JPH10509719A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子 - Google Patents

マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子

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JPH10509719A
JPH10509719A JP8517109A JP51710996A JPH10509719A JP H10509719 A JPH10509719 A JP H10509719A JP 8517109 A JP8517109 A JP 8517109A JP 51710996 A JP51710996 A JP 51710996A JP H10509719 A JPH10509719 A JP H10509719A
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JP
Japan
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formula
phenyl
compound
carboxamide
leucine
Prior art date
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Ceased
Application number
JP8517109A
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English (en)
Inventor
キャステラーノ，アーリンド・エル
ベンダー，スティーブン・エル
ディール，ジュディス・ジー
ホーン，スティーブン
リアク，テン・ジェイ
ユアン，ジェンギュ
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SYNTEX(U.S.A.)INCORPORATED
Original Assignee
SYNTEX(U.S.A.)INCORPORATED
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩類は、ストロメリシン、ゼラチナーゼ、マトリリシン、およびコラゲナーゼなどのマトリックスメタロプロテアーゼを阻害し、かかるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害により緩和される疾病状態を有する哺乳類の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子発明の分野 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類を阻害する化合物類およびそれ らの医薬的に許容され得る塩類に関し、故に、それらは、かかるマトリックスメ タロプロテアーゼ類の阻害により緩和される疾患状態を有する哺乳類の処置に有 用である。 発明の背景 マトリックスメタロプロテアーゼ類（“ＭＭＰs”）は、結合組織の分解およ び再生に必要とされるプロテアーゼ（酵素）のファミリーである。このファミリ ーのエンドペプチダーゼ酵素類のメンバーは、結合組織に存在するか、または結 合組織に関連する様々な細胞タイプ、例えば、繊維芽細胞類、単球類、マクロフ ァージ類、内皮細胞、および侵潤性または転移性腫瘍細胞に存在する。ＭＭＰ発 現は、これらの酵素類がコラーゲン、プロテオグリカン類（タンパク質コア）、 フィブロネクチン、およびラミニンなどの細胞外マトリックスのタンパク質成分 を特異的に分解するように働く、局所的組織環境において成長因子類およびサイ トカイン類により刺激される。偏在するこれらの細胞外マトリックス成分は、関 節、間質性結合組織、基底膜、および軟骨の内層に存在する。ＭＭＰsによる細 胞外マトリックスの過剰な分解は、慢性関節性リウマチ、骨関節症、歯周病、異 所性脈管形成、腫瘍侵潤および転移、角膜潰瘍、および糖尿病の合併症を含む、 多くの疾患の病因に関係している。それ故に、ＭＭＰ阻害は治療的介入の好適な 標的であると認められている。 ＭＭＰsは、多くの共通する特性を有しており、それらは亜鉛およびカルシウ ム依存性、酵素前駆体としての分泌、および４０−５０％のアミノ酸配列相同性 などである。ＭＭＰファミリーは、下記により詳細に記載するとおり、コラゲナ ーゼ類、ストロメリシン類、ゼラチナーゼ類、およびマトリリシンを含む。 間質性コラゲナーゼ類は天然のＩ型、II型、III型およびＸ型コラーゲンの初 期切断および速度制限切断を触媒する。コラーゲンは、哺乳類の主要な構造タン パク質であり、多くの組織、例えば、軟骨、硬骨、鍵および皮膚のマトリックス の必須成分である。間質性コラゲナーゼ類は、非常に特異的なマトリックスメタ ロプロテアーゼ類であり、コラーゲンを切断して、生理学的温度で自発的に変性 して特異性の低い酵素によっても切断され易くなる２つのフラグメントを与える 。コラゲナーゼによる切断の結果、目標とする組織は構造的完全さを失うので、 これは、本質的に非可逆的プロセスである。 ゼラチナーゼ類は、明確に異なるが、しかし非常に関連した２つの酵素類を含 む：それらは繊維芽細胞により分泌される７２−kＤa酵素と単核食細胞類、好中 球類、角膜上皮細胞類、腫瘍細胞類、栄養膜細胞層類、およびケラチノサイト類 により放出される９２−kＤa酵素である。これらのゼラチナーゼ類は、ゼラチン 類（変性したコラーゲン類）、ＩＶ型（基底膜）およびＶ型コラーゲン、フィブ ロネクチンおよび不溶性エラスチンを分解することが示されている。 ストロメリシン類（１および２）は、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオ グリカン類およびＩＶ型およびＩＸ型コラーゲンを含む広範囲のマトリックス基 質をそれらの非らせんドメインで切断することが示されている。 マトリリシン（推定メタロプロテアーゼまたはＰＵＭＰ）は最近報告されたマ トリックスメタロプロテアーゼファミリーのメンバーである。マトリリシンは、 プロテオグリカン類、ゼラチン類、フィブロネクチン、エラスチンおよびラミニ ンを含む広範囲のマトリックス基質を分解することが示されている。その発現は 単核食細胞類、ラット子宮外植片に、また時に腫瘍におけるものであることが証 明されている。 ＭＭＰsの阻害因子は、関節炎疾患（慢性関節性リウマチおよび骨関節症）、 骨吸収疾患（例えば、骨粗鬆症）、糖尿病に付随するコラーゲン崩壊の増大、歯 周病、角膜潰瘍、皮膚の潰瘍化、腫瘍侵潤および転移、および異所性脈管形成な どの、細胞外マトリックスの過剰分解に関連する疾患に対する有用な処置を提供 する。 