JPH0826071B2 - 抗真菌抗生物質ｒ１０６誘導体 - Google Patents

抗真菌抗生物質ｒ１０６誘導体

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JPH0826071B2
JPH0826071B2 JP1179736A JP17973689A JPH0826071B2 JP H0826071 B2 JPH0826071 B2 JP H0826071B2 JP 1179736 A JP1179736 A JP 1179736A JP 17973689 A JP17973689 A JP 17973689A JP H0826071 B2 JPH0826071 B2 JP H0826071B2
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勝重 猪飼
一夫 嶋中
純子 山本
富美代 春名
輝也 中村
英世 山口
勝久 内田
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な抗真菌抗
生物質R106の誘導体に関する。
〔従来の技術〕
従来、真菌感染症の治療剤として、アンホテリシン
Ｂ、フルシトシン、ミコナゾールの他多数あるが、効力
および毒性の点に問題がある。特に、近年増加傾向にあ
る全身感染に有効な低毒性の薬剤はきわめて少ない。
〔発明が解決しようとする課題〕 本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒
性の薬剤を提供することを目的とするものである。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として研究
を行い、オーレオバシデイウムプルランス（Aureobasid
ium pullulans）No.R106〔微工研条寄第1938号（FERM B
P−1938）〕を始めとするオーレオバシデイウム属に属
する微生物の生産する下記一般式（II）で表わされる抗
生物質R106を見い出した（特願平１−36736号「新規抗
生物質R106及びその製造法並びに用途」及び平成元年６
月19日に特許出願した「新規抗生物質R106」）。
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基、X1はMePheまた
はβ−HOMePheまたはPhe、X2はallo−I1eまたはValまた
はLeu,X3はMeValまたはVal、X4はβ−HOMeValまたはγ
−HOMeValまたはMeValまたはValまたはN,β−MeAspまた
はMePheまたはβ−HOMepheまたはMeDH2,3ValまたはMeDH
3,4Valである） 更に、本発明者らは上記一般式（II）で表わされる抗
生物質R106の中でアミノ酸の側鎖に水酸基を有する化合
物に注目し、その水産基に疎水性基または親水性基を導
入することにより溶解性を変化させることを目的とし
て、多くの誘導体を合成し鋭意検討した結果、下記一般
式（Ｉ）で表わされる新規誘導体が抗真菌活性を有し、
かつ低毒性であることを見い出し、本発明を完成した。
（式中、R1はメチル基またはエチル基、Z1はMePheまた
はβ−（R2O）MePhe、但し、R2は、−COOH、−COOR3、
−CONHR4、−NHR5で置換されていてもよい炭素数１〜10
のアシル基を示し、R3は低級アルキル基またはベンジル
基、R4はアミノ酸またはポリアミンから−NH2を除いた
残基、R5は水素原子または低級アルキル基または低級ア
シル基を示す、Z2はallo−I1eまたはValまたはLeu、Z3
はMeValまたはValであり、Z4については、Z1がMePheで
ある時は、β−（R2O）MeValまたはγ−（R2O）MeValま
たはβ−（R2O）MePhe、Z1がβ−（R2O）MePheである時
は、β−HOMeValまたはβ−（R1O）MeValである。但
し、R2は前記と同一である）。
なお、上記式を含む本明細書において用いたアミノ酸
の略号は以下に示すとおりである。
Val:バリン MeVal:N−メチルバリン β−HOMeVal:β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリン β−（R2O）MeVal:β−アシルオキシ−Ｎ−メチルバ
リン γ−HOMeVal:γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバリン γ−（R2O）MeVal:γ−アシルオキシ−Ｎ−メチルバ
リン MeDH2,3Val:N−メチル−2,3−ジデヒドロバリン MeDH3,4Val:N−メチル−3,4−ジデヒドロバリン Phe:フエニルアラニン MePhe:N−メチルフエニンアラニン β−HOMePhe:β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフエニルア
ラニン β−（R2O）MePhe:β−アシルオキシ−Ｎ−メチルフ
エニルアラニン allo−I1e:アロイソロイシン Leu:ロイシン Pro:プロリン N,β−MeAsp:N,β−ジメチルアスパラギン酸 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる抗生物質R106の誘
導体の代表例として第１表に示した化合物が挙げられ
