JPH0344398A - 抗真菌抗生物質ｒ１０６誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な抗真菌抗生
物質Ｒ１０６の誘導体に関する。

〔従来の技術〕

従来、真菌感染症の治療剤としては、アンホテリシンＢ
１フルシトシン、ミコナシ−〜の他多数あるが、効力お
よび毒性の点に問題がある。

特に、近年増加傾向にある全身感染（こ有効な低毒性の
薬剤はきわめて少ない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒性
の薬剤を提供することを目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として研究を
行い、オーレオバシデイウムブルランス（Ａｕｒｅｏｂ
ａｓｉｄｉｕｍ　ｐｕｌｌｕｌａｎｓ　）　％　Ｒ１０
６〔微工研条寄第１９３８号（ＦＥＲＮ　ＢＰ　−１９
３８））を始めとするオーレオバシデイウム属に属する
微生物の生産する下記一般式（ＩＩ）で表わされる抗生
物質Ｒ１０６を見い出した（特願平１−３６７３６号「
新規抗生物質Ｒ１０６及びその製造法並びに用途」及び
平成元年６月１９日に特許出願した「新規抗生物質Ｒ１
０６Ｊ）。

ＣＭ。

（式中、Ｒはエチル基またはエチル基、ＸＩはＭｅＰｈ
ｅまたはβ−ＨＯＭｅＰｈｅまたはＰｈｅ　％Ｌはａｌ
ｌｏ−１１ｅまたはｖａＩｔまたはＬｅｕ、Ｘ、はＭｅ
ＶａＪまたはＶａｌ、Ｌはβ−Ｈ０ＨｅＶａｌまたはｒ
　−ＨＯＭｅＶａＪまたはＭｅＶａＡ！またはＶａｌま
たはＮ、β−ＭｅＡａｐまたはＭｅＰｈｅまたはβ−Ｈ
ＯＭｅＰｈｅまたはＭｅＤｌ（１，ＶａＪまたはＭｅＤ
ｌ’ｌｓ、４Ｖａ７である）更に、本発明者らは上記一
般式（ＩＩ）で表わされる抗生物質Ｒ１０６の中でアミ
ノ酸の側鎖に水酸基を有する化合物に注目し、その水酸
基に疎水性基または親水性基を導入することにより溶解
性を変化させることを目的として、多くの誘導体を合成
し鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表わされる新
規誘導体が抗真菌活性を有し、かつ低毒性であることを
見い出し１本発明を完成した。

（式中、Ｒ１はメチル基またはエチル基、ｚ、はＭｅＰ
ｈｅまたはβ−（Ｒｈｏ　）　ＭｅＰｈｅ　、但し、Ｒ
１は−ＧＯＯＲ１−ＧＯＯＲ，、−Ｃ０ＮＨＲ，、−Ｎ
ＨＲ，で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアシル
基を示し％　Ｒ１は低級アル中ｐ基またはベンジル基、
丸はアミノ酸またはポリアミンから−ＮＨ１を除いた残
基、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基または低級ア
シル基を示す、ムはａｌｌｏ−１１ｅまたはＶｓｌまた
はＬｅｕ、Ｚ、はＭｅＶａｌまたはＶａｌであり、Ｚ４
については、ＺｌがＭｅＰｈｅである時は、β−（Ｒ，
Ｏ）ＭｅＶａＡ！またはｒ　−（Ｒ，Ｏ）　ＭｅＶａＪ
またはβ−（Ｒｈｏ）ＭｅＰｈｅ　％Ｚ＋がβ−（Ｒｍ
Ｏ）　ＭｅＰｈｅである時は、β−Ｈ０ＨｅＶａｌまた
はβ−（１，０）　ＭｅＶｉＪ　である。但し、Ｒ，は
前記と同一である鬼 なお、上記式を含む本明細書において用いたアミノ酸の
略号は以下（こ示すとおりである。

Ｖａｌ　：バリン ＭｅＶａｌ：Ｎ　　−メチＮバリン β−ＨＯＭｅＶａｌ：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリ
ンＣＨ。