ＭＭＰ阻害因子の設計および用途については、例えば、ジャーナル・オブ・エ ンザイム・インヒビション（１９８７年）、２巻、１−２２頁；ドラッグ・ニュ ース・アンド・プロスペクティブス（１９９０年）、３巻、８号、４５３−４５ ８頁；アースライタス・アンド・リウマチズム（１９９０年）、３６巻、２号、 １８１−１８９頁；アースライタス・アンド・リウマチズム（１９９１年）、３ ４巻、９号、１０７３−１０７５頁；セミナーズ・イン・アースライタス・アン ド・リウマチズム、１６−２０頁；ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（１９ ９０年）、１５巻、５号、４９５−５０８頁；およびジャーナル・オブ・エンザ イム・インヒビション（１９８７年）、２巻、１−２２頁に記載されている。Ｍ ＭＰ阻害因子も、様々な特許および特許出願の対象であり、例えば、米国特許第 ５,１８９,１７８号（ガラルディ）および第５,１８３,９００号（ガラルディ） 、欧州公開特許出願第０ ４８３ ２２３号（ビーチャム）および第０ ２７６ ４ ３６号（Ｆ．ホフマンーラ・ロッシュ）、特許協力条約国際出願９２／２１３６ ０（メルク）、９２／０６９６６（ビーチャム）および９２／０９５６３（グリ コメッド）がある。 発明の概要 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類の阻害因子として有用であり、 かつマトリックスメタロプロテアーゼの過剰活性により特徴付けられる疾患状態 を処置するのに有効な新規化合物を提供するものである。 従って、本発明の一態様は、式（Ｉ）： 式中、 Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、 Ｎ−ヒドロキシホルミルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ ニル、アラルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルバモイル、または式 の基であり、ここでＲ6は、アリールまたはヘテロアリールである； Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、また はヘテロアリールであり； Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルで あり； Ｒ7は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり； Ｘは、式−(ＣＨ2)m−Ｙ−(ＣＨ2)n−の基であり、ここで： ＹはＯ、Ｓまたは単結合であり、 ｍは０から４の整数であり、 ｎは０から４の整数であり、さらに ｍ＋ｎは０から４の整数である； ｐは０から４の整数であるが、ただし、ｐが０でないときＲ2−Ｘはビフェニ ルアルキルである、 で示される化合物群、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関する。 本発明の他の態様は、式（Ｉ）で示される化合物群および塩類を合成する方法 を提供する。 その他の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の亜属、即ち、下記 のとおり式（II）の化合物群に関する。 式中、 Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、または式 の基であり、ここでＲ6は、アリールまたはヘテロアリールである； Ｒ2は、アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルアルキルであり； Ｒ3は、シクロアルキル、アルキル（所望により、シクロアルキル、ヒドロキ シ、メルカプト、アルキルチオ、アラルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキル アミノ、グアニジノ、カルバモイル、ピリジル、またはインドリルにより置換さ れている）、またはアラルキル（所望により、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキ ル、またはアルコキシにより置換されている）であり； Ｒ4は、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ア ルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキシカルボニ ルアルキル、テトラゾリル、カルバモイル（所望により、アルキルまたはジアル キルアミノアルキルにより置換されている）、またはアミノスルホニル（所望に よりアルキルにより置換されている）であり；さらに Ｒ5は、水素、ハロ、またはヒドロキシである、 で示される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての、化合物 群、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関する。 本発明のその他の態様は、式 式中、 Ｒ2は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｘは、式−(ＣＨ2)m−Ｙ−(ＣＨ2)nの基であり、ここで： ＹはＯ、Ｓまたは単結合であり、 ｍは０から４の整数であり、 ｎは０から４の整数であり、さらに ｍ＋ｎは０から４の整数である； またはＲ2およびＸは共に低級アルケニルである、 で示される化合物群に関する。 本発明のその他の態様は、式 式中、Ｒ2はアリールまたはヘテロアリールである、 で示される化合物を、 （ａ）式 で示される化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下で水素化するか；または （ｂ）式 で示される化合物をヘキサメチルジシラジドナトリウムおよびｔ−ブチルブロモ 酢酸ナトリウムと接触させることにより合成する方法に関する。 本発明の他の態様は、式 式中、Ｒ2はアリールまたはヘテロアリールである、 で示される化合物群、およびこれらの化合物を合成する方法に関し、その方法は 、 （ａ）式 式中、Ｒ2は水素、アリール、またはヘテロアリールである、 で示される化合物をピリジン中過剰の塩化メシルと接触させ、その後塩基性条件 下で還流し、そして （ｂ）段階（ａ）でＲ2が水素である場合は、段階（ａ）の生成物を塩基およ びパラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリー ルと反応させることによる。 