下、実施例をもつて本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ ジメチルホルムアミド50ml中に化合物〔〕の
塩酸塩1.1g、化合物〔〕1.87g及びトリエチル
アミン1.46gを加え、80〜90℃で10時間加熱撹拌
した。次に溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジ
メチルホルムアミド：エタノール（２：１）の混
液から再結晶して淡黄色針状晶、融点230〜233℃
（分解）の化合物〔〕0.83g（収率60％）を得た。 元素分析値（C25H27FN4O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 62.49 5.24 11.66 実測値(%) 62.59 5.11 11.82 実施例 ２ 実施例１で得た化合物〔〕0.71g及び10％パ
ラジウム炭0.2gを酢酸25mlに混合し室温、常圧下
で理論量の水素を吸収させ、パラジウム炭を去
後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を少量の
水に溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え
てPH７とし、析出結晶を取、乾燥後、クロロホ
ルム：エタノール（10：１）混液を展開溶媒とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精
製した後、エタノールから再結晶して融点215.5
〜217.5℃（分解）の淡黄色針状晶0.25g（収率37.1
％）の化合物〔〕を得た。 元素分析値（C25H27FN4O3・１／3H2Oとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 65.77 6.11 12.27 実測値(%) 65.92 5.93 12.21 試験例 １ 化合物〔〕の抗菌スペクトル 実施例２で得た化合物〔〕の抗菌試験を日本
化学療法学会指定の方法1),2)に準じて実施し、そ
の結果を第１表および第２表に示した。 １ 日本化学療法学会雑誌 22巻 ６号 1126〜
1128頁（1974年） ２ 日本化学療法学会雑誌 27巻 ３号 559〜
560頁（1979年）
【表】
【表】
【表】
表から明らかな如く、本発明の化合物〔〕
は、特にナリジクス酸およびノルフロキサシンが
抗菌作用をほとんど示さない嫌気性菌（グラム陰
性菌、グラム陽性菌）に対して強い抗菌活性を示
し、また好気性菌のグラム陽性菌に対してはナリ
ジクス酸およびノルフロキサシンよりも強力な抗
菌作用を呈し、又グラム陰性菌に対してはナリジ
クス酸より強い抗菌作用を示した。このように、
本発明化合物は、驚くべき広い抗菌作用をもつこ
とに特徴を有し、抗菌剤として極めて有用であ
る。 試験例 ２ in vivoにおける抗菌活性をマウス実験全身感
染で調べ、ノルフロキサシンと比較した。その結
果は第３表に示した。
は、特にナリジクス酸およびノルフロキサシンが
抗菌作用をほとんど示さない嫌気性菌（グラム陰
性菌、グラム陽性菌）に対して強い抗菌活性を示
し、また好気性菌のグラム陽性菌に対してはナリ
ジクス酸およびノルフロキサシンよりも強力な抗
菌作用を呈し、又グラム陰性菌に対してはナリジ
クス酸より強い抗菌作用を示した。このように、
本発明化合物は、驚くべき広い抗菌作用をもつこ
とに特徴を有し、抗菌剤として極めて有用であ
る。 試験例 ２ in vivoにおける抗菌活性をマウス実験全身感
染で調べ、ノルフロキサシンと比較した。その結
果は第３表に示した。
【表】
全身感染マウスは雄性マウス（体重20±2g）
の腹腔内にエシエリヒア・コリーKY396，6.5×
106個、バクテロイデス・フラギリス、KYA−
0558、5.3×108個を滅菌生理食塩液に懸濁したも
のを注射し作製した。この実験系はエシエリヒ
ア・コリー又はバクテロイデス・フラギリスを単
独に腹腔内に注射しても感染は生ぜず、両菌株を
注射することで感染が成立する好気性菌と嫌気性
菌との混合感染実験系である。 薬剤は感染直後と４時間後の２回経口投与し、
１週間観察、その効果は50％を救うのに有効な投
与量（ED50）をプロビツト法により計算し判定
した。 最近の感染症は複数菌感染、特に好気性菌と嫌
気性菌との混合感染症が増加の傾向にある。化合
物はマウスにおける好気性菌と嫌気性菌との混
合感染防禦効果においてノルフロキサシンに比べ
優れていた。 試験例 ３ 本発明化合物の好気性菌に対する抗菌活性をマ
ウスを用いた実験全身感染で調べノルフロキサシ
ンと比較した。 全身感染マウスは、雄性マウス（体重20±2g）
の腹腔内にスタフイロコツカス、アウレウス ス
ミス菌3.4×105個を５％ムチンを含む滅菌生理食
塩液に懸濁したものを注射し作製した。 本発明化合物およびノルフロキサシンは感染１
時間後に１回経口投与し、１週間観察、その効果
は50％を救うのに有効な投与量（ED50）をプロ
ビツト法で計算し判定した。 結果は第４表に示した。
の腹腔内にエシエリヒア・コリーKY396，6.5×
106個、バクテロイデス・フラギリス、KYA−
0558、5.3×108個を滅菌生理食塩液に懸濁したも
のを注射し作製した。この実験系はエシエリヒ
ア・コリー又はバクテロイデス・フラギリスを単
独に腹腔内に注射しても感染は生ぜず、両菌株を
注射することで感染が成立する好気性菌と嫌気性
菌との混合感染実験系である。 薬剤は感染直後と４時間後の２回経口投与し、
１週間観察、その効果は50％を救うのに有効な投
与量（ED50）をプロビツト法により計算し判定
した。 最近の感染症は複数菌感染、特に好気性菌と嫌
気性菌との混合感染症が増加の傾向にある。化合
物はマウスにおける好気性菌と嫌気性菌との混
合感染防禦効果においてノルフロキサシンに比べ
優れていた。 試験例 ３ 本発明化合物の好気性菌に対する抗菌活性をマ
ウスを用いた実験全身感染で調べノルフロキサシ
ンと比較した。 全身感染マウスは、雄性マウス（体重20±2g）
の腹腔内にスタフイロコツカス、アウレウス ス
ミス菌3.4×105個を５％ムチンを含む滅菌生理食
塩液に懸濁したものを注射し作製した。 本発明化合物およびノルフロキサシンは感染１
時間後に１回経口投与し、１週間観察、その効果
は50％を救うのに有効な投与量（ED50）をプロ
ビツト法で計算し判定した。 結果は第４表に示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ８−［４−（４−アミノベンジル）−１−ピペ
ラジニル］−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］
キノリジン−２−カルボン酸及びその水和物並び
にその塩。 ２ ８−［４−（４−ニトロベンジル）−１−ピペ
ラジニル］−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−
５−メチル−１−オキソ−1H，5H−ベンゾ［ij］
キノリジン−２−カルボン酸またはその塩を還元
することを特徴とする８−［４−（４−アミノベン
ジル）−１−ピペラジニル］−９−フルオロ−６，
７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−1H，
5H−ベンゾ［ij］キノリジン−２−カルボン酸
及びその水和物並びにその塩の製造方法。
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|---|---|---|---|
| JP58028135A JPS59155381A (ja) | 1983-02-22 | 1983-02-22 | ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法 |
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|---|---|---|---|
| JP58028135A JPS59155381A (ja) | 1983-02-22 | 1983-02-22 | ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法 |
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|---|---|
| JPS59155381A JPS59155381A (ja) | 1984-09-04 |
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