PT93915B - Processo para a preparacao de novos derivados de 4-fenil-metil-1h-indol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção tem por objecto proporcionar para a preparação de produtos da fórmula geral nm processo

M.A

na qual:

R, R^, iguais ou diferentes, representam designadamente H, al quilo, alquenilo ou alquinilo, ciclo-alquilo ou aril-alquilo, eventualmente substituido, ou formam em conjunto um heterociclo que pode suportar um segundo heteroétomo 0, S ou N, eventualmente substituido,

A representa:

(CH₂)_n com n = 2, 3, 4 ou 5 ou -CH₂-CH-CH₂OH

Σ, Y, iguais ou diferentes, representam H ou OH ou formam em conjunto uma função oxo, a, b, c, d representam H ou formam em conjunto uma função oxo ou uma ligação dupla,

Z representa designadamente H, alquilo, alquenilo ou alquinilo, ciclo-alquilo ou aril-alquilo, eventualmente substituido, ou Z representa -R₂-I\T(R^) (R^) em que R₂ representa alquileno e R^ e R^ têm as significações de R^ e R^ com a excepção de alquenilo e alquinilo, sob todas as formas isoméricas possíveis e de sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos.

Processo para a preparação de novos derivados de

4-fenil-metil-lH-indol.

A presente invenção tem por objecto proporcionar um processo para a preparação dos produtos de fórmula geral (I):

na qual R e R^ possuem as significações seguintes:

-Re R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrç> génio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramificado possuindo no máximo 8 átomos de carbono, um radicai ciclo-alquilo suportando entre 3 e 7 átomos de carbono, um ra dical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 12 átomos de carbono ou um radical aril-alquilo suportando entre 7 e 12 átomos de carbono, sendo qualquer destes radicais eventualmente substituídos,

-R e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado ou insaturado podendo suportar um segundo heteroátomo seleccionado entre os átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, eventualmente substituido por um radical alquilo linear ou ramificado possuindo no máximo 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo suportando entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 12 átomos de carbono, um radical fenilo, naftilo, aril-alquilo ou diaril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono, podendo cada um desses radicais ser eventu almente substituido,

A representa:

-uma cadeia (CHg)^ na qual n pode possuir os valores 2, 3, 4 ou 5

-uma cadeia

- 3 -ch₉-ch-ch₉I

OH

X e Y possuem as significações seguintes:

- cada um deles representa individualmente um átomo de Hidrogénio,

- um deles representa um átomo de Hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, um radical alcoxi suportando entre 1 e 4 átomos de carbono ou um radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono,

- X e Y formam em conjunto um radical oxo, um radical alquili deno possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um radical rzH-OR^ no qual R^ representa um átomo de Hidrogénio ou um radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono, os substituintes a, b, c, d possuem as significações seguintes:

- cada um deles representa individualmente um átomo de Hidrogénio

- a e b formam em conjunto uma função oxo e c e d representam individualmente um átomo de hidrogénio

- um dos grupos a ou b formam com um dos grupos c ou d uma li gação dupla e os outros substituintes representam individualmente um átomo de hidrogénio,

Z representa:

- um átomo de hidrogénio,

- um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo, sendo cada um destes radicais linear ou ramificado e possuindo no máximo 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 12 átomos de carbono, um radical aril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono, sendo cada um destes radicais eventualmente substituído, ou então Z representa um grupo amino-alquilo de fórmula -Rg-H-(R^(R^) na qual Rg representa um radical alquileno suportando entre 2 e 5 átomos de carbono e R^ e R^ possuem as signifi seguintes:

- R^ e R^, iguais cu diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado possuindo no máximo 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo supor tando entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 12 átomos de carbono ou um radi cal aril-alquilo suportando entre 7 e 12 átomos de carbono, podendo cada um destes radicais ser eventualmente substituído,

- R-g e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado ou insaturado podendo suportar um segundo heteroátomo seleccionado entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto, eventualmente substituído no átomo de azoto não ligado a R^ por um radical alquilo suportando entre 1 e 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alqui lo suportando entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo -alquil-alquilo suportando entre 4 e 12 átomos de carbono, um radioal fenilo, naftilo, aril-alquilo ou diaril-alquilo supor tando entre 6 e 14 átomos de carbono, podendo cada um destes radicais ser eventualmente substituido, podendo os referidos compostos de fórmula geral (I) apresentar-se sob todas as formas de enantiómeros, racémicas ou de diastereoisómeros possíveis e sob a forma de sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos»

A presente invenção tem por objecto designadamente proporcionar um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I), conforme anteriormente definido, caracteri zados pela fórmula geral (!’):

(I’) na qual R, R , A, a, b, c, d e Z possuem as significações definidas antes e

X’ e Y’ possuem as significações seguintes:

-cada um deles representa um átomo de hidrogénio,

- um deles representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi,

- X e Y em conjunto formam um radical oxo.

Na fórmula geral apresentada antes e na memória descritiva que se segue são válidas as seguintes definições:

- o termo radial alquilo linear ou ramificado possuindo no máximo 8 átomos de carbono significa, de preferência, um radical metilo, etilo, propilo, ou isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo, pentilo, isopentilo, sec-penti lo, terc-pentilo ou néo-pentilo,

- o termo radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono significa, de preferência, um radical metilo, etilo, propilo ou isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou terc-butilo.

No caso de um dos radicais X ou Y representar um radical alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, é es. colhido de preferência entre os compostos de fórmula -CH₉-R

na qual R_q representa um radical alquilo seleccionado entre os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, isto é, os ra dicais lineares ou ramificados possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono.

- o termo radical alquenilo linear ou ramificado possuindo no máximo 8 átomos de carbono pode significar um radical vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, mas de preferência este radical alquenilo representa um radical alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo,

- o termo radial alquinilo linear ou ramificado possuindo no máximo 8 átomos de carbono significa, de preferência, um radical etinilo, propargilo, butinilo,

- o termo radical alquilideno suportando entre 1 e 4 átomos de carbono significa, de preferência, um radical metilideno, etilideno, propilideno, butilideno,

- o termo radical ciclo-alquilo suportando entre 3 e 7 átomos de carbono significa, de preferência, um radical ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo,

- o termo radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 12 átomos de carbono significa, de preferência, um radical ciclo-propil-metilo, ciclo-propil-etilo, ciclo-propil-propilo ciclo-butil-metilo, ciclo-butil-etilo, etil-ciclo-butil-metilo, ciclo-butil-propilo, di-isopropil-ciclo-butilo, ciclo-pen til-metilo, ciclo-pentil-etilo, ciclo-pentil-propilo, di-isopropil-ciclo-pentilo, ciclo-pentil-butilo, ciclo-pentil-penti lo, metil-ciclo-hexil-pentilo,

- os termos radical aril-alquilo ou diaril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono significam, de preferência um radical benzilo, fenetilo, alfa-metil-fenetilo, fenil-propilo, alfa-metil-fenil-propilo, beta-metil-fenil-propilo, fenil-butilo, difenil-metilo ou 1,1-difenil-etilo,

- a expressão eventualmente substituído quando aplicada à presença de um ou vários dos radicais anteriormente referidos

e também aos radicais fenilo e naftilo significa, de preferên cia,um ou vários substituintes seleccionados entre os átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no máximo 5 átomos de carbono, os radicais hidroxi, trifluoro.-metilo, metil-tio, nitro, amino, mono-alquil-amino ou dialquil-amino,

- o termo halogéneo” significa, de preferência, um átomo de fluor, de cloro ou de bromo,

- o termo radical alquil-oxi linear ou ramificado possuindo no máximo 5 átomos de carbono significa, de preferência, um radical metoxi, etoxi, propoxi ou terc-butoxi,

- os termos mono-alquil-amino e di-alquil-amino significam, de preferência, grupos que suportam radicais alquilo lineares ou ramificados possuindo no máximo 5 átomos de carbono tais como os radicais metil-amino, etil-amino, metil-etil-amino, dimetilemino, dietil-amino ou ainda etil-propil-amino,

- o termo heterociclo saturado ou insaturado que R^ e Rg podem formar por um lado e que R^ e R^ podem formar por outro lado, com o átomo de azoto ao qual estão ligados respectivamente significa, de preferência, um radical pentagonal ou he xagonal podendo suportar um segundo heteroátomo seleccionado

') entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e preferencialmente um radical pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidini lo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metil-piperazini lo, etil-piperazinilo ou propil-piperazinilo.

Os sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos podem ser, por exemplo, os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, malónico, maleico, fumárico, succíni co, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcano-sulfónicos tais como os ácidos metano- ou etano-sulfónicos, areno-sulfónicos tais como os ácidos benzeno- ou paratolueno-sulfónicos e aril-carboxílicos tais como os ácidos benzóicos»

Entre os compostos obtidos de acordo com o proces, so da presente invenção é possível referir designadainente os compostos de fórmula geral (I), tal como anteriormente defini da, na qual R e R^, iguais ou diferentes, representam:

- um átomo de hidrogénio,

- um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramifi cado possuindo no máximo 8 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical hidroxi,

- um radical ciclo-alquilo suportando entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 7 átomos de carbono ou um radical aril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono, sendo este último radical eventualmente substituído no anel do arilo por 1, 2 ou 3 radicais seleccionados entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, os átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no máximo 5 átomos de carbono e os radicais trifluoro-metil, metil-tio, nitro, amino, mono-alquil-amino ou di-alquil-amino, ou R e formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado ou insaturado podendo suportar um segundo heteroátomo seleccionado entre os átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, sendo este segundo átomo de azoto não ligado ao radical A eventualmente substituído por:

- um radical alquilo suportando entre 1 e 5 átomos de carbono

- um radical fenilo o qual pode ser eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais seleccionados entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, os átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no má ximo 3 átomos de carbono e os radicais trifluoro-metilo, metil-tio, nitro, amino, mono-alquil-amino ou di-alquil-amino,

- nm radical naftilo,

- um radical aril-alquilo ou diaril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono, sendo cada um destes radicais eventualmente substituído no anel do arilo por 1, 2 ou 3 radicais seleccionados entre o grupo constituído pelo radical hidroxi,

os átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no máximo 3 átomos de carbono e os radicais trifluoro-metilo, metil-tio, nitro, amino, mono -alquil-amino ou di-alquil-amino, podendo os referidos compostos de fórmula geral (I) apresentar-se sob a forma de sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos.

Entre os compostos obtidos de acordo com a presen te invenção é possível referir também os compostos de fórmula geral (I), tal como anteriormente definida, na qual Z representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo, possuindo cada um destes radicais lineares ou ramificados pelo menos 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 7 átomos de carbono, um radical aril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono, sendo cada um destes radicais eventualmente substituidos por 1, 2 ou 3 radicais seleccionados entre o grupo constituido pelo radical hidroxi, os átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no má ximo 5 átomos de carbono, ou Z representa um grupo amino-alquilo de fórmula (R^) na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado suportando no máximo 5 átomos de carbono, e R₂ possui as significações referidas antes, podendo os referidos compostos de fórmula geral (I) apresentar-se sob a forma de sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos.

A presente invenção tem por objecto, particularmente, proporcionar um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) tal como definida antes, na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo supor tando entre 1 e 4 átomos de carbono, podendo os referidos compostos de fórmula geral (I) apresen10

tar-ss sob £ forma de sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos, proporcionar compostos de fórmula geral (I), tal como definida antes, na qual Σ e Y representam um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um radical oxo ou alquilideno, podendo os referidos compostos de fórmula geral (I) apresentar-se sob a forma de ácidos por adição de ácidos minerais ou orgânicos, e proporcionar também compostos de fórmula geral (I), tal como definida antes, na qual R representa um átomo de hidrogénio, R, representa um radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-alquilo suportando entre 3 a 7 átomos de carbono ou R e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo podendo suportar um segundo átomo de azoto eventualmente substituído por um radical alquilo suportando entre 1 e 5 átomos de carbo no e k possui uma significação tal que o inteiro n possui o valor 2 ou 3 ou A renresenta o grupo -(CH_P)-GH-(CH₉)- ,

I

OH podendo os referidos compostos de fórmula geral (I) apresentar-se sob a forma de sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos.

A presente invenção tem também por objecto, parti culermarte, proporcionar um processo para a preparação de com postes de fórmula geral (I), tal como definida antes, na qual a, b, c, d possuem significações tais que um dos radicais a ou b ferma com um dos radicais c ou d uma segunda ligação car bono-oarbene e os outros representam um átomo de hidrogénio, e os cempostcs nos quais a e b formam em conjunto um radical oxo e c e d representam individualmente um átomo de hidrogénio, podende os referidos compostos de fórmula geral (I) apresentar-se sob a forma de sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos.