る。
一般式（II）で表わされる抗生物質R106の中で、アミ
ノ酸の側鎖に水酸基を有する代表例としては第２表に示
した化合物が挙げられる。
第２表に示した化合物は一級水酸基を有するγ−HOMe
Val、二級水酸基を有するβ−HOMePhe、三級水酸基を有
するβ−HOMeValを１〜２個その構造中に含有する。本
発明者らは溶解性を変化させる目的でこれら水酸基のア
シル化反応を検討した。
まず、疎水性を増加させる目的で、疎水性基を有する
アシル基の導入を検討した。代表的な例として、ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ビバロイル
基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル
基、ノナノイル基、デカノイル基などを挙げることがで
きる。これらのアシル化反応は塩基の存在下、酸無水物
または酸ハロゲン化物を用い、通常の方法で行うことが
できる。さらに、試薬の種類、反応時間、反応温度を適
当に選ぶことにより、一級、二級、三級水酸基を選択的
にアシル化することもできる。
次に、親水性を増加させる目的で、親水性基を有する
アシル基の導入を検討した。代表的な例として、３−カ
ルボキシプロピオニル基、４−カルボキシブチリル基、
５−カルボキシペンタノイル基などのカルボキシル基
（−COOH）を有するアシル基及び３−アミノプロピオニ
ル基、３−エチルアミノプロピオニル基、３−アセチル
アミノプロピオニル基、４−アミノブチリル基、４−メ
チルアミノペンタノイル基などのアミノ基（−NHR5；R5
は水素原子または低級アルキル基または低級アシル基で
ある）を有するアシル基を挙げることができる。−COOH
または−NHR5を有するアシル基の導入は、必要に応じま
ずこれらの官能基をそれぞれ通常のカルボキシル保護基
またはアミノ保護基で保護した後、縮合剤を用いて反応
させることにより行なう。無水トリフルオロ酢酸を用い
る混合酸無水物法などが好適に使用される。次に常法に
より脱保護することにより目的物を得ることができる。
また−COOR3（R3は低級アルキル基またはベンジル基
である）を有するアシル化物は上記−COOHを有するアシ
ル化物を合成する時の中間体として得られる。
さらに、上記−COOHを有するアシル基を導入した化合
物について、そのカルボキシル基にアミノ基やポリアミ
ンをアミド結合させることを検討した。アミノ酸として
はグリシン、アラニン、プロリン、バリン、ロイシン、
セリン、スレオニン、オルニチン、リジン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アル
ギニン、フエニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、ト
リプトフアン、システイン、メチオニンなどのα−アミ
ノ酸やβ−アラニンなどが挙げられる。ポリアミンとし
てはプトレシン、1,3−ジアミノプロパン、ガダベリン
などのジアミンやスペルミジン、スペルミンなどが挙げ
られる。アミノ化反応としては、通常のペプチド合成の
際用いられる方法が利用できる。すなわち、活性エステ
ル法などにより目的物を得るこができる。
本発明における代表的化合物の理化学的性質および生
物学的性質は次の通りである。
（１）理化学的性質 第１表に示した本発明における代表的化合物の理化学
的性質を第３表に示す。
（２）生物学的性質 ｉ）試験管内における抗真菌活性 本発明における代表的化合物の真菌類に対する最小生
育阻止濃度（MIC、μg/ml）を第４表に示す。
測定はカシトン培地（グリコース2.0％、バクト−カ
シトン0.9％、酵母エキス1.0％、KH2PO4 0.1％、NaHPO4
0.1％、クエン酸ナトリウム1.0％、寒天2.0％以上の濃
度はすべてw/v）を用いた寒天希釈法により行つた。
ii）毒性 本発明における代表的化合物１，５，11，17をそれぞ
れマウス腹腔内に200mg/kg、１回投与したところ、いず
れの化合物の場合もマウスに何ら異常が認められなかつ
た。
次に、本発明の原料として用いられる抗生物質R106の
製造法の一例を参考例に示す。
参考例 抗生物質R106の製造 Aureobasidium pullulans No.R106（FERM BP−1938）
を液体培地〔デイフコイーストニトロゲンベース0.67％
（w/v）、グリコース２％（w/v）〕100mlを入れた500ml
容の三角フラスコで27℃、２日間振とうし、種培養液を
得た。この種培養液1000mlを100lの液体培地〔グリコー
ス２％、（NH4）2SO4 0.5％、KH2PO4 0.15％、MgSO4・
７H2O 0.05％、CaCl2 0.01％、NaCl 0.01％（以上の濃
度はすべてw/v）、FeCl3 0.5μg/ml、ZnSO4 0.5μg/m
l〕を入れた200l容ジヤーフアーメンターも接種し、25
℃、90時間通気攪拌培養（通気量100l/min）攪拌150rp
m）を行つた。
得られた培養液を遠心分離にかけ、菌体を集め、菌体
にアセトン10lを加え、抽出操作を行つた。アセトン抽
出液を減圧濃縮し、アセトンを留去後、酢酸エチル１
で２回抽出した。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をア
