JPS6130674B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はヘキサヒドロ−トランス−ピリドイン
ドール神経弛緩剤に関する。 クロールプロマジンのような抗精神病精神安定
剤を用いる精神***病行動の治療の成功は、改良
された生物学的特性を有する他の神経弛緩剤を見
出すための研究を促進させた。そのような種類の
化合物の一つは、２・３・４・4a・５・9a−ヘキ
サヒドロ−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドー
ル類である。基本の環構造は、 である。ヘキサヒドロ系の位置4aおよび9bでの
主体化学は、シスまたはトランスであることがで
き、その各々は、ラセミ（±）またはエナンチオ
マー（＋または−）の形で存在することができ
る。精神安定剤、神経弛緩剤、鎮痛剤、鎮静剤、
筋肉弛緩剤および低血圧剤として有用なヘキサヒ
ドロ−ピリドインドール類の例は、次の米国特許
に示されている：米国特許第3687961号；米国特
許第3983239号；米国特許第3991199号；米国特許
第4001263号；米国特許第4141980号；および米国
特許第4224329号。 効力ある神経弛緩活性が今や、５位においてア
リール基で置換され、そして２位においてアミノ
アルキル基またはカルボニルアミノアルキル基
（このカルボニル基はさらに、水素、アルキル、
アリール、アラルキルまたはアルコキシ基で置換
されているか；あるいは、アルカノ基〔−
（CH₂）_i−（ここでｉは３ないし５である）〕また
は、カルボニル、アルカノ、アルケノ（−CH＝
CH−）、Ｏ−ベンゼノ

【式】イミノ 基、硫黄または酸素、の種々の組み合わせを含む
３−６原子鎖、のような二価遊離基によつてアミ
ンに架橋されている）で置換されている、新規な
２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・
9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕イン
ドール類について見出された。 本発明の神経弛緩剤は、式 〔式中、ｎは２ないし６であり、 R¹は

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】 または

【式】である〕 の、（＋）エナンチオマー、（＋）および（−）エ
ナンチオマーの混合物または（±）ラセミ体の、
4a・9b−トランス−ヘキサヒドロ−1H−ピリド
インドール誘導体またはその薬学的に許容し得る
塩である。 本発明の化合物により、上に定義した化合物の
薬学的に許容し得る塩類、これらの化合物の薬剤
組成物、および、経口または非経口（静脈内、筋
肉内または皮下）的経路によつて、これらの化合
物の一つの有効量を単独でまたは薬剤組成物の一
成分として、患者に投与することにより成る、よ
り優れた精神安定を必要とする患者における精神
病および神経症の治療法が得られる。 式(A)のR¹の例は、次のとおりである： ２−ピペリドン−１−イル ２−オキサゾリジノン−３−イル ２・３−ジヒドロ−２−ベンズ〔ｄ〕オキサゾ
ロン−３−イル ２・３−インドリンジオン−１−イル １・１−ジオキソ−３（2H）−ベンズ〔ｄ〕イ
ソチアゾロン−２−イル ２・３−ジヒドロ−２・３（1H）−イソインド
ールジオン−２−イル ２・４−チアゾリジンジオン−３−イル ２・４−イミダゾリジンジオン−３−イル 本発明の化合物は、次の節で詳細に述べる方法
によつて、容易に製造される。討論のために、こ
の２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−
4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕
インドール核 は、Ｒとして示されよう。 本発明の化合物は、三つの反応体、すなわち (a) （±）RHまたは（＋）RH； (b) アルフア、オメガージ置換直鎖アルカン（ま
たはアルカン前駆体）；および (c) 側鎖末端基、または末端前駆体。 から合成することができると考えられることがで
きる。 ２−ピペリドン−１−イル誘導体〔式、ｐ＝
１、Ｚ＝メタノ基、Ａ＝エタノ基；式、R⁵お
よびR⁶は一緒になつて（CH₂）₃COである〕の合
成によつて、適用されるいくつかの基本的な方法
を説明する。 方法Ａ：(a)＋(b)(c)→(a)(b)(c) 式中、ｎおよびＲは上に定義した通りであつて、
Ｄは置換し得る基（Cl、Br、Ｉ、CH₃SO₂Oな
ど）を表わす。この求核的置換反応は、低級脂肪
族ケトン（例えば、アセトン、２−ブタノン、３
−メチル−２−ブタノン、３−メチル−２−ペン
タノン）、低級アルカノール（例えば、エタノー
ル、２−プロパノール）、または低級脂肪族アミ
ド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド）のような、反応に不活性な溶媒中で
実施される。ピリドインドール（RH）は好適に
は、反応混合物に、少なくとも１当量の、炭酸ナ
トリウムのような塩基を添加することによつて、
はるかに反応的な遊離塩基の形に保たれる。Ｄが
Ｉ以外のものであるとき、所望ならば、反応速度
を増すためにヨウ化物イオンを加えることができ
る。温度は臨界的ではなく、温度は通常、反応速
度を増すために高められる（例えば50−150℃）
が、しかし生成物および／または、反応体の望ま
しくないほどの温度による分解をひきおこすほど
高くはない。 これらの合成および下に詳細に述べるとそれ以
上の合成に必要とされるピリド〔４・３−ｂ〕イ
ンドール化合物は、米国特許第3687961号；第
3983239号；第3991199号；第4001263号；第
4141980号および第4224329号、の方法によつて得
ることができる。 ピペリドン誘導体は、２−ピペリドン陰イオン
と、ジ置換アルカン、Ｄ（CH₂）_oD、（ここでＤお
よびｎは上に定義した通りであつて、二つのＤ基
は同一または異なつたものであることができる）
との反応によつて容易に得ることができる。ビス
−置換は、過剰のＤ（CH₂）_oDを使用することに
よつて、および／または一方の基がよりたやすく
置換し得るもの〔例えば、Cl（CH₂）_oBr〕である
ことによつて、できるだけ少なくされる。 反応条件（溶液および温度）は、２−ピペリド
ンよりも酸性の強いプロテイツク（protic）溶媒
（例えば、アルコール類）を避けることを除き、
一般に上に記述した通りである。 同じ方法が、本発明の多くの他の化合物の合成
に、広く利用できる。もしも側鎖末端の置換基が
ベンジル基のような基であるならば、側鎖末端の
置換基は水添分解によつて除去されて、末端が非
置換のピペラジノ基、例えば が得られる。 方法Ｂ：(a)(b)＋(c)→(a)(b)(c) ここでＲ、ｎおよびＤは上に定義した通りであ
る。この求核置換は、実質上当量の反応体を用い
るか、もしそうでなければ

【式】の合成について上述し たような条件下で、実施される。 置換されたピリド〔４・３−ｂ〕インドール化
合物は可能性として多くの経路によつて得られる
が、好適な経路は； である。 ピペリドン陰イオンは一般に、ピペリドンの水
素化ナトリウムとの反応によつてその位置で形成
される。 方法Ｃ：(a)(b)(c)→(a)(b)(c) ここで、Ｒおよびｎは、上に定義した通りであ
り、そしてｘおよびｙは各々、１またはそれより
大きくて、ｘ＋ｙ−２＝ｎである。これらは水素
添加反応であつて、水素添加触媒の存在において
水素雰囲気下、不活性溶媒中で実施されるが、こ
の水素添加触媒は好適には、酸化物、塩化物等の
ようなその公知の触媒性化合物と同様に、担持さ
れたかまたは担持されない型の、白金、パラジウ
ム、ロジウムおよびテニウムを含む貴金属触媒で
ある。適当な触媒の特定の例は、炭素上の５％パ
ラジウム、炭酸バリウム上の５％パラジウム、炭
素上の５％ロジウム、塩化ロジウム、酸化白金お
よび炭素上のルテニウムである。水素添加の温度
と圧力は臨界的ではないが、通常、大気圧以下か
ら100気圧、またはそれ以上の範囲の圧力で、温
度範囲10−90℃、都合よくは20−50℃、において
実施される。都合のよい操作圧力は２−３気圧で
ある。 これらの合成に必要とされる出発物質は、一般
に、Ｄ（CH₂）_oDを不飽和化合物に置き換えた、
次の上記方法Ａ、例えば、 によつて得ることができる。 別法として、次の合成経路が利用できる； 第一段階の求核置換反応は、上述の条件下で実
施される。第二段階の、アセチレンのRHへのホ
ルムアルデヒド架橋は、触媒としての塩化第一銅
の存在において、遊離塩基の形のRH、等量のホ
ルムアルデヒド（都合よくは30％の水溶液とし
て）および等量のアセチレンを用いて、反応に仕
活性な溶媒（低級アルカノールが特に適する）中
で実施される。温度は臨界的ではないが（例えば
０−50℃）、反応は便利には、環境温度（20−25
℃）で実施される。 この方法は、末端が、不飽和の水素添加に用い
られる条件下で重大な水素添加副反応を受けやす
い基を含まないとき、さらに、本発明の多くの他
の化合物の合成に適用され得る。ベンジル保護基
の場合には、これは通常、不飽和基の還元と同じ
反応中に除去されることができる。例えば、 末端がカルボニル基を含まないときは、アミド
先駆体を水素化物還元すれば、本発明の化合物へ
至る。例えば、 さらに別の変形は、別にまたは同時に、異なる
末端アミド基を還元すること、例えば、 である。 これらの水素化物還元は、都合よくは、温度範
囲０−50℃においてエーテル溶媒（例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン）中で、過剰の水素化リチウムアルミニウム
（各アミド官能基に対して２当量が必要とされ
る）を用いて実施される。別法として、そうした