Entre os compostos de fórmula geral (I), é possível referir mais particularmente os compostos adiante descritos nos exemplos e designadamente os derivados de fórmula geral (I), tal como definida antes, cujas designações especificas são:

-/”2 -/^—3-/^— (1,1-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-fenil_7- (lH-indol-4-il)-metanona,

-/_ (l,l-dimetil-etil)-amino_J7-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona,

-1-/ (1,1-dimet il-etil)-amino_7-3-/”2-/^—(lH-indol-4-il)-met il_7-fenoxi_7-2-prop anol,

- (+) -/ 2-/~3-/~ (1>1-dimet il-et il) -amino_7-2-hidroxi-pr opoxi_7 -fenil_7-(1-metil-lH-indol-4-il)-metanona,

-l,3-di-hidro-4-/ 2-/ 3-/*(l»l-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-benzoil_7-2H-indol-2-ona,

-(+)-3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-l-/ / 2-(lH-indol-4-il)-etenil_7-fenoxi_7-2-propanol,

-N-(1,1-dimet il-et il)-3-/~2-/ 1-(lH-indol-4-il)-etenil_7-feno xi_7-propanamina, ·

-alfa-/^-2-/ 3-/~(l,l-dimetil-etil)-amino_7-2-h.idroxi-propoxi7 -fenil-lH-indol-4-metanol, e também os seus sais por adição de ácidos minerais ou organi cos.

processo da presente invenção caracteriza-se pje lo facto de se submeter um composto de fórmula geral (II):

(II) na qual Z’ representa:

as mesmas significações indicadas antes para o radical Z, com a excepção do átomo de hidrogénio, as mesmas significações para as quais as funções reactivas são protegidas, um grupo protector, a uma reacção de condensação com um composto organo-metálico de fórmula (III):

(III) na qual K representa um grupo protector do radical hidroxi, Ivl representa um átomo de lítio ou de magnésio, Hal representa um átomo de halogéneo, para proporcionar um composto de fórmu la (IV):

(IV) que se submete a uma reacção de oxidação para proporcionar um composto'de fórmula (V):

do qual se remove selectivamente o grupo hidroxi para proporcionar o composto de fórmula (VI):

(VI)

OH

Ζ’ e, se desejado, ó possível submeter o composto de fórmula (VI) a uma reacção de redução da função oxo para proporcionar um composto de fórmula (VII):

ou ó possível submeter o composto de fórmula (VI) à acção de um reagente organometálico e depois à acção de um agente de desidratação para proporcionar um composto de fórmula (VIII):

- 15 (VIII)

na qual Y^ representa um radical alquilideno suportando entre 1 e 4 átomos de carbono, podendo esse composto de fórmula (VIII) ser hidrogenado, se desejado, para proporcionar um com posto de fórmula (VIII’):

na qual Y-g representa um radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono, ou á possível transformar o composto de fórmula (VI) na oxima correspondente de fórmula (IX):

(IX) na qual R^ possui as significações anteriormente referidas, submetendo-se os compostos de fórmulas (VI), (VII), (VIII), (VIII’) ou (IX) a uma reacção de condensação sobre o grupo hi droxi, ou submete-se à reacção com o composto de fórmula (X):

Hal-CH_O-CH-C!H_O \f U) para proporcionar um composto de fórmula (XI):

na qual X’ e Y* representam um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto uma função oxo, um radical alquilideno ou um radi cal =N-OR^, ou um desses símbolos representa um átomo de hidro génio e o outro representa um radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono,

- ou submete-se à reacção com um composto de fórmula (XII);

Hal-A»-Hal (XII) na qual A’ representa -(CHg^ para proporcionar um composto de fórmula (XIII):

na qual A’, Ζ’, X’ e Y’ possuem as significações anteriormente definidas, submetendo-se os compostos de fórmulas (XI) ou (XIII) a uma reacção por adição de amina de fórmula (XIV):

1ÍH-(R)(R₁) (XIV) na qual R e R^ possuem as significações referidas antes, para proporcionar os compostos de fórmula (XV):

(XV)

Ζ’ os quais são submetidos, se necessário e se desejado, a uma ou várias das reacções seguintes, segundo uma ordem qualquer:

a) cisão eventual de Z’ ou dos grupos protectores que Z’ suporta, se necessário, para proporcionar Z,

b) redução da função oxo formada por X' e Y’ para proporcionar uma função álcool seguida, se necessário e se desejado, por uma alquilação eventual da função hidroxi formada por X ou Y para proporcionar os produtos de fórmula geral (I) na qual X ou Y representam um radical alcoxi,

c) redução da ligação dupla do núcleo do pirrol do radical indol para proporcionar os compostos de fórmula geral (I) na qual a, b, c e d representam individualmente um átomo de hidro génio,

d) halogenação em beta do átomo de azoto sobre o núcleo do pirrol do radical indol seguida de uma hidrólise em meio ácido para proporcionar os compostos de fórmula geral (I) na qual a e b formam uma função oxo,

e) desdobramento dos compostos racémicos utilizando procedimentos clássicos para proporcionar compostos opticamente a_ç tivos e salificação, se desejado, dos compostos de fórmula ge_ ral (I) pa ra proporcionar os sais correspondentes.

No composto de fórmula (II), Z’ pode representar um grupo protector do átomo de azoto obtido por adição de um halogeneto em presença de um agente alcalino: neste caso, de preferência, este grupo protector é um radical tosilo (4-metil-benzeno-sulfonilo) obtido por adição de cloreto de tosilo em meio alcalino tal como uma solução de carbonato de sódio a 50%, e de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio em presença de benzeno, à temperatura ambiente, durante cerca de 1,5 horas .

Os grupos protectores dos radicais amino-N(R^(R^) que Z suporta, no caso de pelo menos um dos grupos R^ ou R^ representar um átomo de hidrogénio, ou ainda protectores de um radical amino ou mono-alquil-amino no caso de se tratar de um substituinte de radical aril-alquilo, diaril-alquilo, feni lo ou naftilo, conforme anteriormente definidos, o qual pode suportar o ciclo formado, no caso vertente, por R^ ou R^, podem ser por exemplo:

- um grupo acilo eventualmente substituido, por exemplo, por um ou vários átomos de halogéneo, tal como o cloro-acetilo, o dicloro-acetilo ou o tricloro-acetilo ou o trifluoro-acetilo,

- um grupo alquil-oxi ou ciclo-alquil-oxi-carbonilo tal co mo por exemplo o metoxi-carbonilo ou o terc-butoxi-carbonilo,

- um grupo aromático aril-alquilo tal como por exemplo o benzilo.

A enumeração anterior não é limitativa e é possível encontrar outros exemplos de grupos protectores na Patente Francesa Ns 2 499 995 cujo conteúdo se incorpora a título de referência na presente invenção.

Nos compostos de fórmula (III) que representam in diferentemente um composto de organo-lítio ou de organo-agnésio, o radical hidroxi protegido pelo grupo K pode ser um gru

po alquil-oxi tal como o metoxi, o benzil-oxi ou ainda o trimetil-silil-oxi.

átomo de halogéneo representado por Hal pode ser indiferentemente um átomo de cloro ou de bromo.

A reacção de condensação de um composto de fórmula (II) ou de um derivado de indol-4-carboxaldeido com um com posto organo-etálico de fórmula (III) efectua-se, por exemplo, num solvente que pode ser o THF (tetra-hidrofurano) a uma tem peratura compreendida entre 0 e 5°G, durante 1 hora.

Submete-se o álcool de fórmula (IV) a uma reacção de oxidação, por exemplo, em cloro-cromato de piridinio ou preferencialmente em dicromato de piridinio num solvente iner te tal como um halogeno- ou um poli-halogeno-alcano e preferencialmente o cloreto de metileno (dicloro-metano), durante cerca de 20 horas e à temperatura ambiente.

grupo hidroxi protegido de um composto de fórmu la (V) pode ser removido, de forma selectiva, afim de conservar os grupos protectores definidos antes, por clivagem do grupo protector K para proporcionar um composto de fórmula (VI), por exemplo, em presença de um ácido de Lewis que pode ser o tribrometo de boro ou o dimetil-sulfeto de tribrometo de boro em dicloro-metano, para um baixo valor de temperatura ou ainda, preferencialmente, utilizando cloridrato de piridinio para um elevado valor da temperatura, de preferência cerca de 180°C.

composto de fórmula (VI) pode ser submetido a uma reacção de redução da função oxo para proporcionar um com posto de fórmula (VII), por exemplo, utilizando lítio em amoníaco líquido ou preferencialmente utilizando o hidrato de hi drazina em dietileno-licol na presença de carbonato de potássio, para valores da temperatura da ordem dos 130°C, durante

cerca de 1,5 horas.

Para se obter um composto de.fórmula (VIII), submete-se um composto de fórmula (VI) a acção de um reagente organo-metálico tal como um halogeneto de metil-magnésio, num solvente orgânico, efectuando-se a reacção, por exemplo, à temperatura de refluxo desse solvente, e depois submete-se a uma reacção de desidratação efectuada, por exemplo, aquecendo o meio de reacção à temperatura de 50°C e acidificando esse meio.

- R possível obter um composto de fórmula (VIII¹) por hidroge. nação catalítica de um composto de fórmula (VIII) em presença de paládio.

composto de fórmula (VI) pode ser transformado numa oxi ma de fórmula (IX) utilizando método clássicos, por condensação com hidroxil-amina ou com um derivado deste composto de fórmula H^N-OR^.

Os compostos de fórmulas (VI), (VII), (VIII), (VIII’) ou (IX) podem ser submetidos a uma reacção de adição efectuada sobre o grupo hidroxi do fenol por um derivado halogenado de fórmula (X) ou (XII) na qual o ou os átomos de halogéneo podem ser indiferentemente átomo de cloro ou de bromo:

segundo uma reacção de condensação com o derivado halogenado de fórmula (X) tal como a epicloridrina em presença de um agente alcalino tal como a soda, a potassa, o carbonato de sódio ou preferencialmente o carbonato de potássio à temperatura de refluxo de um solvente orgânico tal como a ace tona ou ainda uma dialquil-acetona tal como a metil-etil-ceto na ou a metil-isobutil-cetona, durante aproximadamente 24 horas para proporcionar os compostos de fórmula (XI), segundo uma reacção de substituição com o derivado de di-halogéneo de fórmula (XII) tal como o l-bromo-3-cloro-propano à temperatura de refluxo de um solvente polar que p_o de ser indiferentemente um álcool tal como o etanol, um derivado oxo tal como a acetona ou ainda a DMF (dimetil-formamida) e na presença de um agente alcalino tal como o carbonato de sódio ou de potássio, para proporcionar os compostos de fórmu la (XIII).

A adição da amina de fórmula (XIV), tal como por exemplo a terc-butil-amina, aos compostos de fórmulas (XI) ou (XIII) efectua-se à temperatura de refluxo de um solvente polar que pode ser um álcool tal como o etanol ou ainda a DMF, durante 2 horas, na presença eventual de um agente alcalino tal como, por exemplo, o carbonato de sódio ou de potássio.

Os compostos de fórmula (XV) obtidos podem consti tuir ou não compostos de fórmula (I)_o Estes compostos de fórmula (XV) constituem compostos de fórmula (I) quando Z’ não representa um grupo protector ou não suporta qualquer grupo protector. Estes compostos de fórmula (XV) podem ser submetidos consequentemente, se necessário e se desejado, a uma ou várias das reacções seguintes, segundo uma ordem qualquer:

a) cisão eventual de Z’ ou dos grupos protectores que suportam Z’, se necessário, para obter Z, por exemplo, através de qualquer reacção de saponificação utilizando um agente tal como o cianeto de sódio em presença de DMSO (dimetil-sulfóxido) a uma temperatura da ordem dos 100°C, ou utilizando prefe. rencialmente potassa alcoólica»

b) redução da função oxo formada por X’ e Y’ para proporcionar uma função álcool, por exemplo, utilizando um boridrato alcalino tal como tetra-boridrato de potássio ou preferencial mente de sódio em meio alcoólico tal como o metanol ou preferencialmente o butanol, ao refluxo, ou utilizando ainda hidre. to de alumínio e de lítio em THF ou em éter.

c) a alquilação eventual da função hidroxilo que um dos ra dicais X’ ou Y’ pode representar efectua-se de preferência

por acção de um derivado reactivo do radical alquilo, por exemplo, o sulfato de metilo»

d) redução da ligação dupla do nó do pirrol do radical indol utilizando procedimentos clássicos afim de proporcionar os compostos de fórmula (I) na qual a, b, c e d representam individualmente um átomo de hidrogénio. Esta redução pode ser obtida do modo seguinte:

- por hidrogenação catalítica em presença de platina sob uma ligeira pressão em atmosfera de hidrogénio,

- utilizando o diborano num solvente polar tal como o THE seguindo-se o tratamento numa solução de alcoolato de sódio ou de potássio num álcool, de preferência o metilato de sódio em metanol,

- ou de modo idêntico, utilizando complexos de diborano os quais podem ser, por exemplo, um amino-borano tal como piridi na-borano ou trimetil-amino-borano num álcool tal como o etanol ou ainda o dioxano em presença de ácido clorídrico.

e) halogenação em beta do átomo de azoto sobre o nó do pir rol do radical indol utilizando procedimentos clássicos seguindo-se uma hidrólise em meio ácido afim de proporcionar compostos de fórmula (I) na qual a e b formam uma função oxo:

a halogenação pode ser efectuada numa M-halo-succinimida tal como a N-cloro-succinimida (HCS) ou a H-bromo-succinimida num solvente orgânico tal como o dioxano ou o ácido acético e a hidrólise pode ser efectuada em ácido clorídrico ou ácido fosfórico aquoso.

f) desdobramento dos compostos racémicos utilizando procedimentos clássicos para proporcionar os compostos opticamente activos e salificação, se desejado, igualmente por métodos co, nhecidos, dos compostos de fórmula (I) para proporcionar os sais correspondentes.

Entre os métodos de salificação é possível referir, por exemplo, os que recorrem ao carácter alcalino dos compostos de fórmula (I): deste modo, é possível preparar van tajosamente os sais de adição dos derivados de fórmula (I) fa zendo reagir, em proporções aproximadamente estequiométricas, um ácido mineral ou orgânico com o referido derivado de fórmu la (I). Os sais podem ser preparados sem se isolar as bases correspondentes.

