JPH0216315B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規ベンゾジアゼピン誘導体に関す
る。さらに詳しくは抗菌活性および抗腫瘍活性を
有する新規ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法
およびその医薬組成物に関する。 すなわち、この発明の一つの目的は抗菌剤およ
び抗腫瘍剤として有用な新規ベンゾジアゼピン誘
導体を提供することにある。 この発明のもう一つの目的はベンゾジアゼピン
誘導体の製造法を提供することにある。 この発明のさらにもう一つの目的はベンゾジア
ゼピン誘導体を主成分とする医薬組成物を提供す
ることにある。 この発明によるベンゾジアゼピン誘導体は、 一般式 ［式中、R¹はヒドロキシ基、 R²は、低級アルコキシ基を意味し、 R³は水素を意味しかつR⁴は、低級アルコキシ
基を意味するかまたはR³とR⁴がいつしよになつ
てＮ―Ｃ結合を形成することを意味する］で示す
ことができる。 上記定義において、R²およびR⁴における低級
アルコキシ基の好適な例としては、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、イソブトキシ基、第３級ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のよ
うな炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基が挙
げられるが、特に好ましくはC₁〜C₃の低級アル
コキシ基である。 この発明のベンゾジアゼピン誘導体は下記に示
す種々の方法によつて製造することができる。 方法 方法 ［式中、R¹およびR²は、それぞれ前と同じ意味
であり、 R¹ _aはヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
シ基、 R⁴ _aは低級アルコキシ基をそれぞれ意味する〕。 上記製造法を以下さらに詳細に説明する。 方法 目的化合物〔ａ〕は化合物〔〕を接触還元
に付すことにより製造することができる。 原料化合物〔〕は新規であり、後述の方法に
よつて製造することができる。 R¹ _aにおける保護されたヒドロキシ基の保護基
は慣用の保護基であればよく、好ましくはベンジ
ル、２―ニトロベンジル、４―ニトロベンジルな
どのような置換もしくは非置換アラルキル基であ
る。 接触還元は、たとえばパラジウム―炭素、パラ
ジウム―硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム
等の慣用の接触還元用触媒を用いて行なわれる。 反応は通常、たとえばテトラヒドロフラン、酢
酸エチル等の不活性溶媒中、冷却下ないしは加温
下の温度範囲で行なわれる。さらに上記反応条件
に加えてこの反応を低級アルカノール中で行なつ
てもよい。しかしながら、たとえばメタノール、
エタノール、プロパノール等の低級アルカノール
を溶媒としてこの反応に使用する場合には、反応
系内に目的化合物〔ａ〕と共に目的化合物〔
ｂ〕も生成するが、この場合もこの発明の範囲内
に包含され、そのような場合には目的化合物〔
ａ〕と〔ｂ〕とは慣用の方法によつて単離、精
製することができる。 方法 化合物〔ｂ〕は化合物〔ａ〕を低級アルカ
ノール〔〕と反応させることにより製造するこ
とができる。 この反応は通常、たとえばメタノール、エタノ
ール、プロパノール等の低級アルカノール〔〕
中、冷却下ないしは加温下の温度範囲で行なわれ
る。 前記方法およびによつて製造した目的化合
物〔ａ〕および〔ｂ〕は慣用の方法により単
離し、かつ精製することができる。 前記方法およびの原料化合物〔〕の製造
法を以下反応式により説明する。 ［式中、R¹ _aおよびR²は、それぞれ前と同じ意味
であり、R⁶はカルボキシ基またはエステル化さ
れたカルボキシ基を意味する］ 製造法Ａ 化合物〔〕は化合物〔〕またはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体を化合物〔
〕と反応させることにより製造することができ
る。 原料化合物〔〕には既知化合物および新規
化合物が含まれる。既知化合物、たとえば２―ニ