−Ｎ　−ＣＩ　−Ｇｏ　− ＨａＣ−Ｃ−０）１ ＣＨ。

β−（Ｒ，Ｏ）　ＭｅＶａＪ　：β−７シルオキシーＮ
−メチルバリンＣＨ。

−Ｎ−〇−ＣＯ− Ｈ，Ｃ−Ｃ−０−Ｒ。

ＣＨ。

ｒ　−ＨＯＭｅＶａＪ　：γ−ヒドロキシーＮ−メチル
バリン−Ｎ　−ＣＨ−ＣＯ− ＣＨ Ｃｌ。

−Ｎ　−ＣＭ　−Ｃｏ　− ＣＨ ＮｅＤＨｔ、ｓ　Ｖａｌ：　Ｎ−メチＩＬ／−２，３−
ジデヒドロバリンＭｅｏｕ＊、ａｖａｔ　：　Ｎ−）チ
１Ｌｔ−３、４−ジデヒドロバリンＰｈｅ　：フェニル
アラニン ＭｅＰｈｅ　：　Ｎ−メチルフェニンアラニンβ−ＨＯ
ＭｅＰｈｅ　：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチ〜フェ二〜７
ラニン ＣＨ。

−Ｎ　−Ｃ）ｌ　−Ｃｏ　− β−（Ｒ，Ｏ）　ＭｅＰｈｅ　：β−７シルオキシーＮ
−メチｐフェニルアラニン ＣＨ。

−Ｎ　−ＣＨ−Ｇｏ　− ａＬｌｏ　−１１ｅ　：アロイソロイシンＬｅｕ　：ロ
イシン Ｐｒｏ　ニブロリン Ｎ、β−ＭｅＡｓｐ　：　Ｎ　、β−ジメチシアスパラ
ギン酸木本発明一般式（Ｉ）で表わされる抗生物質１０
６の誘導体の代表例として第１表に示し 一般式（Ｉｌ）で表わされる抗生物質Ｒ１０６の中で、
アミノ酸の側鎖に水酸基を有する代表例としては第２表
◆こ示した化合物が挙げられる。

（１５２表） 第２、表に示した化合物は一級水酸基を有するｒ　−Ｈ
ＯＭｅＶａＪ　、二級水酸基を有するβ−）１０ＭｅＰ
ｈｅ。

三級水酸基を有するβ−ＨＯＭｅＶａｌを１〜２個その
構造中に含有する。本発明者らは溶解性を変化させる目
的でこれら水酸基のアシル化反応を検討した。

まず、疎水性を増加させる目的で、疎水性基を有するア
シル基の導入を検討した。代表的な例として、ホルミｙ
ｖ基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ＋７　／Ｉ／
基、イソブチＩＪ　ｙｖ基、バレリル基、イソバレリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、
オクタノイル基、ノナノイＮ基、デカノイル基などを挙
げることができる。これらの７シル化反応は塩基の存在
下、酸無水物または酸ハロゲン化物を用い、通常の方法
で行うことができる。さらに、試薬の種類、反応時間、
反応温度を適当に選ぶことをこより、−級、二級、三級
水酸基を選択的にアシル化することもできる。

次をこ、親水性を増加させる目的で、親水性基を有する
アシＮ基の導入を検討した。代表的な例として、３−力
ｐボキシプロピオニル基、４−カルボキシブチリＮ基、
５−カルボキシベンタノイＮ基などのカルボキシル基（
−ＣＯＯＨ）を有するアシＮ基及び３−７ミノプロビオ
ニ〜基、３−エチルアミノプロピオニル基、３−アセチ
Ｎアミノプロピオニル基、４−アミノブチリシ基、４−
メチルアミノペンタノイル基などのアミノ基（−ＮＨＲ
，ｉ　Ｒ，は水素原子または低級アル中ル基または低級
アシＮ基である）を有するアシル基を挙げることができ
る。−ＣＯＯＨまたは−ＮＨＲ，を有するアシル基の導
入は、必要に応じまずこれらの官能基をそれぞれ通常の
カルボキシル保護基またはアミノ保護基で保護した後、
縮合剤を用いて反応させること裔こより行なう。

