JP3113269B2 - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

骨粗鬆症治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、エストロゲン及び甲状腺ホルモンを有効成
分として含有する骨粗鬆症治療剤に関する。
（従来の技術） 骨粗鬆症は老人性骨疾患の中でも最も普遍的にみられ
る疾患で、加齢による退行性変化のために骨がもろく弱
くなった状態であり、ささいな衝撃をきっかけにして脊
椎の圧迫骨折や四肢の骨折を起こして疼痛や機能障害を
もたらす疾患である。
骨粗鬆症の原因としては、内分泌的原因、栄養学的原
因、物理的原因、遺伝的原因等が考えられているが、中
でも閉経期を境に女子において急に増加する事実や、卵
巣摘除婦人にはそれが早期に起こることなどから、閉経
に伴う性ホルモン、特にエストロゲンの減少が骨粗鬆症
の発生に重大な関係があることが示唆されている。
即ち、閉経後に急激に進行するエストロゲンの欠乏に
よってカルシウムの吸収が阻害されるとともに、ビタミ
ンＤ合成の低下が引き起こされることが知られており、
エストロゲンの欠乏が骨粗鬆症の重要な原因の一つであ
ると考えられている。近年、エストロゲンの受容体が骨
芽細胞で発見されて骨への直接作用の根拠も明確にされ
つつあり、実際に欧米では骨粗鬆症に対する第一選択治
療としてエストロゲンが使用されている。
しかし、エストロゲンは子宮出血や***の膨張など不
快な副作用を起こし、また子宮内膜癌や乳癌を誘発させ
る可能性があるため、国内ではあまり使用されていない
のが現状である。
本発明者らは、骨粗鬆症に対して治療効果が高く且つ
安全な薬剤を探究するうち、エストロゲン及び甲状腺ホ
ルモンを組み合わせた医薬組成物が、エストロゲン単独
投与の場合よりも優れた治療効果を有することを見出
し、本発明を完成した。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、エストロゲン及び甲状腺ホルモンを
有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤を提供すること
にある。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、エストロゲン及び甲状腺ホルモンを有効成
分として含有する骨粗鬆症治療剤である。
本発明医薬組成物におけるエストロゲンとは、エスト
ロゲン療法で実際に骨粗鬆症の治療に用いられている
か、又は臨床試験や動物実験等で骨粗鬆症治療効果が示
唆されているエストロゲン類を包含する。詳しくは、天
然エストロゲン及び天然エストロゲン前駆体並びにそれ
らの誘導体を用いることができ、例えばエストロン、エ
ストラジオール、エストリオール等の天然エストロゲ
ン、Δ４−アンドロステンジオン、Δ５−アンドロステ
ンジオール、テストステロン、デヒドロエピアンドロス
テロン、プレグレノロン、17α−OH−プレグレノロン、
プロゲステロン、17α−OH−プロゲステロン、17α−20
α−OH−プロゲステロン等の天然エストロゲン前駆体、
エチニルエストラジオール、メストラノール、エストロ
ン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、プラス
テロン硫酸ナトリウム等の天然エストロゲン及び天然エ
ストロゲン前駆体の誘導体等が挙げられる。
本発明においては、上記エストロゲンのエステル体及
びその薬学的に許容される塩を包含し、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン
酸、エナント酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コ
ハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、安息
香酸、アントラニル酸、ケイ皮酸等とのエステル体、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属やカルシウム等の
アルカリ土類金属との塩などが挙げられる。例えば、プ
ロピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオー
ル、安息香酸エストラジオール、プロピオン酸エストリ
オール、安息香酸エストリオール、プロピオン酸テスト
ステロン、エナント酸テストステロン等のエステル体が
医薬品として用いられている。