トロ―４―（４―ニトロベンジルオキシ）―５―
メトキシ安息香酸はザ・ジヤーナル・オブ・アン
チビオチツクス、第30巻、第341頁に記載されて
いる方法で製造することができ、新規化合物もこ
の方法に準じて製造することができる。 もう一つの原料化合物〔〕にも新期化合物
が含まれる。数種の新規化合物は後述の実施例で
示す方法により製造することができ、その他の新
規化合物もその方法に準じて製造することができ
る。 化合物〔〕のR⁶におけるエステル化され
たカルボキシ基の好適な例としては、たとえばジ
フエニルメトキシカルボニル等のようなアル（低
級）アルコキシカルボニル基が挙げられる。 化合物〔〕の反応性誘導体の好適な例は、
たとえば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性化エステルなどのような一般
的によく利用される反応性誘導体である。 原料化合物として遊離酸〔〕を使用する場
合には、反応を慣用の縮合剤の存在下に行なうこ
とが望ましい。 反応は通常、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ピリジンのような
溶媒もしくはそれらの混合物中で行なわれる。 この反応は好ましくは、慣用の有機塩基もしく
は無機塩基の存在下に行なわれる。 この反応は冷却下ないしは室温の温度範囲で行
なうことが望ましい。 製造法Ｂ 化合物〔〕はR⁶がエステル化されたカルボ
キシ基である化合物〔〕を加水分解すること
によつて製造することができる。 加水分解は一般的に利用される加水分解法によ
つて行なうことができるが、たとえばアニソール
などのカチオン捕捉剤の存在下にトリフルオロ酢
酸を用いて行なうことが望ましい。 この反応はジクロロメタン、クロロホルム等の
溶媒を用いて、もしくは溶媒を用いずに行なうこ
とができ、冷却下ないしは加温下の温度範囲で行
なわれる。 上記製造法Ａによつて、R⁶がカルボキシ基で
ある化合物〔〕が得られる場合には、この化
合物はこの製造法Ｂを経由せず、直接に次の製造
法Ｃの原料化合物〔〕として使用することがで
きる。 製造法Ｃ 化合物〔〕は化合物〔〕を化合物〔〕
と反応させ、生成した化合物を次いで還元剤によ
り還元することによつて製造することができる。 この反応に使用すべき還元剤の例としては、水
素化アルミニウムリチウムなどのような水素化ア
ルミニウムアルカリ金属もしくは水素化アルミニ
ウムアルカリ土類金属；水素化ホウ素リチウム等
の水素化ホウ素アルカリ金属もしくは水素化ホウ
素アルカリ土類金属等のような慣用の還元剤が挙
げられる。 反応は通常、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
等の不活性溶媒中、冷却下ないしは加温下の温度
範囲で行なわれる。 この発明の目的化合物〔〕は抗腫瘍活性およ
び抗菌活性を有するので、抗腫瘍剤および抗菌剤
として人および動物の疾患治療用として有用であ
る。 この発明の代表的化合物の抗腫瘍活性試験結果
を以下に示す。 試 験 (1) 試験化合物

【表】 (2) 試験方法 生後６週間以上経過し、雄の体重が18ｇを超
え、雌の体重が17ｇを超えるBDF₁系雌および
雄マウスを試験に使用した。リンパ性白血病細
胞（P388）を６〜７日毎にDBA／２マウスに
腹水細胞の腹腔内接種法により移入した。試験
化合物をメチルセルローズ水溶液に溶解した。
この試験においてはマウスへの白血病細胞接種
24時間後に、試験化合物を各投与群にそれぞれ
50mg／Kg（コントロール群にはメチルセルロー
ズ水溶液のみ）の投与量で１日１回、計４日間
腹腔内投与した。試験化合物の白血病における
抗腫瘍活性をコントロールに対す寿命の延長度
（ILS＝Ｔ／Ｃ×100−100）によつて表わした。
式中、Ｔは投与群の平均生存期間（MST）、Ｃ
はコントロール群の平均生存期間を意味する。 試験結果を次の表に示す。 (3) 試験結果 リンパ性白血病P388に対する試験化合物の
抗腫瘍性

【表】 この出願の抗菌組成物ならびに抗腫瘍組成物
は、たとえば活性を有する目的化合物〔〕を主
成物とし、外用、腸溶用、経口用もしくは非経口
用に適した医薬用有機もしくは無機担体もしくは
賦形剤と混合して、固体状、半個体状もしくは液
