JPH0376285B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は皮膚面に貼付することによつて特定の
薬物を経皮的に体内に投与するための治療用部材
に関するものであり、詳しくは有効成分としての
ジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬を光分解反応に
対して安定的に特定の共重合体層に含有させた疾
患治療用部材を提供するものである。 Ca²⁺拮抗薬はCa²⁺の心筋および血管平滑筋細
胞内への流入抑制作用によつて心筋の収縮性を低
下させ、また冠血管拡張作用によつて冠血流量を
増加させることによつて心筋の酸素需給バランス
を改善するものであり、これらの作用効果によつ
て狭心症、心不全、高血圧の治療及び予防を行な
うものである。 従来、前記症状、特に狭心症の治療薬としては
ニトログリセリン、硝酸イソソルビト、ニフエジ
ピン等の薬物の錠剤、細粒剤、軟カプセル剤など
の剤型のものが知られているが、いずれの剤型も
作用の迅速性は満たす反面、事前に予測すること
が困難な発作の予防を達成するための持続性付与
の点で問題があつた。 前記Ca²⁺拮抗薬のうちジヒドロピリジン系の
ものは狭心症に対して著効を示す反面、光感応性
が高い官能基を有しているために、光に対して非
常に不安定であり、包装形態及び製造工程での工
夫が必要であつた。またこれらの薬物は難溶性物
質であり、水、有機溶媒、ラノリン、或いは一般
に知られている粘着性物質、例えば天然ゴム系粘
着性物質、合成ゴム系粘着性物質、アクリル酸ア
ルキルエステル／アクリル酸共重合体などにも結
晶化を生じてほとんど相溶しないために、経皮投
与用製剤を調製するうえで相溶性向上の手段が要
望されていた。 そこで本発明者らは、発作予防のための持続性
及び発作発現時の治療のための速効性を付与する
ことを目的とした該薬物との相溶性向上と、該薬
物の光分解反応を抑制するための手段を検討した
結果、（メタ）アクリル酸アルキルエステルに特
定のビニル系単量体を共重合させた共重合体がジ
ヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬に対して極めて相
溶性が良好であり、結晶化を生じないこと、また
特定波長の光を遮光することにより、該薬物の光
分解を抑制出来ることを見い出し、本発明に至つ
たものである。 即ち、本発明は薬理学的に有効量のジヒドロピ
リジン系Ca²⁺拮抗薬と、(a)（メタ）アクリル酸
アルキルエステル及び(b)少なくとも一個の窒素原
子を有する飽和又は不飽和複素環基含有ビニル系
単量体を主体とした共重合体とを必須成分とする
薬物含有貼着剤層を、可視領域及び紫外領域の光
を遮光可能な担持体上に設けてなることを特徴と
する疾患治療用部材を提供するものである。 本発明の疾患治療用部材を構成する薬物含有貼
着剤層は狭心症、心不全、高血圧などの疾患の治
療又は発作の予防に対して有効であるジヒドロピ
リジン系Ca²⁺拮抗薬を含有しており、該部材の
貼着剤層を身体皮膚面に貼付適用することによつ
て、含有する薬理学的に有効量のCa²⁺拮抗薬が
貼着剤層中を拡散移動し、皮膚面上に放出されて
経皮的に勝つ持続的に吸収される。 前記目的を達成するためのジヒドロピリジン系
Ca²⁺拮抗薬は骨格構造にジヒドロピリジン環を
有する還元型のCa²⁺拮抗薬であり、例えば一般
名ニバジピン（Nivadipine）、ニフエジピン
（Nifedipine）、ニトレンジピン（Nitrendipine）
ニゾルジピン（Nisoldipine）、ニモジピン
（Nimodipine）、ニルジピン（Niludipine）、ニカ
ルジピン（Nicardipine）などが挙げられ、これ
らの群から少なくとも一種を目的及び用途に応じ
て適宜選択して使用する。該薬物は薬物含有貼着
剤層中に0.5〜30重量％の範囲で含有させて疾患
治療用部材とするが、0.5重量％以下の含有量の
場合では疾患治療又は発作の予防に対して著効を
示さない場合があり、また30重量％以上の含有量
の場合は増量分に見合つた効果があまり見られ
ず、さらに皮膚に対する接着性不足など種々の問
題点を生じる可能性があり好ましくない。 上記貼着剤層を構成する必須成分としての共重