セトニトリル100mlに溶かし、30回に分け分取用高速液
体クロマトグラフイー〔カラム：ソーケンパツクC
18（綜研化学製）、5cmφ×50cm、移動相:70％（v/v）
アセトニトリル水、検出:UV 230nm〕に付し、第５表に
示した保持時間をピークとして溶出された８個の活性画
分を集めて減圧濃縮することにより、第５表に示した量
のR106−Ｉ及びその他７化合物の白色粉末を得た。
次に、本発明を実施例により、更に具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例１ 化合物１の製造 R106−I 55mgを取り、トリエチルアミン0.28ml、無水
酢酸0.19ml、４−ジメチルアミノピリジン6mgを加え室
温で一夜攪拌した。反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで
抽出し、抽出液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で洗浄後脱水し、減圧濃縮乾固し、残渣57mgを得
た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフイー〔カラ
ム：ヌクレオシルC18（Ｍナーゲル社製）10mmφ×250m
m、溶出液:80％（v/v）アセトニトリル水、流速3ml/mi
n、検出:UV230nm〕にかけ、化合物１のピークを分取し
た。分取画分を減圧濃縮乾固し、化合物１を33mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1143（Ｍ＋Ｈ）、1165（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例２ 化合物２の製造 R106−I 55mgを取り、トリエチルアミン0.281ml、無
水−ｎ−酪酸0.327ml、４−ジメチルアミノピリジン6mg
を加え室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に
処理して残渣200mgを得た。残渣を分取用高速液体クロ
マトグラフイーを用いて実施例１と同様の条件で精製
し、化合物２を40mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1171（Ｍ＋Ｈ）、1193（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例３ 化合物３の製造 ｎ−カプリン酸194mgに塩化メチレン0.5ml、無水トリ
フルオロ酢酸0.106mlを加え室温で20分間攪拌した。得
られた溶液にR106−I 55mg及び4-ジメチルアミノピリジ
ン6mgを加え、室温で一夜攪拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、抽出し、抽出液を水洗、脱水後減圧濃縮乾固
し、残渣を分取用高速液体クロマトグラフイー〔カラ
ム、検出は実施例１と同じ。溶出液:85％（v/v）アセト
ニトリル水、3ml/min〕にかけ、化合物３のピークを分
取した。分取画分を減圧濃縮乾固し、化合物３を39mg得
た。
分子量:FAB−MS m/z 1255（Ｍ＋Ｈ）、1277（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例４ 化合物４の製造 モノベンジングルタル酸750mgに塩化メチレン1.5ml、
無水トリフルオロ酢酸0.32mlを加え室温で20分間攪拌し
た。得られた溶液にR106−I 165mg及び4-ジメチルアミ
ノピリジン18mgを加え、室温で一夜攪拌した。反応液を
氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液を1N水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後脱
水し、減圧濃縮乾固し残渣276mgを得た。残渣を分取薄
層クロマトグラフイー〔シリカゲルプレートメルクNo.5
717、ｎ−ヘキサン−イソプロパノール（8:2,v/v）〕に
かけ、化合物４の部分をかきとりクロロホルム−メタノ
ール（9:1,v/v）50mlで溶出し、減圧濃縮乾固して化合
物４を153mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1305（Ｍ＋Ｈ）、1327（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例５ 化合物５の製造 化合物４ 128mgを取りメタノール10ml10％Pd−c 50mg
を加え、水素ガスを通導させながら室温で１時間攪拌し
た。反応液を過して触媒を別し、液を減圧濃縮乾
固して化合物５を88mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1215（Ｍ＋Ｈ）、1237（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例６ 化合物６の製造 モノメチルコハク酸149mgに塩化メチレン0.5ml、無水
トリフルオロ酢酸0.106mlを加え、室温で20分間攪拌し
た。得られた溶液にR106−I 55mg及び４−ジメチルアミ
ノピリジン6mgを加え、一夜攪拌した。反応液を実施例