Os compostos de fórmula (II), tal como definida antes, são conhecidos ou podem ser preparados conforme indica do designadamente em ”J» Org. Chem. (1980), 45 p. 3350 e seguintes ou são compostos novos e podem ser preparados por adição de um halogeneto de fórmula (XVI):

Hal-Z’ (XVI) na qual Z’ possui as significações referidas antes e Hal representa preferencialmente um átomo de iodo, a um composto co nhecido de fórmula (XVII) ou (lH)-indol-4-carboxaldeido:

CHO

(XVII)

H numa mistura bifásica de halogeneto de alquilo tal como o dicloro-metano e de um meio alcalino, por exemplo, a soda aquosa e de um sal de amónio quaternário tal como o hidrogeno-sul fato de tetrabutil-amónio. Ha parte experimental apresenta-se um exemplo desta preparação.

Os compostos organo-metálicos de fórmula (III) são compostos conhecidos que podem ser preparados, por exemplo, a partir de l-bromo-4-metoxi-benzeno ou de 4-bromo-anisol comercialmente disponível ao qual se adiciona um átomo de magné sio em presença de THF.

Os derivados obtidos segundo processo da presente invenção possuem propriedades farmacológicas muito interessan tes; são dotados designadamente de extraordinárias propriedades anti-arritmicas e bloqueadoras dos canais calcisódicos lentos (propriedade anti-cálcica). Alguns desses compostos possuem também outras propriedades anti-agregadoras das plaquetas e beta-bloqueadoras.

Estas propriedades são ilustradas mais adiante na parte experimental.

As propriedades referidas justificam a utilização dos derivados de 4-fenil-metil-lH-indol de fórmula (I), e bem assim dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como medica mentos.

Os medicamentos de acordo com a presente invenção destinam-se a ser utilizados no tratamento de insuficiência cardíaca e de arritmias, de enxaquecas e de angina do peito sob todas as suas formas e destinam-se também a serem utiliza dos nos casos de angor espástico e de angor instável. Os medi camentos de acordo com a presente invenção também são utiliza veis nos casos de tratamento anti-trombótico.

Entre os medicamentos de acordo com a presente in venção dá-se preferência aos medicamentos caracterizados pelo facto de serem constituídos pelos novos derivados de 4-fenil-metil-lH-indol possuindo a fórmula geral (I) na qual R e R^, iguais ou diferentes, representam:

- um átomo de hidrogénio,

- um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramificado possuindo no máximo 8 átomos de carbono, eventualmen te substituído por um radical hidroxi,

- um radical ciclo-alquilo suportando entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 7 átomos de carbono ou um radical aril-alquilo suportando entre 7 a 14 átomos de carbono, sendo este último radical eventualmente substituído no núcleo do arilo por 1, 2 ou 3 radicais seleccionados entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, átomos de halogéneo, radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no máximo 5 átomos de carbo no e os radicais trifluoro-metilo, metil-tio, nitro, amino, mono-alquil-amino ou dialquil-amino, ouR e formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado ou insaturado podendo suportar um segundo heteroátomo seleccionado entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto, sendo este segundo átomo de azoto não ligado a A eventualmente substituído por:

- um radical alquilo suportando entre 1 e 5 átomos de carbono,

- um radical fenilo sendo ele próprio eventualmente substi tuido por 1, 2 ou 3 radicais seleccionados entre o grupo cons tituido pelo radical hidroxi, átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no máximo 3 átomos de carbono e os radicais trifluoro-metilo, metil-tio, nitro, amino, mono-alquil-amino ou di-alquil-amino,

-um radical naftilo,

- um radical aril-alquilo ou diaril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono, sendo cada um destes radicais eventualmente substituído no núcleo do arilo por 1, 2 ou 3 ra dicais seleccionados entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no máximo 3 átomos de carbono e os radicais trifluoro-metilo, metil-tio, nitro, ami no, mono-alquil-amino ou di-alquil-amino,

e na qual Z representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo, sendo cada um destes radicais linear ou ramificado e possuindo no máximo 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo suportando entre 4 e 7 átomos de carbono, um radical aril-alquilo suportando entre 7 e 14 átomos de carbono, sendo cada um destes radicais eventualmente substituído no núcleo aromático por 1, 2, ou 3 radicais seleccionados entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, átomos de halogéneo, os radicais alquilo ou alquil-oxi lineares ou ramificados possuindo no máximo 5 átomos de carh£ no, ou Z representa um grupo amino-alquilo de fórmula -R₂-N-(R^)(R^) na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramifica do suportando no máximo 5 átomos de carbono, e R₂ possui as significações referidas antes, e bem assim os seus sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os medicamentos de acordo com a presente invenção dá-se preferência também aos medicamentos caracterizados pelo facto de serem constituidos pelos novos derivados de 4-fenil-metil-lH-indol possuindo a fórmula geral (I) na qual Z representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono, àqueles em que X e Y representam um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um radical oxo ou alquilideno, àqueles em que R representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um radical alquilo suportan do entre 1 e 4 átomos de carbono ou um radical ciclo-alquilo suportando entre 3 e 7 átomos de carbono ou R e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados um hetero ciclo podendo suportar um segundo átomo de azoto eventualmente substituído por um radical alquilo suportando entre 1 e 5 átomos de carbono e em que R representa ura átomo de hidrogénio, R^ representa um radical alquilo suportando entre 1 e 4 átomos de carbono e A possui uma significação tal que o inte_i ro n possui o valor 2 ou 3 ou então A representa o grupo

— (CH^)—CH—(CH^) —, e também aos seus sais por adição de ácidos OH farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os medicamentos de acordo com a presente in venção dá-se preferência particular aos medicamentos caracterizados pelo facto de serem constituidos pelos novos derivados de 4-fenil-metil-lH-indol possuindo a formula geral (I) na qual a, b, c, d são tais que um des radicais a ou b forma com um dos radicais c ou d uma segunda ligação carbono-carbono e os outros representam um átomo de hidrogénio, e também àqueles em que a e b formam em conjunto um radical oxo e c e d representam individualmente um átomo de hidrogénio, e ainda aos seus sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis .

Entre os medicamentos de acordo com a presente in venção dá-se preferência ainda mais particular aos novos deri vados de 4-fenil-metil-lH-indol possuindo a fórmula geral (I), cujas designações são as seguintes:

-/ 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_ _7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-propoxi__7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

-1-/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-3-/~2-/‘”(lH-indol-4-il)-met il_7-f en oxi__7-2-pr op anol,

-(+)-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7~ -fenil_7-(1-metil-lH-indol-4-il)-met anona,

-l,3-di-hidro-4-/ 2-/ 3-/^—(l»l”^<3-iJn®'til“etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7benzoil_7-2H-indol-2-ona,

-( + )-3-/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-l-//'”2-(lH-indol-4-il)-et enil__7-f enoxi_7-2 -pr op anol,

-IT- (1,1-dimetil-etil)-3-/~2-/“l- (lH-indol-4-il )-etenil 7-feno

- 29 xi_7-propanamina,

-alfa-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino__7-2-hidroxi-propoxiJ7 -fenil-lH-indol-4-metanol, e bem assim aos seus sais por adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis»

A dose habitual, variável de acordo com o derivado utilizado, o paciente e a doença em causa pode ser, por exemplo, de 50 mg a 1 g por dia» No caso da administração oral aos seres humanos o derivado do exemplo 4 pode ser administra do segundo uma dose diária de 300 mg a 600 mg, por exemplo, para o tratamento de perturbações do ritmo cardiaco, ou seja, aproximadamente entre 5 mg e 10 mg por quilograma de peso do corpo.

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais por adição de ácidos minerais ou orgânicos farmaoeuticamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas que os incorporem como princípio activo.

Para utilização como medicamentos, os derivados possuindo a fórmula geral (I) e os seus sais por adição de écidos farmaoeuticamente aceitáveis podem ser incorporados nas composições farmacêuticas destinadas a administração por via digestiva ou parenteral.

As composições farmacêuticas podem ser, por exemplo, sólidas ou líquidas e apresentar-se sob formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana tais como, por exemplo, os comprimidos, simples ou drageifiçados, as câp. sulas de gelatina, os granulados, os supositórios, as prepara ções injectáveis; a sua preparação efectua-se de acordo com os métodos habituais. 0 ou os ingredientes activos podem ser incorporados nos excipientes normalmente utilizados para a preparação de composições farmacêuticas tais como o talco, a

goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não aquosos, as subs tâncias gordas de origem animal ou vegetal, os derivados para fínicos, os glicois, os diversos agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes, os agentes conservantes.

processo de acordo com a presente invenção permite preparar compostos intermediários novos, designadamente os compostos de fórmula geral (I) e os compostos intermediários de fórmulas (II), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (VIII’) (IX), (XI) e (XIII), tal como definidas antes.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem lhe impor qualquer limitação.

EXEMPLO 1; Pumarato neutro de / 4-/ 3-/~(l,l-dimetil-etil)-amino_7-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

PASSO A: 1-/ (4-metil-fenil)-sulfonil_7-lH-indol-4-carboxaldeido

A uma suspensão de 20 g de indol-4-carboxaldeido em 600 nr de benzeno adicionou-se 150 cnr de soda a 50$, 4,75 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio e 30,24 g de cloreto de paratolueno-sulfonilo. Agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Efectuou-se a decantação, extraiu-se com benzeno, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se sob preso são reduzida. Dissolveu-se o resíduo de 42,1 g em 210 cnr de benzeno ao refluxo. Deixou-se arrefecer durante 16 horas à temperatura ambiente e secou-se. Obteve-se 23,96 g do produto pretendido. P.f. = 144-146°C.

Utilizou-se o produto tal qual no passo seguinte. Espectro de IV (CHClg)

Ausência de 1ΊΗ

0=0 aldeído 1691 cm'¹'

C-H aldeído 2740 cm^-1

PASSO 3: alfa-(4-metoxi-fenil)-1-/ (4-metil-fenil)-sulfonil_7-lH-indol-4-metanol

O _z

A 226 cnr de uma solução do derivado magnésico de 4-bromo-anisol em tetra-hidrofurano titulada a 1,77 M/L adicionou-se lentamente, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C» uma solução de 60 g do produto obtido no passo anterior em 600 cm de tetra-hidrofurano. Adicionou-se durante 1 hora a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C, adicionou-se 250 cm de uma solução saturada de cloreto de amónio e, mantendo-se a temperatura a 5°0, extraiu-se com cloreto de me tileno e secou-se sob pressão reduzida. Obteve-se 114 g de produto com 0 qual se fez uma pasta em 150 cnr de éter isopro pílico tendo-se obtido 78,2 g do produto pretendido, p.f. = = 90°C.

Obteve-se uma amostra analítica recnstalizando 3 g do produto anteriormente obtido em 10 cm de isopropanol, para proporcionar 0,93 g de produto, p.f. = 90°C.

Espectro de IV
Ausência de 0=0 0H a 3601 cm-1	(1612	cm
C=C	)1599	II
aromático	(1586 (1528 )1511 (1495	II II II u

PASSO C: (4-metoxi-fenil)-/ l-/^-(4—metil-fenil)-sulfonil_7lH-indol-4-il_7-metanona

A uma solução de 78 g do álcool obtido no passo B 3 em 1500 cm de cloreto de metileno adicionou-se 15,6 g de ”si liporite BK 30” e 105,4 g de dicromato de piridinio. Agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente, filtrou-se e concentrou-se até à secura sob pressão reduzida. Submeteu-se o resí

duo a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno) para proporcionar 71,9 g do produto pretendido, p.f. = = 135°C, o qual foi utilizado tal qual no passo seguinte. Espectro de IV

0=0 164-6 cm^-1

C=G e aromático: 1600, 1573, 1510, 1495 cm“\

PASSO D: (lH-in.dol-4-il)-(4-hidroxi-fenil)-metanona

Durante 16 horas aqueceu-se à temperatura de 140°

C uma solução constituída por 56,1 g do produto obtido no pas so anterior, por 66,16 g de cianeto de sódio e por 370 cnr de dimetil-sulfóxido. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se 1500 cm de ácido clorídrico 21, extraâu -se com éter sulfúrico e concentrou-se até à secura sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (70,4 g) sobre silica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo (85:15)). Obteve-se 20,1 g do produto pretendido, p.f. =177°C. Utilizou-se este produto tal qual no passo seguinte.

Após cromatografia de 5,5 g do produto anterior sobre silica (eluente: acetato de etilo/n-hexano (4:6)) e após recristalização do resíduo em acetato de etilo/n-hexano, obteve-se 3,96 g de produto puro, p.f. = 177°C.

Análise para ^^5^3.3.^2

Calculado: C$ 75,94 4,67 5,9

Encontrado: 75,7 4,6 5,8

PASSO E: / 4-(3-cloro-propoxi)-fenil_7-(lH-in.dol-4-il)-metanona

Durante 4,5 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 5,93 g do produto obtido no passo anterior, de 6,91 g de carbonato de potássio, de 150 cnr de acetona e de 9,84 g de l-bromo-3-cloro-propano. Deixou-se a temperatura variar até à temperatura ambiente, filtrou-se, lavou-se com acetona e con- 33

centrou-se até à secura sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia (14,2 g) sobre sílica (eluente: clore to de metileno) para se obter 7,8 g do produto pretendido, p. f. = 86°C, o qual se utilizou tal qual no passo seguinte. Espectro de IV

Ausência de OH NH indol >0=0 aromático:

3479 cm 1640 cm

1601, 1575, 1509 cm'

PASSO P: / 4-/ 3-/ (l,l-dimet±l-etil)-Bmino_7-propoxi_7-fe nil 7-(lH-indol-4-il)-metanona

Durante 48 horas aqueceu-se à temperatura de 140° C em autoclave, uma mistura de 7,75 g do produto obtido no passo anterior, de 6,83 g de carbonato de potássio, de 25,8

3 cm de terc-butil-amina e de 150 cm de etanol. Piltrou-se, secou-se sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo (11,7

g) a cromatografia sobre sílica (eluente: acetato de etilo/ /trietil-amina (95:5)). Obteve-se 6,32 g do produto pretendido.

