SYSTEME MATRICIEL TRANSDERMIQUE
Domaine de l'invention
La présente invention a pour objet un nouveau dispositif ou système matriciel transdermique pour la libération prolongée d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif, ledit dispositif étant formé d'un support et d'une matrice adhésive, qui est composée d'un copolymère tribloc présentant des unités A-B-A du type poly(styrène- isoprène-styrène) [en abrégé SIS], et dans laquelle sont dissous ledit composant oestrogène et/ou ledit composant progestatif, le laurate de propyleneglycol associé à un dérivé de N-alkyl-2-pyrrolιdone et un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone [en abrégé VA/VP] L'invention concerne également un procédé de préparation dudit système matriciel et son utilisation en thérapeutique Art Antérieur
On sait que de nombreux systèmes transdermiques libérant un composant oestrogène et/ou un composant progestatif ont déjà été proposés Parmi ceux-ci on trouve aujourd'hui des systèmes dits "réservoirs" dans lesquels le principe actif est dissous dans un solvant servant de vecteur de transport à travers une membrane microporeuse vers la peau Tel est le cas des dispositifs à base (i) de 17β-oestradιol et (n) de 17β-oestradιol associé à de l'acétate de noréthistérone, commercialisés par la société CIBA-GEIGY respectivement sous les dénominations ESTRADERlvf TTS et ESTRAGEST® TTS
Parallèlement il existe des systèmes dits matriciels dans lesquels les principes actifs sont dissous ou dispersés au sein d'une matrice adhésive à base de polymères tels des copolymères EVA et acryliques.
C'est le cas des dispositifs à base de 17β-oestradιol commercialisés respectivement sous les dénominations OESCLIM® et SYSTEN®
Tous ces systèmes, si l'on désire obtenir un produit final thérapeutiquement efficace, doivent impérativement posséder un niveau d'administration de principes actifs pendant une période prolongée et à un débit suffisant pour l'obtention de taux plasmatiques adaptés aux besoins thérapeutiques.
Or, il est connu de l'homme de l'art que les composants oestrogènes et les composants progestatifs sont des produits qui passent difficilement la barrière cutanée.
Aussi les quantités libérées de ces principes actifs pour obtenir l'effet thérapeutique recherché sont en général faibles par rapport aux quantités initiales présentes dans les dispositifs transdermiques ce qui a pour conséquence l'obtention de rendements faibles. Ceci entraîne la mise en oeuvre d'une quantité d'hormone(s) très excédentaire par rapport à celle effectivement consommée. De même, il est connu de l'homme de l'art que les composants oestrogènes et les composants progestatifs sont des produits qui sont peu solubles dans les polymères utilisés dans les systèmes transdermiques dits matriciels.
Or ces systèmes doivent présenter des dimensions relativement réduites et des propriétés d'adhésion et de cohésion acceptables afin de permettre un usage commode sans altération des vêtements par fluage de la masse de la matrice pendant l'utilisation. Un compromis entre un taux d'administration transdermique efficace d'une hormone, d'une part, et de bonnes propriétés physiques et ergonomiques des systèmes, d'autre part, est donc difficile à atteindre et quasi impossible dans le cas de l'administration combinée de plusieurs hormones En effet, dans ce
dernier cas, les multiples interactions et incompatibilités possibles entre l'ensemble des composants formant la matrice (polymères, résines, solvants, plastifiants, principes actifs, promoteurs d'absorption cutanée) qu'il faut concilier avec les exigences de doses thérapeutiques et de contraintes physiques citées précédemment, sont au minimum multipliées par deux
De plus, le problème se complique d'autant plus, que les hormones présentent des perméabilités cutanées différentes et qu'elles sont donc généralement utilisées à des concentrations différentes La réalisation de tels systèmes d'administration de plusieurs hormones conduit rapidement à une impasse ou très souvent à des produits peu satisfaisants et donc difficilement exploitables commercialement
De fait, bien que pour remédier à ces problèmes de nombreuses études aient été réalisées à partir de catégories très diverses de polymères tel les EVAs, les acryliques, les polyisobutènes, les silicones et les copolymères de type tribloc tels les poly(styrène-éthylène-butylène- styrène), les poly(styrène-butadιène-styrène) et les poly(styrène-ιsoprène- styrène), ceci explique sans doute pourquoi aucun produit de type matriciel, délivrant simultanément plusieurs hormones, ne soit encore aujourd'hui disponible sur le marché et que le seul produit commercialisé soit le système ESTRAGEST* TTS qui est de type réservoir
