JPS61215322A - γ‐リノレン酸またはジホモ‐γ‐リノレン酸の使用方法 - Google Patents

γ‐リノレン酸またはジホモ‐γ‐リノレン酸の使用方法

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JPS61215322A
JPS61215322A JP61059646A JP5964686A JPS61215322A JP S61215322 A JPS61215322 A JP S61215322A JP 61059646 A JP61059646 A JP 61059646A JP 5964686 A JP5964686 A JP 5964686A JP S61215322 A JPS61215322 A JP S61215322A
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acid
linolenic acid
dihomo
delta
gla
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デイビツド・フレデリツク・ホロビン
シエン・フアン
メハール・シン・マンク
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Efamol Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一つの観点からはアスピリンおよびその他の
非ステロイド系抗炎症薬（！！ｏｎ一旦ｔｅｒｏｉｄａ
ｌ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｎ＋ａｔｏｒｙ　ｄｒｎｇ
ｓ＋以下、Ｎ５ＡＩＤと略記する）の副作用の防止また
は減少に関し、他の観点からすれば、これら薬剤の使用
を減少または中止させることに関する。
ＮＳＡ　Ｉ　Ｄは臨床医学において極めて広範に使用さ
れている。このグループには、アスピリン、インドメタ
シン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ジクロフエナク（
Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェノプロフェン（Ｆｅｎｏ
ｐｒｏｆｅｎ）、フルフェナム酸（ｆｌｕｆｅｎａａ＋
ｉｃ　ａｃｉｄ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ
ａｃｉｄ）　、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒ
ｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、
ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロクセ
ン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、フェニルブタシン（ｐｈｅｎ
ｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）　、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘ
ｉｃａｍ）およびスリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）のよ
うな化合物を含む極めて多数の薬剤が知られている。
多くの異なる構造を有する化合物がこのグループに属し
ているが、これらの共通する生物学的作用機構は、プロ
スタグランジン（ＰＣと略記する）の生成を禁止するこ
とにある。
これら薬剤は極めて広範囲の副作用をもたらすが、最も
共通的な、そして変らない副作用は胃腸の出血である。
これら副作用の大部分は、出血を含めて、ＰＧ合成の禁
止に起因すると信じられている。
これら副作用は炎症とも関係するが、ＰＣはあまり良く
知られていない細胞保護作用を含めて、多くの望ましい
作用を有している。