PASSO G: Pumarato neutro de /_ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

Dissolveu-se 5,45 g do produto obtido no passo an terior em 60 cnr de etanol, filtrou-se a solução e depois adi cionou-se uma solução de 1,8 g de ácido fumárico em 40 cnr de etanol. Arrefeceu-se, procedeu-se à secagem de 4,24 g de produto cristalizado o qual se purificou por recristalização entre ciclos alternados de quente e frio em 600 cm de etanol, filtrou-se, concentrou-se até metade do volume, arrefeceu-se, secou-se, lavou-se com éter, secou-se à temperatura de 80°C sob pressão reduzida e obteve-se 3,62 g de produto puro, p.f.: = 210°Go

Análise para : 2/' ^G22^H2 4^H4°4

Calculado: C% 70,56 6,SI U% 6,86

Encontrado: 70,50 6,90 6,90

EXEMPLO 2: Pumarato neutro de /”4-/ 3-/~(1,1-dimetil-etil) -amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

PASSO A: (lH-indol-4-il)-/ 4-/~(2-oxiranil)-metoxi_7-fenil 7-metanona

Durante 3 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 2,37 g do produto ohtido no passo D do Exemplo 1 com 2,76

O g de carbonato de potássio, de 1,18 cnr de epicloridrina e de

3 cm de acetona. Adicionou-se depois 1,18 cm de epicloridrina e agitou-se ao refluxo durante mais 5 horas. Adicionou3

-se depois 1,18 cm de epicloridrina e agitou-se ao refluxo® Decorridas 24 horas ao refluxo filtrou-se e secou-se sob pres. são reduzida. Submeteu-se o resíduo (5,34 g) a cromatografia sobre silica (eluente: acetato de etilo/hexano (1:1)) tendo-se obtido 2,82 g do produto pretendido, p.f. = 96°C.

Espectro de IV

3480 cm

ΙΊΗ indol Cetona Aromáticos:

I64O cm 1600, 1576, 1509, 14S7 cm^-1

PASSO B: / 4-7 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-met anona

Durante 2 horas agitou-se ao refluxo uma solução

O de 4,65 g do epóxido obtido no passo anterior, de 100 cnr de etanol e de 9,94 cm de terc-butil-amina. Destilou-se até à secura e submeteu-se o resíduo (6,83 g) a cromatografia sobre sílica (eluente: acetato de etilo/trietil-amina (9:1)), tendo -se obtido 4,77 g do produto pretendido.

PASSO G: Pumarato neutro de / 4-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no passo G do Exemplo 1 a partir de 4,6 g do produto obtido anteriormente e de 1,46 g de ácido fumárico. Obteve-se 3,4 g do produto pretendido, p.f» = 210°C. Análise para 2/ ^H26^K2°3-^7C4^H4°4

Calculado: C% 67,9 H% 6,65 6,6

Encontrado: 67,2 6,6 6,2

EXEMPLO 3: Benzoato de / 2-/”3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-propoxi_7-fenil__7-(lH-indol-4-il) -met anona

PASSO A: 4-/ / hidroxi-(2-metoxi-f enil )-metil__7-l-/ (4-metil-fenil)-sulfonil_7-lH-indol

Procedeu-se como no passo B do exemplo 1 a partir de 80 g do produto obtido no passo A do Exemplo 1 utilizando 207 cnr de uma solução do derivado magnésico de 2-bromo-anisol em tetra-hidrofurano titulada a 2,28 M/L. Obteve-se 109 g do produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV

Ausência de *?ύ=0

OH a 3600 cm

Aromáticos: l600, 1589, 1529, 1491, 1484 cm^-1

S0₂ 1773, 1178 cm^-1

PASSO B: 4-(2-metoxi-benzoil)-1-/ (4-raetil-fenil)-sulfonil_7-IH-indol

Procedeu-se como no passo c do exemplo 1 a partir de 108,9 g do álcool obtido no passo A utilizando 150,8 g de dicromato de piridinio. Obteve-se 101,4 g do produto pretendi do, p.f. = 154°C, utilizado tal qual no passo seguinte. Espectro de IV

Ausência de OH >0=0 1657 cm*¹

C=0 e aromáticos: 1599, 1580, 1521, 1488 cm¹

PASSO G : 4-(2-hidroxi-benzoil)-l-/(4-metil-fenil)-sulfo- 36 -

nil_7-lH-indol

Durante 4 horas aqueceu-se à temperatura de 180°C uma mistura de 85 g do produto obtido no passo anterior e de

600 g de cloridrato de piridina. Arrefeceu-se para a tempera3 tura de 80°C e adicionou-se 700 cm de uma solução saturada de carbonato de sódio, extraiu-se com acetato de etilo, lavou z

-se duas vezes com 300 cm de acido clorídrico IN e depois com água, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida» Submeteu-se 0 resíduo (100,3 g) a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno/hexano (8:2))» Obteve-se 78,8 g do produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte, p» f. = 110°C.

Espectro de IV

Absorção geral do tipo -0H quelifero >0=0 1626 cm^-1

C=C + aromáticos: I606, 1594, 1583, 1524, 1485 cm*¹·

PASSO D: (2-hidroxi-fenil)-(lH-indol-4-il)-metanona

Durante 1 hora agitou-se ao refluxo uma solução 3 de 84,2 g do produto obtido no passo anterior e de 850 cm de potassa etanólica a 10%. Evaporou-se o metanol e removeu-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio; extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo (63,8 g) a cromatografia sobre silica removendo-se 49,6 g do produto com 0 qual se fez uma pasta em 150 cm3 de éter etílico. Obteve-se 40,9 g do pro duto pretendido, p.f. = l65°G.

Espectro de IV

NH indol 3479 cm¹

Absorção geral do tipo -0H quelifero >0=0 1626 cm aromáticos: 1613, 1598, 1575, 1503, 1425 cm¹

PASSO E: / 2-(3-cloro-propoxi)-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no passo E do exemplo 1 a partir de 10,9 g do croduto obtido no casso anterior, utilizando 3

18,17 cm de l-bromo-3-cloro-propano»

Efectuou-se a cromatografia sobre silica (eluente cloreto de metileno/hexano (75:25)) para proporcionar 14,4 g do produto pretendido, p.f» = 94°C, o qual se utilizou tal qual no passo seguinte»

Espectro de IV

0=0 1648 cm—¹

NH indol 3479 cm”¹ aromáticos: 1609, 1599, 1581, 1571, 1489 cm”¹

PASSO F: / 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-propoxi_7« -f enil_7-(1H-indol-4-il)-met anona

Procedeu-se como no passo F do Exemplo 1 a partir de 14,3 g do produto obtido no passo anterior» Obteve-se 12,12 g do produto esperado, p.f» = 130°C»

Espectro de IV NH indol ™7Q >0=0 1649 cm” aromáticos e conjugados: 1609, 1599, 1581, 1572, 1488 cm¹

47 ϋ cm

PASSO G: Benzoato de / 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7 -propoxi_7-f enil_ _7-(lH -indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no passo G do Exemplo 1 a partir de 3,0 g do produto obtido no passo anterior, utilizando 1,5 g de ácido benzoico. Obteve-se 3,42 g de produto, p.f. = 162° C, o qual recristalizou em isopropanol. Obteve-se 2,73 g do produto pretendido puro, p.f. = l62°C.

Análise para: ^c:22^IÍ26¾⁰2^{, G}7^H6°2

Calculado: Q% 73,71 H% 6,82 N# 5,93

Encontrado: 73,7 6,9 5,9

- 38 EXEMPLO 4: Fumarato neutro de / 2-/ 3-/ (1, l-dimetil-etilj.

-amino. 7-2 -hidroxi-propoxi_7-fenil_7-(lK-indol-4-il)-metanona

PASSO A: (lH-indol-4-il)-/ 2-/ (2-oxiranil)-metoxi_J7-fenil7 -metanona

Procedeu-se como no passo A do exemplo 2 a partir de 10,9 g do produto obtido no passo D do exemplo 3 utilizando três vezes 18 cnr de epicloridrina. Obteve-se 12,3 g do produto pretendido o qual se utilizou tal qual no passo seguint e.

Espectro de IV

EH indol 3479 cm¹ >0=0 1649 cm”¹ aromáticos: 1609, 1600, 1581, 1571 cm”¹

PASSO B: 2-/ 3-/ (l,l-d±metil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no passo B do exemplo 2 a partir de 12,3 g do produto obtido no passo anterior. Obteve-se 12,45 g do produto pretendido, p.f. = 130°C, o qual se utilizou tal qual no passo seguinte.

PASSO C: Pumarato neutro de /^-/^-/(líl-dimetil-etil)-amino7“2-hidroxi-propoxi_7-fenil7“(lH^_indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no passo G do exemplo 1 a partir de 3,0 g do produto obtido no passo anterior e de 1,19 g de á eido fumárico tendo-se utilizado etanol, Obteve-se 2,05 g do produto pretendido, p.f. = 245°C.

Análise para: - °22^H26^1T2⁰3-^2’ ^C4^H4°4

Calculado: 67,91 H% 6,65 6,6

Encontrado: 67,8 6,5 6,4

EXEMPLO 5· Benzoato de 1-/ (l,l-dimetil-etil)-amino 7-3-/ 2-/_ (lH-indol-4-il)-metil_7-fenoxi_7-2-propanol PASSO A: 2-/ (lH-indol-4-il)-metil-7-fenol

Durante 30 minutos agitou-se à temperatura de

140°C uma mistura de 22,74 g do produto obtido no passo D do

3 exemplo 3, com 49,4 cm de mono-hidrato de hidrazina, 96 cm de dietileno-glicol e 38,4 cm de lixívia de potassa a 38^. A queceu-se à temperatura de 210°C, destilou-se a água e o hidra to de hidrazina e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 210°C. Deixou-se a temperatura variar até à temperatura ambiente e verteu-se em 300 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, extraiu-se com acetato de etilo e evaporou-se até à secura sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno), tendo-se obtido 20,55 g do produto pretendido, p.f. = = 139°C, utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV

HH indol 3480 cm ¹

0H + associados 3598 cm¹ bandas aromáticas do tipo: 1617, 1585, 1489 cm^-1

2-alquil-fenol outro aromático: 1501 cm^-1

PASSO B: 4-/ / 2-/ (2-oxiranil)-metoxi_7-fenil_7-metil_7-IH-indol

Procedeu-se como no passo A do exemplo 2 a partir de 10,0 g do produto obtido no passo anterior, utilizando três vezes 17,56 cnr de epicloridrina. Obteve-se 12,5 g do produto pretendido, p.f. = 78°C, utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV ausência de 0H =C-NH- 3482 cm¹ aromáticos: l6ll, 1600, 1587, 1492 cm^-1

PASSO C: 1-/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-3-/ 2-/ (IH-indol-4-il)-metil_7-fenoxi-2-propanol

Procedeu-se como no passo B do exemplo 2 a partir de 13,06 g do produto obtido no passo precedente. Obteve-se 16,45 g do produto pretendido utilizado tal qual no passo seguinte .

PASSO D: Benzoato de 1-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-3-/ 2-/ (lK-indol-4-il)-metil_7-fenoxi_7-2-propanol

Procedeu-se como no passo G do exemplo 3 a partir de 16,3 g do produto obtido no passo anterior utilizando 5,65 g de ácido benzóico. Obteve-se 8,29 g do produto pretendido, p.f. = 195°C. (etanol).

Análise para ^22^2^2^2⁹ ^7⁰2^H6

Calculado: C% 73,39 H%7,22 IV/ 5,9

Encontrado: 73,0 7,3 5,8

EXEMPLO 6 : Benzoato de N-( 1,1-dimetil-etil)-3-/ 2-/”(lH-indol-4-il)-metil_7-fenoxi_7-propanamina

PASSO A: 4-/ / 2-/ 3-cloro-propoxi)-fenil__7-metil_7-lH-indol

Procedeu-se como no passo E do exemplo 1 a partir de 8,0 g do produto obtido no passo A do exemplo 5» Após cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno/hexano (1:1)) obteve-se 10,8 g do produto pretendido, p.f. = 75°C, utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV ausência de OH =0-NH- tipo indol 3484 cm^-3·

C=C e aromáticos: 1612, l600, 1588, 1492 cm”¹

PASSO B: N-(l,l-dimetil-etil)-3-/2-/ (lH-indol-4-il)-metii_7 -fenoxi_7-propanamina

Procedeu-se como no passo P do exemplo 1 a partir de 10,55 g do produto obtido no passo anterior» Obteve-se 8,65 g do produto pretendido, p.f. = 96°C, o qual se utilizou tal qual no passo seguinte.

PASSO 0: Benzoato de N-(1,1-dimetil-etil)-3-/ 2-/~(lH-indol-4-il)-metil_7-fenoxi_7-propanamina

Procedeu-se como no passo G do exemplo 3 a partir de 8,12 g do produto obtido no passo anterior utilizando 2,95 g de ácido benzóico. Obteve-se 7,42g do produto pretendido, p.f. = 183°C, após recristalização em etanol.