Bien que de nombreuses formulations à base de copolymères tribloc SIS soient déjà connues de EP-A-0 439 180, EP-A-0 285 181 ou EP-A-0 483 370, aucune de ces publications ne divulgue ni ne suggère les formulations spécifiques de l'invention qui permettent de résoudre les problèmes et les inconvénients cités ci-dessus Buts de l'invention
Dans le domaine de l'administration par voie transdermique d'un composant oestrogène seul, d'un composant progestatif seul et en particulier d'une combinaison de composants oestrogène et progestatif, il
serait souhaitable de disposer d 'une nouvelle solution technique faisant appel à un système matriciel, et permettant de réaliser le compromis recherché sans les inconvénients précités avec en plus d'excellents rendements Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de fournir un tel système matriciel transdermique, dans lequel la matrice est à base d'un matéπau SIS, pour l'administration d'un composant oestrogène et/ou d'un composant progestatif
Selon un second aspect on se propose de fournir un procédé pour la préparation d'un tel système
Selon encore un autre aspect de l'invention, on se propose de fournir une utilisation d'un tel système matriciel dans le traitement de la ménopause et de l'ostéoporose Objet de l'invention Les buts précités sont obtenus grâce à une nouvelle solution technique selon l'invention qui préconise, en tant que produit industriel nouveau, un système matriciel transdermique pour l'administration percutanée d'au moins une hormone, ledit système matriciel, qui comporte un support et une matrice adhésive, étant caractérisé en ce que ladite matrice comprend
(a) 20 à 50 parties en poids d'un copolymère tribloc poly(styrène- isoprène-styrène),
(b) 30 à 60 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 4 à 25 parties en poids de laurate de propyleneglycol, (d) 2 à 10 parties en poids d'un composé choisi parmi les N-alkyl-2- pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est un groupe en
(e) 0,1 à 2 parties en poids d'un agent stabilisant,
(f) 0,1 à 12 parties en poids d'au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs,
(g) 1 à 12 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de
N-vinyl-2-pyrrohdone (VA/VP).
Selon un second aspect de l'invention on préconise un procédé pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes qui consistent soit, à
(α) mélanger un polymère SIS, un agent stabilisant et une résine tackifiante à une température supérieure à 1 10°C, puis homogénéiser le mélange résultant ; (β) incorporer dans le mélange homogène, ainsi obtenu, du laurate de propyleneglycol, une N-alkyl-2-pyrrolιdone et un copolymère
VA/VP, à une température comprise entre 80 et 1 10°C, puis homogénéiser le mélange résultant , (γ) incorporer dans le mélange homogène, ainsi obtenu, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, puis homogénéiser le mélange résultant ; (δ) enduire le mélange homogène, ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 130°C, sur un support temporaire antiadhérent de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de
50 à 300 g/m2 ; et, (ε) transférer ledit revêtement sur un support définitif ; soit, à
(α) introduire sous agitation dans un réacteur contenant un solvant d'un polymère SIS, à une température inférieure à la température d'ébullition dudit solvant, au moins une hormone choisie parmi l'ensemble constitué par les composants oestrogènes et les composants progestatifs, un agent stabilisant, un copolymère
VA/VP, une N-alkyl-2-pyrrolidone et du laurate de propyleneglycol puis homogénéiser le mélange résultant ,
(β) incorporer dans le mélange, ainsi obtenu, un polymère SIS et une résine tackifiante et agiter toujours à la même température jusqu'à dissolution complète des constituants et homogénéisation totale du mélange résultant , (γ) enduire le mélange homogène, ainsi obtenu à température ambiante, sur un support temporaire aπtiadhérent, de façon à obtenir un revêtement sur ledit support de 50 à 300 g/m2 , et, (δ) évaporer le solvant en chauffant ledit revêtement à une température supérieure au point d'ébullition dudit solvant, puis transférer ledit revêtement sur un support définitif
On préconise également l'utilisation d'un système matriciel transdermique pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des symptômes de la ménopause ou de l'ostéoporose. Dessins