８、１１．１４−アイコサトリエン酸（以下、ＤＧＬＡ
と略記する）から導かれた第１系列のＰＣは、特に望ま
しい作用を有するが、不幸にしてＮＳＡ　Ｉ　Ｄはアラ
キドン酸から形成される第２系列のＰＣｌおよび部分的
には望ましい作用を有し、部分的には望ましくない作用
を有する他の化合物を含めて、これらＰＧの生成を禁止
する。
体内における第１系列および第２系列のＰＣの生成の概
要は下記の図式に示されると考えられている。
上記経路の概要は良く知られており、必須脂肪酸の主要
な機能は、プロスタグランジン、すなわちＤＧＬＡから
形成された第１系列のＰＧおよびアラキドン酸からの第
２系列ＰＣの先駆体として作用することにあることが明
らかにされている。
更に、アラキドン酸から生成した２２：４ｎ−６酸は、
その重要性は未だ知られていないが、ホモ−２一系列の
ＰＣを与えることが、最近、見出されている。
すなわち、ＤＧＬＡは重要な物質である。
体内では、ＧＬＡはほとんど完全に、゛かつ急速にＤＧ
ＬＡに変換されるので、実際上の目的にはＤＧＬＡおよ
びＧＬＡの経口摂取は結局同じことである。
ＤＧＬＡは貯蔵型または第１系列のＰＧに、またはアラ
キドン酸を経て第２系列のＰＣに変換される。
食品としての必要条件から考えると、たとえば、リノー
ル酸は体内で合成することができず、食品として摂取し
なければならないことが良く知られている。
しかしながら、人体はリノール酸をすべて他のｎ−６酸
に代謝することができ、従って与えられたリノール酸摂
取量が適切であれば、他のｎ−６酸の不足は起らないで
あろうと一般的に考えられていた。
しかしながら、先の特許出願（たとえば、公開ヨーロッ
パ特許出願１ｋＡ　Ｏ，ＯＯ’３，４０７　、米国特許
Ｎｎ４，２７３，７６３　、公開ヨーロッパ特許出願Ｎ
ｆｌＡＯ，００４，７７０、米国特許１１ｋＬ４，３０
９，４１５　、公開ヨーロッパ特許出願隘＾０，０１９
，４２３　、米国特許１１ｈ４゜３８８．３２４）にお
いて、前記経過における、たとえばリノール酸をγ−リ
ノレン酸に変換する最初の酵素であるΔ−６デサチユラ
ーゼは、条件の変化によっては十分に有効ではないこと
が指摘された。そしてγ−リノレン酸またはジホモ−γ
−リノレン酸またはこれら両者の摂取が提案され、種々
の臨床条件の治療に有効であった。
上記特許出願においては、ＰＣ代謝における必須脂肪酸
の機能、とりわけ第１系列および第２系列ＰＣの間の適
当なバランスを確保する上での必須脂肪酸の役目につい
て主として注意がはられれた。
しかしながら本発明者らは、近年において、著るしい関
心が示されている必須脂肪酸の重要性をますます意識す
るようになり、主としてｎ−６系統の酸およびこれらの
プロスタグランジン代謝との関係のみならずｎ−３系統
の酸について更に検討を続けた。
ｎ−６酸は細胞および細胞周囲の膜の構成上から人体に
おいて特に要求されており、かかる膜の正常な可撓性、
流動性および透過性を維持するために必要であると信じ
られている。
ｎ−６必須脂肪酸および関連するｎ−３酸の下記に示す
代謝経路は、二つの経路に共通する酵素を共有している
と信じられている。
（本頁以下余白） −６ｎ−３ １８：２　チルター９．１２（リノール酸”）　　　　
　　　　　　　　　　　１８：３　　デルクー９．１２
．１５（α−リノレン酸）１８：３　デルタ−６，９，
１２（γ−リノレン酸）　　　　　　　　１８：４　　
ダルター６．９．１２．１５２０：３ｆｌＬ＋−８，Ｈ
Ａ４（５＊モーｒ−’Ｉ／Ｉｔンｆａ）　　　　２０：
４　　テ１１４−８．１．１．１４．１７２０：４　デ
ルタ−５，８，１１，１４（アラキドン酸）　　　　　
　　　２０：５　　デルタ−５，８，１１，１４，１７
２２：４　デルタ−７，１０，１３．１６（ｙドレ４）
　　　　　　　　２２：５　　デ財−７，１０，１３，
１６，１９２２：５　デルタ−４，７，１０，１３，１
６２２：６　　デ財−４．７，１０．１３．１６．１９
正常では上記経路は可逆的ではなく、人体中ではｎ−３
およびｎ−６酸は相互に変換されない。
これら酸は天然にはすべてシス−型であり、対応するオ