Análise para ^22^28^2θ*

Calculado: C % 75,95 H % 7,47 N % 6,11

Encontrado: 76,1 7,5 5,8

EXEMPLO 7: Benzoato de alfa-/”*2-/“’3-/“(l,l-dimetil-etil)-amino_7-propoxi_7-fenil_7-lH-indol-4-metanol

PASSO A: alfa-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-propoxi_7-fenil_7-lH-indol-4-metanol

Durante 1 hora agitou-se ao refluxo uma mistura de 5,25 g do produto obtido no passo P do exemplo 3, com 70 3 cm de butanol normal e com 1,7 g de hidroboreto de sódio. Ar 3 “ refeceu-se e adicionou-se 200 cm de uma solução saturada de carbonato de sódio, extraiu-se com uma mistura de acetato de etilo/tetra-hidrofurano e secou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se a cromatografia sobre sílica (eluente: acetato de etilo/trietil-amina (95:5)), tendo-se obtido 5,0 g de produto,

p.f. = 205°C. Efectuou-se a recristalização de 4,3 g deste 3 produto em 58Q cm de acetonitrilo. Obteve-se 3,78 g do produ to pretendido, p.f. = 2O5°C.

Espectro de IV ausência de >0=0 absorções complexas, região NH/OH

C=C e aromáticos: 1602, Análise para ^22^28^2^2

Calculado: C % 74,97

Encontrado: 75»O

H % 8,00 7,9

N % 7,95 8,2

PASSO B: Benzoato de alfa-/ 2-/^-3-/”~ (1,1-dimetil-etil)-ami no_7-propoxi_7-fenil__7-lH-indol-4-metanol

Aqueceu-se a temperatura de 70°C uma mistura de 3

2,15 g do produto obtido no passo A e de 400 cm de acetato de etilo e adicionou-se-lhe uma solução de 0,745 g de ácido benzóico em 11 cnr de acetato de etilo, filtrou-se ainda quen te a solução obtido, arrefeceu-se e obteve-se 2,62 g do produ to pretendido, p.f. = 185°C.

Análise para:’ ^7^6^^2

Calculado: 0 & 73,39 H % 7,22 N % 5,90

Encontrado: 73,1 7,3 5,8

EXEMPLO 8: Benzoato de alfa-/ 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil)- amino. 7-2 -hidroxi-propoxi_7-fenil__7-lH-indol-4-metanol (Isómero A)

PASSO A: alfa-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-2-hidro_i xi-propoxi_7-fenil_7-lH-indol-4-metanol

Procedeu-se como no passo A do exemplo 7 a partir de 6,9 g do produto obtido no passo B do exemplo 4« Após extracção do acetato de etilo e concentração até à secura, submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica (eluente: ace tato de etilo/trietil-amina (95:5)), tendo-se obtido 1,71 g do isómero A e 4,4 g de uma mistura dos isómeros A+B. Submeteu-se a mistura a cromatografia sobre silica (eluente: acets to de etilo/trietil-amina/metanol (80:15:5)), tendo-se obtido no total 3,29 g de isómero A (p.f. = 2O5°C) e 2,51 g de isóme ro B que se submeteu a nova cromatografia para proporcionar

1,6 g de isómero B utilizável no exemplo seguinte.

PASSO 3: Benzoato de alfa-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-ami no__7-2-hidroxi-propoxi__7-fenil_7-lH-indol-4-metanol (Isómero A)

Efectuou-se a recristalização de 3,29 g do isome3 ro A obtido no passo A em 400 cm de acetonitrilo tendo-se ob tido 2,66 g de produto, p.f» = 205°0. Dissolveu-se em 300 ci7 de acetato de etilo uma quantidade de 2,6 g do isómero A recristalizado e adicionou-se 0,õ6 g de ácido benzóico em solu3 ção em 30 cm de acetato de etilo, filtrou-se, arrefeceu-se durante 12 horas, secou-se e obteve-se 3 g do produto pretendido, p.f. = 191°C.

Análise para ^22^28^2^3* θ7^6θ2

Calculado: 0 % 71,00 H % 6,98 TT % 5,71

Encontrado: 70,9 7,1 5,6

EXEMPLO 9: Benzoato de alfa-/ 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil)- amino. 7-2 -hidroxi-propoxi_7-fenil_7-lH-indol-4-metanol (Isómero B)

A uma solução de 1,25 g do isómero B (obtido no passo A do exemplo 8) em 50 cm de acetato de etilo adicionou -se uma solução de 0,41 g de ácido benzóico em 10 cm de acetato de etilo» Obteve-se 1,1 g do produto esperado o qual recristalizou em 200 cm de acetonitrilo. Obteve-se 0,95 g do produto pretendido, p.f. = 196°C.

Análise para ^22^28^2^3’ θ7^6θ2

Calculado: 0 % 71,00 H % 6,98 TT % 5,71

Encontrado: 70,9 7,1 5,9

EXEMPLO 10: (+)-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7 fenil_7-(l-metil-lH-indol-4-il)-metanona e seu benzoato

PASSO A: l-metil-lH-indol-4-carboxaldeido

Durante 4 horas misturou-se, a temperatura ambien te, 34 g de indol-4-carboxaldeido em 800 cm de cloreto de me tileno com 79,5 g de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio e

O j _ o com 16,04 cm iodeto de metilo em 400 cnv de soda 5H« Adi3 cionou-se 300 cm de cloreto de metileno, decantou-se, extraiu -se com cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se, concen trou-se, submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno) para se obter 36,8 g do produto esperado, p.f. <40°C.

PASSO B: alfa-(2-met oxi-fenil)-1-metil-lH-indol-4-metanol

Procedeu-se como no passo B do exemplo 1 a partir β

de 36,8 g do produto obtido no passo A utilizando 104 cnr de uma solução do derivado magnésico de 2-bromo-anisol em tetra-hidrofurano titulada a 1,94 U» Extraiu-se o acetato de etilo, lavou-se com água salgada, secou-se, submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno) para proporcionar 46,5 g do produto esperado, p.f. = 95°Co

PASSO G: (2-metoxi-fenil)-(1-metil-lH-indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no passo C do exemplo 1 a partir de 43,7 g do álcool obtido no passo B com 92,4 g de dicromato de piridinio. Obteve-se 30,1 g do produto esperado (p.f. = = 74°G) utilizado tal qual no passo seguinte.

PASSO D: (2-hidroxi-fenil)-(1-metil-lH-indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no passo 0 do exemplo 3 utiliz..n do inicialmente 29,9 g do produto obtido no passo C, 300 g de cloridrato de piridina e utilizando o cloreto de metileno como eluente para a cromatografia. Obteve-se 17,2 g do produto esperado (p.f. = 80°0) utilizado tal qual no passo seguinte.

PASSO Ε; (l-metil-lH-indol-4-il)-/ 2-(2-oxiranil-metoxi)-fenil_7-metanona

Procedeu-se como no passo A do exemplo 2 utilizan do 3 g do produto obtido no passo D, 6,6 g de carbonato de po β

tássio e adicionou-se, por cinco vezes, 4,7 cm de epicloridrina. Decorridas 48 horas ao refluxo filtrou-se, concentrou-se até à secura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia conforme referido no exemplo 2. Obteve-se 3,7 g do produto esperado»

Espectro de IV:

=0 : 1650 cm ¹ aromáticos : 1599, 1581, 1567, 1508, 1481 cm”¹

PASSO P: ( + )-/ 2-/”3-/”(l,l-dimetil-etil)-amino__7 2-hidroxi-propoxi_7 fenil_7-(l-metil-lH-indol-4-il)-metanona e seu benzoato

Durante 3,5 horas agitou-se ao refluxo uma solução de 3,7 g do epóxido obtido no passo anterior, de 80 cnr de etanol e de 7,5 cnr de terc-butil-amina. Destilou-se até à secura e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: acetato de etilo/trietil-amina, 95:5). Obteve-se 3,82 g do produto pretendido sob a forma de uma base. Dissolveu-se 3,80 g do produto obtido anteriormente em 50 cm de etanol e depois adicionou-se uma solução de 1,22 g de ácido benzóico em 12 cnr de etanol. Arrefeceu-se durante 12 horas, secou-se, lavou-se com etanol, secou-se à temperatura de 80°C sob pressão reduzida, tendo-se obtido 4,05 g de benzoato o qual recristalizou em etanol, p.f. = 166°C»

Análise para: ^3^8¾^ ’ ^C7^Hi6°2

Calculado: TL,6>9 H2á 6,82 N% 5,57

Encontrado: 71,7 6,8 5,5

EXEMPLO 11: ¢+)-1-/ (1,1-dimetil) amino_7-3-/ 2-/ (1-metil -lH-indol-4-il) metil_7 fenoxi_7-2-propanol e seu benzoato

PASSO A: 2-/ (l-metil-lH-indol-4-il) metil_7-f enol

Procedeu-se como no passo A do exemplo 5 utilizan do 2,6 g do produto preparado no passo D do exemplo 10, 5,33

3 cm de hidrato de hidrazina, 10 cm de dietileno-glicol e 4 cm? de lixívia de soda a 38% e utilizando a mistura de acetato de etilo/hexano 5:5 como eluente da cromatografia,, Ohteve-se 2,5 g do produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte .

PASSO B: l-rnetil-4-/ /”2-(2-oxiranil-metoxi) fenil_7 metil_7-lH-indol

Procedeu-se como no passo A do Exemplo 2 a partir de 2,45 g do produto ohtido no passo anterior utilizando três

O vezes 4,05 cnr de epicloridrina. Após cromatografia sobre sílica (eluente: cloreto de metileno) obteve-se 2,95 g do produ to pretendido (p.f. = 72°C) utilizado tal qual no passo seguinte.

Espectro de IV:

ausência de OH aromáticos: 1601, 1587, 1514, 1494 cm^-3·

PASSO 0: (+)-1-/ (1,1-dimetil) amino_7-3-/ 2-/ (1-metil-lH-indol-4-il) metil_7 f enoxi. 7-2 -propanol e seu benzoato

Procedeu-se como no passo P do exemplo 10 utilizando 2,95 g do epóxido obtido no passo B, 65 cm de etanol e 3

6,3 crrr de terc-butil-amina. Obteve-se 3,6 g do produto espe3 rado sob a forma de uma base. Dissolveu-se em 70 cm de isonropanol 3,80 g de base preparada conforme descrito antes e adicionou-se 1,33 g de ácido benzóico em solução em 15 cm de isopropanol. Arrefeceu-se durante 12 horas, secou-se, lavou-se com isopropanol e depois com éter, secou-se à temperatura de 80°C sob pressão reduzida para proporcionar 2,6l g do produto esperado, p.f. = 136°C_O

Análise : ^G23^H30^H2°2’ °7^H6°2

Calculado: C% 73,74 H$ 7,43 5,73

Encontrado: 73,6 7,4 5,7

BXEMPDO 12: / 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7 propoxi_7 -fenil_7-(l-metil-lH-indol-4-il)-metanona

PASSO A: / 2-(3-cloro-propoxi) fenil_7-(1-metil-lH-indol-4-il)-met anona

Durante 24 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de 8 g do produto ohtido no passo anterior, 8,80 g de carbona to de potássio, 215 cnr de acetona e 12,53 cnr de l-bromo-3-cloro-propano. Deixou-se a temperatura variar até à temperatura ambiente, filtrou-se, lavou-se com acetona e concentrou-se até à secura sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno/he xano 7:3) para proporcionar 10,4 g do produto pretendido, p. f. = 60°G, o qual foi utilizado tal qual no passo seguinte. Espectro de IV:

ausência de OH 0=0 : 1649 cm¹ sistema conjugado + : 1599, 1582, 1568, 1508 cm¹ aromático

PASSO B: / 2-/ 3-/”*(l,l-dimetil-etil) amino_7 propoxi_7 fe_ nil__7-(l-metil-lH-ind,ol-4-il)-metanona

Durante 24 horas aqueceu-se à temperatura de 150° G, em autoclave, uma mistura de 10,30 g do produto obtido no passo anterior, de 8,68 g de carbonato de potássio, de 13,13

3 cm de terc-butil-amina e de 180 cm de etanol. Piltrou-se, secou-se sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a croma tografia sobre silica (eluente: acetato de etilo/trietil-amina 95:5). Obteve-se 11,06 g do produto pretendido sob a forma de uma base. Seguidamente procedeu-se corno no passo C do Exem

pio 11 utilizando 3 g da base anteriormente obtida e 1 g de ácido benzóico. Obteve-se 3,15 g do benzoato correspondente, p.f. = 172°C.

Análise: Cg^HggNgOg, CyH^Og

Calculado: C% 74,05 H% 7,04 H% 5,76

Encontrado: 74,0 7,0 5,8

EXEMPLO 13: ( + )-alfa-/^—2-/~3-/~(l,l-dimetil-etil) amino_7 propoxi_7 fenil_7-l-metil-lH-indol-4-metanol e seu fumarato

PASSO A: (+)-alfa-/^—2-/~3-/^—(1,1-dimetil-etil) amino_7 pro poxi_7 fenil. _7-(i -metil-lH-indol-4-il)-metanona

Durante 5 horas agitou-se à temperatura ambiente 0,4 g de / 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7 propoxi_7 fenil__7-(lH-indol-4-il)-metanona preparada no passo P do exem3 3 pio 3, 8 cm de cloreto de metileno, 0,07 cm de iodeto de me “

tilo, 4 cm de soda 5H e 0,39 g de hidrogeno-sulfato de tetra butil-amónio. Diluiu-se com água, extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica com água salgada, e secou-se sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: acetato de etilo/trietil-amina 95: :5) tendo-se obtido 0,4 g do produto esperado, p.f» = 60°C„

PASSO B: (+)-alfa-/ 2-/~3-/*(l,l-dimetil-etil) amino__7 pro poxi_7 fenil_7-l-metil-lH-indol-4-metanol e seu fumarato

Durante 1 hora aqueceu-se ao refluxo 3,30 g do 3 produto preparado como no passo A em 33 cm de butanol, em presença de 1,027 g de boro-hidreto de sódio. Arrefeceu-se pa 3 “ ra a temperatura ambiente, verteu-se em 100 cm de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraiu-se com ace tato de etilo. Concentrou-se até à secura sob pressão reduzida, submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluen te: acetato de etilo/trietil-amina 95:5) tendo-se obtido 3,04 g do produto esperado sob a forma de uma base, p.f. = 124°C_O Preparou-se depois o fumarato conforme indicado no passo G do

exemplo 1 utilizando 3,4 g da base obtida conforme referido antes e 1,07 g de ácido fumárico. Obteve-se 3,48 g do fumarato correspondente, p.f. = 208°C.