Dans les dessins annexés, les figures 1 à 5 représentent le rendement (R), exprimé en %, en Es (17β-oestradιol) ou NETA (acétate de noréthistérone) en fonction du temps (t), exprimé en heures Plus précisément dans ces dessins, - la figure 1 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 4 et Ei relatives au rendement de la libération de 17β-oestradιol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 4 et un produit connu sous la dénomination ESTRAGEST® TTS et commercialisé par la société CIBA-GEIGY, sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâle , - la figure 2 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 4 et E2 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 4 selon l'invention et ledit ESTRAGEST® TTS, toujours sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâle , - la figure 3 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 3 et E3 relatives au rendement de la libération de 17β-oestradιol et obtenues
respectivement avec les produits des exemples 1 et 3 selon l'invention et un produit transdermique connu sous la dénomination ESTRAGEST® TTS et commercialisé par la société CIBA-GEIGY, sur un modèle de peau d'oreille de porc , - la figure 4 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 1 , 3 et E4 relatives au rendement de la libération de NETA et obtenues respectivement avec les produits des exemples 1 et 3 selon l'invention et ledit ESTRAGEST® TTS, sur un modèle de peau d'oreille de porc , et, - la figure 5 permet de comparer (dans le système R/t) les courbes 6 et 7 et E5 relatives au rendement de la libération de 17β-oestradιol et obtenues respectivement avec les produits des exemples 6 et 7 selon l'invention et un produit connu sous la dénomination OESCLIM® et commercialisé par la société Laboratoires FOURNIER S C A sur un modèle de peau abdominale de souris "nude" mâle Description détaillée de l'invention
Par copolymère tribloc poly(A-B-A) du type poly(styrène-ιsoprèπe- styrène) [en abrégé : poly(SIS)] on entend ICI un matériau poly(SIS) ayant une teneur en styrène comprise entre 14 et 50 % en poids par rapport au poids dudit poiy(SIS) On utilisera de préférence parmi les produits bien connus de l'homme de l'art celui commercialisé par la société DEXCO sous la dénomination VECTOR®421 1 D ayant une teneur en styrène de 29 % en poids par rapport au poids dudit poly(SIS) ou des mélanges de ces poly(SIS)
On peut utiliser aussi des poly(SIS) contenant un mélange de copolymères tribloc poly(A-B-A) et de copolymères dibloc poly(A-B) du type poly(styrène-ιsoprène) De tels produits bien connus de l'homme de l'art sont par exemple commercialisés par les sociétés SHELL et EXXON CHEMICAL respectivement sous les dénominations KRATON®D et VECTOR®4113 ou VECTOR®4114 Par copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone
(VA/PV), on entend ICI un copolymère ayant une teneur en acétate de
vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymère De tels produits sont bien connus pour leur utilisation comme agents filmogènes dans les aérosols et sont par exemple commercialisés sous la dénomination "PVP/VA" par la société GAF CORPORATION sous forme de poudre pour la série "PVP/VA-S", ou de solution dans l'éthanol ou l'isopropanol respectivement pour les séries "PVP/VA-E" et "PVP/VA-1" ou par la société BASF sous la dénomination Kollidon VA
On préférera dans la présente invention en particulier les copolymères VA/VP commercialisés respectivement sous les dénominations "PVP/VA-S-630" (qui a une teneur de 40 % en poids d'acétate de vinyle) et Kollidon VA 64 (qui a une teneur de 37,7 % en poids d'acétate de vinyle)
Parmi les résines tackifiantes (ou poisseuses) qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner les résines généralement employées dans le domaine des adhésifs par l'homme de l'art, telles les résines polyterpènes ou terpènes modifiées, les résines de colophane hydrogénée, les résines de colophane polymérisée, les résines d'esters de colophane, les résines hydrocarbonées, ete
On préférera en particulier les résines hydrocarbonées telles que celles commercialisées par la société EXXON CHEMICAL sous la dénomination ESCOREZ® (telles les résines ECR®385, ECR®179A et
ECR®179C). Ces résines permettent en effet, en association avec les SIS préférés selon l'invention, d'obtenir des propriétés adhésives optimales
Par "principe actif ou "hormone", on entend ICI tout composant oestrogène, tout composant progestatif ou tout mélange composant oestrogène/composant progestatif utilisable par voie transdermique
Parmi les composants oestrogènes qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier le 17β-oestradιol et les dérivés de l'oestradiol, notamment les mono- et diesters de l'oestradiol, comme par exemple le 17-acétate oestradiol, le 3,17-dιacétate oestradiol, le 3- benzoate oestradiol, le 17-undécanoate oestradiol, les dérivés alkyles en