クタデカン酸、アイコ酸またはトコサン酸の誘導体とし
て、たとえばデルタ−９，１２−オクタデカジエン酸ま
たはデルタ−４，７，１０゜１３、１６．１９ドコサヘ
キサエン酸と組織的に命名される。
しかしながら、１Ｂ　：　２　ｎ−６または２２：６ｎ
−３のように、対応する数字的表示が便利である。
たとえば、２２　：　６　ｎ−３（ドコサヘキサエン酸
、ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ　ａｃｆｄ）に対し
て、イニシャルＤＨＡもまた用いられるが、ｎ−３酸お
よびｎ−６酸に同一の鎖長および不飽和度が存在する場
合には役に立たない。
ｎ−６系統酸に多少とも一般的に使用されている通俗名
称も用いられる。ｎ−３系統では、１８　：　３　ｎ−
３が一般的に使用されている通俗名称、α−リノレン酸
を有しているのみである。
古くはγ−リノレン酸に対して、文献中では単にリルン
酸が、特により古い文献中ではα−酸が用いられている
。
人体中では、ｎ−３酸は優先的に代謝され、この結果、
たとえば血漿中ではα−リノレン酸（１８：　３　ｎ−
３）の水準は低く、１８　：　４　ｎ−３および２０：
４ｎ−３は微量に存在するにすぎない。
これに対して、ｎ−６酸は通常では適量が存在するが、
γ−リノレン酸（Ｇ　Ｌ　Ａ）は低い水準であり、リノ
ール酸から比較的体々に生成されるよりもより急速にジ
ホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ、）に変換される。
ｎ−３およびｎ−６系において、代謝経路における鎖延
長階段は不飽和化よりも著るしく急速である。
一般に、前述した特許出願や発明者による他の刊行物か
ら明らかなように、ＤＧＬＡから導かれた第１系列ＰＧ
および他の代謝生成物の作用は、すべて望ましいかまた
は中立的なものであるが、アラキドン酸から導かれた第
２系列ＰＧおよび他の代謝生成物の作用は、極めて雑多
であり、ある作用は望ましく、ある作用は極めて望まし
くないものである。
ｎ−６酸とｎ−３酸の代謝間の相互作用の検討から、鎖
延長反応（たとえばＧＬＡからＤＧＬＡ）は、極めて効
率的であり、両者の間に競合はほとんどないことが明ら
かになった。
これに対して、これら二つの系列の脂肪酸は不飽和化工
程において競合する。すなわち、ｎ−３脂肪酸はｎ−６
系におけるデルタ−６およびデルタ−５不飽和化を妨げ
る。
この競合は、ｎ−３脂肪酸が実際に関連する酵素の基質
でない場合においても起るように思われる。
たとえば、２０　：　５　ｎ−３はリノール酸からＧＬ
Ａを生成するデルタ−６不飽和化を競合的に禁止し、全
体としてｎ−３脂肪酸の存在は、デルタ−５デサチユラ
ーゼによるＤＧＬＡのアラキドン酸への変換の禁止をも
たらす。
ｎ−３必須脂肪酸（ＥＦＡ）の存在の結果として、ＧＬ
ＡまたはＤＧＬＡの効率は、ＤＧＬＡからの生成物（第
１系列ＰＧ）に対するアラキドン酸からの生成物（第２
系列ＰＣ）が増大するにつれて従って増大すると思われ
る。
本発明者らは、Ｎ５ＡＴ　Ｄの存在下に起る胃腸の潰瘍
および出血を防止または減少する新規な方法を見出した
。
本発明者らは、この発明はこれまで認められなかったＮ
５ＡＩＤの生物学的作用にもとづくものであり、この機
構はＮＳＡ　Ｉ　Ｄの他の多くの副作用にも一般的に関
連すると信じている。
また本発明者らは、患者が症状を悪化させずにＮＳＡ　
Ｉ　Ｄによる治療から開放される方法を見出した。そし
て本発明者らは、ＧＬＡおよびＤＧＬＡはＮ５ＡＩＤよ
りも本来的により安全に摂取することができるので、治
療上に大きな価値があると信じている。
実験段階において、２０才の５人の男性および５人の女
性の正常な大人に７日間、それぞれ可溶性アスピリンが
１２００■／日与えられた。
この処置前および７日間の間、血漿中の脂肪酸を測定（
後述するＰｅ１ｉｃｋらの方法による）するために採血
された。
多くの脂肪酸については、−貫した変化は認められなか
ったが、リノール酸およびその代謝物のγ−リノレン酸
（ＧＬＡ）については下記の変化が認められた。
（本頁以下余白） リノール酸　　　ＧＬＡ　　　　リノール酸／ＧＬＡ比