アミド類は、同一の型の溶媒中のジボランまたは
水素化アルミニウムで還元されるか、または、フ
ルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（例えば塩
化メチレン中20−30℃で）と反応させられ、そし
てその後、０−25℃で低級アルカノール（例えば
エタノール）中で水素化ホウ素ナトリウムで還元
される。 方法Ｄ：(a)(b)(c)→(a)(b)(c) 式中、ｎ、ＲおよびＤは、上に定義した通りで
あり、そしてR⁷は（C₁−C₅）アルキル基である。
Ｄの求核置換は、上に詳記した条件下で実施され
る。陰イオンは前もつて形成されるかまたは水素
化ナトリウムのような強塩基を用いてその位置で
形成される。中間体は、アミンのアシル化によつ
て都合よく誘導される： この中間体アミドは単離される必要はないが、
しかしその位置で形成され、その後陰イオンに変
えられることができる。アシル化は、穏やかな条
件下（例えば−25ないし35℃）で、通常、少なく
とも１当量の無機塩基または第三アミン（例え
ば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）
の存在において反応に不活性な溶媒中で、実施さ
れる。 別の工程である、アミノエステル前駆体の環化
は、反応に不活性な溶媒、都合よくはベンセン、
トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素
中で遊離塩基の形のアミノエステルを単に加熱す
ることによつて、達成される。反応が合理的な速
度で進行するためには温度は臨界的ではない（例
えば、80−150℃、好適には100−125℃）が、し
かし温度による分解は最少にされる。環化は可能
な最も低い温度で最もすみやかに起こるので、好
適なR⁷はメチル基である。アミノエステルは、
アミンのアルキル化： またはアルデヒドの還元的アミノ化： によつて都合よく製造される。 変化させた形においては、すぐ上に記載された
反応は、本発明の他の化合物の製造、例えば （式中、Ｒ、およびR⁶は上に定義した通りであ
り、ｎは２〜９、ｍは２〜６、R⁴はＨ、

【式】−CH₂C₆H₅） に適用されることができる。 この誘導体の薬学的に許容し得る塩は、水溶液
または非水溶液中で、有機酸または鉱酸約１モル
当量または約２モル当量のどちらかと反応させる
ことによつて製造されることができる。本発明の
化合物は一般に二塩基性であるので、それによつ
て、酸のモル当量に応じてモノ塩またはビス塩の
どちらかが形成される。三塩基性の化合物はもち
ろん、トリス塩を形成することができ、その場合
は３モル当量の酸が使用されることができる。適
当な塩を形成する酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、クエン酸、酒石
酸、こはく酸、マレイン酸およびグルコン酸が包
含される。この塩は、真空で溶媒を除去するか、
または適当な場合には沈んさせることによつて、
単離されることができる。 これらの誘導体は、精神***病、精神病および
神経症を含む精神の障害および病気の治療におけ
る神経弛緩剤として有用である。そのような治療
を必要とする症状としては、不安、攻撃、激昂、
抑うつ症、幻覚、緊張および情緒的または社会的
自閉症が包含される。一般に、この誘導体は、現
在使用されている薬剤よりも優れた精神安定活性
を示すが、副作用はより少ない。 この誘導体は、その誘導体を単独で、あるい
は、不活性固体希釈剤、水溶液または種々の非毒
性有機溶媒のような製薬担体と組み合わせて、含
有する種々の医薬製剤として、そして、ゼラチン
カプセル剤、錠剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロツ
プ剤、注射液およびこれに類するもの、のような
投与形態で、処方されることができる。そのよう
な担体には、水、エタノール、ゼラチン、乳糖、
でんぷん、植物油、黄色ワセリン、ゴム、グリコ
ール、滑石、ベンゾイルアルコール、およびその
他の公知の薬物用担体が包含される。所望なら
ば、これらの医薬製剤は、防腐剤、安定剤、湿潤
剤、緩衝剤および等張化剤を含有することができ
る。 この誘導体類は、経口、静脈内、筋肉内または
皮下のような多くの通常の投薬経路によつて、治
療を必要とする患者に投与される。一般に、はじ
めは少量が投与され、最適水準が決定されるまで
投与量が徐々に増加させられるであろう。しかし
ながら、すべての薬剤と同じく、特定の投与量、
処方および投薬経路は、特定の患者の年令、体重
および反応性によつて変化し、そして彼の主治医
の判定に依存するであろう。 通常の治療経過においては、１日当りほぼ0.1
mgから100mgの誘導体の投与量が、人間の患者に
対して有効な治療をもたらすであろう。この誘導
体が延長された効果を有するときは、この投与量
は、一日おき、または一週あたりの投与量を１ま
たは２回に分けるというように、回数を少なくし
て投薬されることができる。 この誘導体の精神安定活性は、周知の標準工程
−ラツトにおけるアンフエタミンに誘発された症
状の拮抗作用、を用いて決定されることができ
る。この方法は人間に対する効能と優れた相関を
有していて、エイ・ヴアイスマン（A.
Weissman）外、J.Pharmacol.Exp.Ther.151、第
339ページ（1966）およびクイントン
（Quinton）外、Nature200、第178ページ、
（1963）に示されており、そしてさらに明確に
は、ハーバート（Harbert）外、Molecular
Phamacology 17、第38−41ページ（1980）に示
されている。詳細には生体内の神経弛緩効果は、
アンフエタミンの常同症の妨害によつて推定され
た。ラツトは個々に、覆いをされたプラスチツク
の部屋に入れられ；かごの中で短期間馴化した後
５つの群に分けたラツトを0.5log単位によつて分
けた投与量（すなわち、……１、3.2、10、32、
……mg/Kg）の試験化合物を用いて腹腔内処理し
た。それらは連続的に１、５、および24hr後に硫
酸ｄ−アンフエタミン５mg/Kg腹内注射、で処理
された。各アンフエタミン攻撃の１時間後に、各
ラツトは６点目盛によつてその最も特徴的なかご
内の行動に対して評価された「ヴアイスマン
（Weissman）外、J.Pharmacol.Exp.Ther.151、
第339−352ページ（1966）〕。これらの等級は薬品
の効果の増大する度合〔クイントン（Quinton）
およびホリウエル（Halliwell）、Nature
（London）200、第178−179ページ（1963）〕をあ
らわし、そして選ばれた等級の時間は、アンフエ
タミンの頂上効果と一致する〔ヴアイスマン
（Weissman）、Psychopharmacologia 12、第142
−157ページ、（1968）〕。点数は二分され〔ヴアイ
スマン（Weissman）外、同一文献同ページを参
照）、そしてだいたいのED₅₀が、量的試料に基づ
いて決定された。投与量は塩酸塩によつて表わさ
れる。第表に示された結果によつて説明される
通り、この方法は、本発明の化合物が、標準試験
薬のクロールプロマジンに比べて優れた精神安定
活性を有することを示す。 この誘導体類の、いわゆる「固有の」精神安定
性神経弛緩活性は、レイセン（Leysen）外、
Biochem.Pharmacol.27、第307ページ（1978）、
の方法に従つてドーパミン受容体への³H−スピ
ロペリドール結合を用いて決定され、そしてブル
ト（Burt）外、Mol.Pharmacol、12、第800−812
ページ（1976）、の方法から適用させられた。 ラツト（マサチユーセツツ州ウイルミントン市
チヤールズリバー研究所のスプラーグ−ダウレイ
CD雄、250−300ｇ）を断頭して、脳をただちに
解剖して線条体を回収した。この後者を、ブリン
クマン ポリトロン PT−10を用いて、PH7.7の
氷冷した50ｍＭトリス（トリス〔ヒドロキシメチ
ル〕アミノメタン）・HCl緩衝液40容量中でホモ
ジナイズした。このホモジネートを、ポリトロン
中の新しいトリス緩衝液（等容量）中で中間結晶
小球を再びホモジナートして、０−４゜で10分
間、50000ｇで二度遠心分離した。この最終的な
結晶小球を、120ｍＭ NaCl、５ｍＭ KCl、２
ｍＭ CaCl₂、１ｍＭ MgCl₂、0.1％アスコルビ
ン酸、および10μＭパルギリン、を含有するPH
7.6の冷50ｍＭトリス・HCl緩衝液50容量中に静
かに再懸濁させた。組織懸濁液を、５分間37゜の
水浴中に入れ、そして使用するまでの氷の冷たさ
に保つた。保温された混合物は、0.02mlの抑制剤
溶液または賦形薬、1.0mlの組織調製物および最
終濃度を0.5nMとするように調整された、0.10ml
の³H−スピロペリドール（ニユー・イングラン
ド・ヌクレア、23.6 Ｃ；／ミリモル）、を含有し
ている。複数の管を３つの群に分けて37゜で10分
間連続して保温し、その後、各保温管から0.9ml
を、真空にしてウアツトマンGF／Ｂフイルター
を通して濾過した。PH7.7の冷トリスHCl緩衝液
５mlで２度洗浄した後、各フイルターを、10mlの
アクアゾル−２（ニユー・イングランド・ヌクレ
ア）とともにシンチレーシヨン小瓶に入れ、そし
て各小瓶を渦動させた。液体シンチレーシヨン計
数器内での放射能の決定の前に、試料を一夜室温
に保つた。蛋白質１ミリグラム当りの³H−スピ
ロペリドール結合のフエムトモル数として、結合
を計算した。対照（賦形薬または10^-7M1−ブタ
クラモール）、ブランク（10^-7M ｄ−ブタクラモ
ール）および抑制剤溶液（４濃度）を三重に行な
つた。結合を50％減少させる濃度（IC₅₀）を、半
対数紙で推定した。第表のIC₅₀値は、２または
３の結果の平均をあらわしている。不溶性の薬品