position 17 de l'oestradiol tel que l'éthmyloestradiol, le 3- isopropylsulfonate éthinyloestradiol, le méthyloestradiol, le quinestrol, le mestranol et, le cas échéant, leurs mélanges
Parmi les composants progestatifs qui conviennent selon l'invention on peut citer en particulier ia progestérone, la medrogesterone et leurs dérivés (notamment l'acétate de 17-hydroxyprogestérone, l'acétate de médroxyprogestérone), la noréthistérone et ses dérivés, notamment l'acétate de 17-noréthιstérone, le lévonorgestrel et l'acétate de nomégestrol Selon la présente invention, on utilisera de préférence comme composant oestrogène le 17β-oestradιol (Es) et comme composant progestatif l'acétate de noréthistérone (NETA) Le système matriciel transdermique selon l'invention peut en particulier contenir simultanément un composant oestrogène et un composant progestatif Parmi les agents stabilisants utilisés selon l'invention, on peut citer les agents antioxydants couramment employés par l'homme de l'art comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA- GEIGY sous la dénomination IRGANOXΘ tel riRGANOX®565
Par laurate de propyleneglycol on entend ICI un ester de l'acide launque et de propyleneglycol, c'est à dire un monoester, un diester ou un mélange de mono- et de diester de propyleneglycol (CH3-CHOH-CH2- OH) et d'acide launque (Cι2H24O2) On préférera en particulier un mélange de mono- et diester tel le produit commercialisé sous la dénomination LAUROGLYCOL® par la société GATTEFOSSE Parmi les N-alkyl-2-pyrrolιdones où le groupe alkyle est en C4-Cιs utilisées dans la présente invention, on préférera la N-octyl-2-pyrrolιdone commercialisée par la société GAF CORPORATION sous la dénomi¬ nation SURFADONE® LP 100
Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transdermiques occlusifs ou non, d'épaisseur variable et imperméable aux constituants de la matrice On
préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthylène, polypropylène, polyester, un complexe (ou composite) constitué de polyéthylène et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, ou encore des mousses Si nécessaire une bande adhésive supplémentaire, par exemple périphérique, pourra être ajoutée au dispositif pour optimiser ses propriétés d'adhésion à la peau Cette bande adhésive qui décrit une auréole autour du système matriciel est formée d'un adhésif sensible à la pression bien connu de l'homme de l'art comme par exemple un adhésif sensible à la pression à base de copolymère acrylique De façon pratique, la surface de la matrice qui n'est pas liée au support, pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utilisation du dispositif Ledit dispositif pourra être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium Grâce à la spécificité de la composition des formulations pouvant former la matrice, seul le système matriciel selon l'invention présente les nombreux avantages que l'on va maintenant exposer
II a été en effet trouvé que seule la composition définie ci-dessus contenant (1) le couple (i) laurate de propyleneglycol et (n) un composé choisi parmi les N-alkyl-2-pyrrolιdones où le groupe alkyle est en C4-C15, (2) un matériau SIS, et (3) un copolymère VA/VP permet d'obtenir un système d'administration matriciel d'une et en particulier plusieurs hormones, qui présente les propriétés ergonomiques et thérapeutiques souhaitées et permet d'obtenir des rendements remarquables Ceci s'explique sans doute par (i) un effet synergique particulier entre la nature des copolymères tπblocs poly(styrene-ιsoprene-styrene) qui ont tendance à "repousser" la ou les hormones présentes qui sont difficilement solubles dans ces derniers, et (M) le rôle spécifique de plastifiant du laurate de propyleneglycol qui va écarter les chaînes polymériques de SIS, leur permettant de plus grands mouvements et
ainsi diminuer la rigidité du réseau macromoléculaire ce qui facilite au total la circulation de la ou des hormones
Mais ce composé plastifiant, qui est un dérivé de corps gras peut, utilisé en trop grande quantité, altérer les propriétés adhésives et/ou cohésives de la matrice Aussi, il est essentiel qu'il soit associé à un promoteur de la perméation cutanée de nature différente telle une N-alkyl- 2-pyrrolιdone pour obtenir les taux d'administration recherchés et parvenir à un meilleur rendement sans perte importante d'adhésion ou de cohésion Enfin l'utilisation du copolymère VA/VP permet d'améliorer la solubilité des hormones que I on utilise au sein de la matrice De plus, de façon surprenante, bien que ce copolymère VA/VP soit utilise dans les masses adhésives car il permet d'améliorer l'adhésion de la matrice et donc le contact avec la peau, il entraîne aussi une diminution importante de l'irritation cutanée qui peut être due à un effet mécanique du système ou à l'effet combiné de l'ensemble des composés ou à l'effet d'un composé particulier tel un promoteur de la perméation cutanée