全血漿脂質　： アスピリン摂取前　　　２５．１８±４．４０　　　０
．３０±０．２７　　　　　　　　　８５７スビリン摂
取後　　　２７．９９＋５．１９　　　０．１０＋０．
１９　　　　　　　　２８０ゴレステ■−ルエステル　
　： ７スビリン摂取前　　　５２．１４±６．４８　　　０
．５５±０．６０　　　　　　　　　９５７スビリン摂
取後　　　５６．８１±４．２６　　　　０．１６±０
．４６　　　　　　　　３５５リ　ン　脂　　質： アスピリン摂取前　　　２４．２６＋４．１０　　　０
．４８＋０．０９　　　　　　　　　５０．５７スビリ
ン摂取後　　　２６．４８±４．９２　　　０．１８±
０．０５　　　　　　　　１４７上記の表から、いづれ
の場合においても、アスピリン摂取後はリノール酸量は
幾分増加し、ＧＬＡ量は実質的に減少し、したがってリ
ノール酸／ＧＬＡ比は顕著に増加する。このことは、リ
ノール酸をＧＬＡに変換する酵素デルタ−６デサチユラ
ーゼ（ｄ　６　ｄ）の禁止を示唆している。
他のデサチュラーゼも、作用機構が共通しているので、
禁止されると考えられる。
上記結果から、もしもアスピリンがｄ６ｄを禁止するこ
とができるのであれば、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄの治療上の影響
および副作用のある部分は、ＰＧ合成の禁止に直接的に
関係せず、ＥＦＡ不飽和化の禁止に関係すると結論され
る。
このことを、３０匹の雌のラットによる研究で試験した
。１０匹のコントロールラットには、他の場合とは異な
り、不飽和酸に関してはリノール酸のみが豊富なベニバ
ナ油を１０％含む脂肪のない食品を与えた。
他の１０匹のラットには、同様の食品を与えたが、他に
１００■のアスピリンを１日当り２回、２−の水と共に
７日間、食品と共に胃内に与えた。上記コントロールラ
ットには水のみを与えた。
更に他の１０匹のラットには、ベニバナ油１０％の代り
にＧＬＡ３０％およびリノール酸６５％を含む月見草油
濃縮物で補充した脂肪のない食事を与えると共に、上記
第２の群と同様に同一量のアスピリンを７日間投与した
。
これらラットをすべて殺したところ、コントロールラッ
トのすべては出血のない正常な胃であった。アスピリン
投与、ベニバナ油食品の１０匹のラットには、すべて広
範な胃の潰瘍が見られた。ＧＬＡに富む食品を摂取した
ラットは、わずかに−匹のみが軽い程度の胃潰瘍を示し
た。
すなわちＧＬＡはアスピリンの損傷作用に対して胃粘膜
を保護することができ、少なくともアスピリンの成る種
の副作用は必須脂肪酸（ＥＦＡ）不飽和化の禁止に関連
することを示している。
次いでアスピリンを摂取したラットの肝臓および血漿の
脂肪酸組成を検討した。これらベニバナ油およびアスピ
リンが与えられたラットの肝臓および血漿は、共にベニ
バナ油のみが与えられたラットに比較してリノール酸水
準が著るしく高くなった。
これに対して、アラキドン酸水準は著るしく低下し、リ
ノール酸のアラキドン酸への変換の禁止を示している。
２２　：　５　ｎ−６（ｎ　−６ドコサペンクエン酸）
、アラキドン酸の鎖延長および不飽和化生成物の水準は
、低下したもののかなり高い水準であり、三つのデサチ
ュラーゼ（ｄ６ｄ、ｄ５ｄ、ｄ４ｄ）すべてによるＥＦ
Ａの代謝が弱化したことを示している。
脂肪を含まない食品を与えたラットにおけるｎ−３ＥＦ
Ａの水準は極めて低いが、この経路における最後のＥＦ
Ａ、すなわち２２：６ｎ−３の水準もアスピリンによっ
て著るしく低下した。
このことは、ｎ−３ＥＦＡの代謝も、また、アスピリン
によって悪化することを示しており、ｎ−６およびｎ−
３ＥＦＡが同じ系統の酵素によって不飽和化され、かつ
鎖延長されると信じられているので驚くべきことではな
い。
即ち本発明者らは、ＧＬＡは上述したように体内におい
てＤＧＬＡに急速に変換されるが、アスピリンの胃への
影響を実質的に保護することができることを示した。
このＧＬＡによる保護効果は、ＧＬＡの１種以上の代謝
物、および／またはα−リノレン酸およびｎ−３系統に