状の剤形で使用することができる。 有効成分はたとえば、通常の無毒の医薬として
許容される担体と混合し、錠剤、ペレツト剤、カ
プセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤その他使用
に適した形で使用してもよい。使用しうる担体は
水、ブドウ糖、乳糖、アラビアゴム、ゼラチン、
マンニトール、でん粉ペースト、マグネシウムト
リシリケート、タルク、とうもろこしでん粉、ケ
ラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯でん粉、尿素そ
の他の製剤化に適した固体状、半固体状もしくは
液状の担体であり、また補助的に安定剤、濃厚化
剤、着色剤および芳香剤などを加えてもよい。抗
菌組成物はまた、有効成分が製剤中で抗菌活性を
安定に維持するように、保存剤もしくは静菌剤を
含んでいることもできる。有効成分〔〕は病原
菌感染症の症状、もしくは腫瘍の症状に応じて所
望の効果を発揮するのに充分な量の抗菌組成物お
よび抗腫瘍組成物中に含有させればよい。 この組成物を人に適用する場合、静脈内投与、
筋肉内投与もしくは経口投与することが望まし
い。目的化合物〔〕の投与量もしくは有効量は
治療すべき個々の患者の年齢および状態によつて
変化するが、人もしくは動物に投与する有効成分
の１日量は通常１〜1000mg／Kg体重の範囲で選択
される。 ベンゾジアゼピン誘導体〔〕の製造に使用す
る原料化合物は下記のような方法で製造すること
ができる。 製造例 １ (1) ２―ニトロ―４―（２―ニトロベンジルオキ
シ）―５―メトキシベンゾイルクロリド（９
ｇ）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を４―
ヒドロキシ―Ｌ―プロリン（3.86ｇ）、トリエ
チルアミン（5.95ｇ）および水（40ml）の混合
物に加えた。この反応液を常温で10分間撹拌
し、減圧濃縮した。残つた水溶液を濃塩酸でPH
1.5に調整した。析出した沈殿を取、水洗し
て、五酸化リンで乾燥した後、エタノールから
再結晶して、１―〔２―ニトロ―４―（２―ニ
トロベンジルオキシ）―５―メトキシベンゾイ
ル〕―４―ヒドロキシ―Ｌ―プロリン（10.9
ｇ）を得た。融点219〜220℃。 IR（ヌジヨール）：1720，1635cm^-1 NMR（DMSO―d₆）δppm：2.0−2.4（2H，
ｍ），3.08（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），3.55（1H，
dd，Ｊ＝11Hz，５Hz），3.97（3H，ｓ），4.17
−4.5（1H，ｍ），4.47（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
4.9−5.3（1H，ブロードｓ），5.62（2H，ｓ），
6.95（1H，ｓ），7.47−7.97（3H，ｍ），8.18
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）， 元素分析（C₂₀H₁₉N₃O₁₀として） 計算値 Ｃ、52.06；Ｈ、4.15；Ｎ、9.11 測定値 Ｃ、51.95；Ｈ、3.95；Ｎ、9.08 (2) １―〔２―ニトロ―４―（２―ニトロベンジ
ルオキシ）―５―メトキシベンゾイル〕―４―
ヒドロキシ―Ｌ―プロリン（6.17ｇ）と１，１
―カルボニルジイミダゾール（4.35ｇ）と乾燥
テトラヒドロフラン（100ml）との混合物を窒
素ガス雰囲気中、40℃で１時間撹拌した。この
溶液に水素化アルミニウムリチウム（0.5ｇを
２回）を−10℃で撹拌下に加えた。混合物を同
じ温度で10分間撹拌した後、水（10ml）を加え
た。生成した沈殿を別し、液を酢酸でHz６
に調整し、減圧蒸留に付した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して活性
炭処理し、過後減圧下に蒸発乾固して、１―
〔２―ニトロ―４―（２―ニトロベンジルオキ
シ）―５―メトキシベンゾイル〕―４―ヒドロ
キシ―Ｌ―２―ピロリジンカルブアルデヒド
（4.5ｇ）を得た。分析用試料はテトラヒドロフ