は、エタノール中に溶解させた（最終保温混合物
中に１−２％のエタノール）。第表に示された
とうり、この固有の方法は、本発明の化合物が優
れた神経弛緩活性を有することを示す。 本発明は、以下の実施例によつて説明される。
しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定
の細部に限定されないことは理解されるべきであ
る。なお、下記実施例番号とその生成物との関係
は下表のとおりである。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 参考例 １ １−（４−クロロ−１−ブチル）−２−ピペリド
ン 水素化ナトリウム（油中の50％分散液3.87ｇ、
0.0807モル）を、80mlの乾燥ジメチルホルムアミ
ドに懸濁させて、かくはんした。ジメチルホルム
アミド100ml中の１・４−ジクロロブタン（44
ml、0.404モル）および２−ピペリドン（８ｇ、
0.0807モル）の溶液を、水浴を用いることによつ
て温度を25−30℃に保ちながら、１時間かけて滴
加した。この反応混合物を室温で16時間かくはん
した後、副生成物の塩を濾過によつて除去し、母
液を真空中で蒸発させて10分の１の体積にした。
こうして得た濃縮物を、水100mlとヘキサン100ml
との間に分散させた。三つの相のうち下の方の油
性の相を分離し、50mlの塩化メチレンで希釈し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして
蒸発させると、１−（４−クロロ−１−ブチル）−
２−ピペリドンが油として得られた〔14.3ｇ；
pnmr（CDCl₃）デルタ1.4−1.83（4H、ｍ）、3.03
−3.72（6H、ｍ）、4.10−4.43（2H、ｔ、Ｊ＝
７）〕。 実施例 １ （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２−ピペリドン−１−イ
ル）−１−ブチル〕−２・３・４・4a・５・9b
−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H−ピ
リド〔４・３−ｂ〕インドール 塩酸塩 方法Ａ １−（４−クロロ−１−ブチル）−２−ピペリド
ン（496mg、2.62ミリモル）、（＋）−８−フルオロ
−５−（４−フルオロフエニル）−２・３・４・
4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス
−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール（500
mg、1.75ミリモル）、無水炭酸ナトリウム（1.1
ｇ、10.4ミリモル）およびヨウ化カリウム（５
mg）を、３−メチル−２−ブタノン（20ml）中で
合わせ、スラリーを16時間還流させた。この反応
混合物を真空蒸発させて固体とし、残留物を、塩
化メチレン50mlと水50mlとの間に分配させた。水
性層を50mlの新しい塩化メチレンで洗浄した。有
機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させてゴムとした。このゴム
を、溶離剤として１：10メタノール：酢酸エチル
を用い、tlc検査を用いる、シリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた。透明な、生成物を含有する
分画を合わせて蒸発させると第二のゴムが得られ
た。この第二のゴムを塩化メチレンに溶解させ、
エーテル性塩化水素を添加することによつて塩酸
付加塩に変え、そして混合物を再蒸発させて泡沫
とした。この泡を50mlのエーテルでスラリー化
し、濾過すると、表題生成物が得られた〔532
mg、Rf0.4（１：４メタノール：酢酸エチル）：
ir（KBr）1215、1468、1503、1605、2924、3394
cm^-1〕。 参考例 ２ （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２−ピペリドン−１−イ
ル）−２−ブチン−１−イル〕−２・３・４・
4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トラン
ス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール 水素化ナトリウム（油中の50％分散液5.76ｇ、
0.12モル）をヘキサンで３回洗浄し、645mlのト
ルエンに懸濁させた。トルエン100ml中の２−ピ
ペリドン（11.88ｇ、0.12モル）を、よくかくは
んした水素化ナトリウム懸濁液に加えて、２時間
加熱還流させた。この反応混合物を15℃まで冷却
し、そしてトルエン55ml中の臭化２−プロピニル
（14.28ｇ、0.12モル）を30分かけて加えた。それ
から混合物を室温で19時間かくはんし、濾過し、
母液を蒸発させると、１−（２−プロピニル）−２
−ピペリドンの第一バツチが油として得られた
（pnmr分析で約55％純度のもの7.87ｇ）。 第二の操作では、水素化ナトリウム分散液の量
を7.2ｇに増やし、トルエンではなくテトラヒド
ロフラン500ml中に懸濁させた。単離のために、
反応混合物を、濃塩酸（17ml、0.20モル）と氷
300mlとの混合物上に慎重に注いだ。反応の終つ
た反応混合物を、酢酸エチル３部で抽出した。有
機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、そして蒸発させると、１−
（２−プロピル）−２−ピペリドン（pnmr分析で
約50％純度のもの13ｇ）の第二バツチが得られ
た。 （＋）−８−フルオロ−５−（３−フルオロフエ
ニル）−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ
−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔4.3−ｂ〕イ
ンドール塩酸塩（11.0ｇ、34.2ミリモル）を、酢
酸エチルと過剰の希水酸化ナトリウムの間に分配
させることによつて、遊離の塩基に変えた。酢酸
エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させた。こう
して得たゴムを、450mlの無水エタノール中に溶
解させた。ホルムアルデヒド（30％水溶液3.41
ml、34.2ミリモル）を加え、かくはんした溶液を
35℃にあたためた。塩化第一銅（5.1ｇ）、続いて
１−（２−プロピニル）−２−ピペリドンの第一お
よび第二バツチの混合物（分析で4.67ｇ、34.2ミ
リモル）を加えた。こうして得た懸濁液を室温で
18時間かくはんした。この反応混合物を濾過し、
エタノールで洗浄して透明にし、そして合わせた
濾液／洗浄液を蒸発させてゴムにした。このゴム
を、できるだけ少ない容積の９：１酢酸エチル：
メタノールに溶解させ、そして溶離剤としてまず
酢酸エチル、続いて９：１酢酸エチル：メタノー
ル、を用い、tlcで検査しながら、シリカゲル650
ｇ上のクロマトグラフにかけた。透明な中間カツ
トを合わせ、蒸発乾燥させて、表題生成物〔12.5
ｇ、Rf0.75（１：10酢酸エチル：メタノール）〕
をその遊離塩基の形で得た。この遊離塩基の一部
（0.5ｇ）を、エーテル50mlに溶解させた。かくは
んした溶液を塩化水素で飽和させ、２日間放置し
た。表題生成物を、濾過によつて結晶性固体とし
て回収した。〔247mg、融点123−125℃、〔アルフ
ア〕^２５ _Ｄ＝＋13.78゜（メタノール、Ｃ＝0.73）〕。 分析：C₂₆H₂₇ON₃F₂・HCl・1.5H₂Oとしての 計算値：Ｃ、62.57；Ｈ、6.26；Ｎ、8.42 実測値：Ｃ、62.37；Ｈ、6.25；Ｎ、8.20 実施例 ２ （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２−ピペリドン−１−イ
ル）−１−ブチル〕−２・３・４・4a・５・9b
−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H−ピ
リド〔４・３−ｂ−インドール （方法Ｂ） 参考例２の、遊離塩基の形の化合物（12.4ｇ）
を270mlの無水エタノールに溶解させた。触媒
（５％ Pd／ｃ、３ｇ）を加え、混合物を室温で
90分間水素化すると、この間に、水素の消費が終
つた。触媒を濾過によつて回収し、濾液を蒸発さ
せてゴムを得た。このゴムを、溶離剤として９：
１酢酸エチル：メタノールを用い、tlcによつて
検査して、250ｇのシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた。透明な生成物を含有する分画を蒸発
させて、表題生成物〔8.6ｇ、Rf0.3（９：１酢酸
エチル：メタノール）；〔アルフア〕^２３ _Ｄ＝＋15.8
゜（メタノール、Ｃ＝0.5）〕を遊離塩基として得
た。遊離塩基（87mg）およびベンゼンスルホン酸
（35mg）から、表題生成物のベンゼンスルホン酸
塩（84mg、融点138−141℃）を得た。遊離塩基
（85mg）および安息香酸（26mg）から、同様に、
安息香酸塩（融点42−44℃）を、そして同じくマ
レイン酸からマレイン酸塩（融点約80℃）を得
た。 実施例 ３ （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２−ピペリドン−１−イ
ル）−１−ブチル〕−２・３・４・4a・５・9b
−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H−ピ
リド〔４・３−ｂ〕インドールビス（リン酸二
水素塩） 遊離塩基の形の表題化合物（7.2ｇ、16.4ミリ
モル）を、200mlの酢酸エチルに溶解させた。強
くかくはんしながら、酢酸エチル20ml中のリン酸
