JP2014515741A - オーレオバシジウム誘導体および合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年4月1日に出願された米国特許仮出願第61/470,750号、および2011年9月15日に出願された米国特許仮出願第61/535,018号の利益を主張する。これらの米国特許仮出願は、それら全体が、本明細書にて参考として本出願に援用される。
癌、移植、腹部手術、および他の免疫不全患者の集団は増え続けているので、全身真菌感染の処置を必要とする患者の数は、付随して増加している。伝統的に、全身的な糸状菌抗生物質は、たった3つのクラスの薬物、ポリエン(最も顕著なのは、アンホテリシンBおよびナイスタチン);アゾール(例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、およびボリコナゾール);およびエキノカンジン(例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、およびアニデュラファンギン)が優位を占めている。これら薬物クラスのうちの各々は、効力、毒性、薬物間相互作用、および耐性生物の発生の観点から、かなりの制限を有する(例えば、Barrett, 2002; Fishman, 2002; Girmenia and Martino, 2003; Gupta and Thomas, 2003; Park et al., 2005; Pavie et al., 2005; Balashov et al., 2006; Perlin et al., 2007; Choi et al., 2008)。結論として、全身糸状菌の処置に対する新規な作用様式を有する新たな薬物が至急必要である。
一般に、本発明は、AbA誘導体、AbA誘導体を合成する方法、および感染を処置するのに有用であり、かつさらなる化学的な合成に耐え得る中間体に関する。本明細書に提示される新規方法は、工業的生産に拡大可能であり、より安全で、より単純かつより効率的なプロセス条件を使用する。
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり;
上記方法は、
式1の化合物とハロゲン化試薬とを、第1の溶媒の存在下で反応させて、式Iの化合物を形成する工程であって、
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Xであり、その残りは、−Hである。
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Brもしくは−Iであり、その残りは、−Hであり、上記方法は、式1aの化合物と臭素化試薬もしくはヨウ素化試薬とを、第1の溶媒の存在下で反応させて、式Iaの化合物
ここでR5もしくはR6のうちの一方は、
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり、R9は、−Si(R10)3であり、ここで各R10は、独立して、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−6アルキルから選択され;上記方法は、式Iの化合物とSi(R10)3X1とを第1の溶媒および塩基の存在下で反応させて、式IIの化合物を形成する工程:
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Xであり、その残りは、−Hである。
ここでR14、R15、R16、もしくはR17のうちの1つは、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、その残りは、−Hであり、
上記方法は、式Iの化合物
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、Xは、ハロゲンであり、ここでR18は、1個以上のさらなる部分で必要に応じて置換された、アリールもしくはヘテロアリールである、工程を包含する。
ここでR5もしくはR6のうちの一方は、
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり、R9は、−Si(R10)3であり、ここで各R10は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−6アルキルから独立して選択される。
本発明は、感染を処置するのに有用なオーレオバシジンA(「AbA」)誘導体を調製するための新規の方法および化合物を提供する。
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001(これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される)に記載される。
本発明の一局面は、感染の処置に有用であるAbA誘導体を生成するための新規合成を提供する。この合成プロセスは、式Iの化合物
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり;上記プロセスは、式1の化合物とハロゲン化試薬とを、第1の溶媒(すなわち、溶媒A)の存在下で反応させて、式Iの化合物を形成する工程であって、
RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換される、工程を包含する。
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Xであり、その残りは、−Hである。
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Brもしくは−Iであり、その残りは、−Hであり、上記方法は、
式1aの化合物と臭素化試薬もしくはヨウ素化試薬とを、第1の溶媒(すなわち、溶媒A)の存在下で反応させて、式Iaの化合物を形成する工程であって、
RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換される、工程を包含する。
ハロゲン化AbAは、さらなる合成に絶え得る。ハロゲン化AbAを合成する方法の例は、以下に提供される。
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり、R9は、−Si(R10)3であり、ここで各R10は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−5アルキルから独立して選択され;上記方法は、
式Iの化合物とSi(R10)3X1とを、第1の溶媒(すなわち、溶媒C)および塩基の存在下で反応させて、式IIの化合物
RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換される、工程をさらに包含する。
ここでR14、R15、R16、もしくはR17のうちの1つは、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、その残りは、−Hであり、上記方法は、
式Iの化合物
本発明の別の局面は、
ここでR5もしくはR6のうちの一方は、
RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、上記環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換される。
ここで各RCは、−H、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせから独立して選択され、nは、1〜4である。
本発明の別の局面は、式IIIの化合物
式Iおよび式Iaの化合物は、市販の出発物質もしくは公知の出発物質から、以下のスキームにおいて提供される例示的合成経路に従って容易に合成され得る。
本明細書に記載される発明が、より十分に理解され得るように、以下の実施例を示す。これら実施例は例示目的に過ぎず、本発明を限定するとは如何様にも解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
実施例1:ハロゲン化AbA
オーレオバシジンボロネート − 4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(43.7mg,0.163mmol)、オーレオバシジン(0.50g,0.45mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.181g,0.713mmol)および乾燥MTBEとヘプタンとの1:1ミックス(アルゴンを注入)の6mLを、アルゴンを流した乾燥50mL三つ口フラスコに加えた。上記混合物にアルゴンを10分間注入し、ジ−μ−メトキシビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(54mg,0.082mmol)を上記反応物に添加し、上記反応物を70℃へと加熱した。約50℃において、上記反応物の色が赤色になり、70℃において約15分後に、色は、褐色へと変化した。上記反応を、30分後にHPLCによってチェックし、70%完了していることを決定した。上記反応物を、70℃において一晩撹拌した。上記反応混合物を室温へと冷却し、ジクロロメタンで希釈した。上記混合物を、マグネソール(magnesol)(20g)を通して濾過し、200mLの、ジクロロメタン中の25%アセトンを流し込んだ。上記溶媒を真空中で除去し、その粗製物質を、溶離液(elutant)としてヘキサン中20〜25%アセトンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー(120g)によって精製した。195mg(35%)の所望の生成物を、白色固体として単離した。HPLC保持時間 6.674分。
実施例3:AbA−Brの加水分解
12M 塩酸(0.6mL)およびトリフルオロ酢酸(0.2mL)を、オーレオバシジンAブロミド(20mg,0.02mmol)を含むマイクロ波反応容器に加えた。混合物を、マイクロ波で25分間にわたって145℃で加熱した(最大圧 200psi)。混合物を室温へと冷却し、以下に記載されるように、質量分析によって分析した。上記混合物全体のpHを、30%水酸化カリウムで12へと調節した。酢酸無水物(0.031mL,0.33mmol,20当量)を上記混合物に添加し、そのpHを、さらに30%水酸化カリウムで12へと再調節した。30分後、上記混合物を、質量分析およびHPLCによって評価した。臭素化アミノ酸生成物の全てを、それらの対応するアセトアミドへと変換した。図1を参照すると、HPLCデータから、上記臭素化生成物が4種の化合物の混合物であることが示された。上記混合物の組成は、62%のN−アセチル−3−ブロモ−N−メチルフェニルアラニン(13.370分)、27%のN−アセチル−4−ブロモ−N−メチルフェニルアラニン(14.364分)、9%のN−アセチル−3−ブロモフェニルアラニン(7.967分)および2%のN−アセチル−4−ブロモフェニルアラニン(8.492分)であった。これらの結果は、合成された標準物質およびこの標準物質の既知の混合物の応答因子(response factor)の計算に基づいた。
Agilent 1100 HPLC; Eclipse XDB−C18 50×4.6mm 1.8ミクロンカラム;
勾配 − 5分 95% 水(0.10% TFA)から95% アセトニトリル(0.07% TFA); 1.5mL/分; UV検出@210nm。
図2を参照すると、上記臭素化AbAのMS−MS分析により、多くのフラグメントが生成した。上記分析は、同位体臭素サインを含むフラグメント、すなわち、ほぼ等しい量(abundancy)の2つのピーク(2つの天然の同位体(79Brおよび81Br)の約50:50の量を反映している)に分かれた2つの質量単位を示すフラグメントに焦点を当てた。このようなフラグメントは、これらが上記臭素化アミノ酸を含むので、関連性がある。臭素化され、そしてPhe3およびmPhe4の間での分割によって生成されるフラグメントは、上記AbA−Brにおける上記2つのアミノ酸のどれが置換されるかを判断するのに役立つ。分析を単純化するために、ペプチド構造のいかなるさらなる分解もなしでペプチド結合の切断によって生成されるフラグメントのみを、研究した。3つのこのようなフラグメントを、明確に同定した。
図3および図4を参照すると、上記反応生成物のアセトアミドは、溶媒として重水素化クロロホルムを使用して、1H NMR分析を受けた。
本発明のいくつかの例示的化合物の活性を、CLSI標準M38−A2(標題「Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi」)に従ってアッセイした。しかし、RPMI−1640ブロスを、以下の工程に従って処方したYPD培地の代わりに使用する:
1.10gのバクトイースト抽出物を500mlの水に溶解する
2.20gのバクトペプトンを上記溶液に溶解させる
3.20gのデキストロースを上記溶液に溶解させる*
4.水で1000mにする
5.オートクレーブする。
図5を参照すると、マウスに、3−ピリジル−mPhe4−AbA(菱形)もしくはAbA(四角)の単一の200mg/kgボーラス用量を、強制経口投与によって投与した。血液を、上記薬物の投与後の設定した時間の間隔で集め、HPLC−MSによって化合物含有量について分析した。