Análise: 022^0^2^2’ ^4^4θ4

Calculado: Cti 67,2 H% 7,10 N% 5,80

Encontrado: 67,5 7,2 5,8

EXEMPLO 14: 1,3-di-hidr0-4-/72-/^-3-(l,l-dimetil-etil) amino_7 propoxi_7 benzoil. _7-2H -indol-2-ona e seu fumarato

PASSO A: /~2-/~3-/^—(1,1-dimetil-etil) amino__7 propoxi_7 fe nil 7-(3-cloro-lH-indol-4-il)-metanona

Durante 2 horas agitou-se à temperatura ambiente

6,3 g de 2-/~3-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7 propoxi_7 fenil 7-(ih -indol-4-il)-metanona preparada no passo F do exempio 3 em 50 crr de ácido acético em presença de 2,64 g de N3

-cloro-succinimida. Verteu-se a mistura em 300 cm de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com água salgada e secou-se e concentrou-se. Após cromatografia do resíduo sobre silica (eluente: acetato de etilo/trietil-amina, 95:5) obteve, -se 5,52 g do produto esperado utilizado tal qual no passo se guinte·

PASSO 3: 1,3-di-hidro 4-/~*2-/^—3-(1,1-dimetil-etil) amino_7 propoxi_7 benzoil_7-2H-indol-2-ona e seu fumarato

Durante 1,5 horas aqueceu-se ao refluxo 5,50 g do 3 composto creparado no passo A em 77 cm de etanol em presença _f de 154 cm de ácido clorídrico IN. Deixou-se a temperatura va riar até à temperatura ambiente, verteu-se em 170 cnr de soda IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se. Obteve-se 5,7 g de produto bruto que se submeteu a cromatografia sobre silica (eluente: ace, tato de etilo/metanol/trietil-amina, 8:1:1). Preparou-se uma pasta com éter isopropílico e secou-se sob pressão reduzida

- 50 inax.

tendo-se obtido 3,80 g do produto esperado, p.f. = 132°C. Pre parou-se o fumarato conforme indicado no passo G do exemplo 1 utilizando 2,5 g da base preparada anteriormente e 0,79 g de ácido fumárico, utilizando etanol. Após recristalização obteve-se 1,51 g do fumarato correspondente, p.f. = 258°C.

Análise: ^22^26^2^3’ ^4^4^4

Calculado: C% 67,91 H°/ 6,65 Ií% 6,60

Encontrado: 67,9 6,6 6,3

EXEMPLO 15: l,3-di-hiâro-4“/’*2-/3-/~(l,l-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7 benzoil_7-2H-indol-2-ona e seu fumarato

Durante 1 hora aqueceu-se ao refluxo uma solução constituida por 4 g de fumarato neutro preparado conforme referido no passo C do Exemplo 4, por l60 cm de etanol e por 1,57 g de B-cloro-succinimida. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se 50 cnr de soda IB e 100 cm de água. Extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com água salgada, e depois secou-se. Obteve-se 3,6 g do intermediário clorado ao qual se adicionou 57,6 cnr de etanol e 113 cnr de ácido clorídrico. Agitou-se durante 24 horas à tempera, tura ambiente e depois durante 45 minutos ao refluxo. Deixou-se a temperatura variar até à temperatura ambiente, adicionou-se 150 cm de soda IB, extraiu-se com acetato de etilo, secou-se, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: acetato de etilo/metanol/trietil-amina 80:10:10). Obteve-se 2,37 g do produto esperado sob a forma de uma base, p.f. = 158°G. Depois procedeu-se como no passo G do exemplo 1 a partir de 2,3 g do produto anteriormen te obtido e de 1,46 g de ácido fumárico. Obteve-se 1,78 g do produto esperado, p.f. = 236°C.

EXEMPLO l6: / 2-/ 2-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7 etoxi_7 fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona e seu fumarato

- 51 PASSO A: / 2-(2-cloro-etoxi_7 fenil_7-(lH-indol-4-il)-meta nona

ÍC-?

Durante 72 horas agitou-se à temperatura de 50°C uma quantidade de 6 g do produto obtido como no oasso D do e3 3 xemplo 3, 192 cm de tolueno, 90 cm de acetonitrilo, 2,l6 g 3 de hidrogeno-sulfato de tetrabutil-amónio, 9,18 cnr de tosila ~

to de 2-cloro-etanol e 90 cm de soda 5H. Diluiu-se com água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica, se cou-se, concentrou-se sob pressão reduzida e submeteu-se o re síduo a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno). Obteve-se 5,39 g do produto esperado utilizado tal qual no passo seguinte.

PASSO B: / 2-/ 2-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7 etoxi_7 fenil. _7- (lH-indol-4-il)-metanona e seu fumarato

Procedeu-se como no passo P do exemplo 1 a partir de 5,46 g do derivado clorado preparado conforme descrito antes, e de 5,03 g de carbonato de potássio, 7,6l cm de terc-butil-amina em 70 cm de etanol. Obteve-se 4,95 g do produto esperado sob a forma de uma base, p.f. = 140°C. Preparou-se o fumarato a partir de 4,73 g de base e de 1,63 g de ácido fum_á rico procedendo como no passo G do Exemplo 1. Obteve-se 3,34 g de fumarato esperado após recristalização em etanol, p.f. = = 180°C.

Análise: ^1^24¾^ l/2 G^H^O^

Calculado: C$ 70,03 H$ 6,64 7,10

Encontrado: 70,3 6,7 7,1

EXEMPLO 17: ( + )-/ 2-/ 2-hidroxi-3-/ (1-metil-etil) amino7 propoxi_7 fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona e seu fumarato

Procedeu-se como no passo B do exemplo 2 utilizan do 3,7 g do epóxido preparado no passo A do exemplo 4 e 6,45 3 3 cm de isopropil-amina em 45 cm de etanol. Obteve-se 3,26 g

do produto esperado sob a forma de uma base. Procedeu-se como passo G do exemplo 1 a partir de 3,19 g da base referida antes e de 1,05 g de ácido fumérico para proporcionar 1,62 g do fumarato esperado, p.f. = 193°C.

Análise: ^21^24^2^^{1 C}4^S4°4

Calculado: 67,30 H% 6,38 IT% 6,82

Encontrado: 67,4 6,6 6,7

EXEMPLO 18: ( + )-/”2-/~3-/^—/ bis (1-metil-etil) amino_Z-2-hidroxi-propoxi_7 fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona e seu cio ridrato

Durante 4 horas aqueceu-se ao refluxo 1 g do epó3 xido preparado no passo A do Exemplo 4 em 40 cm de etanol e 3 adicionou-se 2,4 cm de di-isopropil-amina. Eliminou-se o sol vente sob pressão reduzida, arrefeceu-se para a temperatura de 4°C, preparou-se uma pasta com éter e obteve-se 880 mg do produto esperado sob a forma de uma base, p.f. = 100°C. Dis3 solveu-se 2,1 g dessa base em 100 cnr de acetato de etilo a 3 temperatura ambiente, adicionou-se 3 cm de uma solução de acetato de etilo saturada com ácido clorídrico, arrefeceu-se durante 1 hora, enxugou-se e secou-se sob pressão reduzida pja ra proporcionar 2,25 g do cloridrato esperado, p.f. = 210 - 212°C.

Análise: ^24^30^2°3*

Calculado: C% 66,89 7,25 01% 8,23 N% 6,5

Encontrado: 66,6 7,4 8 6,2

EXEMPLO 19: (+)-/ 2-/ 2-hidroxi-3-(4-metil-l-piperazinil)-propoxi_7 fenil__7-(lH-indol-4-il)-metanona e seu fumarato

Procedeu-se como no passo B do exemplo 2 utilizan do 2,5 g do epóxido preparado no passo A do exemplo 4 e 4,73 cm de N-metil-piperazina. Após cromatografia sobre silica (eluente: clorofórmio/metanol/trietil-amina, 8:1:1) obteve-se 3 g do produto esperado sob a forma de uma base. Procedeu-se

como no passo G do exemplo 1 a partir de 3,3 g da base referi da antes e a partir de 0,97 g de ácido fumárico para proporcionar, após recristalização em etanol, 3,25 g do fumarato es_ perado, p.f. = 186°C.

Análise: ^4^4^4

Calculado: 66,5 H% 6,47 9,31

Encontrado: 66,4 6,5 9,3

EXEMPLO 20: ( + )-/~”2-/2-hidroxi-3-(propil-amino) propoxi__7 fenil_7-(lH-indol-4~il)-metanona e seu fumarato

Procedeu-se como no exemplo 19 utilizando 3 g do epóxido preparado no passo A do exemplo 4 e 5,22 cnr de N-pro pil-amina. Obteve-se 2,4 g do produto esperado sob a forma de uma base que se fez reagir com 0,79 g de ácido fumárico para proporcionar 1,67 g do fumarato esperado, p.f. = 175°C. Análise: ^σ2ι^Η24^Ν2°3’ ^G4^H4°4

Calculado: 67,3 6,38 IT% 6,82

Encontrado: 67,2 6,3 6,8

EXEMPLO 21: ( + )-/”2-/^— (3-ciclo-hexil-amino)-2-hidroxi-propoxi_7 fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona

Procedeu-se como no exemplo 19 utilizando 3 g do β

epóxido preparado no passo A do exemplo 4 e 5,8 cnr de ciclo-hexil-amina. Obteve-se 2 g do produto esperado sob a forma de uma base a qual recristalizou em acetonitrilo. Obteve-se

1,6 g de produto puro, p.f. = 136-138°C.

Análise: ^C24^H28^N2°3

Calculado: 0% 73,44 7,19 7,14

Encontrado: 73,5 7,5 7,2

EXEMPLO 22: (+ )-3-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7-l-/ 2-/~~l-(lH-indol-4-il) etenil_7 fenoxi_7-2-propanol e seu cloridrato

PASSO A: 2-/ l-(lH-indol-4-il) etenil_7-fenol

- Preparação do iodeto de metil-magnésio β ,

A 20 g de aparas de magnésio em 70 cm de éter a3 3 dicionou-se lentamente 72 cm de iodeto de metilo em 400 cm de éter. Aqueceu-se durante 1 hora ao refluxo para proporcionar o derivado de magnésio esperado titulado a 1,48 M/L.

- Condensação :

β

A 236 cnr da solução magnésica obtida anteriormen te adicionou-se, à temperatura ambiente, 20 g de (2-hidroxi-fenil)-(lH-indol-4-il)-metanona preparada conforme descrito '

no passo D do exemplo 3 em solução em 400 cm de tetra-hidrofurano. Eliminou-se o éter, substituiu-se por tetra-hidrofura no, aqueceu-se durante 1 hora ao refluxo, arrefeceu-se, elimi nou-se o excesso da solução magnésica por adição de uma solução aquosa saturada com cloreto de amónio, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica, eliminou-se os solventes sob pressão reduzida à temperatura de 50°G para proporcionar 21,9 g de produto bruto que se submeteu a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo 98:2) tendo-se obtido 17,8 g do produto esperado o qual cristalizou em éter isopropílico. Em duas fraeções obteve-se 17,4 g de produto puro, p.f. = 117-118°C.

PASSO B: 4-7 1—/ 2-/ (2-oxiranil) metoxi__7 fenil_7 etenil_7 -IH-indol

Procedeu-se como no passo A do exemplo 2 utilizan do 7 g do produto obtido no passo A, 4,2 g de carbonato de po ^A tássio e adicionou-se por duas vezes 24 cnr de epicloridrina. Decorridas 48 horas ao refluxo filtrou-se, concentrou-se até à secura sob pressão reduzida, à temperatura de 50°C, e subme, teu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: clore, to de metileno/acetato de etilo 98:2), tendo-se recuperado as fraeções cujo valor rf = 0,35 para proporcionar, após cristali

- 55 zação em éter isopropílico, 7,35 g do produto esperado, p.f.= = 87-88°C.

PASSO C: (+)-3-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7-í/ 2-/ 1-(1H-indol-4-il) etenil_7 fenoxi_7-2-propanol e seu cloridrato

Procedeu-se como no passo B do exemplo 2 a partir 3 de 7 g do produto obtido no passo B, e de 70 cm de etanol e 3 cm de terc-butil-amina. Obteve-se 7,7 g do produto espera do sob a forma de uma base, p.f. = 127-128°C.

Espectro de IV:

(CHC1₃)

OH =C-NH

C=C + aromático

3535 cm 3490 cm'

1620, 1600, 1580, 1490 cm

 temperatura ambiente dissolveu-se 3,7 g da base 3 anterior em 200 cm de acetato de etilo e preparou-se o clori drato por adição de uma solução de ácido clorídrico em acetato de etilo. Após recristalização em etanol obteve-se 2,7 g do cloridrato esperado, p.f. = 204-205°C.

