JPH0332538B2 - - Google Patents
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- JPH0332538B2 JPH0332538B2 JP58007826A JP782683A JPH0332538B2 JP H0332538 B2 JPH0332538 B2 JP H0332538B2 JP 58007826 A JP58007826 A JP 58007826A JP 782683 A JP782683 A JP 782683A JP H0332538 B2 JPH0332538 B2 JP H0332538B2
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、式
(式中、Xはハロゲン原子を表わす)で表わされ
る化合物を塩基の存在下、4−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸(以下HPAと略称する)と反応
させて、4−(2−カルボキシエチル)フエニル
トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボキシ
ラート(以下CNEと略称する)を製し、次いで
これを還元することからなる4−(2−カルボキ
シエチル)フエニルトランス−4−アミノメチル
シクロヘキサンカルボキシラート(セトラキサー
ト、以下NEと略称する)またはその塩の製造法
に関する。 NEは抗潰瘍作用及び抗プラスミン作用を有す
る化合物であり、その製造法としては以下のよう
なものが知られている。 1) トランス−4−シアノシクロヘキサンカル
ボン酸クロリドを塩基の存在下、4−ヒドロキ
シフエニルプロピオン酸ベンジルエステルと反
応させて、4−(2−ベンジルオキシカルボニ
ルエチル)フエニルトランス−4−シアノシク
ロヘキサンカルボキシラートを製し、次いでこ
れを接触還元して保護基のベンジル基を除去す
る方法(特公昭46−19950号及び特公昭51−
40075号公報) 2) トランス−4−アミノエチルシクロヘキサ
ンカルボン酸クロリドを4−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸エステル類と反応させて4−
(トランス−4−シアノシクロヘキシルカルボ
ニルオキシ)フエニルプロピオン酸エステル類
を製し、次いでこれを加水分解する方法(特開
昭53−56642号及び特開昭53−56643号公報)。 しかしながら上記方法は次のような欠点を有す
る。即ち1)の方法は保護基としてのベンジル基
の導入及びベンジル基の除去という2工程を必要
とし、工業的見地からは好ましいものではない。
2)の方法では保護基の導入及び除去という2工
程を必要とし、かつ分子内エステル部分と末端の
保護基のエステル結合との間に選択的加水分解を
生じさせるために保護基として特殊なものを使用
しなければならず、工業的見地からは必ずしも満
足すべきものではない。 本発明者らは従来法のかかる欠点を克服すべく
鋭意検討した結果本発明に到達した。 即ち、本発明は式(I)の化合物を塩基の存在
下HPAと反応させてCNEを製し、次いでこれを
還元することからなるNEの製造法である。 CNEはHPA及び塩基の水溶液に式(I)の化
合物をそのまま又は有機溶媒に溶解した溶液の状
態で加えることにより製造されるが、式(I)の
化合物を製した際の反応液をHPA及び塩基の水
溶液に加えてもよく、この場合には操作的に便利
である。 HPA及び塩基の水溶液は、HPAもしくは
HPA及び塩基から製したHPAの塩及び塩基を水
に加えることにより製せられるが、水溶液中の塩
基がHPAに対して大過剰に存在すると生成した
CNEが加水分解されるので、水溶液中のHPAと
塩基の当量比が1:2〜3になるのが好ましい。 塩基としては種々の無機塩基又は有機塩基の使
用が可能であり、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又はトリエ
チルアミン、ピリジン等があげられる。 式(I)の化合物及びHPAの使用量の割合は
通常等モル比でよいが、どちらかの化合物を過剰
に用いてもよい。 反応は0〜30℃で行うことが可能であるが生成
物の加水分解を防ぐため0〜10℃で行うのが好ま
しい。 有機溶媒としてはアルコール系、有機酸および
ケトン系以外のものが使用できるが、通常塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは二塩
化エチレン等のハロゲン化炭化水素又はベンゼン
もしくはトルエン等の芳香族炭化水素が使用され
る。 反応系溶媒は水又は有機溶媒と水との混合溶媒
となるが、混合溶媒における水の割合が少ないと
CNEの収率が低下するので、水の割合は70%