本発明は、その詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって、限定しないと解釈されることが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (95)
- 式Iの化合物
を生成する方法であって、ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり;該方法は、
式1の化合物と、ハロゲン化試薬とを、第1の溶媒の存在下で反応させて、式Iの化合物を形成する工程:
であって、ここでR5、R6、R7、もしくはR8のうちの1つは、
であり、その残りは、−Hであり;RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換される、工程
を包含する、方法。 - 式2の化合物
と、ホウ素化試薬とを、触媒および第2の溶媒の存在下で反応させて、式1の化合物を生成する工程
をさらに包含する請求項1に記載の方法。 - 前記式Iの化合物は、式Iaの化合物
であり、
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Xであり、その残りは、−Hである、請求項1に記載の方法。 - −Xは、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅(II)を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は、ヨウ化銅(II)、臭化銅(II)、もしくは塩化銅(II)を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記式1の化合物は、式1aの化合物
である、請求項1に記載の方法。 - R5もしくはR6のうちの一方は、
であり、その残りは、−Hである、請求項7に記載の方法。 - 前記第1の溶媒は、極性溶媒を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記極性溶媒は、アルコールを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記第1の溶媒は、水をさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記反応は、加熱下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記ホウ素化試薬は、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ヘキシレングリコラト)ジボロン、ビス(カテコラト)ジボロン、ビス[(+)−ピナンジオラト]ジボロン、ビス[(−)−ピナンジオラト]ジボロン、ビス(ジエチル−D−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジエチル−L−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジイソプロピル−D−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジイソプロピル−L−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(N,N,N’,N’−テトラメチル−D−酒石酸アミドグリコラト)ジボロン、ビス(N,N,N’,N’−テトラメチル−L−酒石酸アミドグリコラト)ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記ホウ素化試薬は、ビス(ピナコラト)ジボロンを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記触媒は、遷移金属触媒である、請求項2に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、Ir、Re、Rh、Pd、Pt、Ni、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、Irを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記第2の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記第2の溶媒は、MTBEをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記第2の溶媒は、不活性ガスが注入される、請求項20に記載の方法。
- 前記不活性ガスは、アルゴン、窒素、キセノン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項23に記載の方法。
- 式Iaの化合物
を生成する方法であって、
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Brもしくは−Iであり、その残りは、−Hであり、該方法は、
式1aの化合物と、臭素化試薬もしくはヨウ素化試薬とを第1の溶媒の存在下で反応させて、式Iaの化合物
を形成する工程であって、
ここでR5もしくはR6のうちの一方は、
であり、その残りは、−Hであり;RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換される、工程
を包含する、方法。 - 式2の化合物
と、ホウ素化試薬とを、触媒および第2の溶媒の存在下で反応させて、式1aの化合物を生成する工程をさらに包含する、請求項25に記載の方法。 - 前記式Iaの化合物は、
である、請求項25に記載の方法。 - 前記臭素化試薬は、臭化銅(II)を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記式Iaの化合物は、
である、請求項25に記載の方法。 - 前記ヨウ素化試薬は、ヨウ化銅(II)を含む、請求項25に記載の方法。
- R5もしくはR6のうちの一方は、
であり、その残りは、−Hである、請求項25に記載の方法。 - 前記第1の溶媒は、極性溶媒を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記極性溶媒は、アルコールを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項33に記載の方法。
- 前記第1の溶媒は、水をさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記反応は、加熱下で行われる、請求項25に記載の方法。
- 前記反応は、室温で行われる、請求項25に記載の方法。
