JPH03503414A

JPH03503414A - フッ化物塩を含有する医薬製剤

Info

Publication number: JPH03503414A
Application number: JP1503954A
Authority: JP
Inventors: スホツト，ロデウエイク・ピーテル・コルナリス
Original assignee: アクゾ・エヌ・ヴエー
Priority date: 1988-03-25
Filing date: 1989-03-24
Publication date: 1991-08-01
Also published as: AU3435989A; DK224690D0; DK224690A; EP0406279A1; WO1989009058A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フッ化物塩を含有する医薬製剤本発明はフッ化物塩を含有する医薬製剤に係わる。

このような製剤は特に骨粗鬆症治療に対して公知である。

例えばＮａＦ及びＮａ２ＰＯＪのようなフッ化物塩は骨梁物質を刺激し、従って骨粗鬆症の治療に適している。かかる製剤の欠点は、皮質骨の損失及び皮質骨の構造の変化を惹起することである。その結果として骨はより脆弱になり、ひいてはより頻繁に且つ容易に骨折、特に股関節骨折が生じる結果となる。

更に、骨粗鬆症、より一般的には骨物質が過度に低下した結果に起こる疾患を予防及び／または治療するために骨保護ステロイドを使用することが公知である。

驚くべきことには、上記疾患、特に骨粗鬆症を予防及び／または治療するために所定のステロイドを前記フッ化物塩と組み合わせて使用することにより、前記フッ化物塩の使用に付随する欠点が低減及び／または解消され得ることが判った。

従って本発明は、フッ化物塩と、一般式＜１）：Ｒ５はＮ２、Ｈ（ＯＲ，）またはＯであり、Ｒ２は（αＲ，）（β０Ｒ９）であり、Ｒ１は６もしくは７位にある■または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１はＨまたは（１−１８Ｃ）アシルであり、Ｒ１はＨまたは（１−４Ｃ）炭化水素基であり、Ｒ７はＨまたは（１−１８Ｃ）アシルであり、且つ破線は、４．５−または５．１０−位にある付加結合（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｂｏｎｄ）の存在を示す〕を有するステロイドとを含有する医薬製剤に係わる。

（１−４Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味すると理解されたい、Ｒコはメチルであるのが好ましく、更にα位にあるのが好ましい、　Ｒ４はメチルであるのが好ましい。

既に接辞＜１−１８Ｃ）によって示されているように、（１−１８Ｃ）アシルは、１〜１８個の炭素原子を含む有機カルボン酸から誘導される。それらの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、トリメチル酢酸、吉草酸、カプロン酸、カプリン酸、ペラルゴン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、バルミチン酸、オレイン酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、シクロペンチルプロピオン酸、シクロへキシルカルボン酸、シクロオクチル酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸を挙げることができる。

（１−４Ｃ）炭化水素基は、（１−４Ｃ）アルキルとして前述した基または２〜４個の炭素原子を含むその不飽和変体、例えばビニル、エチニル、アリル、プロパルギル、インプロペニル、ブチニルまたはブタジェニルの１つを意味すると理解されたい。

Ｒ４はエチニルであるのが好ましく、Ｒ１はＨであるのが好ましい。

ＮａＦ、ＫＦ及びＮ１１２Ｐ０３Ｆのような水に易溶性の塩をフッ化物塩として使用することが好ましいが、最も好ましいのはＮａ２ＰＯＪである。

本発明に使用し得る式Ｎ）を有するステロイドの例としては以下を挙げることができる：１７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−Δ４−ニストレン、１７β−ヒドロキシ −Δ４−ニストレンー３−オン５７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ９ｆｌｌ１１−ニストレンー３−オン、７α−メチル−１７α−エチニル−へ５１６１−ニストレンー１７β−オール、７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ４−ニスＩ・シン− ３−オン、７α−メチル−１７α〜エチル−１７β−ヒドロキシ−Δｓ＋＋ｏ＋−ニスドア α−メチル−１７ａ−１チニルーΔ””’−１ス）−し７−３ａ　、１７７９− ジオール、７α−メチル−１７α−エチニル−Δ５１１０１−ニストレンー３β、１フβ− ジオール、７α−メチル−１７α−アリル−１７β−ヒドロキシ−６％＋１０１−ニストレンー３−オン、７α、１７α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−Δ４−ニストレンー３−オン、７α−メチル−１７α−エチニル−Δ４−ニストレンー３β、１７β−ジオール、６α−メチル−１７β−ヒドロキシ−Δ４−ニストレンー３−オン、６α−メチル−１７β−ヒドロキシ−Δ噌−エストレンー３−オン、６α−メチル−１７α −エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ４−ニストレンー３−オン、６α−メチル−１７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−Δ４−ニストレンー３− オン、６α−メチル−１７α−エチニル−Δ４−ニストレンー１７β−オール、６α− メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ５１１１１１−ニストレンー３−オン、６α−メチル−１７α−アリル−１７β−ヒドロキシ−△５＋ＩＯ＋−ニストレンー３−オン、及びこれらのエステル。