本発明医薬組成物のもう一つの有効成分である甲状腺
ホルモンとしては、Ｌ−チロキシン、Ｌ−トリヨードチ
ロニン及びそれらのナトリウム等との薬学的に許容され
る塩を用いることができる。
本発明医薬組成物は、上記エストロゲン及び甲状腺ホ
ルモンの各々一種を用いるか、或いは数種を適宜組み合
わせて製造することができる。
本発明骨粗鬆症治療剤における有効成分であるエスト
ロゲン及び甲状腺ホルモンの望ましい投与量は、エスト
ロゲンと甲状腺ホルモンの種類、投与対象、剤形、投与
方法、投与期間等によって適宜設定されるものである
が、一般に所望の治療効果を得るための成人に対する好
ましい投与量の一例を以下に示す。製剤化の際には、エ
ストロゲン及び甲状腺ホルモンの適切な投与量に合わ
せ、各々を配合して医薬組成物とすることができる。
I.エストロゲン （１）安息香酸エストラジオール 0.1〜5mg/日（皮下、筋中） （２）プロピオン酸エストラジオール １〜10mg/週〜月（筋中） （３）吉草酸エストラジオール ５〜10mg/1〜４週（筋中） （４）エチニルエストラジオール 0.02〜0.15mg/日（経口） （５）メストラノール 0.02〜0.16mg/日（経口） （６）エストリオール 0.1〜2mg/日（経口） １〜2mg/週（皮下、筋中） （７）プロピオン酸エストリオール ５〜10mg/1週〜10日（皮下、筋中） （８）安息香酸エストリオール ５〜10mg/1〜２週（筋中） （９）プロゲステロン 10〜50mg/日（筋中） （10）エストロン 0.02〜2mg/日（経口） II.甲状腺ホルモン （１）Ｌ−チロキシン 25〜400μg/日（経口） （２）Ｌ−トリヨードチロニン ５〜150μg/日（経口） 以下に、本発明医薬組成物の骨粗鬆症治療作用につい
て述べる。
（作用及び効果） 低カルシウム（Ca）食及び卵巣摘除の併用により強度
の骨粗鬆症化が生じた病態モデル動物を用い、本発明医
薬組成物の骨粗鬆症治療効果を調べた。
（１）骨粗鬆症病態モデル動物の作成 １群７乃至８匹の８週齢のWistar系雌性ラットの卵巣
を塩酸ケタミン麻酔下に常法に従って摘除した（OVX−
低Ca対照群）。また、偽手術を行ったラット（Sham−op
e低Ca群）も病態の対照として同様に実験に使用した。
卵巣摘除後２週間は固形飼料（Ca含量1.23％）を、被
検薬の投与期間中は低Ca粉末飼料（Ca含量0.05％）を用
いた。また、卵巣摘除による体重増加に伴う大腿骨への
物理的加重、刺激による骨量減少の抑制を除去するため
に、１匹当たり１日10gの制限給餌を行った。飲水はイ
オン交換水を自由に摂取させた。
（２）投与方法 被検薬は卵巣摘除から２週間後より５週間、混餌法に
より投与した。薬物の調製は、３日間の平均摂餌量より
混合率を算出して混餌した。ただし、安息香酸エストラ
ジオールはオリーブ油懸濁とし、週１回皮下投与を行っ
た。
被検薬の投与終了後、大腿骨を摘出し、骨ミネラル含
量測定、軟Ｘ線撮影等の方法により被検薬の薬効判定を
行った。
薬理試験の群編成は以下のとおりである。
I 群:Sham−ope低Ca群 II 群:OVX−低Ca対照群 III群:OVX−低Ca/安息香酸エストラジオール投与群 〔投与量1mg/kg/週〕 IV 群:OVX−低Ca/L−チロキシン投与群 〔投与量30μg/kg/日〕 V 群:OVX−低Ca/安息香酸エストラジオール＋Ｌ−チロ
キシン投与群 〔投与量1mg/kg/週＋30μg/kg/日〕 （３）薬理試験Ｉ 骨ミネラル含量の測定 骨ミネラル含量による骨密度の測定は、Hagamanらの
方法に従って行った〔Hagaman,J.R.et al.Bone ６,301
−305（1985）〕。Digital Bone Densitometerを用いて
左大腿骨を近位端部より3.2mm間隔で10区分し、各骨区
分の骨ミネラル含量を求めた。
10区分のうち、近位端部より１乃至３区分を近位端
部、４乃至７区分を骨幹部、８乃至10区分を遠位端部と
３部位にまとめて骨ミネラル含量（BMC）を測定した。
結果の一例を第１表に示す。
軟Ｘ線撮影 左大腿骨の軟Ｘ線写真を軟Ｘ線撮影装置を用いて、40
kV・1mA・150secの条件下で撮影した。
投与開始時及び投与終了時におけるOVX−低Ca対照群
では、Sham−ope低Ca群と比較して、骨形成が最も盛ん
な部位である近位及び遠位端部に骨量減少を示す像が観
察された。
甲状腺ホルモン投与群においては、OVX−低Ca対照群
と同様の像が観察され効果はみられなかったが、エスト
ロゲン投与群では骨量増加傾向を示す像が観察された。