De plus, grâce à la possibilité d'utiliser moins de composant oestrogène et/ou de composant progestatif tout en obtenant des quantités administrées plus importantes, on simplifie la mise au point et la réalisation des formulations formant la matrice des dispositifs
On minimise ou supprime ainsi les problèmes de solubilité des hormones dans les copolymères SIS ainsi que les risques d'incompatibilité physique avec les autres constituants de la matrice Grâce à l'ensemble de ces effets synergiques, la réalisation de systèmes matriciels acceptables et fiables, donc commercialisables, pour l'administration de deux hormones, devient possible
En dernier lieu, l'obtention de rendements respectivement à 24 heures et 48 heures en composant oestrogène de l'ordre de 20 à 50 % et/ou en composant progestatif de l'ordre de 10 à 14 % suivant les modèles de peau utilisés, conduit à des systèmes très compétitifs En
effet, un dernier avantage non négligeable est celui du prix de revient, très nettement abaissé par rapport aux dispositifs connus de l'art antérieur, grâce à l'utilisation d'une faible quantité d'hormone dont le prix est élevé Les systèmes matriciels transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art soit par enduction (en phase solvant), soit selon la technique dite "hot-melt" (c'est-à-dire en l'absence de solvant) Dans les deux cas, dans le cadre d'une production industrielle, on enduit de grandes surfaces qui sont ensuite découpées pour donner des dispositifs aux dimensions adaptées, en fonction de la quantité d'hormone(s) présente(s) par unité de surface, à la dose choisie de principe actif à administrer pendant un temps déterminé
Dans le cas de la technique dite en phase solvant, on préconise un procédé pour ia préparation d'un système matriciel transdermique adhésif selon l'invention qui comprend les étapes suivantes
(1) dans un réacteur thermostaté contenant un solvant du polymère SIS, on introduit en chauffant à une température inférieure au point d'ébullition du solvant (par exemple 50 à 60CC dans le cas de l'acétate d'éthyle) le ou les principes actifs, le copolymère VA/VP, le stabilisant, la N-alkyl-2-pyrrolιdone et le laurate de propyleneglycol et on agite jusqu à homogénéisation du mélange ,
(2) on incorpore au mélange obtenu à l'étape (1 ), toujours sous agitation, en chauffant à la même température, la résine tackifiante et le copolymère SIS et on homogénéise jusqu'à dissolution complète des constituants ;
(3) on enduit le mélange homogène ainsi obtenu à l'étape (2), à température ambiante, sur un support temporaire non-adhérent, par exemple une pellicule de polyester silicone à raison de 50 à 300 g/m2 ,
(4) l'enduction est chauffée pour évaporer le solvant à une température, fonction du point d'ébullition de ce dernier, comprise entre 40 et 110°C, et de préférence une température de 60 à 80°C ; et,
(5) on transfère la matrice sèche résultante sur le support final choisi. Dans le cas de la technique "hot melt", on préconise un procédé qui comprend les étapes suivantes :
(1a) dans un malaxeur, on incorpore à l'ensemble polymère SIS/stabilisant, sous agitation, à une température supérieure à 1 10°C, de préférence une température de 180°C, la résine tackifiante par portions successives de 10 %, 30 % et 60 %, de manière qu'à chaque portion on aboutisse à un mélange parfaitement homogène ;
(2a) on incorpore ensuite progressivement au mélange obtenu à l'étape (1a) le laurate de propyleneglycol, la N-alkyl-2-pyrrolidone, et le copolymère VA/VP toujours sous agitation et à des températures généralement plus faibles qu'à l'étape (1 a) déterminées par la stabilité thermique de ces produits ; on agite à nouveau jusqu'à complète homogénéisation du mélange résultant ;
(3a) on incorpore le ou les principes actifs dans le mélange homogène ainsi obtenu à l'étape (2a), à une température de l'ordre de 100°C, et on agite encore jusqu'à obtenir un mélange parfaitement homogène;
(4a) on enduit le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 80 et 130°C, sur un support temporaire non-adhérent, notamment une pellicule de polyester silicone, pour obtenir un dépôt de 50 à 300 g/m2 ; et, (5a) on transfère la matrice ainsi obtenue à l'étape (4a) sur le support final choisi.
Les systèmes transdermiques selon l'invention sont en particulier utiles pour le traitement des symptômes de la ménopause et des risques cardio-vasculaires qui en découlent, l'ostéoporose ainsi que pour toute thérapie utilisant la voie percutanée nécessitant l'administration d'oestrogènes et/ou progestatifs.