３と同様の条件で処理、精製して、化合物６を17mg得
た。
分子量:FAB−MS m/z 1215（Ｍ＋Ｈ）、1237（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例７ 化合物７の製造 モノメチルズベリン酸212mgに塩化メチレン0.5ml、無
水トリフルオロ酢酸0.106mlを加え、室温で20分間攪拌
した。得られた溶液にR106−I 55mg及び４−ジメチルア
ミノピリジン6mgを加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例３と同様の条件で処理、精製し、化合物７を32mg
得た。
分子量:FAB−MS m/z 1271（Ｍ＋Ｈ）、1293（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例８ 化合物８の製造 化合物５ 12mgを取り、ジメチルホルムアミド0.2ml、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド4.8mg、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの1Mジメチルホルムアミド溶液40μｌ
を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を過し、残渣
をジメチルホルムアミドで洗浄し、・洗液を合わせ、
化合物５のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのジ
メチルホルムアミド溶液とした。この溶液をトリエチル
アミン７μｌを加えたＬ−セリン5.3mgの水溶液0.5mlに
滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液を過し、液を
減圧濃縮乾固し、残渣15mgを得た。残渣を分取用高速液
体クロマトグラフイー〔カラム、検出は実施例１と同
じ。溶出液:60％（v/v）アセトニトリル水、3ml/min〕
にかけ、化合物８のピークを分取した。分取画分を減圧
濃縮乾固し、化合物８を5mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1302（Ｍ＋Ｈ） 1324（Ｍ＋Na） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン、セリン 実施例９ 化合物９の製造 化合物５ 20mgを用い、実施例８と同様の反応により
５のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのジメチル
ホルムアミド溶液を調製した。この溶液をトリエチルア
ミン12μｌを加えたN4，N5−（Boc）2−スペルミジン
（Boc:第三ブチルカルボニル）32mgの水溶液0.1mlに滴
下し、室温で２時間攪拌した。反応液を過し、液を
減圧濃縮乾固し残渣40mgを得た。残渣を分取薄層クロマ
トグラフイー〔シリカゲルプレート、ｎ−ヘキサン−イ
ソプロパノール（6:4、v/v）〕にかけ化合物Boc−９
（９の１級及び２級アミノ基がBoc基で保護された化合
物）12mgを得た。Boc−９に4N塩酸−ジオキサン溶液1ml
を加え、室温で30分間攪拌後減圧濃縮乾固して残渣10mg
を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフイー〔シリカゲ
ルプレート、アセトン−H2O（5:1、v/v）〕にて精製
し、化合物９を6mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1342（Ｍ＋Ｈ）、1364（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例10 化合物10の製造 ｚ−β−アラニン（z:ベンジルオキシカルボニル）30
0mgに塩化メチレン0.5ml、トリフルオロ酢酸0.106mlを
加え、室温で20分間攪拌した。得られた溶液にR106−I
55mg及び4-ジメチルアミノピリジン6mgを加え室温で一
夜攪拌した。反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗、脱水後減圧濃縮乾固し、残渣を分取
用高速液体クロマトグラフイー〔カラム、検出は実施例
１と同じ。溶出液:70％（v/v）アセトニトリル水、3ml/
min〕にかけてｚ−10（10の一級アミノ基がｚ基で保護
された化合物）を40mg得た。ｚ−10にメタノール10ml、
10％Pd−c 20mgを加え、水素ガスを通導させながら室温
で１時間攪拌した。反応液を過して触媒を別し、
液を減圧濃縮乾固して残渣20mgを得た。残渣を分取薄層
クロマトグラフイー〔シリカゲルプレート、アセトン−
0.5M塩化ナトリウム水溶液（5:1、v/v）〕にかけ、化合
物10の部分をかきとりアセトンで溶出した。溶出液を減
圧濃縮乾固後メタノールに溶解し、Sephadex LH−20を
用いて脱塩し、化合物10を13mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1172（Ｍ＋Ｈ）、1194（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン，β−アラニン 実施例11 化合物11の製造 Ｎ−アセチル−β−アラニン147mgに塩化メチレン0.5