Análise: ^23^28^2^2’

Calculado: C% 68,90 H% 7,29 Cl% 8,84 N% 6,99

Encontrado: 69,1 7,5 8,8 6,8

EXEMPLO 23: (+)-3-/ (1,1-dimetil-etil) amino_7-l-/ 2-/ 1-(lH-indol-4-il) etil_7 fenoxi_7-2-propanol e seu cloridrato

Durante 30 minutos hidrogen.ou-se à temperatura de

50°C uma quantidade de 4,1 g da base obtida conforme descrito 3 no passo C do exemplo 22 em 400 cm de etanol em presença de

1,3 g de carvão activado com 10% de paládio. Piltrou-se o catalisador, eliminou-se o solvente à temperatura de 50°C sob pressão reduzida para proporcionar 4,6 g de produto bruto que retristalizou em éter isopropílico. Obteve-se 3,3 g do produto esperado sob a forma de uma base, p.f. = 135-137°C_O

Espectro de IV: (CHCl^)

OH 3630 cm^-1 =C-1IH 3486 cm”¹

C=C + aromático 1610, 1599, 1586, 1492 cm”¹

Dissolveu-se 3,3 g da base obtida anteriormente

O em 400 cnr de éter isopropílico e preparou-se o cloridrato por adição de uma solução saturada com ácido clorídrico em acetato de etilo. Após recristalização em acetonitrilo obteve-se

2,6 g do cloridrato esperado, p.f. = 208-209°C.

Análise: ^23^30^2^2’

Calculado: C% 68,56 H% 7,75 Cl% 8,80 6,95

Encontrado: 68,3 7,9 8,8 7,0

EXEMPLO 24: H-(l,l-dimetil-etil)-3-/^—2-/ l-(lH-indol-4-il)etenil_7 fenoxi_7-propanamida e seu cloridrato

PASSO A: 4-/ -1-/ 2-(3-cloro-propoxi) fenil_7 eten.il_7-lH-indol

Procedeu-se conforme indicado no passo E do exemplo 1 utilizando 6,7 g de 2-/”l-(lH-indol-4-il) etenil_7-fθnol preparado conforme descrito no passo A do exemplo 22, 70

3 cm de acetona, 4 g de carbonato de potássio e 11,5 cnr de 1-cloro-3-bromo-propano e aqueceu-se ao refluxo durante 20 horas. Após cromatografia e cristalização em éter do petróleo (p.e. = 40-70°C) obteve-se 7,05 g do produto esperado, p.f. = = 70-72°C.

PASSO B: H-(l,l-dimetil-etil)-3-/^-2-/”l-(lH-indol-4-il) etenil_7 fenoxi_7-propanamida e seu cloridrato

Procedeu-se como no passo P do exemplo 1, aquecen do durante 6 horas à temneratura de 120°C uma quantidade de 7 g do produto obtido no passo A, 50 cm de terc-butil-amina e

O

2,9 g de carbonato de potássio em 50 cnr de etanol. Após cromatografia e cristalização em éter isopropílico obteve-se 7,4

- 57 g do produto esperado na Espectro de IV: (Huj ol) ΗΉ indol

C=G, G=IT e aromático

1615, 1597, 1578 cm”¹

Preparou-se o cloridrato conforme descrito no pas. so G do exemplo 22 a partir de 4,6 g da base anteriormente ob tida. Obteve-se 3,35 g do cloridrato esperado, p.f. = 238-240°Go

Análise: ^22^28^2^’ ^¹

Calculado: G% 71,76 7,59 Gl% 9,21 N& 7,28

Encontrado: 71,8 7,6 9,4 7,0

EXEMPLO 25: (+)—0-metil-oxima de / 2-/ 3-/ (2,2-dimetiletil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7 fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona e seu cloridrato

PASSO A: (+)-0-metil-oxima de (2-hidroxi-fenil)-(lH-indol-4-il)-met anona

Durante 7 horas aqueceu-se ao refluxo 4,8 g de (2.

-hidroxi-fenil)-(IH-indol-4-il)-metanona preparada conforme 3 descrito no passo D do exemplo 3 em 100 cm de metanol com 8,5 g de cloridrato de metil-hidroxil-amina e 4,8 g de acetato de sódio em 40 cnr de água destilada. Eliminou-se o metanol sob pressão reduzida, diluiu-se com água e extraiu-se com ace. tato de etilo. Concentrou-se até à secura, submeteu-se o resí duo a cromatografia sobre silica (eluente: cloreto de metileno/acetato de etilo, 98:2) para se obter 4,08 g do isómero A (p.f. = 228°C) (correspondente ao produto cristalizado na mis. tura da cromatografia e à fracção cujo valor é rf = 0,50) e obteve-se também 500 mg do isómero B (correspondente à fracção cujo valor é rf = 0,25).

Análise:

Calculado: C% 72,17 H% 5,30 10,52

Encontrado:

Isómero A: 72,2 5,1 10,4

Isómero 3: 72,4 5,3 10,3

PASSO B: O-metil-oxima de /^2-(2-oxiranil-metoxi) fenil__7 -(lK-indol-4-il)-met anona

Procedeu-se como no passo A do exemplo 2 utilizan do 3,57 g do produto obtido no oasso A, 7,5 g de carbonato de potássio e adicionando por quatro vezes 5,4 cnr de epicloridrina o Decorridas 96 horas ao refluxo, filtrou-se, concentrou -se até à secura sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: hexano/acetato de etilo, 7:3). Obteve-se 2,7 g do produto esperado, p„f. = 140^oC.

PASSO C: ( + )-O-metil-oxima de /S-/^-/-/^-(2,2-dimetil-etil)· -amino_7-2-hidroxi-propoxi_7 fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona e seu cloridrato

Durante 5 horas aqueceu-se ao refluxo 2,7 g do produto obtido no passo A em 270 cm de etanol em presença de

O

4,42 cm de terc-butil-amina. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, concentrou-se até à secura e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre silica (eluente: clorofórmio/metanol/ /trietil-amina, 90:5:5)« Obteve-se 2 g do produto bruto com o qual se preparou uma pasta em éter para proporcionar 1,67 g do produto esperado sob a forma de uma base, p.f. = 153-155°C Espectro de IV: (CHCl^)

-OH 3542 cm^-1 =C-HH 3480 cm^-1

C=H + aromático l6l0, ΐβΟΟ, 1589 cm^-1

Preparou-se o cloridrato conforme descrito no pas.

so C do exemplo 22 utilizando 1,7 g da base preparada anteriormente. Após cristalização em isopropanol obteve-se 1,4 g do cloridrato esperado, p.f. = 246-248°G₀

Análise: HC1

Calculado:	G% 63,95	7,00 01%	8,21	N% 9,73
Encontrado:	63,7	7,1	8,1	S,6
EXEMPLO 26:
Efectuou-se	a preparação de	comprimidos de acordo
com a fórmula	seguinte:

- produto do exemplo 4 »................ 100 mg

- excipiente q.s. para um comprimido até 150 mg (pormenores sobre o excipiente: lactose, amido, talco, estearato de magnésio).

ESTUDO FARMACOLOGICO

1) Acção anti-arritmica na ratazana

Efectuou-se uma traqueotomia de ratazanas macho pesando entre 300 e 350 g anestesiadas por via intraperitoneal utilizando uretano na proporção de 1,20 g/kg, submetendo -as a uma respiração artificial (40-50 insuflações de 3 ml/mi nut o) <.

Procedeu-se à implantação de agulhas subcutaneamente de modo a registar o electrocardiograma das ratazanas a. través de um sinal em derivação DII.

Procedeu-se à administração dos produtos a testar por via intravenosa ou por via oral.

Decorridos 5 minutos, para o caso da administração por via intravenosa, e decorrida 1 hora para o caso da ad ministração por via oral, efectuou-se a perfusão da veia jugu lar das ratazanas com 0,2 ml de uma solução de aconitina na proporção de 10 microgramas/minuto e registou-se o tempo decorrido até à aparição das primeiras extra-sistoles ventriculares. Calculou-se a quantidade de aconitina utilizada na per

fusão e depois exprimiu-se esse valor em função do peso do corpo do animal.

A percentagem do aumento da dose de aconitina necessária para provocar as extra-sistoles ventriculares após o tratamento foi calculada relativamente aos animais de controlo.

Os resultados que se encontram resumidos no quadro seguinte mostram que os compostos da presente invenção possuem notáveis propriedades anti-arritmicas.

Produto do exemplo	Dose mg/kg	Percentagem de protecção
	Via
4	IV	5	>217
	PO	25	73
9	IV	5	>165
	PO	25	91
7	IV	5	>201
3	IV	5	202
	PO	25	52
2	IV	5	93
	PO	25	82
10	IV	1	133
	PO	25	124
11	IV	5	257
	PO	25	81
12	IV	1	99
13	IV	5	140
22	IV	5	84
	PO	25	33
23	IV	5	88
18	IV	5	135

Produto do	exemplb Via	Dose mg/kg	Percentagem de protecção
19	IV	5	142
21	IV	5	124
25	IV	5	186

2) Teste da actividade anti-cálcica in vitro

Artéria caudal isolada da ratazana

Preparou-se uma suspensão de anéis de artéria caudal de ratazanas da estirpe Wistar numa solução de Krebs/bicarbonato (ITaCl: 120,8 mM, Kcl: 5,9 mM, Mg 01_£ : 1,2 mM, NaH₂P0₄ :

1,2 mM, !TaHGO_q : 15,5 mM, glicose : 12,6 mM) sem cálcio, em > _5 presença de fentolamina 10 M, oxigenada ou uma mistura gasosa contendo 5% de G0^ em oxigénio e mantida à temperatura de 37 °G.

Decorridos 30 minutos em equilíbrio, as preparações foram sujeitas a contracção em cada período de 15 minutos com o auxílio de uma solução despolarisante (NaCl : 26,7 mM, Kcl: : 100 mM, MgGl₂ : 1,2 mM, NaH^O^: 1,2 mM, NaHCO^: 15,5 mM, glicose : 12,6 mM), contendo 2,5 mM de CaCl₂»

Logo que as respostas contrácteis se tornaram reprodutíveis adicionou-se o produto a testar, segundo concentrações crescentes, 15 minutos antes de cada contracção»

Calculou-se a concentração que inibe em 50% a con tracção induzida pelo cloreto de cálcio (ΟΙ^θ)»

Perante os resultados apresentados no quadro que

se indica a seguir conclui-se que os compostos da presente in venção possuem uma forte actividade anti-cálcica.

Produto do exemplo	CI50 em micromoles
6	0,4
1	0,46
2	1,9
5	2
4	6,2
3	1,9
11	3
12	4,8
16	1,1
22	3,8
23	4,7
24	3,1
18	7,2

3) Teste da actividade anti-agregadora das plaquetas.

Agregação das Plaquetas, in vitro, em plasma rico em plaquetas (PRP)

Efectuou-se a medição da agregação das plaquetas de acordo com o método turbidimétrico de Born G.V. e Groos LI. J. 1963, J. Phyàol 168 178. Preparou-se uma amostra de sangue de coelho sobre citrato de NA a 3,2% por punção cardíaca. Obteve-se plasma rico em plaquetas por centrifugação e por ajus tamento do número de plaquetas para 300 000/ml_o

A agregação foi induzida com colagéneo (40 microgramas/ml de PRP) ou com PAF acéter (0,05 micromoles/litro de PRP) o

Colocou-se em incubação as moléculas a testar, pa ra valores diferentes, em PRP, 2 minutos antes da acção do agente agregador.

Os resultados são expressos em valores CI^q (concentração que inibe a agregação em 50% relativamente às curvaa dos valores de controlo).

Produto do exemplo	CI50 em	10-5 M
Indução com cocagEneo	Indução com PAP ACETER
3	3,1	4,7
4	0,95	5,5
5	1,8	4,2
6	1,4	3,7
10	2,1	7
11	1	2,4
12	4	4
13	6	7
16	5,7	10
22	0,9	1,4
23	CO o	2,5
24	0,8	1,4

4) Estudo da toxicidade aguda

Procedeu-se à avaliação das doses letais DLq dos diversos compostos testados após administração por via oral em murganhos.

Designa-se por DLq a dose máxima que não provoca qualquer mortalidade em 8 dias.

Produto do exemplo	DLq em mg/kg
3	100
5	>200
7	100
8	> 200
9	>200
15	>200
22	200

Claims (1)

1. .REIVINDICAÇÕES

   - ia Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I):

   na qual R e R^ são tais que:

   -ReR_1} idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi drogénio, um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramificado tendo quando muito 8 átomos de carbono, um radi, cal ciclo-alquilo contendo entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo contendo entre 4 e 12 átomos de carbono ou um radical arilalquilo contendo entre 7 e 12 átomos de carbono, estando cada um destes radicais eventualmente substituído,

   - ,R e R-^ formam em conjunto, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado podendo conter um segundo heteroátomo escolhido entre os átomos de oxigónio, de enxofre ou de azoto, eventualmente substituído por um radical alquilo linear ou ramificado contendo quando muito 5 átomos de carbono, um radical cicloalquilo contendo entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquilalquilo contendo entre 4 e 12 átomos de carbono, um radical fenilo, naftilo, arilalquilo ou di-aril-alquilo contendo entre 7 e 14 átomos de carbono, estando cada um destes radicais ele próprio eventualmente substituído.

   A representa:

   - uma cadeia (CH₂)_n -na qual n pode representar os valores 2, 3, 4 ou 5.