- 前記ホウ素化試薬は、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、1,3,2−ジオキサボロラン、4,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、ビス(N,N,N’,N’−テトラメチル−L−酒石酸アミドグリコラト)ジボロン、ビス(ジエチル−D−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジエチル−L−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジイソプロピル−D−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス[(+)−ピナンジオラト]ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記ホウ素化試薬は、ビス(ピナコラト)ジボロンを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記触媒は、遷移金属触媒である、請求項26に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、Ir、Re、Rh、Pd、Pt、Ni、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、Irを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記第2の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項44に記載の方法。
- 前記第2の溶媒は、MTBEをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 式IIの化合物
を生成する方法であって、
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり、R9は、−Si(R10)3であり、ここで各R10は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−6アルキルから独立して選択され;
該方法は、式Iの化合物とSi(R10)3X1とを第1の溶媒および塩基の存在下で反応させて、式IIの化合物
を形成する工程であって、ここでX1は、ハロゲン、−OTf、−OTs、もしくは−OMsである、工程
を包含する、方法。 - R9は、−Si(R10)3であり、各R10は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、もしくはtert−ブチルから独立して選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記第1の溶媒は、極性溶媒を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項49に記載の方法。
- 前記塩基は、第三級アミン塩基を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記第三級アミン塩基は、イミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルピペリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項51に記載の方法。
- 式1の化合物とハロゲン化試薬とを、第2の溶媒の存在下で反応させて、式Iの化合物
を形成する工程をさらに包含し、
ここでR5、R6、R7、もしくはR8のうちの1つは、
であり、その残りは、−Hであり;RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換される、
請求項47に記載の方法。 - 式2の化合物
とホウ素化試薬とを、触媒および第3の溶媒の存在下で反応させて、式1の化合物を生成する工程をさらに包含する、請求項53に記載の方法。 - 前記式Iの化合物は、式Iaの化合物
であり、
ここでR1もしくはR2のうちの一方は、−Xであり、その残りは、−Hである、請求項47に記載の方法。 - −Xは、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は、ハロゲン化銅(II)を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記ハロゲン化試薬は、臭化銅(II)、ヨウ化銅(II)、もしくは塩化銅(II)を含む、請求項57に記載の方法。
- 前記式1の化合物は、式1aの化合物
である、請求項53に記載の方法。 - R5もしくはR6のうちの一方は、
であり、その残りは、−Hである、請求項59に記載の方法。 - 前記第2の溶媒は、極性溶媒を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記極性溶媒は、アルコールを含む、請求項61に記載の方法。
- 前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項62に記載の方法。
- 前記第1の溶媒は、水をさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記反応は、室温で行われる、請求項47に記載の方法。
- 前記ホウ素化試薬は、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、カテコールボラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、ビス(ピナコラト)ジボロン、ビス(ヘキシレングリコラト)ジボロン、ビス(カテコラト)ジボロン、ビス[(+)−ピナンジオラト]ジボロン、ビス[(−)−ピナンジオラト]ジボロン、ビス(ジエチル−D−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジエチル−L−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジイソプロピル−D−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(ジイソプロピル−L−タルトレートグリコラト)ジボロン、ビス(N,N,N’,N’−テトラメチル−D−酒石酸アミドグリコラト)ジボロン、ビス(N,N,N’,N’−テトラメチル−L−酒石酸アミドグリコラト)ジボロン、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項54に記載の方法。
- 前記ホウ素化試薬は、ビス(ピナコラト)ジボロンを含む、請求項66に記載の方法。