最も好ましいのは、７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−Δ ５＋１０しニストレン−３−オンである。

本発明の医薬製剤は、それぞれのステロイド化合物及びフッ化物塩を経小腸（例えば経口または直腸、好ましく経口）使用に適した形態に変換することにより、公知のガレヌス製法（ｇａｌｅｎｉｃａｌ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）によって製造することができる。このためには、ステロイド化合物及びフッ化物塩を医薬的に許容可能な担体と混合するか、またはそれらに溶解する。

このような製剤の例としては錠剤、火剤、糖剤、トローチ。座剤、粉末、（マイクロ）カプセル、エマルジョン、懸濁液及び溶液がある６製剤中の投与されるべきステロイドの量は、０．０５〜１０，０Ｔａ９、通常は０．１〜５．０１１ＩＩＦである。製剤中の投与されるべきフッ化物塩の量は、１〜２５０Ｂ、通常は１０〜１００ｍｙである。−日の投与量は通常は１へ・３投与量位である。

医薬的に許容可能な担体は、澱粉（例えばジャガイモ澱粉、１ヘウモロコシ澱粉）、！（例えばラクトース）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸）、結合剤（例えばアミロペクチン、ポリビニルピロリドン）、水、アルコール、グリセロール及びそれらの誘導体、植物性油、動物性油及び鉱油並びに脂質、脂肪アルコール、シリコーン、ラノリン、ポリアルキレン、グリコール、セルロース誘導体、シリカ、分散剤、乳化剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤等の成分１種以上で構成することができる。

本発明の製剤は、骨物質の過度の低下の結果どして起こる疾患、特に骨粗髪症の予防及び／または治療に使用するのが適している。

以下、本発明を実施例に基づいて説明する。

及１匹上Ｕ７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−２，５１Δ％＋Ｉｎ＋ −ニストレンー３−オンＮａ２ＰＯＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０　ｔａｇジャガイモ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　２５．０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１．２５Ｂバルミチン酸アスコルビル　　　　　　　　　　０．５　Ｂアミロペクチン　　　　　　　　　　　　　　　５・０ＬＩ１１？ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０．ＯＢまでえ１匠ｉ口ｕＩ７ａ　−、ｄ　＋ルー１７ａ−工−ｔ−ルー１７！３−ヒドロキシ−２，０ＢΔ ｓｘｏしニストレン−３−オンＮａ２ＰＯＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０．Ｏｍｙトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　　２５．０１１ｇステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　２．５　Ｂシリカ（′＾ｅｒｏｓ　ｉ　Ｉ”）　　　　　　　　　　　　　　２．５　ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　７．５輪１ｄｌ−α−）ニア７ｚＯ−ル０．２５Ｂラクトース２５０．ＯＢまでに１１１ＪＩＩ７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−５，０ＢΔ４−ニストレン−３−オンＮａ２ＰＯＪ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．Ｏｍｙジャガイモ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　６２．５　ｗｂｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　１０．０　ｍｇｄｌ−ａ−ト’：Ｊ”）工０− ル　　　　　　　　　　　　０．５　ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　２５０．ＯＢまで補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）１′″Ｉｉ、２ｇ″９”２５８史

Claims

【特許請求の範囲】

１．フッ化物塩と、一般式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１はＨ２、Ｈ（ＯＲ５）またはＯであり、Ｒ２は（αＲ６）（βＯＲ７）であり、Ｒ３は６もしくは７位にあるＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ５はＨまたは（１−１８Ｃ）アシルであり、Ｒ６はＨまたは（１−４Ｃ）炭化水素基であり、Ｒ７はＨまたは（１−１８Ｃ）アシルであり、且つ破線は、４，５−または５，１０−位にある付加結合の存在を示す〕を有するステロイドとを含有する医薬製剤。
２．前記フッ化物塩が水溶性であることを特徴とする請求項１に記載の医薬製剤。
３．前記フッ化物塩がナトリウム塩であることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬製剤。
４．前記フッ化物塩がＮａ２ＰＯ３Ｆであることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
５．前記ステロイドが７α−メチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ− Δ５（１０）−エストレン−３−オンであることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
６．前記ステロイドの量が０．０５〜１０．０ｍｇであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
７．前記塩の量が１〜２５０ｍｇであることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。