Meilleur mode
Le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention consiste à faire appel à un système matriciel transdermique dont la matrice contient pour un total de 100 parties en poids (a) 34,3 parties en poids de SIS,
(b) 41 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 14 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant, (fi) 0,5 parties en poids de 17β-oestradιol,
(f2) 3 parties en poids d'acétate de noréthistérone,
(g) 3 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-
2-pyrrolιdone (VA/VP), d'une part, ou (a) 37,8 parties en poids de SIS,
(b) 38 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 15 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant, (f) 1 partie en poids de 17β-oestradιol,
(g) 4 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2- pyrrolidone (VA/VP), d'autre part, ou
(a) 31 ,3 parties en poids de SIS, (b) 44 parties en poids d'une résine tackifiante,
(c) 10,5 parties en poids de laurate de propyleneglycol,
(d) 4 parties en poids de N-octyl-2-pyrrolιdone,
(e) 0,2 parties en poids d'un agent stabilisant,
(f) 4 parties en poids d'acétate de noréthistérone, (g) 6 parties en poids d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl- 2-pyrrolιdone (VA/VP)
Dans ces formulations, le SIS utilisé présente avantageusement une teneur en styrène comprise entre 14 et 50 % en poids par rapport au poids dudit poly(SIS) Le copolymère VA/VP présente lui avanta¬ geusement une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit VA/VP
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs vis-à-vis de produits aujourd'hui commercialisés Bien entendu l'ensemble de ces éléments n est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration
Par commodité, dans ce qui suit les abréviations ont été utilisées NETA acétate de noréthistérone
SIS copolymère tribloc poly(styrène-ιsoprène-styrène) VA/VP copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone
Es 17β-oestradιol
Exemple 1
Dans un bêcher de 250 ml, on introduit successivement 0,25 g de 17β-oestradιol, 1 g de NETA, 3 g de PVP/VA-S-630 (copolymère d'acétate de vinyle et de N-vιnyl-2-pyrrolιdone ayant une teneur de 40 % en poids en motifs acétate de vinyle et commercialisé par la société GAF CORPORATION), 0, 1 g d'IRGANOX® 565 (antioxydant commercialisé par la société CIBA-GEIGY), 2 g de SURFADONE® LP 100 (N-octyl-2- pyrrolidone commercialisée par la société GAF CORPORATION), 6 g de LAUROGLYCOL® (mélange de mono- et diester de propyleneglycol et d'acide launque commercialisé par la société GATTEFOSSE) et 30 g d'acétate d'éthyle
On agite ce mélange en chauffant à 50°C pendant environ 15 minutes On incorpore alors 19 g de ECR® 385 (résine tackifiante commercialisée par la société EXXON CHEMICAL) et 18 65 g de VECTOR® 441 1 D (copolymère SIS commercialisé par ia société EXXON
CHEMICAL) et on agite l'ensemble à 50°C jusqu'à dissolution complète des composés
On enduit le mélange obtenu sur une pellicule de polyester silicone à raison de (100±10) g/m2 à température ambiante (15-25°C) L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 50°C pendant au moins 30 minutes afin d'évaporer le solvant puis on transfère sur un support final en polyester non silicone
On découpe alors des formes aux dimensions appropriées que l'on conditionne dans des sachets thermosoudables Exemple 2
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , mais on utilise dans ce cas 5,5 g de LAUROGLYCOL® et 1 ,5 g de NETA Exemple 3
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , mais on utilise dans ce cas 0,25 g de 17β-oestradιol, 1 ,5 g de NETA, 1 ,5 g de PVP/VA-S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 20,5 g de ECR® 385 et 17,15 g de VECTOR® 4411 D et on enduit dans ce cas à raison de (80±10) g/m2 Exemple 4 On procède de façon analogue à l'exemple 1 , mais on utilise dans ce cas 0 25 g de 17β-oestradιol 1 g de NETA, 1 ,5 g de PVP/VA-S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE* LP 100, 7,5 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 20,5 g de ECR® 385 et 17, 15 g de VECTOR® 4411 D Exemple 5
On procède de façon analogue à l'exemple 4 avec la différence que dans le présent cas on enduit à raison de (75+10) g/m2 Exemple 6
On procède selon le protocole décrit à l'exemple 1 mais sans NETA On incorpore 0,5 g de 17β-oestradιol, 2 g de PVPA/A S-630, 0,1 g
d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7 5 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 19 g de ECR® 385 et 18,9 g de VECTOR® 441 1 D Exemple 7 On procède de façon analogue à l'exemple 6 mais on utilise dans ce cas 0,5 g de 17β-oestradιol, 1 g de PVP/VA S-630, 0, 1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7,5 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 21 g de ECR® 385 et 17,9 g de VECTOR® 441 1 D. Exemple 8 On procède selon le protocole décrit à l'exemple 1 mais sans 17β- oestradiol On incorpore dans ce cas 2 g de NETA, 3 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 5,25 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 22 g de ECR® 385 et 15,65 g de VECTOR® 421 1 D, (copolymère SIS commercialisé par la société DEXCO). Exemple 9
On procède de façon analogue à l'exemple 8 mais on utilise dans ce cas 1 ,5 g de NETA, 1 ,5 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7,25 g de LAUROGLYCOL®, 30 g d'acétate d'éthyle, 22 g de ECR® 385 et 15,65 g de VECTOR® 4211 D Essais
Certains des résultats obtenus dans le cadre des essais comparatifs ont été regroupés dans les figures 1 à 5 et les tableaux I à V. On a ainsi réalisé à partir des dispositifs décrits dans les exemples fournis ci-dessus des mesures ex-vivo de quantités d'hormoπe(s) lιbérée(s) en 24 heures ou 48 heures sur divers modèles de peau et calculé les rendements correspondants. La comparaison avec d'autres systèmes déjà connus illustre de façon claire les avantages des dispositifs selon l'invention.