無水トリフルオロ酢酸を用いる混合酸無水物法などが好
適に使用される。次に常法により脱保護することにより
目的物を得ることができる。

また−ＧＯＯＲ，（Ｒ，は低級７ｐキル基またはベンジ
ル基である）を有するアシル化物は上記−ＣｏｏＨを有
するアシル化物を合成する時の中間体として得られる。

さらに、上記−Ｃｏｏｌを有するアシＮ基を導入した化
合物について、そのカルボキシＮ基をこアミノ酸やポリ
アミンをアミド結合させることを検討した。アミノ酸と
してはグリシン、アラニン、プロリン、バリン、ロイシ
ン、セリン、スレオニン、オルニチン、リジン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、
７／Ｌ／ギニン、フエニルアラニン、チロシン、ヒスチ
ジン、トリプトファン、システィン、メチオニンなどの
α−アミノ酸やβ−アラニンなどが挙げられる。ポリア
ミンとしてはプトレシン、１．３−ジアミノプロパン、
ガダペリンなどのジアミンやスペルミジン、スペルミン
などが挙げられる。アミド化反応としては、通常のペプ
チド合成の際用いられる方法が利用できる。すなわち、
活性エステル法などにより目的物を得ることができる。

本発明における代表的化合物の理化学的性質および生物
学的性質は次の通りである。

（１）理化学的性質 第１表に示した本発明における代表的化合物の理化学的
性質を第３表に示す。

（２）生物学的性質 ｌ）試験管内における抗真菌活性 本発明に４５ける代表的化合物の真菌類に対する最小生
育阻止濃度（ＭＩＣ、μ９／ｄ）を第４表に示す。

測定はカシトン培地（グルコース２．０％、バタトーカ
シトン０．９％、酵母エキス１．０％、ＫＨ，ＰＯ，０
，１％、Ｎａｔ）ｌＰＯａ　　Ｏ，１％、クエン酸ナト
リウム１．０％、寒天２．０％以上の濃度はすべてｗ　
／　ｖ　）を用いた寒天希釈法により行った。

０毒　性 本発明における代表的化合物１，５，１１゜梨１をそれ
ぞれマウス腹腔内に２００　ｑ／ｋｇ、１回投与したと
ころ、いずれの化合物の場合もマウスに何ら異常が認め
られなかった。

次に、本発明の原料として用いられる抗生物質Ｒ１０６
の製造法の一例を参考例に示す。

参考例　抗生物質Ｒ１０６の製造 Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ　ｐｕｌｌｕｌａｎｓ　％
　Ｒ１０６（ＦＥＲＭＢＰ−１９３８）を液体培地〔デ
イフコイーストニトロゲンペース０．６７％（ｖ／ｖ）
、グルコース２％（ｗ／ｖ））１００ｍを入れた５ＯＯ
ｄ容の三角フラスコで２７℃、２日間振とうし、種培養
液を得た。この種培養液１０００−を１００１の液体培
地〔グＡ／：ｉ−７，２％、（ＮＬ）１５ｏ−Ｏ，Ｓ％
、ＫＨ，Ｐｏ、　　０．１５％、Ｍｇ５Ｏｙ７Ｈ，ＯＯ
，０５％、ＣａＣ１，０，０１％、ＮａＣＪｏ、０１％
（以上の濃度はすべてｗ　／　ｖ　）　、ＦｅＣ１ａ　
　０．５　ｔｓｇ／ｍｌ。

Ｚｎ５Ｏａ　　Ｏ，ｓ　ｐｇ　／　ｄ）を入れた２００
Ａ’容ジャーファーメンタ−に接種し、２５℃、９０時
間通気攪拌培養（通気量１００１／ｆＩｌｉｎ）攪拌１
５０ｒｐｍ）を行った。

得られた培養液を遠心分離にかけ、菌体を集め、菌体に
アセトン１０１を加え、抽出操作を行った。アセトン抽
出液を減圧濃縮し、アセトンを留去後、酢酸エチルｌｄ
で２回抽出した。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をア
セトニトリル１００ｉ１◆こ溶かし、３０回に分は分取
用高速液体クロマトグラフィー〔カラム：ソーケンパッ
クＣ＋ａ（綜研化学製）、５αφ×５０ｃＷＬ１移動相
ニア０％（ｖ　／　ｖ　）アセトニトリル水、検出：Ｕ
ｖ２３０ｎｍ）に付し、第５表をこ示した保持時間をピ
ークとして溶出された８個の活性画分を集めて減圧濃縮
することにより、第５表◆こ示した量のＲ１０６−Ｉ及
びその他７化合物の白色粉末を得た。

（第５表） 次に、本発明を実施例により、更に具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されない。

