JPH0374326A

JPH0374326A - ケミルミネッセンス抑制剤

Info

Publication number: JPH0374326A
Application number: JP1210681A
Authority: JP
Inventors: Michinao Mizugaki; 水柿　道直; Hideaki Sato; 秀昭佐藤; Hiromi Wakita; 脇田　広美; Hideki Hirayama; 秀樹平山
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1989-08-17
Filing date: 1989-08-17
Publication date: 1991-03-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分’ｌ！Ｐ　］本発明は、生体内における化学発光（ケミルミネッセン
ス）を伴う反応を抑制する作用を有し、例えば、虚血外
胴血管障害治療薬または糖尿病の合併症治療薬として有
用なケミルミネッセンス抑制剤に関するものである。

［従来の技術および課題］ケミルミネッセンスは、有機おにび無機化合物の酸化反
応、熱分解反応など多くの反応系で生ずる極微弱の化学
発光であり、最近高感度の光市子増倍管の開発に３１；
って１０”Ｗ以下の弱い光でも容易に測定が可能になっ
ている。

一方、生体内におけるメイラード反応またはフリーラジ
ツＪル反応なとの秤々の反応もこのケミルミネッセンス
を伴う反応であるが、これらの反応が過剰に起こること
が種々の疾患の原因となる場合がある。例えば、過剰の
脂質過酸化（ま動脈硬化症をひきおこすといわれている
。従ってこれらの種々の反応を抑制する作用を有する薬
剤の開発が望まれていた。

１課題を解決するだめの手段］本発明者゛ら（ｉ、生体内にお（ｊる種々の反応を抑制
する薬剤の開発を行うへく、これらの反応に伴うケミル
ミネッセンスを指標として多くの化合物についてのスク
リーニングを行った結果、生薬大賀に含まれるアントラ
キノン類またはその類縁化合物に優れたケミルミネッセ
ンス抑制剤用を見いたし本発明を完成した。すなわち本
発明は、下記に示ず如くである。

（１）下記式Ｉで表されるアントラキノン頒を有効成分とするケミルミ
ネッセンス抑制剤。

（２）センノンドＡ１センノノトｎ１センニンンＡまた
は没食子酸を有効成分とずろケミルミネッセンス抑制剤
。

以下、（１）および（２）に示した有効成分化合物を総
称して本発明の有効成分化合物という。

以下に、本発明の詳細な説１す１する。

本発明の有効成分化合物を例示するならば次のようなも
のか挙げられる。

（Ｒ＋、Ｒｓ、Ｒ４は水素原子または水酸基を意味し、
Ｒ２は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基または
カルポキンル基を意味し、Ｒ６は水素原子またはグルコ
ピラノシロキシ基を意味する。）没食子酸これらの化合物は、市販されているものを用いても、大
苗から単離したものを用いてもよい。

大苗（Ｒｈｅｉ　Ｒｈｉｚｏｍａ）は、タデ科（Ｐｏｌ
ｙｇｏｎａｃｅａｅ）のＲｈｅｕｍ　ｐａｌｍａｔｕｍ
　ｌ７．、Ｒ，Ｌａｎｇｕｔｉｃｕｍ　ＭＡＸＩＭＲ，
ｏ［１ｃｉｎａｌｅ　ＢへＩＩ−Ｌまたはそれらの種間
雑種の根票であり、釣下作用、抗菌作用が知られている
生薬である。

例えげ、レイン　８−０−グルコノドは大苗の含水メタ
ノールエキスを酸性水溶液中でｎ−ブタノールを用いて
分配抽出し、得られたｎ−ブタノールエキスをンリカゲ
ルクロマトグラフィー、次いでポリアミドクロマトグラ
フィーに付ずことにより得ることができる。レイン　８
−０−クルコントの製造の具体例を示すと以下の如くで
ある。