(容量)以上が好ましい。 生成したCNEは、反応液に酸を加えて酸性と
し、次いで反応液を濃縮することにより結晶とし
て析出するので、これを濾取することにより高純
度のCNEを容易に得ることができる。 CNEからNEを製造する方法は、CNEを製し
た反応液に又は単離したCNEを溶媒中に懸濁も
しくは溶解した液に触媒を加え接触還元すること
により実施されるが、触媒の活性の低下を防ぐた
めCNEを単離した後接触還元するのが好ましい
場合がある。 触媒としてはニツケル、パラジウム、白金、ル
テニウム、ロジウムおよびコバルト等が使用可能
であるが、ニツケル、パラジウム又は白金が好ま
しい。ニツケル、コバルトまたはルテニウムを使
用する場合はアンモニア等の塩基の存在下、また
パラジウム、ロジウムもしくは白金を使用する場
合には塩酸等の鉱酸の存在下接触還元を行うと副
反応物の生成が少なく、酸又は塩基の使用量は通
常CNEに対し1〜2倍モルが適当である。 反応は、常圧〜100Kg/cm2、好ましくは常圧〜
40Kg/cm2の水素圧でかつ0〜200℃、好ましくは
0〜100℃の温度で行なうのが適当である。 溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンもしくは酢酸エチル等の有機溶媒、これ
らと水との混合溶媒又は水が使用可能であるが、
目的物の溶解度等から有機溶媒と水との混合溶媒
又は水が好ましい。 反応終了後、反応液が酸性の場合は触媒を濾去
し、反応液が塩基性の場合には塩酸等の酸を添加
して酸性とし、触媒を濾去後、濾液を濃縮するこ
とにより容易にNEの塩を結晶として高純度及び
高収率で得ることができる。 以上のように、本発明方法により医療上有用な
NEを短工程数で得ることができるので本発明は
きわめて有用な方法である。 実施例 1 トランス−4−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸18.8gを二塩化エチレン60gに懸濁し、こ
れに塩化チオニル26.0gを加え3時間加熱還流し、
トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボン酸
クロリドとする。反応液を4−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸16.6gの水酸化ナトリウム8.8gと
水166gの溶液に撹拌下5℃、45分間で滴下する。
滴下後濃塩酸でPH2とし、減圧下二塩化エチレン
を留去する。析出した結晶を濾取し、アセトンよ
り再結晶すると融点181.5℃の4−(2−カルボキ
シエチル)フエニルトランス−4−シアノシクロ
ヘキサンカルボキシラートの白色針状晶24.1g(収
率80%)が得られる。 元素分析値 C17H19NO4 計算値 C 67.76、H 6.35、N 4.65 実測値 C 67.68、H 6.23、N 4.55 IRνKBrnax(cm-1):2230(−CN)、1740
る化合物を塩基の存在下、4−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸(以下HPAと略称する)と反応
させて、4−(2−カルボキシエチル)フエニル
トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボキシ
ラート(以下CNEと略称する)を製し、次いで
これを還元することからなる4−(2−カルボキ
シエチル)フエニルトランス−4−アミノメチル
シクロヘキサンカルボキシラート(セトラキサー
ト、以下NEと略称する)またはその塩の製造法
に関する。 NEは抗潰瘍作用及び抗プラスミン作用を有す
る化合物であり、その製造法としては以下のよう
なものが知られている。 1) トランス−4−シアノシクロヘキサンカル
ボン酸クロリドを塩基の存在下、4−ヒドロキ
シフエニルプロピオン酸ベンジルエステルと反
応させて、4−(2−ベンジルオキシカルボニ
ルエチル)フエニルトランス−4−シアノシク
ロヘキサンカルボキシラートを製し、次いでこ
れを接触還元して保護基のベンジル基を除去す
る方法(特公昭46−19950号及び特公昭51−
40075号公報) 2) トランス−4−アミノエチルシクロヘキサ
ンカルボン酸クロリドを4−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸エステル類と反応させて4−
(トランス−4−シアノシクロヘキシルカルボ
ニルオキシ)フエニルプロピオン酸エステル類
を製し、次いでこれを加水分解する方法(特開
昭53−56642号及び特開昭53−56643号公報)。 しかしながら上記方法は次のような欠点を有す
る。即ち1)の方法は保護基としてのベンジル基
の導入及びベンジル基の除去という2工程を必要