実施例　１　化合物１の製造 Ｒ１０６−１５５■を取り、トリエチルアミン０．２８
１ｊ、無水酢酸０．１９１１７，４−ジメチルアミノピ
リジン６ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を氷水中
にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液をＩＮ塩酸、飽和炭
酸水素す）　＋７ウム水溶液、水で洗浄後脱水し、減圧
濃縮乾固し、残渣５７ＷＩ９を得た。残渣を分取用高速
液体クロマトグラフィー〔カラム：ヌクレオシルＣ□（
Ｍナーグ〜社製）ｌＯｆｉφＸ２５０ｍ、溶出液＝８０
％（ｖ　／　ｖ　）アセトニトリル水、流速３ｄ　／　
ｏ＋ｉ（１，検出：ＵＶ　２３０ｎｅｓ）にかけ、化合
物よのピークを分取した。分取画分を減圧濃縮乾固し、
化合物１を３３■得た。

分子量：　ＦＡＢ　−ＭＳ　ｍ７／ｚ　１１４３（Ｍ＋
Ｈ）、１１６５（Ｍ＋Ｎａ） 実施例　２　化合物之の製造 Ｒ１０６−Ｉ　　５５ｍ＃９を取り、トリエチμアミン
０．２８１１Ｌｌ、無水−ｎ−酪酸０．３２７ｊ、４−
ジメチルアミノピリジン６ηを加え室温で一夜攪拌した
。反応液を実施例１と同様に処理して残渣２００ηを得
た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて
実施例１と同様の条件で精製し、化合物２を４０９得た
。

分子量：　ＦＡＢ　−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　１１７１　（
Ｍ＋Ｈ）　　１１９３　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブ
ロリン、アロイソロイシン、ロイシン、フエニルアラニ
ン 実施例　３　化合物この製造 ｎ−カプリン酸１９４ｊ９に塩化メチレン０．５−１無
水トリフルオロ酢酸０．１０６−を加え室温で２０分間
攪拌した。得られた溶液にＲ１０６−Ｉ５５η及び４−
ジメチルアミノピリジン６ηを加え、室温で一夜攪拌し
た。反応液に酢酸エチＮを加え、抽出し、抽出液を水洗
、脱水後減圧濃縮乾固し、残渣を分取用高速液体クロマ
トグラフィー〔カラム、検出は実施例１と同じ。溶出液
：８５％（ｖ　／　ｖ　）アセトニトリＮ水、３ｄ　／
　ｗｉｎ　）にかけ、化合物芝のピークを分取した。分
取画分を減圧濃縮乾固し、化合物ユを３９９得た。

分子量：ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ　　１２５５　（Ｍ＋
Ｈ）、１２７７　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フエニルアラニン 実施例　４　化合物迭の製造 モノベンジルグルタル酸７５０ηに塩化メチレン１．５
麗１１無水トリフルオロ酢酸０．３２ＷＬｔを加え室温
で２０分間攪拌した。得られた溶液に１１０６−Ｉ　　
１６５＃及び４−　シ／　ｆｌＷ７　ミノピリジン１８
１ｎ９を加え、室温で一夜攪拌した。

反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液をＩ
Ｎ水酸化す）ＩＪウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄後脱水し、減圧濃縮乾固し残渣２７６■を得た
。残液を分取薄層クロマトグラフィー〔シリカゲＮプレ
ートメνり％　５７１７、ｎ−ヘキサン−インプロパノ
−ｙｖ　（８：　２　。