合体は、(a)（メタ）アクリル酸アルキルエステル
及び(b)少なくとも一個の窒素原子を有する飽和又
は不飽和複素環基含有ビニル系単量体を主体とし
たものであり、(a)成分としてはアルキル基の炭素
数が２〜14の直鎖状或いは分岐状のものが望まし
く、例えば（メタ）アクリル酸エチルエステル、
（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アク
リル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘ
キシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メ
タ）アクリル酸ドデシルエステルなどが挙げら
れ、前記単量体を一種又は二種以上併用してもよ
い。 (b)成分の単量体はジヒドロピリジン系Ca²⁺拮
抗薬の貼着剤層中への相溶性と速効性の向上を付
与するための成分であり、該薬物の極性度と同程
度のものが好ましく、ピリジン骨格又はピリジン
類似骨格を有する基、即ち少なくとも一個の窒素
原子を有する飽和又は不飽和複素環基含有のビニ
ル系単量体が使用される。これらの単量体とし
て、例えばビニルピリジン、ビニルピペリジン、
ビニルピリミジン、ビニルピラジン、ビニルピペ
ラジン、ビニルピロリドン、ビニルピペリジン、
ビニルピロリジン、ビニルピロール、ビニルイミ
ダゾール、ビニルピラゾール、ビニルイミダゾリ
ン、ビニルカプロラクタム、ビニルチアゾール、
ビニルオキサゾール、アクリロイルモルホリンな
どが挙げられ、さらにこれらの単量体のアルキル
置換誘導体及び各種異性体を一種以上併用しても
よい。 上記(a)成分及び(b)成分を主体とした共重合体は
それぞれ60〜95重量％、５〜40重量％となるもの
が疾患治療用部材の皮膚接着性及びジヒドロピリ
ジン系Ca²⁺拮抗薬との相溶性のバランスの面で
良好である。 さらに上記(a)成分及び(b)成分以外に共重合体の
改質のために共重合可能な官能基を有する単量体
を第三成分として共重合することが出来るが、こ
れらの単量体としては、例えば（メタ）アクリル
酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、
クロトン酸の如きカルボキシル基含有単量体、
（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピル
エステル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸２−エトキシエ
チルエステルの如きヒドロキシル基又はアルコキ
シル基含有単量体、酢酸ビニル、プロピオン酸ビ
ニルの如きビニルエステル系単量体などが挙げら
れる。該単量体の共重合割合は20重量％以下の場
合に貼着剤層の凝集力及び皮膚接着力が良好とな
り、ジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬の皮膚面上
への移行に対してさらに効果的である。 上記必須成分から成る貼着剤層は皮膚面への貼
着、薬物の溶解・保持、薬物の易拡散移動性など
を目的とするが、かかる目的をより確実に達成す
るために、例えばプロピレングリコール、トリエ
チレングリコール、ポリエチレングリコールの如
き各種グリコール類、エチルアルコール、サリチ
ル酸、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトア
ミド、尿素、ジエチルセパケート、炭酸プロピレ
ン、Ｎ−メチルピロリドン、クロタミン、ラノリ
ン鉱油などの補助物質を必要に応じて一種類以上
添加することが出来る。しかし、貼着剤層の凝集
力や皮膚接着性のバランスを考慮すると、共重合
体100重量部に対して0.5〜20重量部の範囲での配
合が好ましい。 本発明の疾患治療用部材を構成する担持体は、
貼着剤層を担持するだけでなく、光感応性の高い
ジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬の光分解反応を
抑制するための遮光能を有するものが使用され、
遮光能を有するフイルム又はシート状であれば特
に制限はなく、例えば各種プラスチツクフイルム