おけるα−リノレン酸の代謝物の１種以上の添加によっ
て更に改善される。
これらの代謝物には、アラキドン酸、２２：４ｎ、６．
　　および２２　：　５　ｎ−６，および１８　：　４
　ｎ−３゜２０：４　ｎ−３，２０：５　ｎ−３，２２
：５　ｎ−３および２２：６ｎ−３が夫々含まれる。
本発明者らは、更にインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈ
ａｃｉｎ）　＋　メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ　
ａｃｉｄ）およびサリチル酸ナトリウムを与えたラット
の血清および肝臓の脂肪酸組成について予備的検討を行
なった。いづれの場合においても、パターンはアスピリ
ンを投与したラットに見られたものと類似しており、こ
の作用はアスピリンに特有なものではなく、Ｎ５ＡＩＤ
に属する一般的化合物に特有なものであることを示して
いる。
更に他の試験においては、Ｎ５ＡＩＤを摂取している関
節炎のｌＯ大の患者について、月見草油の形状でのみの
ＧＬＡを摂取させた（４ｇ／日の月見草油の摂取により
ＧＬＡ３６０■／日摂取）。
また、他の１０人のＮ５ＡＩＤを摂取している患者に、
ＧＬＡ＋ＥＰＡ　（２０：５　ｎ−３）をＥＰＡ８０％
十濃縮魚油２０％の混合物の形状で与えた（４ｇ／日の
上記混合物の投与によるＧＬＡ２Ｂ８■およびＥＰＡ１
４４■の投与。） 脂肪酸およびＮ５ＡＩＤは共に３か月間与えられ、次い
でＮＳＡ　Ｉ　Ｄの投与を中止した後に脂肪酸の投与を
更に６か月間継続した。
このＮ５ＡｒＤが投与されない６か月の間に、ＧＬＡの
みが投与された患者１０人中の５人およびＧＬＡ＋ＥＰ
Ａが投与された患者１０人中の７人は症状の悪化が見ら
れず、Ｎ５ＡＩＤの摂取から完全に解放された。
すなわち、ＧＬＡ単独またはＧＬＡとＥＰＡとの組合せ
摂取は、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄによる治療から患者を開放する
方法として使用することができることが明らかである。
ＧＬＡは体内において急速にＤＧＬＡに転換するのでＤ
ＧＬＡも類似した作用ををしている。
すなわち本発明は下記からなる： １、ＧＬＡおよびＤＧＬＡの使用によるＮ５ＡＩＤの副
作用、特に胃腸の出血の防止および／または治療のため
の薬剤の製造、または副作用の防止および／または治療
方法。
２、ｎ−６系の他の必須脂肪酸またはｎ−３系の他の必
須脂肪酸またはこれらとＧＬＡまたはＤＧＬＡとの組合
せの使用によるＮ５ＡＩＤの副作用の防止および／また
は治療のための薬剤の製造、または副作用の防止および
／または治療方法。
３、　関節炎および他の症状におけるＮＳＡ　Ｉ　Ｄの
使用を、症状を悪化させずに減少または中止させるため
に、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄの使用に代えて酸単独を摂取するこ
とによるＮＳＡ　Ｉ　Ｄの副作用の防止および／または
治療のための薬剤の製造、または副作用の防止および／
または治療方法。
更に本発明は、Ｎ５ＡＩＤの副作用の防止または減少の
ための治療用組成物の製造方法および使用方法に関する
。ここで、この組成物は、ＧＬＡおよび／またはＤＧＬ
Ａからなり、場合によっては希釈剤またはキャリアーを
含み、また場合によっては更に上述したような酸を含み
、またこの組成物はＮ５ＡＩ　Ｄ自体を含むことができ
る。
上述したＧＬＡまたはＤＧＬＡ以外のＥＦＡの使用に関
しては、ＧＬＡまたはＤＧＬＡは全ｎ−６経路に沿って
変換することが期待されるが、これら工程のあるものは
多くの人々にＮ５ＡＩＤの作用は別として遅いことが知
られており、アラキドン酸、アドレン酸および２２：５
ｎ−６の１種以上で直接に食品に補充することは価値の
あることである。
更に、ＧＬＡまたはＤＧＬＡの効果は、ｎ−３脂肪酸、
１８　：　３．　１８　：　４．　２０　：　４．　２
０　：　５゜２２：５および２２：６の１種以上の添加
によって、これら酸に対する特別の要求および／または
上述したｎ−５系における変換への影響の理由で促進さ