（85.5％のもの3.76ｇ、32.8ミリモル）を滴加する
と、所望の塩が粗製物の形（12ｇ）で沈でんし
た。この粗製物を沸とうしているメタノール50ml
中に溶解させた。酢酸エチル（50ml）を加え、混
合物を室温までゆつくり冷却した。精製した表題
生成物を濾過によつて回収し、五酸化リン上で真
空乾燥させた（8.49ｇ、融点197−８℃；〔アル
フア〕^２３ _Ｄ＝＋16.61゜）。 分析：C₂₆H₃₁ON₃F₂・（H₃PO₄）₂としての 計算値：Ｃ、49.14；Ｈ、5.87；Ｎ、6.62 実測値：Ｃ、48.93；Ｈ、5.84；Ｎ、6.68 参考例 ３ １−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−２−ピペリ
ドン 参考例１の工程に従つて、水素化ナトリウム
（油中の50％分散液3.63ｇ、0.15モル）、１・６−
ジブロモヘキサン（23.07ml、0.15モル）および
２−ピペリドン（7.5ｇ、0.076モル）を、ジメチ
ルホルムアミド中で反応させた。濾過し、濃縮し
た反応混合物を、200mlの水および200mlのヘキサ
ン中に溶解させた。このヘキサン層を分離し、蒸
発させて油とした。この油を、溶離剤としての酢
酸エチルとtlc検査を用いて、シリカゲル上のク
ロマトグラフにかけた。透明な、生成物を含有す
る分画を合わせて、蒸発させ、１−（６−ブロモ
−１−ヘキシル）−２−ピペリドンを油（3.66
ｇ）とした得た。 実施例 ４ （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔６−（２−ピペリドン−１−イ
ル）−１−ヘキシル〕−２・３・４・4a・５・
9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H−
ピリド〔４・３−ｂ〕インドール塩酸塩 （方法Ａ） 規模を２倍にした参考例１の工程によつて、１
−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−２−ピペリドン
から、表題生成物の遊離塩基を粗製物の形で製造
した。溶離剤として１：９メタノール：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーに
よつて、精製を行なつた。生成物分画を合わせ
て、過剰のエーテル性塩化水素で希釈し、蒸発さ
せることによつて、表題生成物を固体（1.4ｇ）
として得た。融点235−238℃。 分析：C₂₈H₃₅ON₃F₂・HCl・0.75H₂Oとしての 計算値：Ｃ、64.97；Ｈ、7.34；Ｎ、8.11 実測値：Ｃ、64.84；Ｈ、7.04；Ｎ、7.96 参考例 ４ ８−フルオロ−５−（４−フルオロフエニル）−
２−（３−シアノ−１−プロピル）−２・３・
４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−ト
ランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドー
ル メチルイソブチルケトン（40ml）中の、８−フ
ルオロ−５−（４−フルオロフエニル）−２・３・
４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トラ
ンス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕−インドール
（１ｇ、3.49ミリモル）、４−ブロモブタンニトリ
ル（0.723ｇ、4.88ミリモル）、無水炭酸ナトリウ
ム（2.1ｇ、20.9ミリモル）、ヨウ化カリウム
（0.289ｇ、1.74ミリモル）のかくはんされた懸濁
液を、窒素化で16時間還流させた。反応混合物を
室温まで冷却し、真空で蒸発乾乾燥させた。得ら
れる白色固体を、水（40ml）とクロロホルム（50
ml）との間で分配させた。各相を分離し、水性相
をクロロホルム（50ml）で抽出した。有機層を合
わせ、乾燥させ（MgSO₄）、そして真空で蒸発さ
せると、淡黄色の油が得られた。この油を、アセ
トン（40ml）中の塩化水素ガスで処理して、濾過
およびアセトン（10ml）による洗浄を行なうと、
上の表題のニトリル中間体0.813ｇ（60％収率）
が白色固体、融点245−249℃（HCl塩）として得
られた。 分析：C₂₁H₂₁N₃F₂・HClとしての 計算値：Ｃ、64.67；Ｈ、5.42；Ｎ、10.77 実測値：Ｃ、64.38；Ｈ、5.71；Ｎ、10.71 参考例 ５ （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−（４−アミノ−１−ブチル）−２・
３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b
−トランス−1H−ピリド〔４・３−Ｂ〕イン
ドール塩酸塩 窒素下で、ジエチルエーテル（35ml）中の水素
化リチウムアルミニウム（0.167ｇ、4.4ミリモ
ル）の懸濁液をかくはんして、これに、反応温度
28−30℃を保持するのに十分な速度で、先の実施
例のニトリル中間体（0.781ｇ、2.0ミリモル）を
加えた（15分）。環境温度で４時間かくはんした
後、グラウベル塩（Na₂SO₄・10H₂O；1.2ｇ、４
ミリモル）を、10分間かけて何部かに分けて加え
た。白色固体を濾過して、ジエチルエーテル（10
ml）で洗浄し、濾液を真空蒸発させて、淡黄色の
油を得た。この油を、エーテル（35ml）中の塩化
水素で処理して、濾過と、エーテル（20ml）での
洗浄を行なうと、上記表題化合物0.498ｇ（64％
収率）が、白色固体、融点224−227℃（HCl塩）
として得られた。 分析：C₂₁H₂₅N₃F₂・2.5H₂O・HClとしての 計算値：Ｃ、53.28；Ｈ、6.38；Ｎ、8.87 実測値：Ｃ、52.98；Ｈ、5.94；Ｎ、8.66 参考例 ６ ３−（４−クロロ−１−ブチル）−２−オキサゾ
リジノン パイパー（Piper）外〔J.Het.Chem.4、第298
ページ（1967）〕の手順に従つて、水素化ナトリ
ウム（油中の50％の分散液4.8ｇ、0.1モル）をペ
ンタンで洗浄し、20mlのジメチルホルムアミドに
懸濁させた。それから、ジメチルホルムアミド
100ml中の２−オキサゾリジノン（8.7ｇ、0.10モ
ル）および１・４−ジクロロブタン（66ｇ、0.52
モル）の溶液を、反応温度を25−30℃に保ちなが
ら、30分にわたつて滴加した。この反応物を環境
温度で18時間かくはんしてから、蒸発させて油と
し、そしてこの油を酢酸エチルに溶解させ、活性
炭で処理し、珪藻藻土上で濾過し、そして真空で
再蒸発させると、表題生成物が油として得られ
た。〔16.5ｇ、不完全に洗浄された水素化ナトリ
ウムからの鉱油で汚染されている；pnmr／
CDCl₃／デルタ：0.67−1.0および1.03−1.4（鉱
油）、１・４−1.83（ｍ、4H）、3.03−3.72（ｍ、
6H）、4.10−4.43（ｔ、2H）〕。 実施例 ５ （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２−オキサゾリジノン−３
−イル）−１−ブチル〕−２・３・４・4a・５・
9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H−
ピリド〔４・３−ｂ〕インドール塩酸塩 実施例１の手順によつて、１−（４−クロロ−
１−ブチル）−２−オキサゾリジノン（0.93ｇ、
5.2ミリモル）および（±）−８−フルオロ−５−
（４−フルオロフエニル）−２・３・４・4a・５・
9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H−ピ
リド〔４・３−ｂ〕インドール（1.0ｇ、3.5ミリ
モル）を炭酸ナトリウム（1.46ｇ、13.8ミリモ
ル）の存在において、40mlの３−メチル−２−ブ
タノン中で反応させ、クロマトグラフイーは行な
わずに、表題生成物の遊離塩基をゴムの形で得
た。このゴムを、２−プロパノール10mlおよびア
セトン10mlの混合物中に溶解させ、過剰のエーテ
ル性塩化水素を添加することによつて塩酸塩に変
えた。表題生成物はゆつくり結晶化し、濾過によ
つて回収された〔1.02ｇ、Rf0.65（７：１酢酸エ
チル：メタノール、）；ir（KBr）1181、1219、
1258、1477、1513、1760cm^-1〕。 参考例 ７ ３−（６−ブロモヘキシル）−２−オキサゾリジ
ノン 参考例１の手順によつて、ジメチルホルムアミ
ド（全体で180ml）中の水素化ナトリウム（油中
の50％）分散液3.85ｇ、0.0804モル）、１・６−
ジブロモヘキサン（24.5ml、0.16モル）および２
−オキサゾリジノン（7.0ｇ、0.0804モル）を反
応させ、そして応混合物を10分の１の体積まで濃
縮した。ヘキサン（200ml）を加え、塩を濃縮に
よつて除去し、そして重い、油性の層を濾液から
分離した。この重い層を、溶離剤として酢酸エチ
ルを用い、tlc検査を用いる、シリカゲル上のク
ロマトグラフにかけた。透明な、生成物を含有す
る分画を集めて、蒸発させると、表題生成物が油
として得られた〔1.59ｇ；Rf0.5（酢酸エチ
ル）〕。 実施例 ６ （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔６−（２−オキサゾリジノン−３
−イル）−１−ヘキシル〕−２・３・４・4a・
５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−、トランス
−1H−ピリド〔４・４・３−ｂ〕インドール
塩酸塩 実施例１の手順によつて、クロマトグラフイー
を行なうことなく、３−（６−ブロモ−１−ヘキ
シル）−２−オキサゾリジノン（1.59ｇ、63.5ミ
リモル）およびピリドインドール（0.91ｇ、31.8