ランから再結晶した。融点190〜192℃（分解） IR（ヌジヨール）νmax：1740，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆）δppm：1.87−2.27（2H，
ｍ），2.98（1H，dd，Ｊ＝10Hz，3.4Hz），3.56
（1H，dd，Ｊ＝10Hz，４Hz），4.10−4.5（2H，
ｍ），4.7−5.0（1H，ｍ），5.63（2H，ｓ），
7.14（1H，ｓ），7.5−8.0（3H，ｍ） 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例 １ １―〔２―ニトロ―４―（２―ニトロベンジル
オキシ）―５―メトキシベンゾイル〕―４―ヒド
ロキシ―Ｌ―２―ピロリジンカルブアルデヒド
（2.54ｇ）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液を
10％パラジウム―炭素（1.7ｇ＋1.5ｇ）を触媒と
して、常温で３時間水素添加した。触媒を別
し、液を減圧濃縮した。生成した沈殿を取
し、酢酸エチルで洗浄し、一夜風乾して、１，
２，３，11a―テトラヒドロフラン―２，８―ジ
ヒドロキシ―５―オキソ―７―メトキシ―5H―
ピロロ〔２，１―Ｃ〕〔1.4〕ベンゾジアゼピン
（888mg）を得た。液と洗液とを合わせて、溶媒
を減圧下に留去した。残渣をエーテル中で粉末化
して上記と同じ化合物（445mg）を得た。融点155
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）νmax：3320，1595，1455，
1430，1270cm^-1 NMR（DMSO−d₆）δppm：1.6−2.17（2H，
ｍ），2.83−4.0（3H，ｍ），3.62（3H，ｓ），
4.0−4.5（1H，ｍ），6.13（1H，ｓ），7.28
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），7.37（1H，ｓ） 実施例 ２ １，２，３，11a―テトラヒドロ―２，８―ジ
ヒドロキシ―５―オキソ―７―メトキシ―5H―
ピロロ〔２，１―Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン（400mg）のメタノール（100ml）溶液を冷蔵庫
中に５日間放置した。溶媒を減圧下に留去した
後、残渣をエチルエーテル―酢酸エチル（１：
１）中で粉末化して、１，２，３，10，11，11a
―ヘキサヒドロ―２，８―ジヒドロキシ―５―オ
キソ―７，11―ジメトキシ―5H―ピロロ〔２，
１―Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（310mg）を
黄色粉末として得た。 NMR（DMSO−d₆）δppm：1.57−2.4（2H，
ｍ），3.0−4.0（3H，ｍ），3.17（3H，ｓ），
3.63（3H，ｓ），4.0−4.5（1H，ｍ），6.28
（1H，ｓ），7.0（1H，ｓ），7.31（1H，ｄ，Ｊ
＝６Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はヒドロキシ基、 R²は低級アルコキシ基を意味し、 R³は水素を意味しかつR⁴は低級アルコキシ基
   を意味するかまたはR³とR⁴とがいつしよになつ
   てＮ―Ｃ結合を形成することを意味する。］で示
   される化合物。 ２ 一般式 ［式中、R¹ _aはヒドロキシ基または保護されたヒ
   ドロキシ基、 R²は低級アルコキシ基］で示される化合物を
   接触還元に付して、一般式 ［式中、R¹はヒドロキシ基を意味し、R²は前と
   同じ意味である］で示される化合物を得ることを
   特徴とする一般式 ［式中、R¹およびR²は前と同じ意味］で示され
   る化合物の製造法。 ３ 一般式 ［式中、R¹はヒドロキシ基、R²は低級アルコキ
   シ基で示される化合物に低級アルカノールを反応
   させて、一般式 ［式中、R⁴ _aは低級アルコキシ基を意味し、R¹お
   よびR²はそれぞれ前と同じ意味である］で示さ
   れる化合物を得ることを特徴とする一般式 ［式中、R¹、R²およびR⁴ _aは前と同じ意味］で示
   される化合物の製造法。