ml、無水トリフルオロ酢酸0.106mlを加え、室温で１時
間攪拌した。得られた溶液にR106−I 55mg及び４−ジメ
チルアミノピリジン6mgを加え、室温で一夜攪拌した。
反応液を実施例10と同様に処理し残渣61mgを得た。残渣
を分取用高速液体クロマトグラフイーを用いて実施例10
と同様の条件で精製し化合物11を24mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1214（Ｍ＋Ｈ）、1236（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン，β−アラニン 実施例12 化合物12の製造 ｚ−Ｎ−エチル−β−アラニン320mgに塩化メチレン
0.5ml、無水トリフルオロ酢酸0.106mlを加え、室温で20
分間攪拌した。得られた溶液にR106−I 55mg及び４−ジ
メチルアミノピリジン6mgを加え、室温で一夜攪拌し
た。反応液を実施例10と同様に処理して残渣85mgを得
た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフイーを用いて
実施例10と同様の条件で精製しｚ−12（12の二級アミノ
基がｚ基で保護された化合物）を30mg得た。ｚ−12にメ
タノール10ml、10％Pd−c15mgを加え水素ガスを通導さ
せながら室温で１時間攪拌した。反応液を過して触媒
を別し、液を減圧濃縮乾固し残渣18mgを得た。残渣
を分取薄層クロマトグラフイーを用いて実施例10と同様
の条件で精製し、化合物12を11mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1200（Ｍ＋Ｈ）、1222（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例13 化合物13の製造 R106−IIa 26mgを取り、トリエチルアミン0.12ml、無
水酢酸0.08ml、４−ジメチルアミノピリジン2mgを加え
室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に処理し
て残渣25mgを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグラ
フイーを用いて実施例１と同様の条件で精製し、化合物
13を14mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1129（Ｍ＋Ｈ）、1151（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例14 化合物14の製造 R106−IIb 24mgを取り、トリエチルアミン0.10ml、無
水酢酸0.07ml、４−ジメチルアミノピリジン2mgを加え
室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に処理し
て残渣22mgを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグラ
フイーを用いて実施例１と同様の条件で精製し、化合物
14を13mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1129（Ｍ＋Ｈ）、1151（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、バリン、ロイシン、フエニ
ルアラニン 実施例15 化合物15の製造 R106−II 26mgを取り、ピリジン2ml、無水酢酸0.25ml
を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様
に処理して残渣28mgを得た。残渣を分取用高速液体クロ
マトグラフイーを用いて実施例１と同様の条件で精製
し、化合物15を9mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1143（Ｍ＋Ｈ）、1165（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例16 化合物16の製造 R106−IV 28mgを取り、トリエチルアミン0.14ml、無
水酢酸0.10ml、４−ジメチルアミノピリジン3mgを加え
室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に処理し
て残渣30mgを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグラ
フイーを用いて実施例１と同様の条件で精製し、化合物
16を17mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1201（Ｍ＋Ｈ）、1223（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例17 化合物17の製造 R106−IV 67mgを取り、ピリジン5ml、無水酢酸0.5ml
を加え室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に
処理して残渣73mgを得た。残渣を分取用高速液体クロマ
トグラフイーを用いて実施例１と同様の条件で精製し、