ミリモル）を、遊離塩基の形の表題生成物に変
え、ゴムとして単離した。このゴムを30mlのアセ
トンに溶解させ、過剰のエーテル性塩化水素を加
えて、この混合物を蒸発させて乾燥した固体にし
た。この固体を、30mlの酢酸エチルと５mlのアセ
トンとの混合物中に再懸濁させて、精製された形
で表題生成物を得た（0.90ｇ）。融点162−166
℃。 分析：C₂₆H₃₁O₂N₃F₂・HCl・0.75、H₂Oとしての 計算値：Ｃ、61.77；Ｈ、6.72；Ｎ、8.31 実測値：Ｃ、61.72；Ｈ、6.44；Ｎ、8.02 参考例 ８ ３−（４−クロロ−１−ブチル）−２・３−ジヒ
ドロ−２−ベンズ〔ｄ〕オキサゾロン 参考例１の手順によつて２・３−ジヒドロ−２
−ベンズ〔ｄ〕オキサゾロン〔アルドリツチ・ケ
ミカル（Aldrich Chemical）社、「２−ベンゾキ
サゾリノン」、５ｇ、0.037モル〕を、表題生成物
に変えた。この生成物を、反応混合物の濾過によ
つて塩を除去し、真空蒸発によつて油とすること
によつて、単離した。この油をヘキサンで抽出
し、さらに真空蒸発によつて乾燥させた（0.8
ｇ）。 実施例 ７ （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２・３−ジヒドロ−２−ベ
ンズ〔ｄ〕オキサゾロン−３−イル）−１−ブ
チル〕−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒド
ロ−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３
−ｂ〕インドール塩酸塩 実施例１の手順によつて、先の実施例のクロロ
ブチル化合物（0.79ｇ、3.5ミリモル）を、（±）
−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエニル）−
２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・
9b−トランス−1H−ピリドインドール（500mg、
1.75ミリモル）と反応させた。反応混合物を濾過
し、濾液を蒸発させて第一ゴムを得た。この第一
ゴムを、酢酸エチルを溶離剤とし、tlc検査を用
いる、シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。
透明な生成物分画を合わせ、遊離塩基の形の表題
生成物を、真空蒸発によつて第二ゴムとして単離
した。この第二ゴムをエーテルに溶解させ、過剰
のエーテル性塩化水素を加えた。こうして得られ
るスラリーを蒸発させて、表題生成物を固体とし
て得た〔0.72ｇ、Rf0.6（酢酸エチル）〕。 分析：C₂₃H₂₇O₂N₃F₂・HCl・0.5H₂Oとしての 計算値：Ｃ、64.55；Ｈ、5.56；Ｎ、8.06 実測値：Ｃ、64.20；Ｈ、5.02；Ｎ、8.03 参考例 ９ ２−（４−アセチルピペラジノ）エタノール ２−ピペラジノエタノール（7.81ｇ、60ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（8.36ml、66ミリモ
ル）を、100mlの塩化メチレンに溶解させ、０−
５℃に冷却した。塩化メチレン20ml中の塩化アセ
チル（4.28ml、60ミリモル）を加えて、反応混合
物を室温まであたため、２時間保持してから、真
空蒸発させて乾燥固体を得た。この固体を、温か
いエーテル４部で研和した。この研和物を合わ
せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
て、蒸発させると、２−（４−アセチルピペラジ
ノ）エタノールが油として得られた〔7.5ｇ、
pnmy検定によればトリエチルアミンおよびトリ
エチルアミン塩酸塩を含まない；Rf0.3（メタノ
ール／10％酢酸）〕。 参考例 10 塩化２−（４−アセチルピペラジノ）エチル ２−（４−アセチルピベラジノ）エタノール
（3.0ｇ）を、30mlの塩化メチレンに溶解させて、
０−５℃まで冷却した。過剰の塩化チオニル（10
ml）を滴加した。多少のゴムと固形分の沈でんが
見られた。それからこの反応混合物を90分間還流
させると、その間に、沈でんした物質は再溶解し
た。混合物を真空で蒸発乾固させた。こうして得
たゴムをアセトン100mlに溶解させ、不溶物を濾
過によつて除去した。アセトン濾液を蒸発させる
と油が得られたが、このものを、１：２エタノー
ル：酢酸エチル、およびエーテルから結晶化させ
ると、精製された塩化２−（４−アセチルピペラ
ジノ）エチルが得られた。 実施例 ８ （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔２−（４−アセチルピペラジノ）
エチル〕−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒ
ドロ−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・
３−ｂ〕インドール ビス−マレイン酸水素塩 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ
−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−
ｂ〕インドール（1.00ｇ、3.50ミリモル）、塩化
２−（４−アセチルピベラジノ）エチル（0.885
ｇ、3.90ミリモル）およびトリエチルアミン
（1.09ml、7.80ミリモル）を、75mlの無水エタノ
ール中で合わせ、２時間還流させた。それから反
応混合物を室温まで冷却し、真空中で蒸発乾燥さ
せた。残留物を水とエーテルとの間に分配させ、
水の層を新しいエーテル２部で抽出した。合わせ
たエーテル層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、蒸発させて、生成物の第一収穫物
を得た。はじめの水性層を、10％水酸化ナトリウ
ムで塩基性にして、新しいエーテル２部で抽出し
た。合わせて、乾燥させたエーテル抽出物を同じ
ようにして乾固させて、生成物の第二収穫物を
得、高真空下でポンプで引いて外に付着したトリ
エチルアミンを除去した。生成物の第一および第
二収穫物を合わせ、溶離剤として１：１酢酸エチ
ル：メタノールを用いて、シリカゲル30ｇ上のク
ロマトグラフにかけた。 透明な生成物分画を合わせて、蒸発させると、
表題生成物が遊離塩基（ゴム）として得られた。
この遊離塩基をアセトンに溶解させ、そして過剰
のマレイン酸を加えた。表題生成物が結晶化して
二つの収穫物が得られるのでこれらを合わせて、
アセトニトリル／メタノールから再結晶させた。
収量：428mg（融点203.5−204.5℃、ｍ／e440）。 分析：C₂₅H₃₀ON₄F₂・2C₄H₄O₄としての 計算値：Ｃ、58.92；Ｈ、5.69；Ｎ、8.33 実測値：Ｃ、58.32；Ｈ、5.60；Ｎ、8.16 実施例 ９ （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔２−（４−アセチルピペラジノ）
エチル〕−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒ
ドロ−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・
３−ｂ〕インドールビス−マレイン酸水素塩 （＋）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ
−4a・9b−トランス−ピリド〔４・３−ｂ〕イ
ンドール塩酸塩（526mg、1.63ミリモル）を、実
施例３の方法に従つて遊離塩基に変え、そして無
水エタノール40ml中の塩化２−（４−アセチルピ
ペラジノ）エチル（407mg、1.80ミリモル）およ
びトリエチルアミン（0.50ml、3.6ミリモル）と
合わせた。３時間還流させた後、先の実施例の工
程に従つて表題生成物を回収し、精製し、塩の形
に変え、そして再結晶させた。収量：340mg〔融
点195−196℃、〔アルフア〕^２５ _Ｄ＝10.6（Ｃ＝0.5、
メ
タノール）、ｍ／e440〕。 分析：C₂₅H₃₀N₄OF₂・2C₄H₄O₄としての 計算値：Ｃ、58.92；Ｈ、5.69；Ｎ、8.33 実測値：Ｃ、58.47；Ｈ、5.44；Ｎ、8.20 参考例 11 １−ベンジル−４−（４−クロロブチリル）ピ
ペラジン Ｎ−ベンジルピペラジン（1.0ｇ、5.7ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（1.17ml、8.5ミリ
モル）を、塩化メチレン20ml中で合わせた。塩化
メチレン10ml中の塩化４−クロロバレリル
（0.945ml、8.5ミリモル）を20分かけて滴加し、
反応混合物を室温で16時間かくはんした。その
後、水（20ml）を加え、そして有機層を乾燥させ
（無水硫酸マグネシウム）、真空蒸発させてゴムを
得た。このゴムを、酢酸エチル溶離剤およびtlc
検査を用いる、シリカゲル上のクロマトグラフに
かけた。透明な生成物分画を合わせ、蒸発させ
て、表題生成物をゴムとして得た〔920mg、Rf0.5
（酢酸エチル）〕。 参考例 12 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔３−（４−ベンジルピペラジンカ
ルボニル）−１−プロピル〕−２・３・４・4a・
５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−
1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール ビス
−塩酸塩 実施例１の方法によつて、（±）−８−フルオロ
−５−（４−フルオロフエニル）２・３・４・