とし、工業的見地からは好ましいものではない。
2)の方法では保護基の導入及び除去という2工
程を必要とし、かつ分子内エステル部分と末端の
保護基のエステル結合との間に選択的加水分解を
生じさせるために保護基として特殊なものを使用
しなければならず、工業的見地からは必ずしも満
足すべきものではない。 本発明者らは従来法のかかる欠点を克服すべく
鋭意検討した結果本発明に到達した。 即ち、本発明は式(I)の化合物を塩基の存在
下HPAと反応させてCNEを製し、次いでこれを
還元することからなるNEの製造法である。 CNEはHPA及び塩基の水溶液に式(I)の化
合物をそのまま又は有機溶媒に溶解した溶液の状
態で加えることにより製造されるが、式(I)の
化合物を製した際の反応液をHPA及び塩基の水
溶液に加えてもよく、この場合には操作的に便利
である。 HPA及び塩基の水溶液は、HPAもしくは
HPA及び塩基から製したHPAの塩及び塩基を水
に加えることにより製せられるが、水溶液中の塩
基がHPAに対して大過剰に存在すると生成した
CNEが加水分解されるので、水溶液中のHPAと
塩基の当量比が1:2〜3になるのが好ましい。 塩基としては種々の無機塩基又は有機塩基の使
用が可能であり、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属の水酸化物又はトリエ
チルアミン、ピリジン等があげられる。 式(I)の化合物及びHPAの使用量の割合は
通常等モル比でよいが、どちらかの化合物を過剰
に用いてもよい。 反応は0〜30℃で行うことが可能であるが生成
物の加水分解を防ぐため0〜10℃で行うのが好ま
しい。 有機溶媒としてはアルコール系、有機酸および
ケトン系以外のものが使用できるが、通常塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素もしくは二塩
化エチレン等のハロゲン化炭化水素又はベンゼン
もしくはトルエン等の芳香族炭化水素が使用され
る。 反応系溶媒は水又は有機溶媒と水との混合溶媒
となるが、混合溶媒における水の割合が少ないと
CNEの収率が低下するので、水の割合は70%
(容量)以上が好ましい。 生成したCNEは、反応液に酸を加えて酸性と
し、次いで反応液を濃縮することにより結晶とし
て析出するので、これを濾取することにより高純
度のCNEを容易に得ることができる。 CNEからNEを製造する方法は、CNEを製し
た反応液に又は単離したCNEを溶媒中に懸濁も
しくは溶解した液に触媒を加え接触還元すること
により実施されるが、触媒の活性の低下を防ぐた
めCNEを単離した後接触還元するのが好ましい
場合がある。 触媒としてはニツケル、パラジウム、白金、ル
テニウム、ロジウムおよびコバルト等が使用可能
であるが、ニツケル、パラジウム又は白金が好ま
しい。ニツケル、コバルトまたはルテニウムを使
用する場合はアンモニア等の塩基の存在下、また
パラジウム、ロジウムもしくは白金を使用する場
合には塩酸等の鉱酸の存在下接触還元を行うと副
反応物の生成が少なく、酸又は塩基の使用量は通
常CNEに対し1〜2倍モルが適当である。 反応は、常圧〜100Kg/cm2、好ましくは常圧〜
40Kg/cm2の水素圧でかつ0〜200℃、好ましくは
0〜100℃の温度で行なうのが適当である。 溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンもしくは酢酸エチル等の有機溶媒、これ
らと水との混合溶媒又は水が使用可能であるが、
目的物の溶解度等から有機溶媒と水との混合溶媒
又は水が好ましい。 反応終了後、反応液が酸性の場合は触媒を濾去
し、反応液が塩基性の場合には塩酸等の酸を添加
して酸性とし、触媒を濾去後、濾液を濃縮するこ
とにより容易にNEの塩を結晶として高純度及び
高収率で得ることができる。 以上のように、本発明方法により医療上有用な
NEを短工程数で得ることができるので本発明は
きわめて有用な方法である。 実施例 1 トランス−4−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸18.8gを二塩化エチレン60gに懸濁し、こ
れに塩化チオニル26.0gを加え3時間加熱還流し、
トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボン酸
クロリドとする。反応液を4−ヒドロキシフエニ
ルプロピオン酸16.6gの水酸化ナトリウム8.8gと
水166gの溶液に撹拌下5℃、45分間で滴下する。
滴下後濃塩酸でPH2とし、減圧下二塩化エチレン
を留去する。析出した結晶を濾取し、アセトンよ
り再結晶すると融点181.5℃の4−(2−カルボキ
シエチル)フエニルトランス−4−シアノシクロ
ヘキサンカルボキシラートの白色針状晶24.1g(収