具体例１大苗の切裁前１００イを６０％メタノール水溶液１００
．（！にて室温で６０分間振盪抽出し、遠心分離後、濾
液を得た。この濾液を５０°Ｃ以下で減Ｉ［ａ縮後、塩
酸でｐ）１１．５に調整した。ｎ−ブタノール３００−
で２回分配抽出し、何機層を濃縮乾固後、ノリカゲルカ
ラノー＼クロマトグラフィー（溶離液６′［゛酸エヂル
ーメタノールー水系）に付した。次いでレイン　８−０
−クルコントを多く含むフラクノヨンにつき、ポリアミ
ドカラ１、り口マ）・クラフィー（溶離液　メタノール
）に付し、レイン　８−０−クルコノ１〜フラクンヨン
を染め、濃縮乾固後含水アセｌ−ン、］；り再結晶を行
いレイン　８−０−クルコノ１”　Ｉ　８０　ｍｇを得
た。

次に本発明の有効成分化合物のケミルミネッセンス抑制
作用について実験例をあげて説明する。

実験例１ ■）−アラビノース５０叶およびＬ−リジン５０州の混
合水溶成１０１１！Ｑに市販品または具体例１で得た本
発明の有効成分化合物１句を添加し、６０分後、１００
℃の温度条件下で極微弱発光（ｅｘｔｒａｗｅａｋ　ｃ
ｂｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ、　　以−１”　Ｃ
Ｉ−、と略ず。）を、ケミルミネノセンスアナライザー
　０Ｘ−７０（東北電子産業（株））により経時的に測
定し、本発明の有効成分化合物無添加の場合の０■７値
を１００として、本発明の有効成分化合物を添加した場
合のＣＬ値を化学発光度（％）として第１表に示す。

この化学発光度が低い程、優れたケミルミネッセンス抑
制作用を有することになる。

第１表実験例２体重２３０〜２４０ｉ？のウィスター系雄性ラットを層
殺し、前脳を採取しホモジナイズした。このホモジネー
トを用いて以下の上うな組成の反応混合液を調製した。

反応混合液（総量３−）塩化カリウム　　　　　ＩＩ９ｆｆＭトリス塩酸緩衝液　　　　１０州アスコルヒン酸　　　　＋００／１７Ｍ硫化鉄　　　　
　　　　　２０副ホモジネート　　　５　、１３　ｍｇｌｙｔ＆この混合
液に本発明の有効成分化合物を加え、２５℃て２１０分
間インキコへ−１・し、丈験例Ｉと同様にして化学発光
度を算出しノこ。その結果を第２表に示す。

第２表硫化鉄　　　　　　　　　　　２０ＩＪｌ肝細胞ミトコ
ンドリア　２　、　Ｉ　２　ｆｉｇ／ｙｔｔｌこの混合
液に試料を加え、２５℃て１２０分間インキュベートし
、実験例１と同様にして化学発光度を算出した。その結
果を第３表に示す。

第３表実験例３体重２３０〜２４０ｇのウィスター系雄性ラットを層殺
し、肝臓を採取しホモジナイズした。このホモジネート
を遠心分離して肝細胞ミトコンドリアを得た。この肝細
胞ミトコンドリアを用いて以下のような組成の反応混合
液を調製した。

反応混合液（総量３−）塩化カリウム　　　　　　　　１７５１１Ｍトリス塩酸
緩衝肢　　　　　　２５１Ｍアスコルビン酸　　　　　
　１００刷これらの結果より本発明の有効成分化合物に優れたケミ
ルミネッセンス抑制作用が認められた。

ここでのケミルミネッセンス抑制作用は活性酵素を含む
フリーラジカルの消去作用に基づくことが検討確認され
ていることから、本発明の有効成分化合物は、活性酵素
やフリーラジカル或いはメイラード反応の関与する疾病
、即ち虚血性脳血管障害や糖尿病の合併症である眼網膜
症等の治療に有効であると考えられる。さらに本発明の
有効成分化合物は、医薬品、食品、健康食品等の分野に
おいて不安定な物質を安定化させる安定化剤としても有
効であると考えられる。