化合物17を47mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1159（Ｍ＋Ｈ）、1181（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 実施例18 化合物18の製造 R106−V 25mgを取り、トリエチルアミン0.12ml、無水
酢酸0.09ml、４−ジメチルアミノピリジン2mgを加え室
温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に処理して
残渣28mgを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフ
イーを用いて実施例１と同様の条件で精製し、化合物18
を16mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1129（Ｍ＋Ｈ）、1151（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、バリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フエニルアラニン 実施例19 化合物19の製造 R106−VIII 18mgを取り、トリエチルアミン0.09ml、
無水酢酸0.06ml、４−ジメチルアミノピリジン2mgを加
え室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に処理
して残渣23mgを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグ
ラフイーを用いて実施例１と同様の条件で精製し、化合
物19を9mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1143（Ｍ＋Ｈ）、1165（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、ロイシン、フエニルアラニ
ン 実施例20 化合物20の製造 R106−XIII 19mgを取り、トリエチルアミン0.10ml、
無水酢酸0.06ml、４−ジメチルアミノピリジン2mgを加
え室温で一夜攪拌した。反応液を実施例１と同様に処理
して残渣23mgを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグ
ラフイーを用いて実施例１と同様の条件で精製し、化合
物20を10mg得た。
分子量:FAB−MS m/z 1191（Ｍ＋Ｈ）、1213（Ｍ＋N
a） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニン 〔発明の効果〕 本発明の抗真菌抗生物質R106の誘導体は毒性が低く、
カンジダ・アルビカンス等の病原性真菌に対して抗菌活
性を有するので、真菌症の治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 山本 純子 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒造 株式会社中央研究所内 (72)発明者 春名 富美代 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒造 株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 輝也 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒造 株式会社中央研究所内 (72)発明者 山口 英世 神奈川県川崎市多摩区栗谷２丁目15番５号 (72)発明者 内田 勝久 東京都練馬区中村３丁目16番３号 (56)参考文献 特開 平３−22995（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−138296（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−41093（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示される抗真菌抗生物
    質 R106誘導体 〔式中Ｒはメチル基またはエチル基、Z1はMePheまたは
    β−（R2O）MePhe（但し、R2は、−COOH、−COOR3、−C
    ONHR4、−NHR5で置換されていてもよい炭素数１〜10の
    アシル基を示し、R3は低級アルキル基またはベンジル
    基、R4はアミノ酸またはポリアミンから−NH2を除いた
    残基、R5は水素原子または低級アルキル基または低級ア
    シル基を示す）、Z2はallo−I1eまたはValまたはLeu、Z
    3はMeValまたはValであり、Z4については、Z1がMePheで
    ある時は、β−（R2O）MeValまたはγ−（R2O）MeValま
    たはβ−（R2O）MePhe、Z1がβ−（R2O）MePheである時
    は、β−HOMeValまたはβ−（R2O）MeValである（但
    し、R2は前記と同一である）〕
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