マ／Ｖ）〕にかけ、化合物迭の部分をかきとりクロロホ
ルム−メタノール（９：１．ｖ／ｖ）５０−で溶出し、
減圧濃縮乾固して化合物４を１５３η得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　　Ｖｚ　　１３０５　（Ｍ−
Ｈ）、１３２７　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリン
、１０イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　５　化合物５の製造 化合物４１２８ηを取りメタノ−ｆｖｌ（ｌｊ１０％Ｐ
ｄ−ｃ５０ηを加え、水素ガスを通導させながら室温で
１時間攪拌した。反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液
を減圧濃縮乾固して化合物５を８８■得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｒ！Ｖ′ｚ　　１２１５　（
Ｍ＋Ｈ）、１２３７　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　６　化合物６の製造 モノメチルコハク酸１４９即Ｇこ塩化メチレン０．５ｄ
、無水トリフルオロ酢酸０．１０６ｄを加え、室温で２
０分間攪拌した。得られた溶液にＲ１０６−Ｉ　　５５
１９及び４−ジメチ／ｌ／７ミノビリジン６■を加え、
−夜攪拌した。反応液を実施例３と同様の条件で処理、
精製して、化合物６を１７■得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　　ＴＶ／ｚ　　１２１５　（
Ｍ＋Ｈ）、１２３７　（Ｍ＋Ｎｓ）アミノ酸分析；フロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　７　化合物りの製造 モノメチ〜ズベリン酸２１２叩に塩化メチレン０．５−
１無水トリフ〜オロ酢酸０．１０６１Ｌｔを加え、室温
で２０分間攪拌した。得られた溶液にＲ１０６−ｉ　　
５５ｎ９及び４−ジメチルアミノピリジン６ダを加え室
温で一夜攪拌した。反応液を実施例３と同様の条件で処
理、精製し、化合物７を３２η得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　　ｍｌｚ　１２７１　（Ｍ＋
Ｈ）、１２９３　（Ｍ、＋Ｎａ）アミノ酸分析；プロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　８　化合物見の製造 化合物見　１２ηを取り、ジメチルホルムアミド０．２
ｄ％Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド４．８ダ、ジシクロ
へキシルカルボジイミドのＩＭジメメチホ〜ムアミド溶
液４０μｌを加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濾
過し、残液をジメチルホルムアミドで洗浄し、炉・洗液
を合わせ、化合物見のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステ〜のジメチルホルムアミド溶液とした。この溶液を
トリエチμアミン７μｌを加えたＬ−セリン５．３　ｒ
ｎ９の水溶液Ｑ、　５　ｍｌに滴下し、室温で一夜攪拌
した。反応液を濾過し、炉液を減圧Ω縮乾固し、残渣１
５ηを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー
〔カラム、検出は実施例１と同じ。溶出液二６０％（ｖ
　／　ｖ　）アセトニトリル水、３　ｍｌ　／　ｆｆ１
ｉｎ　）にかけ、化合物見のピークを分取した。分取画
分を減圧濃縮乾固し、化合物見を５１ｎ９得た。

分子量：　ＦＡＢ３−ＭＳ　ｍＡ　　１３０２（Ｍ＋）
Ｄ　　１３２４　（Ｍ＋Ｎａ）アミノｌ析：　７’ロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、
セリン 実施例　９　化合物９の製造 化合物見　２０ηを用い、実施例８と同様の反応により
５のＮ−ヒドロ午シスクシンイミドエステルのジメチル
ホルムアミド溶液を調製した。この溶液をトリエチμア
ミン１２μｌを加えたＮ’　＋　Ｎ”−（Ｂｏｃ　）、
−スペルミジン（Ｂｏｃ：第三ブチｐカμボニル）３２
ηの水溶液０．１　ｊＬ７！に滴下し、室温で２時間攪
拌した。反応液を濾過し、炉液を減圧濃縮乾固し残渣４
０１ｍ９を得た。

残渣を分取薄層クロマトグラフィー〔シリカゲルプレー
ト ６：４、Ｖ／Ｗ））にかけ化合物Ｂｏｃ−９（９の１級
及び２級アミノ基がＢｏａ基で保護された化合物）１２
ｒｎ９を得た。Ｂｏａ−芝に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
１−を加え、室温で３０分間攪拌後減圧濃縮乾固して残
渣１０ηを得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー〔
シリカゲルプレート、アセトン−〇、Ｏ（５：１、ｖ／
ｖ））にて精製し、化合物９を６η得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ａ／ｚ　　１３４２　（Ｍ＋
Ｈ）、１３６４　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　１０　化合物口の製造 ２−β−アラニン（２：ペンジルオキシヵルボニ／７）
３００ηに塩化メチレン０．５１ｊ、）リフルオロ酢酸
０．１０６−を加え、室温で２０分間攪拌した。得られ
た溶液にＲ１０６−Ｉ　　５５η及び４−ジメチルアミ
ノピリジン６ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を氷
水中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、脱水後
減圧濃縮乾固し、残液を分取用高速液体クロマトグラフ
ィー〔カラム、検出は実施例１と同じ。溶出液ニア０％
（ｖ　／　ｖ　）アセトニトリル水、３ｍｌ　／　ｗｉ
ｎ　）にかけてｚ　−１，Ｊ）　（１，Ｊの一級アミノ
基が２基で保護された化合物）を４０ダ得た。