率80%)が得られる。 元素分析値 C17H19NO4 計算値 C 67.76、H 6.35、N 4.65 実測値 C 67.68、H 6.23、N 4.55 IRνKBrnax(cm-1):2230(−CN)、1740
【式】
上記化合物3.01gを10%アンモニア水3.5ml及び
水27mlの混液に溶解し、これにラネーニツケル1
mlを加え、常温、常圧下の水素気流中で5時間接
触還元する。還元液を濃塩酸でPH3に調整し、ラ
ネーニツケルを濾去する。濾液を減圧下40℃で10
mlまで濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し
水洗すると融点232℃のセトラキサート・塩酸塩
2.72g(収率80%)が得られる。 実施例 2 トランス−4−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸18.8gを実施例1と同様に処理する。得
られた4−(2−カルボキシエチル)フエニルト
ランス−4−シアノシクロヘキサンカルボキシラ
ート3.01gを50%イソプロパノール水溶液27ml及
び濃塩酸2mlの混液に懸濁し、これに5%パラジ
ウム炭素1gを加え、常温、常圧下の水素気流中
で5時間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を減
圧下40℃で10mlまで濃縮し、冷却する。析出した
結晶を濾取し水洗すると融点231℃のセトラキサ
ート・塩酸塩30.6g(収率89.7%)が得られる。 実施例 3 トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボン
酸16.8gをベンゼン50gに懸濁し、塩化チオニル
13gを加え90℃で1時間加熱撹拌し、トランス−
4−シアノシクロヘキサンカルボン酸クロリドと
する。反応液を4−ヒドロキシフエニルプロピオ
ン酸16.6g、水酸化カリウム12.3g及び水166gの溶
液に撹拌下10℃、60分間で滴下する。滴下後濃塩
酸でPH2とし、減圧下ベンゼンを留去する。析出
した結晶を濾取し、融点180℃の4−(2−カルボ
キシエチル)フエニルトランス−4−シアノシク
ロヘキサンカルボキシラート27.1g(収率90%)を
得る。 上記化合物3.01gを10%アンモニア水4ml及び
水30mlの混液に溶解し、これにラネーコバルト1
mlを加え、常温、30Kg/cm2の水素圧下3時間接触
還元する。還元液を濃塩酸でPH3に調整し、ラネ
ーコバルトを濾去し、濾液を減圧下40℃で10mlま
で濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し、水
洗すると融点230℃のセトラキサート・塩酸塩
2.9g(収率85%)が得られる。 実施例 4 トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボン
酸16.8gを実施例3と同様に処理する。得られた
4−(2−カルボキシエチル)フエニルトランス
−4−シアノシクロヘキサンカルボキシラート
3.01gを60%アセトン水溶液30ml及び濃塩酸1ml
の混液に溶解し、これに5%ロジウム炭素1.0gを
加え、常温、5Kg/cm2の水素圧下で5時間接触還
元する。触媒を濾去し濾液を減圧下40℃で10mlま
で濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し、水
洗すると融点234℃のセトラキサート・塩酸塩
2.56g(収率75%)が得られる。
水27mlの混液に溶解し、これにラネーニツケル1
mlを加え、常温、常圧下の水素気流中で5時間接
触還元する。還元液を濃塩酸でPH3に調整し、ラ
ネーニツケルを濾去する。濾液を減圧下40℃で10
mlまで濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し
水洗すると融点232℃のセトラキサート・塩酸塩
2.72g(収率80%)が得られる。 実施例 2 トランス−4−カルバモイルシクロヘキサンカ
ルボン酸18.8gを実施例1と同様に処理する。得
られた4−(2−カルボキシエチル)フエニルト
ランス−4−シアノシクロヘキサンカルボキシラ
ート3.01gを50%イソプロパノール水溶液27ml及
び濃塩酸2mlの混液に懸濁し、これに5%パラジ
ウム炭素1gを加え、常温、常圧下の水素気流中
で5時間接触還元する。触媒を濾去し、濾液を減
圧下40℃で10mlまで濃縮し、冷却する。析出した
結晶を濾取し水洗すると融点231℃のセトラキサ
ート・塩酸塩30.6g(収率89.7%)が得られる。 実施例 3 トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボン
酸16.8gをベンゼン50gに懸濁し、塩化チオニル