Pour cela on a effectué des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" mâle selon le protocole suivant
La mesure des quantités d'hormone(s) lιbérée(s) par un dispositif transdermique d'une surface de 2,54 cm2 préalablement découpé à l'emporte pièce et déposé sur un disque de 3,14 cm2 de peau abdominale de souris "nude" mâle est effectuée au moyen d'une cellule statique en verre, thermostatée à 37°C et ayant un compartiment récepteur d'un volume de 11 ,5 ml contenant comme phase réceptrice un mélange sérum physiologique/PEG 400 (75/25, v/v) On effectue des prélèvements dans les compartiments récepteurs à 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 et 24 heures que l'on dose par chromatographie liquide
Compte-tenu de la variabilité des résultats liés à la perméabilité intrinsèque des échantillons de peau, chaque essai de perméation pour un échantillon de dispositif transdermique est réalisé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau. On donne ICI un résultat qui est la moyenne pour chaque dispositif, obtenu à partir de ces essais
Le rapport entre cette valeur moyenne des quantités d'hormone(s) libérées en fin de cinétique en 24 heures et la quantité initiale d'hormone(s) contenue dans le dispositif permet d'évaluer le rendement en 24 heures des systèmes transdermiques selon l'invention
On a ainsi effectué des mesures comparatives vis-à-vis du seul système connu actuellement commercialisé et qui contient à la fois un oestrogène et un progestatif, à savoir le produit ESTRAGEST® TTS de la société CIBA-GEIGY. Ce produit est aussi le seul aujourd'hui disponible commercialement à contenir un progestatif bien que ce dernier soit en combinaison avec le 17β-oestradιol
Dans le cas du produit ESTRAGEST® TTS le dispositif est formé de deux réservoirs accolés contenant au total 10 mg de 17β-oestradιol et 30 mg de NETA, chaque réservoir contenant un mélange de 5 mg de 17β- oestradiol et 15 mg de NETA On effectue alors les mesures de
perméation cutanée suivant le même protocole sur un seul des deux réservoirs placé sur un échantillon de peau de 3,14 cm2
Les quantités initiales de chaque hormone contenue dans ce réservoir sont ramenées à la quantité de ladite hormone par unité de surface expπmée en μg/cm2
Dans un réservoir, on trouve en moyenne une valeur initiale d'hormone par unité de surface de 1570 μg/cm2 de Es et de 4790 μg/cm2 de NETA
De même le rapport entre respectivement (i) la valeur des quantités de Es ou de NETA libérées en 24 heures et (n) les quantités initiales contenues dans le réservoir permet d'obtenir les rendements en 24 heures en Es et NETA
On a ainsi comparé des systèmes matriciels selon l'invention contenant Es et NETA au système transdermique connu ESTRAGEST® TTS précité Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau I ci- après
Dans une deuxième étape, on a aussi effectué des mesures comparatives ex-vivo sur un autre modèle de peau, la peau d'oreille de porc, toujours par rapport audit ESTRAGEST® TTS Le protocole opératoire de ces mesures est identique à celui des mesures ex-vivo sur peau abdominale de souris "nude" On a cette fois un disque de 3,14 cm2 de peau d'oreille de porc La phase réceptrice est dans ce cas un mélange sérum physiologique/PEG 400/éthanol (66/18/16, v/v/v) En revanche, on a effectué ici des prélèvements durant 48 heures.
Le résultat obtenu est toujours la moyenne obtenue pour chaque dispositif testé sur un nombre minimum de 3 à 5 échantillons de peau
Le rapport entre (i) cette valeur moyenne de la quantité d'hormone libérée en fin de cinétique en 48 heures, et (n) la quantité initiale d'hormone contenue dans le dispositif, permet d'évaluer le rendement en 48 heures des systèmes transdermiques
Les résultats correspondants ont été consignés dans le tableau IL On a aussi effectué des tests de perméation sur peau humaine dermatomée à 700 μm, conservée dans un dessiccateur 10 à 30 jours puis réhydratée juste avant utilisation dans un tampon phosphate à pH 7,4 On applique le même protocole opératoire que pour les tests sur peau de porc La phase réceptrice est dans ce cas un mélange sérum physiologique/PEG 400/éthanol (66/18/16, v/v/v) Les prélèvements sont effectués sur une durée de 48 heures
Le tableau III présente les résultats des tests de perméation cutanée ex-vivo sur peau humaine des dispositifs des exemples 3 et 5 et du produit ESTRAGEST TTS
On a d'autre part comparé les rendements obtenus pour des dispositifs selon l'invention et un dispositif matriciel commercialisé contenant une seule hormone Dans le cas présent, les mesures ont été effectuées avec le produit OESCLIM® et des dispositifs selon l'invention qui contiennent tous deux le 17β-oestradιol seul