２−―にメタ／　−７Ｌ／１０ｍｌ、　１０％Ｐｄ−ｃ
２０ｔｖを加え、水素ガスを通導させながら室温で１時
間攪拌した。反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液を減
圧濃縮乾固して残液２ｏ１ｎ９を得た。残渣を分取薄層
クロマトグラフィー〔シリカグ〃プレート、アセトン−
０，５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（５：　１．ｖ／ｖ））
にがけ、化合物りの部分をかきとリア七トンで溶出した
。

溶出液を減圧濃縮乾固後メタノールに溶解し、５ｅｐｈ
ａｄｅｘ　ＬＨ−２０を用いて脱塩し、化合物１０を１
３ＷＩ９得た。

分子ｆｌ：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１１７２　（Ｍ＋
Ｈ）、１１９４　（Ｍ＋Ｎａ）アミノｍ）析ニブｐリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β
−７ラニン 実施例　１１　化合物辺の製造 Ｎ−７セチルーβ−７ラニンｉ　４７１ｎｙに塩化メチ
レン０−５ｙｓｌ、無水トリフルオロ酢酸０．１０６−
を加え、室温で１時間攪拌した。得られた溶液にＲ１０
６−ｉ　　５５ｑ及び４−ジメチルアミノピリジン６η
を加え、室温で一夜攪拌した。

反応液を実施例１０と同様に処理し残渣６１ワを得た。

残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施
例１０と同様の条件で精製し化合物迅を２４１１９得た
。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　Ｑ／Ｚ　１２１４　（Ｍ＋Ｈ
）、１２３６　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリン、
アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β−
アラニン 実施例　１２　化合物婬の製造 ｚ−Ｎ−エチル−β−アラニン３２０ηに塩化メチレン
０．５１１Ｌｔ１無水トリフ〃オロ酢酸０．１０６−を
加え、室温で２０分間攪拌した。得られた溶液をこＲ１
０６−７５５ダ及び４−ジメチル７ミノビリジン６ηを
加え、室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１０と同様
に処理して残渣８５ηを得た。残渣を分取用高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて実施例１０と同様の条件で精
製し、　ｚ　−１２（１２の二級アミノ基が２基で保護
された化合物）を３０ｆｆ９得た。ｔ−１２にメタノ−
ＩｖＩ　Ｑｄ、１０％Ｐｄ−ｃ１５ｍ９を加え水素ガス
を通導させながら室温で１時間攪拌した。

反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液な減圧濃縮乾固し
残渣１８叩を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー
を用いて実施例１０と同様の条件でｆ＃製し、化合物υ
を１１９得た。

分子ｆｉｔ：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１２００　（Ｍ
＋Ｈ）、１２２２　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　１３　化合物辿の製造 Ｒ１０６−Ｉ［ａ　　２６叩を取り、トリエチルアミン
０．１２ｉＬｌ、無水酢酸０．０８１１ｊ、４−ジメチ
ルアミノピリジン２ηを加え室温で一夜攪拌した。反応
液を実施例１と同様に処理して残渣２５ηを得た。残渣
を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例１
と同様の条件で精製し、化合物υを１４η得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｒｎ／ｚ　１１２９　（Ｍ＋
Ｈ）、１１５１　（Ｍ＋Ｎａ）アミノｅ分析：　７’ロ
リン、アロインロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　１４　化合物Ｖの製造 Ｒ１０６−ｆｉｂ　　２４ηを取り、トリエチルアミン
０．１０１ｊ、無水酢酸０．０７３ｄ、４−ジメチルア
ミノピリジン２即を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例１と同様に処理して残渣２２ダを得た。残渣を分
取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例１と同
様の条件で精製し、化合物１４を１３ダ得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１１２９　（Ｍ＋Ｈ
）、１１５１　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリン、
バリン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　１５　化合物迂の製造 Ｒ１０６−［［２６叩を取り、ピリジン２ｙ。

無水酢酸０．２５１１１７を加え、室温で一夜攪拌した
。

反応液を実施例１と同様に処理して残渣２８ηを得た。

残液を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施
例１と同様の条件で精製し、化合物１５を９ダ得た。

分子１に：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｒｌＶ’Ｚ　１１４３　（
Ｍ＋Ｈ）、１１６５　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析；プロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　１６　化合物辻の製造 Ｒ１０６−ＩＶ　　２８ηを取り、トリエチルアミン０
．１４ｄ、無水酢酸０．１０＋１ｊ、４−ジメチルアミ
ノピリジン３′Ｉｖを加え室温で一夜攪拌した。反応液
を実施例１と同様に処理して残渣３０ηを得た。残液を
分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例１と
同様の条件で精製し、化合物１６を１７１１ｖ得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１２０１　（Ｍ＋Ｈ
）、１２２３　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリン、
７０イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　１７　化合物１７の製造 Ｒ１０６−１１１／　　６７ダを取り、ピリジン５ｄ。