   - uma cadeia -CHg-CH-CHgi

   OH

   X e Y são tais que:

   - cada um representa um átomo de hidrogénio,

   - um representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, um radical alcoxi contendo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um radical alquilo contendo entre 1 e 4 átomos de carbono,

   - X e Y formam em conjunto um radical oxo, um radical alquili deno possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um radical no qual R^ representa nm átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, os subs tituintes a, b, c, d são tais que:

   - eles representam cada um um átomo de hidrogénio

   - a e b formam em conjunto uma função e c e d representam cada um um átomo de hidrogénio

   - um de a ou b forma com ura de c ou d uma dupla ligação e os outros substituintes representam cada um um átomo de hidrogénio,

   Z representa:

   - um átomo de hidrogénio,

   - um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo, possuindo cada um destes radicais linear ou ramificado quando muito 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo contendo entre 4 e 12 átomos de carbono, um radical aril-alquilo contendo entre 7 e 14 átomos de carbono, estando cada um destes radicais eventualmente substi tuído, ou Z representa um grupo amino-alquilo de fórmula -R₂-H-(R₃)(R^) na qual Rg é um radical alquileno contendo entre 2 e 5 átomos de carbono e R^ e R^ são tais que:

   -R^ e R^, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi drogénio, um radical alquilo linear ou ramificado possuindo quando muito 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo contendo entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo contendo entre 4 e 12 átomos de carbono ou um ra dical arilalquilo contendo entre 7 e 12 átomos de carbono, es_ tando cada um destes radicais eventualmente substituído,

   -R^ e R^ formam em conjunto, com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado podendo conter um segundo heteroátomo escolhido os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto, eventualmente substituído no átomo de azoto não ligado a R^ por um radical alquilo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono, um radical ciclo-alquilo contendo entre 3 e 7 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo contendo entre 4 e 12 átomos de carbono, um radical fenilo, naftilo, aril-alquilo, ou diarilalquilo contendo entre 6 e 14 átomos de carbono, estando cada um destes radicais ele próprio eventualmente substituído, podendo os referidos compostos de fórmula (I) estar sob todas as fórmulas enantioméricas, racémicas ou diastereo-isoméricas possíveis e sob forma de sais de adição com os ácidos inorgânicos ou orgânicos, caracterizado por se submeter um produto de fórmula (II):

   CHO

   Z ’ na qual Z’ representa:

   os valores indicados anteriormente para o radical Z, com ex- 69 - cepção do valor hidrogénio, os referidos valores nos quais as funções reactivas estão pro. tegidas, um grupo protector, a uma reacção de condensação com um organo-metálico de fórmula (III);

   —l·— OK (III)

   M-Hal na qual K representa um grupo protector do radical hidroxi, M representa um átomo de lítio ou de magnésio, Hal representa um átomo de halogéneo, para se ohter um produto de fórmula (IV):

   (IV) que se submete a uma reacção de oxidação para se ohter o produto de fórmula (V):

   da qual se liberta selectivamente o grupo hidroxi para se ob ter o produto de fórmula (VI):

   (VI) e, se desejado, ou se submeter o produto de fórmula (VI) a u ma reacção de redução da função oxo para se obter o produto de fórmula (VII):

   ou se submete o produto de metálico reactivo e depois fórmula (VI) à acção de um organoà acção de um agente de desidratação para se obter um produto de fórmula (VIII):

   na qual Y^ representa um radical alquilideno contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, o qual se bidrogena se desejado para obter um produto de fórmula (VIII¹);

   na qual Yg representa um radical alquilo contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, ou por se transformar o produto de fórmula (VI) na oxima correspondente de fórmula (IX):

   (IX) na qual R^ tem a significação indicada anteriormente, produtos de fórmula (VI), (VII), (VIII), (VIII’) ou (IX) que se submetem a uma reacção de condensação no grupo hidroxi,

   - pelo produto de fórmula (X):

   na qual X* e Y’ representam um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto uma função oxo, um radical alquilideno ou um radi cal =N-0R^, ou um representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical alquilo contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, í - pelo produto de fórmula (XII):

   Hal-A’-Hal (XII) na qual A* representa -(CH^)^ para se obter um produto de fór mula (XIII):

   na qual A’, Z’, X’ e Y* têm a significação dada anteriormente e por se submeter os compostos de fórmula (XI) ou (XIII) a uma reacção de adição pela amina de fórmula (XIV):

   NH- (R) (Rp (XIV) na qual R e R^ têm a significação indicada anteriormente, para se obter os compostos de fórmula (XV):

   das reacções seguintes, por qualquer ordem:

   a) cisão eventual de Z' ou dos grupos protectores que Z’ contém se necessário para se obter Z,

   b) redução da função oxo formada por X’ e Y’ numa função álcool, seguida se necessário e se desejado, por uma al quilação eventual da função hidroxi formada por X ou Y para se obter os compostos de fórmula (I) na qual X ou Y representam um radical alcoxi,

   c) redução da dupla ligação do anel pirrol do radical indol a fim de se obter os compostos de fórmula (I) na qual a, b, c e d representam cada um átomo de hidrogénio,

   d) halogenação em beta do átomo de azoto no anel pirrol do radical indol seguida de uma hidrólise em meio ácido a fim de se obter os produtos de fórmula (I) na qual a e b formam uma solução oxo,

   e) desdobramento dos compostos racémicos pelos processos clássicos para se obter os produtos opticamente activos e salificação, se desejado, dos produtos de fórmula (I) para se obter os sais correspondentes.

   - 2^a Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1 correspondentes à fórmula (!’):

   na qual R, R , A, a, b, c, d e Z têm a significação indicada na reivindicação 1 e X’ e Y' são tais que:

   - cada um representa um átomo de hidrogénio,

   - um representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi,

   - X e Y formam em conjunto um radical oxo, caracterizado por se submeter o composto de fórmula (VI) ou de fórmula (VII)· tal como definido na reivindicação 1 a uma reacção de condensação num grupo hidroxi,

   - pelo produto de fórmula (X):

   Hal-0H_o-CH-CH \/ (X) para se obter o produto da fórmula (XI’):

   na qual X e Y” representam um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto tuna função oxo,

   - pelo produto de fórmula (XII):

   Hal-A’-Hal (XII) na qual A’ representa -(C^) para se obter um composto de fórmula (XIII’):

   (XIII’) na qual A’, Ζ', X' e Y’ têm a significação dada anteriormente e por se submeter os compostos de fórmula (XI) ou (XIII) a uma reacção de adição pela amina de fórmula (XIV):

   líd-(R) (Rp (XIV) na qual R e R^ têm a significação indicada se obterem os produtos de fórmula (XV’):

   anteriormente para que se submete, se necessário e se desejado, a uma ou várias das reacções seguintes e por qualquer ordem:

   a) cisão de Z ’ ou dos grupos protectores que Z* transporta para se obter Z,

   b) redução da função oxo formada por X’ e Y' numa função álcool,

   c) redução da dupla ligação do anel pirrol do radical indol a fim de se obter os produtos de fórmula (I) na qual a, b, c e d representam cada um um átomo de hidrogénio,

   d) halogenação em beta do átomo azoto no anel pirrol do ra dical indol seguida de uma hidrólise em meio ácido a fim de se obter os produtos de fórmula (I) na qual a e b formam uma função oxo,

   e) desdobramento dos compostos racémicos pelos processos

   - 79 clássicos para se obter os produtos opticamente activos e salificação se desejado dos compostos de fórmula (I) para se obter os sais correspondentes.

   - 3^g Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar à partida uma amina de fórmula (XIV) na qual R e R^, idênticos ou diferentes, representam:

   - um átomo de hidrogénio,

   - um radical alquilo, alquenilo ou alquinilo linear ou ramifi cado possuindo quando muito 8 átomos de carbono eventualmente substituídos por um radical hidroxi,

   -um radical ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 7 átomos de car bono, um radical ciclo-alquil-alquilo contendo entre 4 e 7 átomos de carbono ou um radical aril-alquilo contendo entre 7 e 14 átomos de carbono, estando este último radical eventualmente substituído no anel arilo por 1, 2 ou 3 radicais escolhidos entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, halogé neos, radicais alquilo ou alquiloxi lineares ou ramificados possuindo quando muito 5 átomos de carbono e radicais trifluo· rometilo, metiltio, nitro, amino, monoalauilamino ou dialquil amino, ou R e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado podendo conter um segundo heteroátomo escolhido entre os átomos de oxigénio, de enxofre ou de azoto, estando este segundo átomo de azoto não ligado a A e eventualmente substituído por:

   - um radical alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono,

   - um radical fenilo ele próprio eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais escolhidos entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, halogéneos, radicais alquilo ou alquiloxi li near ou ramificados possuindo quando muito 3 átomos de carbono e radicais trifluorometilo, metiltio, nitro, amino, mono-alquilamino ou dialquilamino,

   - um radical naftilo,

   - um radical aril-alquilo ou diarilalauilo contendo entre 7 e 14 átomos de carbono,· estando cada um destes radicais eventualmente substituídos no anel arilo por 1, 2 ou 3 radicais escolhidos por entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, halogéneos, radicais alquilo ou alquiloxi lineares ou ramificados possuindo quando muito 3 átomos de carbono e radicais trifluorometilo, rnetiltio, nitro, amino, mono-alquilamino ou dialquilamino, _ 4§ _

   Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1 na qual Z representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo, alquenilo, alquinilo, possuindo cada um destes radicais linear ou ramificados quando muito 5 átomos de carbono, um radical ciclo-alquil-alquilo, contendo entre 4 e 7 átomos de carbono, um radical arilalquilo contendo entre 7 e 14 átomos de carbono, estando cada um destes radicais eventualmente substituído por 1, 2, ou 3 radicais escolhidos entre o grupo constituído pelo radical hidroxi, halogéneos, radicais alquilo ou alquiloxi linear ou ramificados possuindo quando muito 5 átomos de carbono, ou Z representa um grupo amino-alquilo de fórmula -Rg-U-ÍR^)(R^) na qual R^ e R^, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo quando muito 5 átomos de carbono, e Rg tem a significação indicada na reivindicação 1, caracterizado por se utilizar à partida um composto de fórmula (II) apropriado na qual Z’ tem os valores correspondentes e por se submeter o composto de fórmula (XV) correspondente, se necessário e se desejado, a uma reacção de cisão de Z’ ou dos grupos protectores que Z’ contêm para se obter Z tal como defini do anteriormenteo

   - 5^ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se utilizar a partida um composto de fórmula (II) tal como definido na reivindicação 1 na qual Z^f representa um grupo protector ou um radical alquilo contendo entre 1 e 4 átomos de carbono e por se submeter o composto de fórmula (XV) correspondente, se for caso disso a uma reacção de cisão de Z’ .

   - 6a Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1 na qual R é um átomo de hidrogénio, R^ representa um radical alquilo contendo entre 1 e 4 átomos de oarbo no ou um radical ciclo-alquilo contendo entre 3 e 7 átomos de carbono ou R e R^ formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados um heterociclo podendo conter um segundo átomo de azoto eventualmente substituído por um radical alquilo contendo entre 1 e 5 átomos de carbono e A é tal que o inteiro n tem um valor 2 ou 3 ou A representa o grupo -(CH₂)-CH-(CH₂)-, t

   OH caracterizado por se efectuar a reacção de condensação no gru po hidroxi quer pelo composto de fórmula (X) tal como definida na reivindicação 1, quer pelo composto de fórmula (XII) tal como definida na reivindicação 1 na qual A’ representa um grupo (CHg)^ na qual n tem um valor 2 ou 3 e por se submeter o composto de fórmula (XI) ou de fórmula (XIII) correspondente à acção de uma amina de fórmula (XIV) na qual R e R^ têm os valores indicados anteriormente.

   - 7s

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar compostos de fórmula (I) tal como defi nido na reivindicação 1, na qual a, b, c, d são tais que um de a ou b forma com um de c ou d uma segunda ligação carbono-carbono e os outros representam um átomo de hidrogénio e na qual a e b formam em conjunto um radical oxo e c e d represen tam cada um um átomo de hidrogénio.

   - 8a 1

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter um dos seguintes compostos de fórmula (I) tal como definida na reivindicação 1:

   / 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil)amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-fen.il_7- (lH-indol-4-il) -me t anona, / 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino__7-propoxi_7-fenil_7-(lH-in dol-4-il)-met anona,

   1-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-3-/ 2-/ (lH-indol-4-il) metil__7 fenoxi 7-2 -propanol, (+)-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)amino_72-hidroxi-propoxi_7fe) nil_7- (l-metil-lH-indol-4-il)-met anona, l,3-di-hidro-4-/ 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi -propoxi_7-benzoil_7-2H-indol-2-ona, ( + ) 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino_7-l-//”2-(lH-indol-4-il)-etenil_7-fenoxi_7-2-propanol,

   IT-(l,l-dimetil-etil)-3-/”2-/l-(lH-indol-4-il)-etenil_7-fenoxi_7-propanamina, alfa / 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-2 -hidroxi-propoxi__7-fenil-lH-indol-4-metanol, assim como os seus sais de adição com os ácidos inorgânicos ou orgânicos.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se preparar um dos seguintes compostos de fórmula (I*) tal como definido na reivindicação 2:

   / 2-/ 3-/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-2-hidroxi-propoxi_7-fenil_7-(lH-indol-4-il)-metanona, / 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)amino_7propoxi_7-fenil_7-(lH_ind ol-4-il)-met anona,

   1—/ (1,1-dimetil-etil)-amino_7-3-/^—2-/~(lH-indol-4-il)-metil7 -f enoxi_7-2-propanol, alfa / 2-/ 3-/ (l,l-dimetil-etil)-amino__7-2-hidroxi-propoxi__7 -fenil-lH-indol-4-metanol, assim como os seus sais de adição com os ácidos inorgânicos ou orgânicos.

   - IQã Processo de preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um dos compostos de fórmula (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ou pelo menos um dos seus sais de adição com os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

   - 11^a Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um dos compostos de fórmula (I*) quando preparado de acordo com a reivindicação 2 ou pelo menos um dos seus sais de adição com os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.