エストロゲンと甲状腺ホルモンの併用投与群において
は、エストロゲン単独投与群よりもさらに著しい骨量増
加像が観察された。
以上の骨ミネラル含量による骨密度の測定及び軟Ｘ線
撮影の結果に示したように、偽手術を行ったSham−ope
低Ca群と比べて、卵巣を摘除したOVX−低Ca対照群では
特に大腿骨の近位及び遠位端部において骨量の減少がら
れた。これより低カルシウム（Ca）食及び卵巣摘除の併
用によって、動物は強度の骨粗鬆症に陥っていることが
認められた。
この骨粗鬆症病態モデル動物を用いた本薬理試験にお
いて、エストロゲン投与群では大腿骨の近位及び遠位端
部で有意な骨量の増加が認められたが、甲状腺ホルモン
投与群ではほとんど骨量増加がみられなかった。これに
対して、エストロゲン及び甲状腺ホルモンの併用投与の
骨量増加作用はエストロゲン単独投与よりも優れたもの
であった。例えば、大腿骨の遠位端部においては、OVX
−低Ca対照群と比べて、エストロゲン投与群では16％の
骨量増加であるのに対し、エストロゲンと甲状腺ホルモ
ンの併用投与群では28％の骨量増加であり、エストロゲ
ン投与群の約２倍の骨量増加が認められた。
（４）薬理試験II 薬理試験Ｉの結果に示したように、ほとんど骨量増加
作用のない甲状腺ホルモンをエストロゲンと併用するこ
とによって、エストロゲン単独投与による骨量増加作用
より優れた効果が得られることが明らかになった。
エストラジオール以外のエストロゲンについても、甲
状腺ホルモンとの併用効果を上記試験Ｉと同様にして調
べた。実際の骨粗鬆症においては大腿骨頭側（近位端
部）の骨折が多く、また骨の近位端部は海綿骨がその多
くを占め骨形成が最も盛んな部位であることから、特に
骨近位端部における骨密度（BMD）を測定した。
結果の一例を第２表に示す。
第２表に示したように、各種エストロゲンを甲状腺ホ
ルモンと併用することにより、エストロゲンの骨量増加
作用が促進されるか、或いはほとんど作用のないエスト
ロゲンであっても甲状腺ホルモンとの併用により薬理効
果が発現されることが明らかになった。特にエストロン
と甲状腺ホルモンを併用したときに好ましい効果が得ら
れた。
骨端部は海綿骨がその多くを占め、骨形成が最も盛ん
な部位であり、骨代謝の影響を反映することから、薬剤
の骨粗鬆症モデルに対する効果を評価するのに適した部
位である。従って、上記薬理試験Ｉ及びIIの試験結果か
ら明らかなように、本発明医薬組成物が特に骨端部にお
いて著しい骨量増加作用を示すことは、骨粗鬆症治療に
対する優れた効果を示すものである。
本発明骨粗鬆症治療剤は、エストロゲンと甲状腺ホル
モンとを併用投与することにより、エストロゲン単独投
与の場合よりもさらに優れた骨量増加作用が得られる、
という新規な知見に基づいて完成されたものであり、こ
れは本発明において初めて見出され、確認された効果で
ある。
従って、本発明医薬組成物は、従来のエストロゲン単
独による治療効果の限界を越える優れた効果が期待でき
るばかりでなく、エストロゲン用量を減量することが可
能となり、エストロゲンに懸念される種々の副作用を軽
減することができ有用性が高い。
また本発明組成物は、更年期障害、卵巣欠落症状、月
経異常等の症状に対しても、エストロゲン単独投与に比
べて優れた治療効果が期待される。
（実施例） 本発明医薬組成物は、有効成分であるエストロゲン及
び甲状腺ホルモンと、適当な医薬用の担体若しくは希釈
剤と組み合わせて製剤とすることができ、通常の如何な
る方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与する
ための固体、半固体又は液体の剤形に処方することがで
きる。
処方にあたっては、本発明医薬組成物の有効成分をそ
の薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、また他の
医薬活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加
剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セル
ロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコ
シデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、CMC等の崩壊剤、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿
潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠
剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができ
る。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射
用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪
酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコ
ール等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
さらに、各種基剤、例えばカカオ脂等の油脂性基剤、
乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性基剤、親水性基
剤等と混和して坐剤としてもよい。
以下に、本発明医薬組成物の処方例を示すが、本発明
はこれにより限定されるものではない。
処方例1.（錠剤）成 分 １錠当り（mg） エストリオール 0.5 Ｌ−チロキシン 0.05 トウモロコシデンプン 40 ステアリン酸マグネシウム 10 乳 糖 適量 計 250mg 処方例2.（カプセル剤）成 分 １カプセル当り（mg） エチニルエストラジオール 0.02 Ｌ−トリヨードチロニン 0.0125 乳 糖 適量 計 300mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大原 啓敬 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研 究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/195 A61K 31/565

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】エストロゲン及び甲状腺ホルモンを有効成
    分として含有する骨粗鬆症治療剤。
  2. 【請求項２】甲状腺ホルモンが、Ｌ−チロキシン、Ｌ−
    トリヨードチロニン又はその薬学的に許容される塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の骨粗鬆症治療剤。
  3. 【請求項３】エストロゲンが、天然エストロゲン、天然
    エストロゲン前駆体又はその誘導体、或いはそのエステ
    ル体又はその薬学的に許容される塩である特許請求の範
    囲第２項記載の骨粗鬆症治療剤。
  4. 【請求項４】エストロゲンが、天然エストロゲン又はそ
    のエステル体或いはその薬学的に許容される塩である特
    許請求の範囲第３項記載の骨粗鬆症治療剤。
  5. 【請求項５】エストロゲンが、エストロン又はそのエス
    テル体或いはその薬学的に許容される塩である特許請求
    の範囲第４項記載の骨粗鬆症治療剤。
  6. 【請求項６】エストロゲンが、エストラジオール又はそ
    のエステル体或いはその薬学的に許容される塩である特
    許請求の範囲第４項記載の骨粗鬆症治療剤。
  7. 【請求項７】エストロゲンが、天然エストロゲン前駆体
    又はそのエステル体或いはその薬学的に許容される塩で
    ある特許請求の範囲第３項記載の骨粗鬆症治療剤。
  8. 【請求項８】エストロゲンが、天然エストロゲン若しく
    は天然エストロゲン前駆体の誘導体又はそのエステル体
    或いはその薬学的に許容される塩である特許請求の範囲
    第３項記載の骨粗鬆症治療剤。
  9. 【請求項９】エストロゲンが、エストロン、エストラジ
    オール、エストリオール、△４−アンドロステンジオ
    ン、△５−アンドロステンジオール、テストステロン、
    デヒドロエピアンドロステロン、プレグレノロン、17α
    −OH−プレグレノロン、プロゲステロン、17α−OH−プ
    ロゲステロン、17α−20α−OH−プロゲステロン、エチ
    ニルエストラジオール、メストラノール、エストロン硫
    酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、プラステロ
    ン硫酸ナトリウム又はそのエステル体或いはその薬学的
    に許容される塩である特許請求の範囲第３項記載の骨粗
    鬆症治療剤。
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