無水酢酸０．５−を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例１と同様に処理して残渣７３ηを得た。残液を分
取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例１と同
様の条件で精製し、化合物（を４７１１９得た。

分子ｆｊｆｋ：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１１５９（Ｍ
＋Ｈ）、１１８１　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析：　７’
ロリン、７０イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニ
ン 実施例　１８　化合物１８の製造 Ｒ１０６−Ｖ　　２５ＮｉＩを取り、トリエチルアミン
０．１２ｄ、無水酢酸０．０９ｊＬ／、４−ジメチルア
ミノピリジン２■を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例１と同様をこ処理して残渣２８ηを得た。残液を
分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例１と
同様の条件で精製し、化合物廷を１６Ｍｇ得た。

分子ｆ！に：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１１２９　（Ｍ
＋Ｈ）、１１５１　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニブロリ
ン、バリン、７０イソロイシン、ロイシン、フェニルア
ラニン 実施例　１９　化合物褪の製造 Ｒ１０６−■　１８ηを取り、トリエチルアミン０．０
９１７．無水酢酸０．０６−１４−ジメチルアミノピリ
ジン２ＷＩ９を加え室温で一夜攪拌した。反応液を実施
例１と同様に処理して残液２３９を得た。残渣を分取用
高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例１と同様の
条件で精製し、化合物辿を９即得た。

分子量：　ＦＡＲ−ＭＳ　ｍ／ｚ　１１４３　（Ｍ＋Ｈ
）、１１６５　（Ｍ＋Ｎａ）アミノ酸分析ニゲロリン、
ロイシン、フェニルアラニン実施例　２０　化合物２０
の製造 Ｒ１０６−ＸＩ［１９■を取り、トリエチルアミン０．
１０１７、無水酢酸０．０６ｍ１７，４−ジメチルアミ
ノピリジン２ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を実
施例１と同様に処理して残渣２３ηを得た。残渣を分取
用高速液体り・ロマトグラフイーを用いて実施例１と同
様の条件で精製し、化合物２０を１０η得た。

分子ｇｋ：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｆｆＩ／／ｚ　　１１９１
　（Ｍ十Ｈ）、１２１３　（Ｍ＋Ｎａ）７ミノ酸分析：
フロリン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラ
ニン 〔発明の効果〕 本発明の抗真菌抗生物質Ｒ１０６の誘導体は毒性が低く
、カンジダ・アルビカンス等の病原性真菌に対して抗菌
活性を有するので、真菌症の治療剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で示される抗真菌抗生物質Ｒ
   １０６誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（ I
   ） 〔式中Ｒはメチル基またはエチル基、Ｚ＿１はＭｅＰｈ
   ｅまたはβ−（Ｒ＿２Ｏ）ＭｅＰｈｅ（但し、Ｒ＿２は
   、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ＿３、−ＣＯＮＨＲ＿４、−
   ＮＨＲ＿５で置換されていてもよい炭素数１〜１０のア
   シル基を示し、Ｒ＿３は低級アルキル基またはベンジル
   基、Ｒ＿４はアミノ酸またはポリアミンから−ＮＨ＿２
   を除いた残基、Ｒ＿５は水素原子または低級アルキル基
   または低級アシル基を示す）、Ｚ＿２はａｌｌｏ−Ｉｌ
   ｅまたはＶａｌまたはＬｅｕ、Ｚ＿３はＭｅＶａｌまた
   はＶａｌであり、Ｚ＿４については、Ｚ＿１がＭｅＰｈ
   ｅである時は、β−（Ｒ＿２Ｏ）ＭｅＶａｌまたはγ−
   （Ｒ＿２Ｏ）ＭｅＶａｌまたはβ−（Ｒ＿２Ｏ）ＭｅＰ
   ｈｅ、Ｚ＿１がβ−（Ｒ＿２Ｏ）ＭｅＰｈｅである時は
   、β−ＨＯＭｅＶａｌまたはβ−（Ｒ＿２Ｏ）ＭｅＶａ
   ｌである（但し、Ｒ＿２は前記と同一である）〕