On a effectué pour cela, toujours suivant le même protocole, des tests de perméation ex-vivo sur peau abdominale de souris "nudes" mâles à l'aide d'échantillons de 2,54 cm2 de OESCLIM® Avec ce dispositif on trouve en moyenne une valeur initiale de 17β-oestradιol par unité de surface de 452 μg/cm2 et une quantité de 17β-oestradιol libérée en 24 heures sur ce modèle de peau de 14,2 μg/cm2
Le tableau IV présente les rendements calculés pour des exemples 6 et 7 des dispositifs selon l'invention et le produit OESCLIM® On a enfin comparé les rendements obtenus pour deux dispositifs
(exemples 8 et 9) selon l'invention, contenant une seule hormone NETA, et le système transdermique ESTRAGEST®TTS cité précédemment On a effectué pour cela, toujours suivant le même protocole que celui décrit pour obtenir les résultats du tableau I, des tests de perméation ex- vivo sur peau abdominale de souris "nudes" mâles L'ensemble des résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau V
L'analyse du tableau I montre que, dans tous les cas, aussi bien pour Es que pour NETA, on a des rendements nettement supérieurs à ceux du dispositif ESTRAGEST de l'ordre de 130 fois pour Es et 65 fois pour NETA dans les meilleurs cas. On a respectivement pour le Es : un rendement 84 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 112 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 133 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 130 fois supérieur pour l'exemple 4. De même pour NETA on a : un rendement 37 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 29 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 65 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 62 fois supérieur pour l'exemple 4. L'analyse du tableau II, cette fois-ci sur des études effectuées sur peau d'oreille de porc, confirme aussi avec ce modèle de peau ces excellents résultats.
On a respectivement pour Es : un rendement 84 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 64 fois supérieur pour l'exemple 2. un rendement 78 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 66 fois supérieur pour l'exemple 4. De même pour NETA on a : un rendement 15 fois supérieur pour l'exemple 1 , un rendement 11 fois supérieur pour l'exemple 2, un rendement 16 fois supérieur pour l'exemple 3, et un rendement 11 fois supérieur pour l'exemple 4. L'analyse du tableau III, qui regroupe les résultats obtenus selon les études effectuées sur peau humaine, démontre, sur un modèle encore plus proche de la réalité, l'indiscutable avantage du produit selon
l'invention vis à vis du seul système d'administration de 2 hormones aujourd'hui commercialisé.
On a en effet respectivement des rendements 120 fois et 144 fois supérieurs pour les exemples 3 et 5 dans le cas de Es et 100 et 125 fois supérieurs dans le cas de NETA vis-à-vis du produit ESTRAGEST TTS
L'analyse du tableau IV montre, si l'on considère un système contenant uniquement le 17β-oestradιol, que les systèmes selon l'invention sont aussi, du point de vue des rendements, bien supérieurs à un produit contenant un oestrogène seul, par exemple le produit OESCLIM® On a ainsi respectivement, par rapport à OESCLIM®' un rendement 8,2 fois et 9,3 fois supérieur pour les exemples 6 et 7
Si l'on considère le cas de l'administration d'une seule hormone les dispositifs selon l'invention sont donc toujours aussi performants.
De même l'analyse du tableau V montre, si l'on considère un système contenant uniquement NETA, que les systèmes selon l'invention sont aussi, du point de vue des rendements, bien supérieurs au seul produit contenant aujourd'hui un progestatif, le produit ESTRAGESTΓTS On a ainsi respectivement, par rapport à ESTRAGESTTTS un rendement 38 fois et 39 fois supérieur pour les exemples 8 et 9 La conclusion précédente pour l'oestradiol (tableau IV) est à nouveau valable pour NETA.
En conclusion, l'ensemble des résultats donnés ci-dessus démontre les avantages indéniables du système matriciel transdermique selon l'invention, sur différents modèles de peau, par des tests ex-vivo, pour l'administration d'un oestrogène et/ou d'un progestatif par rapport à d'autres dispositifs déjà commercialisés.
Ils montrent en particulier que la formulation spécifique de l'invention qui associe à un copolymère SIS le couple laurate de propylèneglycol/N-alkyl-2-pyrrolιdone et un copolymère VA/VP permet de réaliser l'administration d'une combinaison composant oestrogène composant progestatif par un système matriciel et d'obtenir pour
l'administration d'une ou plusieurs hormones des rendements qui apparaissent exceptionnels.
TABLEAU I
Tests sur peau abdominale de souris « nude » mâle.
TABLEAU II Tests sur peau d'oreille de porc.
TABLEAU III
Tests ex-vivo sur peau humaine.
TABLEAU IV Tests sur peau abdominale de souris « nude » mâle.
TABLEAU V Tests sur peau abdominale de souris « nude » mâles.