4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス
−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール（625
mg、2.2ミリモル）を１−ベンジル−４−（４−ク
ロロブチリル）ピベラジンと反応させて、クロマ
トグラフにかけられた遊離塩基の形の表題生成物
を得た。この塩基をアセトンに溶解させ、過剰の
エーテル性塩化水素を用いてビス−塩酸塩に変
え、そして表題生成物を、蒸発乾燥させそしてエ
ーテル中に再懸濁させることによつて、単離した
〔0.485ｇ、ｍ／e530〕。 分析：C₃₂H₃₆ON₄F₂・2HCl・2.25H₂Oとしての 計算値：Ｃ、59.67；Ｈ、6.52；Ｎ、8.69 実測値：Ｃ、59.55；Ｈ、6.53；Ｎ、8.68 実施例 10 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（４−ベンジルピベラジノ）−
１−ブチル〕−２・３・４・4a・５・9b−ヘキ
サヒドロ−4a・9b−トランス−1H−ピリド
〔４・３−ｂ〕インドール トリス塩酸塩 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔３−（４−ベンジルピベラジノ カ
ルボニル）−１−プロピル〕−２・３・４・4a・
５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H
−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール ビス−塩酸
塩（１ｇ）を、テトラヒドロフラン30mlに溶解さ
せた。水素化リチウム アルミニウム（約９当
量）を数部に分けて加えると、この添加の大部分
の間水素の発生が見られた。さらに室温で30分か
くはんした後、過剰のグラウベル塩（硫酸ナトリ
ウム 10水和物）を加え、混合物をさらに10分間
かくはんした。反応混合物を濾過してテトラヒド
ロフランで洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を蒸発
乾固させた。こうして得たゴムをアセトンに溶解
させ、そしてエーテル性の塩化水素を加えること
によつて塩酸塩に変えた。得られるスラリーを乾
固させ、アセトン30mlとメタノール10mlとの混合
物中に再懸濁させ、そして濾過すると、表題生成
物が得られた〔120mg、Rf0.2（メタノール）；
ｍ／e516〕。 分析：C₃₂H₃₈N₄F₂・3HClとしての 計算値：Ｃ、61.39；Ｈ、6.59；Ｎ、8.95 実測値：Ｃ、61.26；Ｈ、6.68；Ｎ、8.78 実施例 11 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−（４−ピベラジノ−１−ブチル）−
２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−
4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−
ｂ〕インドール トリス−塩酸塩 先の実施例からの（±）−８−フルオロ−５−
（４−フルオロフエニル）−２−〔４−（４−ベンジ
ルピペラジノ）−１−ブチル〕−２・３・４・4a・
５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−1H
−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール トリス−塩
酸塩の全バツチを、濃塩酸３滴を含有するエタノ
ール10mlに溶解させた。水素化触媒（10％
Pd／ｃ、250mg）を加え、混合物を、50psiおよ
び40℃で６時間水素化した。濾過とエタノール洗
浄によつて、触媒を回収した。合わせた濾液と洗
浄液を蒸発させてゴムとした。このゴムを最少限
度のメタノールに溶解させ、そして、アセトン
100mlを加えて30分間かくはんすることによつて
結晶させた。３水和物としての表題生成物の収量
は、0.3ｇ（融点229−232℃）であつた。 実施例 12 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（４−アセチルピベラジノ）−
１−ブチル〕−２・３・４・4a・５・9b−ヘキ
サヒドロ−4a・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−
トランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インド
ール ビス−塩酸塩 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−（４−ピペラジノ−１−ブチル）−
２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・
9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕イン
ドールトリス−塩酸塩３水和物（377mg、0.64ミ
リモル）およびトリエチルアミン（0.68ml、4.92
ミリモル）を、８mlの塩化メチレンに溶解させ
た。塩化メチレン４ml中の塩化アセチル（0.055
ml、0.77ミリモル）を20分間にわたつて滴加し、
そして混合物を室温で一夜かくはんした。それか
らこの反応混合物に水（12ml）を加えた。有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しそ
して蒸発させてゴムとした。このゴムをエーテル
に溶解させ、エーテル性の塩化水素の添加によつ
て塩酸塩に変え、混合物を蒸発乾固させ、そして
残留物をアセトン中に再懸濁させると、このもの
から、表題生成物が吸湿性固体として得られた
（150mg）。 融点211−215℃。 分析：C₂₇H₃₄N₄OF₂・2HCl・2H₂Oとしての 計算値：Ｃ、56.15；Ｈ、6.92；Ｎ、9.69 実測値：Ｃ、56.31；Ｈ、7.24；Ｎ、9.75 参考例 13 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−（３−ピベラジノカルボニル−１−
プロピル）−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサ
ヒドロ−4a・9b−トランス−1H−ピリド
〔４・３−ｂ〕インドール ビス−塩酸塩 参考例12からの（±）−８−フルオロ−５−（４
−フルオロフエニル）−２−〔３−（４−ベンジル
ピペラジノカルボニル）−１−プロピル〕−２・
３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−
トランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドー
ルビス塩酸塩（１ｇ）を、45psiおよび40℃で、
300mgの10％Pd／ｃ触媒の存在において、濃塩酸
６滴を含有するエタノール20ml中で16時間水素化
した。濾過によつて触媒を回収し、母液を蒸発さ
せてゴムを得た。このゴムをアセトンでスラリー
化することによつて結晶させた〔0.640ｇ；ir
（KBr）1470、1508、1639、1733、3390cm^-1；
ｍ／e440〕。 分析：C₂₅H₃₀N₄OF₂・2HCl・3H₂Oとしての 計算値：Ｃ、52.91；Ｈ、6.69；Ｎ、9.87 実測値：Ｃ、52.61；Ｈ、6.53；Ｎ、9.93 参考例 14 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔３−（４−アセチルピペラジノカ
ルボニル）−１−プロピル〕−２・３・４・4a・
５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−
1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール 塩酸
塩 全部で15mlの塩化メチレン中の、二つ前の実施
例のピペラジノカルボニル化合物（500mg、1.14
ミリモル）、塩化アセチル（0.089ml、1.25ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（0.628ml、4.5ミリ
モル）を、実施例12の方法によつて反応させた。
粗生成物（水による急冷後に塩化メチレンから単
離した）を、１：１メタノール：酢酸エチル溶離
剤およびtlc検査を用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけた〔Rf0.2（１：１メタノール：
酢酸エチル）〕。透明な、生成物を含む分画を合わ
せて、蒸発乾固させた。こうして得られるゴムを
エーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素の添加
によつて塩酸塩に変え、そして蒸発させて固体を
得た。この固体を10mlのアセトンに再懸濁させて
濾過すると、表題生成物が得られた（50mg、融点
220−223℃）。 分析：C₂₇H₃₂N₄O₂F・HCl・0.75H₂Oとしての 計算値：Ｃ、60.90；Ｈ、6.54；Ｎ、10.52 実測値：Ｃ、60.96；Ｈ、6.44；Ｎ、10.32 参考例 15 １−（４−クロロ−１−ブチル）−２・３−イン
ドリンジオン 乾燥窒素下の水素化ナトリウム（油中の50％分
散液、1.63ｇ、34ミリモル）を、50mlのエーテル
で洗浄して油を除去した。エーテルを傾瀉によつ
て分離した。ジメチルホルムアミド（25ml）を、
エーテルで湿つた水素化ナトリウムに加えた。ジ
メチルホルムアミド200ml中の２・３−インドリ
ンジオン（イサチン、５ｇ、34ミリモル）および
１・４−ジクロロブタン（21.6ｇ、18.6ml、0.17