13gを加え90℃で1時間加熱撹拌し、トランス−
4−シアノシクロヘキサンカルボン酸クロリドと
する。反応液を4−ヒドロキシフエニルプロピオ
ン酸16.6g、水酸化カリウム12.3g及び水166gの溶
液に撹拌下10℃、60分間で滴下する。滴下後濃塩
酸でPH2とし、減圧下ベンゼンを留去する。析出
した結晶を濾取し、融点180℃の4−(2−カルボ
キシエチル)フエニルトランス−4−シアノシク
ロヘキサンカルボキシラート27.1g(収率90%)を
得る。 上記化合物3.01gを10%アンモニア水4ml及び
水30mlの混液に溶解し、これにラネーコバルト1
mlを加え、常温、30Kg/cm2の水素圧下3時間接触
還元する。還元液を濃塩酸でPH3に調整し、ラネ
ーコバルトを濾去し、濾液を減圧下40℃で10mlま
で濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し、水
洗すると融点230℃のセトラキサート・塩酸塩
2.9g(収率85%)が得られる。 実施例 4 トランス−4−シアノシクロヘキサンカルボン
酸16.8gを実施例3と同様に処理する。得られた
4−(2−カルボキシエチル)フエニルトランス
−4−シアノシクロヘキサンカルボキシラート
3.01gを60%アセトン水溶液30ml及び濃塩酸1ml
の混液に溶解し、これに5%ロジウム炭素1.0gを
加え、常温、5Kg/cm2の水素圧下で5時間接触還
元する。触媒を濾去し濾液を減圧下40℃で10mlま
で濃縮し、冷却する。析出した結晶を濾取し、水
洗すると融点234℃のセトラキサート・塩酸塩
2.56g(収率75%)が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 4−(2−カルボキシエチル)フエニルトラ
ンス−4−シアノシクロヘキサンカルボキシラー
トまたはその塩を還元することを特徴とする4−
(2−カルボキシエチル)フエニルトランス−4
−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシラート
またはその塩の製造法。 2 式 (式中、Xはハロゲン原子を表わす) で表わされる化合物を、塩基の存在下、4−ヒド
ロキシフエニルプロピオン酸と反応させて、4−
(2−カルボキシエチル)フエニルトランス−4
−シアノシクロヘキサンカルボキシラートを製
し、次いでこれを還元することを特徴とする4−
(2−カルボキシエチル)フエニルトランス−4
−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシラート
又はその塩の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58007826A JPS59134758A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | セトラキサ−トの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58007826A JPS59134758A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | セトラキサ−トの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59134758A JPS59134758A (ja) | 1984-08-02 |
JPH0332538B2 true JPH0332538B2 (ja) | 1991-05-13 |
Family
ID=11676395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58007826A Granted JPS59134758A (ja) | 1983-01-20 | 1983-01-20 | セトラキサ−トの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59134758A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017159525A1 (ja) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 環状アセタール骨格を有するジオールの製造方法 |
-
1983
- 1983-01-20 JP JP58007826A patent/JPS59134758A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS59134758A (ja) | 1984-08-02 |
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