- 前記触媒は、遷移金属触媒である、請求項54に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、Ir、Re、Rh、Pd、Pt、Ni、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項68に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、Irを含む、請求項69に記載の方法。
- 前記遷移金属触媒は、ジ−μ−メトキシビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)ジクロリド、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記第3の溶媒は、非プロトン性非極性溶媒を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記非プロトン性非極性溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項72に記載の方法。
- 前記第3の溶媒は、MTBEをさらに含む、請求項72に記載の方法。
- 前記第3の溶媒は、不活性ガスが注入される、請求項72に記載の方法。
- 前記不活性ガスは、アルゴン、窒素、もしくはキセノンを含む、請求項75に記載の方法。
- 式IVの化合物
を生成する方法であって、ここで
R14、R15、R16、もしくはR17のうちの1つは、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、その残りは、−Hであり、該方法は、
式Iの化合物
とR18−B(OH)2とを、Pdを含む触媒の存在下で反応させる工程であって、
ここでR1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、Xは、ハロゲンであり、ここでR18は、1個以上のさらなる部分で必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールである、工程
を包含する、方法。 - 前記式IVの化合物は、式IVaの化合物
である、請求項75に記載の方法。 - R14、R15、R16、もしくはR17のうちの1つは、
であり、その残りは、−Hである、請求項77に記載の方法。 - R14もしくはR15のうちの一方は、
であり、その残りは、−Hである、請求項77に記載の方法。 - R14は、−Hである、請求項80に記載の方法。
- Pdを含む前記触媒は、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)、もしくはこれらの任意の組み合わせから選択される、請求項77〜81のいずれかに記載の方法。
- 以下の
から選択される化合物。 - 式1aの化合物
もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここでR5もしくはR6のうちの一方は、
であり、その残りは、−Hであり;RAおよびRBの各々は、独立して、−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキルであるか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、5〜6員の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されているか;またはRAおよびRBは、これらが結合する酸素原子と一緒になって、7〜10員の二環式もしくは三環式の環を形成し、該環は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせのうちの1〜4個で必要に応じて置換されている、化合物。 - 前記
基は、以下の
から選択され、ここで各RCは、−H、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシカルボニル、−C1−3アルキルアミノカルボニル、もしくはこれらの任意の組み合わせから独立して選択され、nは、1〜4である、請求項84に記載の化合物。 - 以下の
から選択される化合物。 - 式IIの化合物
であって、ここで
R1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、−Xであり、その残りは、−Hであり、ここでXは、ハロゲンであり、R9は、−Si(R10)3であり、ここで各R10は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−6アルキルから独立して選択される、化合物。 - 式IIIの化合物
であって、ここで
R11およびR12のうちの一方は、−Hであり、その残りは、−I、−Cl、−B(OH)2、
であり、R13は、−Hもしくは−Si(R10)3であり、ここで各R10は、置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のC1−6アルキルから独立して選択される、化合物。 - R11およびR12のうちの一方は、−Hであり、その残りは、−I、−Cl、−B(OH)2、
である、請求項88に記載の化合物。 - R13は、−Hである、請求項88または89のいずれかに記載の化合物。
- R12は、−Hである、請求項88または89のいずれかに記載の化合物。
- 請求項88〜97のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
- 生物学的サンプル中のIPCシンターゼを阻害する方法であって、該方法は、該サンプルと、請求項88〜91のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項92に記載の組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
- 患者における真菌感染を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、請求項88〜91のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項92に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- Candida、Cryptococcus、Aspergillus、もしくはこれらの任意の組み合わせの集団を減少させる方法であって、該方法は、該集団と、請求項88〜91のいずれかに記載の化合物もしくは請求項92に記載の組成物とを接触させる工程を包含する、方法。
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