紙類、不織布、織布、箔などから適宜選択するこ
とが出来る。 遮光手段として金属薄膜積層法、遮光性粉末配
合法、着色化法などを用いることができ、いずれ
の方法の場合においても可視領域及び紫外領域の
光を遮光可能なものとする必要があるが、好まし
くはジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬の光感応性
の最も高い波長420±50nｍの光の遮光率が80％
以上となるように設計した担持体を用いるのがよ
い。 金属薄膜積層法において使用される金属薄膜は
Al、Ag、An、あるいはCu等の金属から成るも
のが使用されるが、好ましくは安価で化学的に安
定なAl薄膜が望ましい。該薄膜積層法は金属薄
膜を貼り合わせる以外に、スパツタリング法、イ
オンプレーテイング法、真空蒸着法、その他公知
の真空中での金属被着法が用いられ、担持体の片
面又は両面、或いは内部に設けて使用する。これ
らの薄膜層の厚さは、ジヒドロピリジン系Ca²⁺
拮抗薬の光分解反応を抑制するために80Å以上が
必要であり、望ましくは100Å以上である。 また遮光性粉末配合法の場合、カーボン微粉
末、又は金属微粉末の如き遮光性粉末をプラスチ
ツク樹脂中に混合し、押し出し成形などにより担
持体を形成させたり、不織布などの担持体材料に
該粉末を含浸させて担持体とする。 更に着色化法においては、赤色、橙色、緑色、
茶色などの色素を配合するか、或いはインキを用
いて色素を印刷してなる着色プラスチツクの担持
体がよく、望ましくは赤色フイルムが使用され
る。 以上の如く、本発明の疾患治療用部材は薬物含
有貼着剤層を形成するための(b)成分として少なく
とも１個の窒素原子を有する飽和又は不飽和複素
環基含有ビニル系単量体を用いることによつて、
ジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬の貼着剤層との
相溶性が向上し、且つ極性向上を図ることができ
狭心症、心不全、高血圧症など疾患の治療及び発
作予防のために必要な特性である持続的放出性及
び速効的放出性を兼備させているので前記疾患の
治療に対して著効を示す。また担持体として遮光
性担持体を用いることによつて、ジヒドロピリジ
ン系Ca²⁺拮抗薬の高い光感応性に供なう光分解
反応を抑制し、疾患治療用部材の保存中での薬物
含有量低下や貼着使用中での急速な薬物含有量低
下を防止することが出来、均一な品質の部材を供
給することが出来るという効果を奏する。 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しな
い範囲で種々の応用が可能である。なお、本文中
で部とあるのは重量部を示す。 実施例 １ 窒素ガス雰囲気下において、四つ口フラスコ内
にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル75部１
−ビニル−２−ピロリドン20部、メタクリル酸５
部、酢酸エチル100部を仕込み、重合開始剤とし
てアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）0.2部
を添加し、内浴温度を60〜63℃に維持しながら、
撹拌と酢酸エチル133.3部の分割滴下にて反応制
御を行ない８時間重合反応させ、更に70〜75℃に
内浴温度を昇温して２時間熟成して共重合体溶液
を得た。重合率及び30℃での固形分30重量％の溶
液粘度は99.6％及び350ポイズであつた。 得られた共重合体溶液にニフエジピンを部材中
の含量が400μｇ／cm²となるように添加混合し、
ポリエチレン／Al蒸着フイルム（蒸着厚150Å遮
光率94％／420nｍ）のポリエチレン側に乾燥後
の厚みが50μｍとなるように塗布、90℃で８分間
乾燥してニフエジピン含有の疾患治療用部材を得
た。 実施例 ２ 窒素ガス雰囲気下において、四つ口フラスコ内
にアクリル酸イソノニルエステル80部、１−ビニ
ルイミダゾール15部、アクリル酸２−メトキシエ
チルエステル５部、酢酸エチル25部を仕込み、重
合開始剤としてAIBN0.1部を添加し、酢酸エチ
ル208.3部を分割滴下しながら実施例１と同様の
操作を行ない共重合体溶液を得た。 重合率及び30℃での固形分30重量％の溶液粘度