れる。
かかる酸は好ましくは、しかし必ずしも必要ではないが
、高級ｎ−６酸と共に使用される。
これら脂肪酸の各々の投与量は０．１■〜２０ｇまたは
１００ｇ／日であり、好ましくは１００■〜１ｇ／日ま
たはグリセライド、エステルまたはイ也の誘導体のモル
相当量である。
Ｎ５ＡＩ　Ｄの投与量は、通常の量であり、この量自体
は本発明の範囲外である。
酸は酸自体で、またはたとえばＧＬＡおよびＤＧＬＡに
ついて詳細に後述するような薬学的に許容でき、生理学
的に等価な誘導体で用いられ、これら酸のいづれかに関
する記述は、酸がかかる誘導体の形である場合も含んで
いると理解されるべきである。
等価であることは、酸自体の、または酸の天然グリセラ
イドエステルの相当する効果によって明らかにされたよ
うに、上述した経路に加入することによって明らかにさ
れる。
すなわち、を用な誘導体であるか否かは、酸自体が体内
において′価値のある作用を有していることによって間
接的に確認されるが、血液、体脂肪、または他の臓器中
の濃度を、たとえばＰｅｒｋｉｎｓ　Ｗ集、米国、イリ
ノイ州、Ｃｈａｍｐａｉｇｎ。
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ　５ｏｃ
ｉｅｔｙ発行のＡｎａ　１ｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ
ｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｕｓ　”第２３頁に
Ｐｅ１ｉｃｋらにより示された標準的技術によりガスク
ロマトグラフィ分析によって直接的に示すことができる
。
この方法は概略すれば、好適には血漿試料（１−）がク
ロロホルム：メタノール（２：１）で抽出される。抽出
物は硫酸ナトリウムを通して濾過され、蒸発乾固され、
次いでクロロホルム：メタノール０．５−に溶解される
。
脂質留分が薄層クロマトグラフィによってシリカゲルプ
レート上で分離される。
リン脂質留分は必須脂肪酸含有量を最も鋭敏に反映する
が、三フッ化ホウ素−メタノールを用いてメチル化され
る。
得られた脂肪酸のメチルエステルは分離され、１０％シ
ラール（ｓｉｌａｒ）が担持されたクロロホルム（ｃｈ
ｒｏｍｏｓｏｒｂ）　ＭＡＷ　１０６／２３０が充填さ
れた６フイートのカラムを有するＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａ
ｃｋａｒｄ　５８８０ガスクロマトグラフを用いて測定
される。
キャリアガスはヘリウム（３０ｍｆ／分）である。
加熱オーブンの温度は１６５から１９０℃に２℃／分で
昇温するようにプログラムされ、検出器温度は２２０℃
であり、注入器温度は２００℃である。
保持時間およびピーク面積はＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋ
ａｒｄＬｅｖｅｌ　４精算器によって自動的に算出した
。
ピークは標準脂肪酸メチルエステルとの比較によって確
認した。
バック もしも相異なる共存する活性物質からなる組成物の取扱
いが望ましくないならば、活性物質を分離するために製
造されたバック、または適切な関係する量で部分的に合
併され、部分的には分離された摂取のためのパックを製
造することができ、かかるパックの使用は本発明の範囲
内である。
鬼」ｉＩえ掬 本発明については、主として治療方法および薬品組成物
に関して述べたが、食品補充物の性質を有するγ−リノ
レン酸および他の酸が、Ｎ５ＡＩＤを摂取している人々
のために食品マーガリンまたは他の食品に添加されるこ
とを理解すべきである。
Ｔ−およびジホモ−γ−リノレン　 の上述した投与に関して、成人（体重約７５ｋｇ）あた
りの好ましい日々の投与量は要求されるγ−リノレン酸
、またはγ−リノレン酸相当量（γ−リノレン酸として
計算）、またはジホモ−γ−リノレン酸、またはこれら
の生理学的官能基誘導体の相当する量（γ−リノレン酸
として計算）は０．１〜１．　２．　３または１０ｇで
ある。
８〜１０％のγ−リノレン酸を含む月見草属油の対応す