次に、本発明の有効成分化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。

本発明の有効成分化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、架剤等の非経口剤が挙げられる
。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の有効成分化合物の重量として５０１１１ｇ〜５ｇを
、１日数回に分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキソメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸すトリウム、大豆レシチン、ンヒＪ糖脂肪
酸エステル、ポリソルベート　８０゜「滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪酸Ｊステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルノウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレンシリコ１
−ル。

［流動比促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネノウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルンヨン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投ちすることができ、
これらの各種列形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、思考の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明のｆｆ効威分化合物の重量とし７て１００．１■〜
１ｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当
と思われる。

この非経１−１剤ｊ（ユ゛に（法に従−２・て製へされ
、ね釈剤として一般にｆ１三ＩＪ＝Ｉ用蒸留水、生理食
塩水、ゾトウ糖水溶液、注射用植物ＡＩｔ、ゴマ浦、ラ
ノカセイーＪ１、ダイズ油、トウモロ＝１ン油、プロピ
レンクリコール、ポリエチレングリコール等を用いるこ
とができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安
定剤を加えてもよい。また、この非経「」剤は表定外の
点から、バイアル専に充積後冷凍し、通〕四゛の凍結乾
燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から
液剤を再調製することもできる。さらに、必要に応じて
適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えて
も良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟、膏等の塗布
剤、直腸内投与のための架剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。

以下に実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれに、Ｌり何等制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　４４ｇ■結品セル〔１
−ス　　　　　　４０９■カルボキノメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネンウム　０．５ｇ■具体例Ｉで得た化合物　　　
１０ｇ計　　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して−・錠２００　ｍｇの錠剤を得た。

この錠剤−・錠に（」、具体例１て得た化合物２０■が
含イ了されており、成人１　ｔＥ　Ｉ　０〜２５錠を数
回にわ１〕て服用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０５ｇ ■カルポキシメヂルセルロースカルシウム　　　　５？ ■センニシンＡ　　　　　　　　ｔｏｇ計　　　　　　
１００９」二記の処方に従って■、■および■の−・部を均に混
合し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００　ｗ；
ｔの錠剤を得ノこ。

この錠剤−錠に（Ｊ、、センニシンＡ　２０　ＩＱが含
ぞ」″されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわ（
′、ｌて服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５ｇ■１０％ヒドロ
キシプロピルセルロースエタノール溶成　３５ｇ ■カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５１１■エモジン　
　　　　　　　　ｌＯｙ計　　　　　　１００９」二足の処方に従って■、■および■を均一に混合し、
常法に上りねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮
成型して一錠２００■の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、エモジン２０■が含有されており、
成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用する。

本発明の有効酸分化合物が、安定化剤として有用である
ことを参考例を挙げて説明する。

参考例１ステアリン酸　　　　　　　　　０．２ｇセタノール　
　　　　　　　　　　１５タワセリン　　　　　　　　
　　　３．０ｇラノリンアルコール　　　　　　　２．
０ｇ流動パラフィン　　　　　　　１０．０ｇセンノシ
ド八へ　　　　　　　　　１０ｇグリセリン　　　　　
　　　　３．０ｇプロピレングリコール　　　　　５．
０ｇ香料　　　　　　　　　　　　　０．１９ポリオキ
シエヂレンモノオレイン酸エステル　　　２．０ｇ精製水　　　　
　　　　　　　７０・０ｇ上記の処方を加熱混合し、ホ
モジナイザーで乳化して安定な乳液を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４は水素原子または水酸基を意
味し、Ｒ＿２は水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル
基またはカルボキシル基を意味し、Ｒ＿５は水素原子ま
たはグルコピラノシロキシ基を意味する。）で表される
アントラキノン類を有効成分とするケミルミネッセンス
抑制剤。
（２）センノシドＡ、センノシドＢ、センニジンＡまた
は没食子酸を有効成分とするケミルミネッセンス抑制剤
。