ミリモル）の溶液を、温度25−28℃に保ちなが
ら、１時間かけて滴加した。こうして得られる溶
液を、室温で１時間かくはんした。反応混合物を
濾過して、濾液を30mlまで蒸発させ、50mlの塩化
メチレンで希釈した。得られる混合物を再び濾過
し、濾液を蒸発乾固させて、残留物を200mlのエ
ーテル中にスラリー化させた。エーテルをドラム
から傾瀉させ、蒸発させて、表題生成物を得た
〔830mg、Rf0.55 １：１酢酸エチル：ヘキサ
ン）〕。 実施例 13 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２・３−インドリンジオン
−１−イル）−１−ブチル〕−２・３・４・4a・
５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−
1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール塩酸塩 １−（４−クロロ−１−ブチル）−２・３−イン
ドリンジオン（830mg、3.5ミリモル）、（±）−８
−フルオロ−５−（４−フルオロフエニル）−２・
３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−
トランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドー
ル（500mg、1.75ミリモル）、無水炭酸ナトリウム
（1.1ｇ、10.4ミリモル）および沃化カリウム（５
mg）を、３−メチル−２−ブタノン（20ml）中で
合わせ、16時間還流させた。反応混合物を蒸発乾
固させ、残留物を、塩化メチレン50mlと水50mlと
の間に分配させた。水性相を50mlの追加の塩化メ
チレンで洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてゴ
ムを得た。このゴムを、酢酸エチルを用い、tlc
によつて検査する、シリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた。透明な、生成物を含有する分画を合
わせて、蒸発乾固させた。残留物を、エーテル性
の塩化水素で研和して、表題生成物を得た〔226
mg、ir（KBr）1477、1520、1623、1724、3390cm
^-1〕。 参考例 16 ３−ベンジル−２・４−イミダゾリジンジオン ヒダントイン（２・４−イミダゾリジンジオ
ン；25ｇ、0.25モル）を、90％エタノール１リツ
トルに溶解させた。エタノール125ml中の水酸化
カリウム（15ｇ、0.27モル）を加え、混合物を16
時間かくはんしこ。カリウム塩を濾過によつて回
収し、減圧下80℃で乾燥させた〔25.2ｇ、融点
271−２℃（分解）〕。 カリウム塩（5.5ｇ、0.04モル）および臭化ベ
ンジル（17.1ｇ、11.9ml、0.10モル）を、40mlの
ジメチルホルムアミドを合わせ、混合物を室温で
16時間かくはんした後、４時間還流させた。冷却
した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油と
した。この油をクロロホルムに溶解させた。この
クロロホルム溶液を水で洗浄してから、飽和ブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて固体とした。この固体を
エーテルで研和すると、表題生成物が得られた
（3.0ｇ、融点139−140℃、ｍ／e190）。 参考例 17 １−ベンジル−１−（４−ブロモ−１−ブチ
ル）−２・４−イミダゾリジンジオン ジメチルホルムアミド５ml中の、参考例16のベ
ンジルイミダゾリン（1.9ｇ、10ミリモル）を、
水素化ナトリウムのスラリー（油中の50％分散液
528mg、11ミリモル）に滴加し、その後この混合
物を室温で１時間かくはんした。こうして得た溶
液を、ジメチルホルムアミド10ml中の１・４−ジ
ブロモブタン（2.37ｇ、11ミリモル）に滴加し
た。室温で16時間かくはん後、反応混合物を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、蒸発させて油とした。この油
を、溶離剤としてクロロホルムを用いて、シリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけた。透明な生成物
分画に合わせて蒸発させると、表題生成物が油と
して得られた〔1.4ｇ、pnmr（CDCl₃）デルタ1.6
−2.0（ｍ、4H）、3.2−3.6（ｍ、4H）、3.8（ｓ、
2H）、4.6（ｓ、2H）、7.2−7.5（ｍ、5H）〕。 実施例 14 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−３−ベンジル−２・４−イミ
ダゾリジンジオン−１−イル）−１−ブチル〕−
２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−
4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−
ｂ〕インドール 塩酸塩 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ
−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−
ｂ〕インドール（573mg、２ミリモル）、参考例17
のブロモブチルイミダゾリジンジオン（1.3ｇ、
４ミリモル）、炭酸カリウム（1.3ｇ、10ミリモ
ル）および沃化カリウム（10mg）を、４−メチル
−２−ペンタノン（25ml）と合わせた。混合物を
室温で４日間かくはんした後、蒸発させて油とし
た。この油をクロロホルムに溶解させ、飽和ブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、再蒸発させて、第二の油とした。第
二の油を150mlのシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけた。極性の小さい副生成物を、クロロホル
ムで溶離して除去した。それから99：１クロロホ
ルム：メタノールを用いて、生成物をカラムから
溶離した。透明な生成物分画を合わせ、蒸発させ
ると、遊離塩基の形のものが得られた（880mg）。
この遊離塩基を、エーテルに溶解させ、エーテル
性の塩化水素を添加すると吸湿性の塩酸塩として
沈でんした（560mg）。酢酸エチルから再結晶させ
た後、クロロホルム／酢酸エチルから再結晶させ
ると、表題生成物が非吸湿性の形で得られた
〔250mg、融点191−194℃（分解）〕 分析：C₃₁H₃₂N₄O₂F₂・HClとしての 計算値：Ｃ、65.66；Ｈ、5.86；Ｎ、9.88 実測値：Ｃ、65.34；Ｈ、5.73；Ｎ、10.09 参考例 18 ２−（４−クロロ−１−ブチル）−３（2H）−ベ
ンズ〔ｄ〕イソチアゾロン１・１−ジオキシド サツカリンナトリウム（5.6ｇ、0.027モル）お
よび１・４−ジクロロブタン（14.9ml、0.135モ
ル）を100mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
て、蒸気浴上で４時間加熱した。この反応混合物
を真空蒸発させて油とし、そしてこの油をヘキサ
ン100mlで抽出した。残留ヘキサンを、真空蒸発
によつて、残つている油から除去して表題生成物
を得た（956mg）。 実施例 15 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔〔４−〔１・１−ジオキソ−３
（2H）−ベンズ〔ｅ〕イソチアゾロン−２−イ
ル〕−１−ブチル〕〕−２・３・４・4a・５・9b
−トランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕イン
ドール 塩酸塩 参考例18の表題化合物（956mg、3.5ミリモ
ル）、（±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフ
エニル）−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒド
ロ−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−
ｂ〕インドール（500mg、1.75ミリモル）、無水炭
酸ナトリウム（1.1ｇ、10.5ミリモル）および沃
化カリウム（５mg）を、３−メチル−２−ブタノ
ン（20ml）中で実施例１の方法によつて反応させ
た。16時間還流させた後、反応混合物を蒸発させ
てゴムとし、そしてゴムを、溶離剤として１：１
塩化メチレン：酢酸エチルを用いて、シリカゲル
上のクロマトグラフにかけた。このカラムをtlc
によつて検査し；単一成分生成物分画を合わせ、
蒸発させて第二ゴムを得た。第二ゴムをエーテル
に溶解させ、エーテル性の塩化水素で酸性化し、
そして得られる懸濁液を蒸発させると、表題生成
物が得られた〔339mg；Rf0.45（１：１塩化メチ
レン：酢酸エチル）〕。 分析：C₂₈H₂₇N₃O₃SF₂・HCl・H₂Oとしての 計算値：Ｃ、58.18；Ｈ、5.23；Ｎ、7.26 実測値：Ｃ、57.90；Ｈ、5.21；Ｎ、7.07 実施例 16 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２・３−ジヒドロ−２・３
（1H）−イソインドールジオン−２−イル）−１
−ブチル〕−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサ
ヒドロ−4a・9b−トランス−1H−ピリド
〔４・３−ｂ〕インドール塩酸塩 実施例１の工程によつて、Ｎ−（４−ブロモ−
１−ブチル）フタルイミド（0.985ｇ、3.5ミリモ