は99.8％及び290ポイズであつた。 得られた共重合体溶液にニバジピンを部材中の
含量が200μｇ／cm²となるように添加混合し、ポ
リエステル／Al蒸着フイルム（蒸着厚200Å遮光
率97％／420nｍ）のポリエステル側に乾燥後の
厚みが40μｍとなるように塗布、80℃で９分間乾
燥してニバジピン含有の疾患治療用部材を得た。 実施例 ３ 窒素ガス雰囲気下において、四つ口フラスコ内
にアクリル酸２−エチルヘキシルエステル70部、
アクリロイルモルホリン30部、酢酸エチル100部
を仕込み、重合開始剤としてAIBN0.2部を添加
し、酢酸エチル133.3部を分割滴下しながら実施
例１と同様の操作を行ない共重合体溶液を得た。
重合率及び30℃での固形分30重量％の溶液粘度は
99.5％及び330ポイズであつた。 得られた共重合体溶液にニフエジピンを部材中
の含量を400μｇ／cm²となるように添加混合し、
シリコーン処理を施こした剥離材上に乾燥後の厚
みが50μｍとなるように塗布、80℃で８分間乾燥
した後、ポリエチレン赤色フイルム（遮光率89
％／420nｍ）に転着してニフエジピン含有の疾
患治療用部材を得た。 比較例 １〜３ 比較例１〜３は実施例１〜３の対応したもので
あり、各実施例からそれぞれ１−ビニル−２−ピ
ロリドン、１−ビニルイミダゾール、アクリロイ
ルモルモリンを除き、実施例１のみ同量のプロピ
オン酸ビニルに置き換え、他は同量の酢酸エチル
に置き換えて共重合体溶液を得、以下各実施例と
同様の操作によつて目的とするジヒドロピリジン
系Ca²⁺拮抗薬含有の疾患治療用部材を得た。 各実施例及び比較例にて得られた疾患治療用部
材の各特性の測定結果を第１表に示した。

【表】

【表】 表中の試験方法は以下の測定条件によつて測定
した。 (1) 各サンプル（５×５cm）を上腕部内側に24時
間貼付し、端末ハガレがなく、体毛をほとんど
引き抜かない程度の接着性を○とし、端末ハガ
レを生じるか、又は体毛を引き抜く程度の接着
性を△とし、貼付中に脱落現象が生じるものを
×とした。 (2) 各サンプル（５×10cm）を25℃の恒温機中に
放置し、放置後３日目及び10日目のサンプルの
貼着剤層表面の薬物結晶化を拡大鏡にて調べ
た。 結晶が生じないものを○、表面の一部に結晶
が生じるものを△、表面全面に結晶が生じるも
のを×とした。 (3) 各サンプル（３cmφ）をあらかじめ除毛した
ラツトの腹部に貼付し、１時間後及び８時間後
の血液を採取し、ガスクロマトグラフイー装置
にて各薬物の血中濃度を測定した。 (4) 各サンプル（５×10cm）の担持体側又は貼着
剤層側から室内散乱光を12時間照射した後、各
サンプル中の薬物残存率を測定した。 第１表から明らかなように、本発明の疾患治療
用部材は皮膚接着性が良好で、且つジヒドロピリ
ジン系Ca²⁺拮抗薬との相溶性も良好であるので
短時間での放出性、即ち速効性と、持続的放出性
を兼備したものであり、又遮光性担持体の使用に
よつて含有薬物の光分解反応もほとんど生じない
ものであつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 薬理学的に有効量のジヒドロピリジン系
   Ca²⁺拮抗薬と(a)（メタ）アクリル酸アルキルエ
   ステル及び(b)少なくとも一個の窒素原子を有する
   飽和又は不飽和複素環基含有ビニル系単量体を主
   体とした共重合体とを必須成分とする薬物含有貼
   着剤層を、可視領域及び紫外領域の光を遮光可能
   な担持体上に設けてなる疾患治療用部材。 ２ ジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬が、ニバジ
   ピン、ニフエジピン、ニトレンジピン、ニゾルジ
   ピン、ニモジピン、ニルジピン、ニカルジピンの
   群から選ばれた少なくとも一種である特許請求の
   範囲第１項記載の疾患治療用部材。 ３ 共重合体が(a)成分60〜95重量％と、(b)成分５
   〜40重量％とからなる特許請求の範囲第１項記載
   の疾患治療用部材。 ４ 担持体の遮光率が波長420±50nｍの光にお
   いて80％以上である特許請求の範囲第１項記載の
   疾患治療用部材。