る投与量は容易に計算することができる。
ｒ−１７ルン　および　の　のノ　および　　゛本発明
によって使用されるγ−リノレン酸およびジホモ−γ−
リノレン酸の好都合な生理学的に等価な誘導体には、他
の酸の場合のように、塩、アミド、グリセライドエステ
ルおよびアルキル（たとえば０１〜Ｃ４）エステルを含
むエステル、およびリン脂質を含む。
もしも望むならば、本発明において使用される薬品組成
物は天然または合成の酸、または誘導体に、許容される
薬学的増量剤を加えることによって製造される。
しかしながら、少な（ともγ−リノレン酸をγ−リノレ
ン酸の高含有量の入手可能な油（以後、油と略記する）
の形状で組成物中に加えることが便利である。
現在において知られているγ−リノレン酸の高含有量の
油の天然供給源は、極めて少ない（ジホモ−γ−リノレ
ン酸の著るしい量の天然供給源は知られていない）。
現在入手可能な油の供給源の一つは、０ｅｎｏ　ｔｈｅ
ｒａ　ｂｉｅｎｎｉｓ　Ｌ、および０ｅｎｏｔｈｅｒａ
　Ｌａｍａｒｃｈｋｉａｎａのような月見草属の種子で
あり、これらからの油抽出物は約８％のγ−リノレン酸
および約７２％のリノール酸を、これらのグリセライド
の形状で、他のグリセライドと共に含む（％は全脂肪酸
にもとづく）。
γ−リノレン酸の他の供給源は、ニーカーあたりの収量
は低いがＢｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓのよう
なルリジサ（Ｂｏｒａｇｅ）属であり、月見草属の油よ
りもγ−リノレン酸のより豊富な供給源である。
醗酵によって育成された菌についての最近の研究によれ
ば、この菌も菌油供給源として有効である。
冷間圧さく、種子に部分的に熱を通した後のスクリュー
圧さく、または溶媒抽出のような通常の抽出方法の一つ
によって種子から油が抽出される。この油の代表的試料
のメチルエステルの形状での分留結果は、下記の相対比
率を示す。
バルテミー）　　　　　６．１５ ステアレート　　　　１゜６ オレエート　　　　　１０．１５ リル−ト　　　　　７２．６ γ−リル−ト　　　８．９ 防腐剤として、α−トコフェロールが濃度０゜１％で油
に添加される。
上述した種子油抽出物はそれ自体で使用することができ
、または例えば、もしも望むならばγ−リノレン酸およ
びリノール酸のトリグリセライドを主脂肪酸成分とする
、またはもしも望むならばγ−リノレン酸含有量を主要
比率とする油状組成物を分留によって得ることができる
。
種子油抽出物は、もしも存在するならばジホモ−γ−リ
ノレン酸を安定化させる効果を有しているように思われ
る。
皿互敢■倣衿皿 ２２：４および２２　：　５　ｎ−６酸の天然供給源と
しては、畜殺基から得られた副腎（２２：　５）および
腎臓（２２：　４）、および北米産大スツポン（Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ　Ｓｎａｐｐｉｎｇ　Ｔｕｒｔｌｅ）の脂肪
中の２２＝４を挙げることができる。ｎ−３酸、特に２
０　：　５　ｎ−３および２２　：　６　ｎ−３は魚油
から入手可能である。
これらの酸は、たとえば温和な非酸化条件下で鹸化し、
次いで合成的気液クロマトグラフィによって、これら供
給源から分離することができる。
酸の合成は困難であるが、不可能ではなく、酸の他の供
給源となる。
ｌ韮凪底立 本発明による組成物には好適な薬学的増量剤による経口
、直腸または非経口的摂取に好適な形状が便利である。
これについては、詳細にはたとえばＷｉｌｌｉａｍｓの
英国特許明細書＋１ｈｌ、０８２，６２４に論じられて
おり、またこの特許に参照されているように、ある特定
種類の製造については一般に良く知られていることであ
る。
すなわち、たとえばタブレット、カプセル、摂取可能な
液体または粉末は、要求されるように製造することがで
き、γ−リノレン酸または他の酸が皮膚を通して吸収さ
れるときには局所剤が製造される。
加水分解された月見草属油の注射可能な水溶液が遊離酸
を溶解させるためにアルブミンを用いて製造される。