ル）を表題生成物に変えた。水／塩化メチレン分
配から単離された粗生成物を、溶離剤として１：
１酢酸エチル：塩化メチレンを用いそしてtlc検
査を用いる、シリカゲル上のクロマトグラフにか
けた。透明な生成物分画を合わせ、蒸発させてゴ
ムとした。ゴムをエーテルに溶解させ、エーテル
性塩化水素を添加して塩酸塩に変えた。こうして
得た懸濁液を乾燥させて、残留物とアセトンから
結晶させると、表題生成物が得られた〔425mg、
融点169−171℃、Rf0.55（１：１酢酸エチル：塩
化メチレン）〕。 分析：C₂₉H₂₇N₃O₂F₂・HCl・H₂Oとしての 計算値：Ｃ、64.26；Ｈ、5.57；Ｎ、7.75 実測値：Ｃ、64.01；Ｈ、5.14；Ｎ、7.64 参考例 19 ３−（４−クロロ−１−ブチル）−２・４−チア
ゾリジンジオン 参考例１の工程によつて、２・４−チアゾリジ
ンジオン（８ｇ、0.068モル）を表題生成物に変
えた。この反応混合物を濾過し、蒸発させて油と
した。油を塩化メチレンで研和し、固形物を濾過
によつて除去し、そして濾液を再蒸発させると、
所望の生成物が油として得られた〔Rf0.2（４：
１酢酸エチル：メタノール）〕。 実施例 17 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔４−（２・４−チアゾリジンジオ
ン−３−イル）−１−ブチル〕−２・３・４・
4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トラン
ス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール
塩酸塩 実施例１の工程によつて、参考例19のクロロブ
チルチアゾリジン（543mg、2.62ミリモル）を、
粗製の遊離塩基の形の表題化合物に変えた。 粗製塩基を、溶離剤としてのエタノールおよび
tlc検査を用いる、シリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた。透明な生成物分画を合わせて蒸発さ
せると、ゴムが得られた。このゴムをエーテルに
溶解させ、エーテル性の塩化水素で酸性化した。
蒸発によつて固体とし、ヘキサン中で再びスラリ
ー化させて、表題生成物を得た（479mg、吸湿性
なので融点測定せず）。 分析：C₂₄H₂₅F₂O₂N₃S・HCl・1.2H₂Oとしての 計算値：Ｃ、55.90；Ｈ、5.51；Ｎ、8.15 実測値：Ｃ、55.37；Ｈ、4.96；Ｎ、8.01 実施例 18 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔２−（２・４−イミダゾリジンジ
オン−１−イル）エチル〕−２・３・４・4a・
５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス−
1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール 実施例１の工程によつて、（±）−８−フルオロ
−５−（４−フルオロフエニル）−２・３・４・
4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−トランス
−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール（573
mg、２ミリモル）を３−（２−ブロモエチル）−
２・４−イミダゾリジンジオン（828mg、４ミリ
モル）と反応させて、表題生成物を形成させた。
反応混合物を濾過してクロロホルムで洗浄し、そ
して合わせた濾液とを蒸発させて乾燥させた。固
体残留物を、酢酸エチル溶離剤およびtlc検査を
用いて、シリカゲル100ml上のクロマトグラフに
かけた。透明な生成物分画を合わせ、蒸発乾燥さ
せ、残留物をクロロホルム／ヘキサンから再結晶
させると、表題生成物が得られた〔444mg、融点
195−197℃（分解）〕。分析のために、200mgをさ
らにメタノールから再結晶させた。〔180mg、融点
191−193℃（分解）〕。 分析：C₂₂H₂₂F₂N₄O₂としての 計算値：Ｃ、64.07；Ｈ、5.38；Ｎ、13.58 実測値：Ｃ、63.72；Ｈ、5.47；Ｎ、13.45 参考例 20 ３−（３−ブロモ−１−プロピル）−２・４−イ
ミダゾリジンジオン ２・４−イミダゾリジンジオンのカリウム塩
（ヒダントイン；5.5ｇ、0.04モル；実施例29のよ
うにして製造した）を、ジメチルホルムアミド50
ml中の１・３−ジブロモプロパン（14.3ml、0.14
モル）と、室温で16時間、次いで還流させながら
２時間、反応させた。反応混合物を濾過し、蒸発
乾固し、そして残留物をイソプロピルアルコール
から再結晶させた（950mg、融点103−106℃、
ｍ／e222／220）。 実施例 19 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔３−（２・４−イミダゾリジンジ
オン−３−イル）−１−プロピル〕−２・３・
４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−4a・9b−ト
ランス−1H−ピリド〔４・３−ｂ〕インドー
ル メタンスルホン酸塩 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２・３・４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ
−4a・9b−トランス−1H−ピリド〔４・３−
ｂ〕インドール（573mg、２ミリモル）および３
−（３−ブロモ−１−プロピル）−２・４−イミダ
ゾリジンジオン（884mg、４ミリモル）、炭酸ナト
リウム（1.06ｇ、10ミリモル）、沃化カリウム
（10mg）および４−メチル−２−ペンタノン10ml
を合わせて、混合物を５時間80−90℃に加熱し
た。この時点で、tlc検査（９：１クロロホル
ム：メタノール）は、ピリドインドール出発物質
が完全に消費されたことを示した。反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をエタノ
ールに溶解させ、曇り点までエーテルを加えて、
16時間放置し、濾過し、そして濾液を蒸発乾固さ
せて、遊離塩基の形の表題生成物を得た（900
mg）。遊離塩基をエタノールに溶解させた。２当
量のスルホン酸を加えた。放置すると表題生成物
（メタンスルホンン酸塩）が結晶化し、これを濾
過によつて回収した〔530mg、融点246−249℃
（分解）；ｍ／e426〕。 分析：C₂₃H₂₄N₄O₂F₂・CH₄SO₃・0.33H₂Oとして
の 計算値：Ｃ、54.54；Ｈ、5.47；Ｎ、10.60 実測値：Ｃ、54.48；Ｈ、5.33；Ｎ、10.66 参考例 21 ３−（６−ブロモ−１−ヘキシル）−２・４−イ
ミダゾリジンジオン 参考例20の工程によつて、１・６−ジブロモヘ
キサン（24.2ｇ、0.10モル）を反応させて、表題
生成物を形成させた。反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発させて油とし、そしてこの油をクロロホル
ムに溶解させた。クロロホルム溶液、水、次いで
飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて第二の油
とし、この油をエーテル／ヘキサンから結晶させ
た。（3.7ｇ、融点84−86℃、ｍ／e264／262。 実施例 20 （±）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエ
ニル）−２−〔６−（２・４−イミダゾリジジン
ジオン−３−イル）−１−ヘキシル〕−２・３・
４・4a・５・9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド
〔４・３−ｂ〕インドール塩酸塩 クロマトグラフイーの溶離剤が19：１クロロホ
ルム：メタノールであることを除いて、実施例37
の工程によつて、３−（６−ブロモ−１−ヘキシ
ル）−２・４−イミダゾリジンジオン（1.05ｇ、
0.04モル）を反応させて表題生成物を形成させ
た。透明なカラム分画から、遊離塩基を油とて単
離した。この塩基をエタノールに溶解させ、そし
てエタノール性塩化水素を加えて塩酸塩を沈でん
させた。エタノールから２回再結晶させると、表
題生成物が精製された形で得られた（220mg、融
点168−171℃）。 分析：C₂₆H₃₀F₂N₄O₂・HCl・0.5H₂Oとしての 計算値：Ｃ、60.75；Ｈ、6.28；Ｎ、10.90 実測値：Ｃ、60.47；Ｈ、5.90；Ｎ、10.82

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、ｎは２ないし６であり、 R¹は【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 または【式】である〕 の、（＋）エナンチオマー、（＋）及び（−）エナ
   ンチオマーの混合物または（±）ラセミ体の、
   4a・9b−トランス−ヘキサヒドロ−1H−ピリド
   インドール誘導体またはその薬学的に許容し得る
   塩。 ２ R¹が【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ３ R¹が【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ４ R¹が【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ５ R¹が【式】である特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ６ R¹が【式】である特許請求 の範囲第１項記載の化合物。