製造物中に防腐剤の添加が好都合である。
約０１１重量％の濃度のα−トコフェロールが、この目
的のために好適である。
いづれかの投与量単位中に存在する活性物質の絶対量は
、採用されるべき投与の適切な割合および方法を越える
べきではなく、一方では、小数の投与によって達成され
るべき望ましい投与割合が望ましくは達成されるべきこ
とを理解されるべきである。
投与割合は、更に望ましい厳密な薬学的作用に依存する
。
実施例 通常の方法によって製造された軟質ゼラチンカプセルが
、アスピリンおよび他のＮＳＡ　Ｉ　Ｄの関節炎または
他の症状の治療のための、これら薬剤の通常の投与にお
ける副作用に対して下記のようにして摂取された。
１．４５■のＧＬＡを含む月見草油の５００■カプセル
を６箇／日； ２、　９０ａｇのＧＬＡを含むルリジサ油（ｂｏｒａｇ
ｅｏｉｌ）の５００■カプセル ３、純ＧＬＡの１００■カプセルを４箇／日；４、　純
ＤＧＬＡの５０■カプセルを６箇／日；５、　　ＧＬＡ
１００■，２０：４ｎ−６を２０■．２０：５ｎ−３を
５０曙を含むカプセルを５箇／日；６、　　ＧＬＡｌｏ
ｏ　■．　２２：４　ｎ−６を５０ｒＮ１．　２０　：
　５ｎ−３を５０ａｇ．　２２　：　６　ｎ−３を５０
＋ｎｇを含むカプセルを５箇／日； 前述したパックは、６箇／日で摂取される上記のような
月見草油の５００■カプセル、およびこれと共に１２箇
／日で採取される３００■アスピリンタブレツトから成
る。
前述したような組成物の製造は、たとえば上述したよう
な月見草油の５００■カプセルの製造、またはたとえば
月見草油に１０重量％の２０　：　５ｎ−３または２２
：６ｎ−３を添加し、ついでカプセル化することによっ
て例示され、いづれの場合も任意的にはカプセル当り３
００■のアスピリンと共に摂取される。
ＮＳＡＩＤの使用中止を目的として関節炎の治療の特別
の場合には、ＮＳＡ　Ｉ　Ｄの通常の投与を３か月間、
月見草油の５００■カプセル（または前述したような月
見草油８０％と濃縮魚油２０％の混合物のカプセル）の
８箇／日と共に継続し、上記カプセルをＮＳＡ　Ｉ　Ｄ
の摂取なしで無期限に継続した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、非ステロイド系抗炎症薬を継続して摂取したときに
    表われる胃腸の出血および他の副作用の減少または防止
    に使用するための医薬の製造のために、関節炎および他
    の病状において、γ−リノレン酸またはジホモ−γ−リ
    ノレン酸単独の摂取によって、症状を悪化させずに前記
    非ステロイド系抗炎症薬の摂取が置き換えられることを
    考慮して前記非ステロイド系抗炎症薬を使用することを
    特徴とするγ−リノレン酸またはジホモ−γ−リノレン
    酸の使用方法。 ２、アラキドン酸、アドレン酸またはデルタ−４，７，
    １０，１３，１６ドコサペンタエン酸を共に使用する前
    記特許請求の範囲第１項記載のγ−リノレン酸またはジ
    ホモ−γ−リノレン酸の使用方法。 ３、γ−リノレン酸、デルタ−６，９，１２，１５オク
    タデカテトラエン酸、デルタ−８，１１，１４，１７ア
    イコサテトラエン酸、デルタ−５，８，１１，１４，１
    ７アイコサペンタエン酸、デルタ−７，１０，１３，１
    ６，１９ドコサペンタエン酸またはデルタ−４，７，１
    ０，１３，１６，１９ドコサヘキサエン酸を共に使用す
    る特許請求の範囲第１項または第２項記載のγ−リノレ
    ン酸またはジホモ−γ−リノレン酸の使用方法。 ４、非ステロイド系抗炎症薬の継続した摂取が要求され
    るときに、前記副作用の減少または防止に使用するため
    の非ステロイド系抗炎症薬から成る薬剤の製造のための
    前記特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の
    γ−リノレン酸またはジホモ−Ｔ−リノレン酸の使用方
    法。
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