本発明のその他の態様は、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活 性を阻害する方法に関し、その方法は、上記定義の式（Ｉ）で示される、単一立 体異性体としての、またはそれらの混合物としての、化合物またはそれらの医薬 的に許容され得る塩の治療上有効量を、それが必要な哺乳類に投与することを含 む。 本発明のその他の態様は、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活 性を阻害するのに有用な医薬組成物に関し、その組成物は、上記定義の式（Ｉ） で示される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての、化合物 またはそれらの医薬的に許容され得る塩の治療上有効量および医薬的に許容され 得る賦形剤から成る。 発明の詳細な説明 定義 明細書および添付の請求の範囲に使用した下記の用語は、特に記載がない限り 、指示した意味を有する： “ＢＯＣ”は、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。 “ＣＢＺ”は、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）を表す。 “ＤＣＣ”は、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを表す。 “ＤＭＡＰ”は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを表す。 “ＤＭＦ”は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。 “ＥＤＣＩ”は、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボ ジイミドを表す。 “ＨＯＢＴ”は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。 “ヒドロキシ”は、−ＯＨ基を表す。 “アミノ”は、−ＮＨ2基を表す。 “アセチルチオ”は、基−ＳＣ(Ｏ)ＣＨ3を表す。 “ハロ”は、ブロモ、クロロ、またはフルオロを表す。 “カルバモイル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2基を表す。 “カルボキシ”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基を表す。 “ヒドロキシアミノ”は、−ＮＨＯＨ基を表す。 “ヒドロキシカルバモイル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨを表す。 “Ｎ−ヒドロキシホルミルアミノ”は、−Ｎ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)Ｈを表す。 “ベンジルオキシカルバモイル”は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5を表す。 “アシルアミノ”は、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒa、ここで、Ｒaはアルキルである、を表 す。 “メルカプト”は、−ＳＨ基を表す。 “アルキル”は、炭素および水素のみから成り、不飽和のものは含まず、１か ら４の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝状基を表し、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１−メチルエチ ル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、および、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブ チル）、ヘプチルおよび同種物であり、これらは、所望により、シクロアルキル 、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、アラルコキシ、カルボキシ、アミノ 、モノ−およびジ−アルキルアミノ、グアニジノ、Ｎ,Ｎ−ジアルキルグアニジ ノ、カルバモイル、アリール、およびヘテロアリールで置換されていてもよい。 “アルカン−ジイル”または“アルキレン”は、炭素および水素のみから成り 、不飽和のものは含まず、１から５の炭素原子を有する、二価の直鎖基を表し、 例えば、メチレン、エチレン、プロピレン（またはプロパン−１,３−ジイル） および同種物である。 “低級アルケニル”は、２から６の炭素原子を有し、少なくとも１つの不飽和 結合を含む、一価の炭化水素基を表し、例えば、プロプ−２−エニル、ペント− ４−エニル、および同種物である。 “アルキルアミノ”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−ＮＨＲaの基を 表し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチ ルアミノ、および同種物である。 “ハロアルキル”は、Ｒaが１またはそれ以上の上記定義のハロ基（Ｒd）によ り置換されている上記定義のアルキルである、式−ＲaＲdの基を表し、例えば、 ２−クロロエチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチル、および同種物であ る。 “ジアルキルアミノアルキル”は、各Ｒaが独立して上記定義のアルキル基で ある、式−ＲaＮ(Ｒa)2の基を表し、例えば、ジメチルアミノエチル、ジエチル アミノ−ｎ−プロピル、ジメチルアミノ−ｎ−プロピル、および同種物である。 “アミノスルホニル”は、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2を表す。 “アルキルスルホニル”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−Ｓ(Ｏ)2Ｒa の基を表し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソ−プロピル スルホニル、および同種物である。 “アルキルスルフィニル”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−Ｓ(Ｏ) Ｒaの基を表す。 “アルキルチオ”は、Ｒaが所望により置換された上記定義のアルキルである 、式−ＳＲaの基を表し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソ−プロピルチ オ、ｎ−ブチルチオ、および同種物である。 “アルコキシ”は、Ｒaが上記定義のアルキルである、式−ＯＲaの基を表し、 例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブト キシ、ｔ−ブトキシ、および同種物である。 “アルコキシカルボニルアルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒb が上記定義のアルコキシである、式−ＲaＣ(Ｏ)Ｒbの基を表し、例えば、メトキ シカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル−イソ− プロピル、および同種物である。 “アリール”は、単環（例えば、フェニル）、二縮合環（例えば、ナフチル） または三縮合環（例えば、フェナントレニルまたはフルオレニル）を有する一価 不飽和芳香族炭素環式基を表し、これらは、所望により、アルキル、ヒドロキシ 、カルボキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、テトラゾリル、ヘテロアリール 、アミノアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカ ルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスル フィニル、所望によりアルキルにより置換されているアミノスルホニル、所望に よりアルキルまたはジアルキルアミノアルキルにより置換されているカルバモイ ル、または本明細書定義のその他のアリール基であることができる置換基（例え ば、所望により置換ビフェニル基を形成させるため）から独立して選択される１ またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。 “アリールオキシ”は、Ｒbが上記定義のアリールである、式−ＯＲbの基を表 し、例えば、フェノキシ、キノル−２−イルオキシ、ナフト−１−イルオキシ、 またはナフト−２−イルオキシである。 “アラルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒbが上記定義のアリー ルである、式−ＲaＲbの基を表し、例えば、ベンジル、フェニルエチレン、３− フェニルプロピル、および同種物である。 “アラルコキシ”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒbが上記定義のアリ ールである、式−ＯＲaＲbの基を表し、例えば、ベンジルオキシ、３−ナフト− ２−イルプロポキシ、および同種物である。 “アルコキシカルボニル”は、Ｒbが上記定義のアルコキシである、式−Ｃ(Ｏ )Ｒbの基を表し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト キシカルボニル、および同種物である。 “アラルコキシカルボニル”は、Ｒcが上記定義のアラルコキシである、式− Ｃ(Ｏ)Ｒcの基を表し、例えば、ベンジルオキシカルボニル、および同種物であ る。 “シクロアルキル”は、炭素および水素原子のみから成り、不飽和のものは含 まず、５から７の炭素原子を有する、一価の環状基を表し、例えば、シクロペン チル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。 “シクロアルキルアルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒeが上記 定義のシクロアルキルである、式−ＲeＲaの基を表し、例えば、シクロヘキシル メチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、および同種物である。 “ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子を少なくとも１つ有する 単環または多縮合環を有する一価の不飽和芳香族炭素環式基（例えば、ピリジル 、キノリル、インドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェ ニル、フェナントリジニル）を表し、これらは所望により、アルキル、ヒドロキ シ、カルボキシ、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、テトラゾリル、アリール、ア ミノアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボ ニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィ ニル、所望によりアルキルにより置換されているアミノスルホニル、および所望 によりアルキルまたはジアルキルアミノアルキルにより置換されているカルバモ イルから独立して選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていても よい。 “ヘテロアラルキル”は、Ｒaが上記定義のアルキルであり、Ｒbが上記定義の ヘテロアリールである、式−ＲaＲbの基を表す。 “ヘテロシクロアルキル”は、Ｎ、Ｏ、Ｓなどのヘテロ原子を少なくとも１つ 有する単環または多縮合環を有する一価の飽和炭素環式基（例えば、モルホリノ 、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル）を表す。 “所望による”または“所望により”は、その後に記載の事象または情況が起 こっても、起こらなくても良いこと、および、その記載が該事象または情況が起 こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、“所望により置換さ れたキノル−２−イル”は、キノル−２−イル基が置換されていても良く、また 置換されていなくてもよいこと、および、その記載が置換キノル−２−イル基お よび置換基のないキノル−２−イル基の両方を含むことを意味する。 本明細書で使用した“アミノ保護基”は、合成操作中の望ましくない反応に対 して窒素原子を保護することを意図した有機基を表し、ベンジル、アシル、アセ チル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）、ｐ−メトキシベン ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ ルボニル、トリフルオロアセチル、および同種物を含むが、これらに限定される ものではない。 本明細書で使用した“塩基”は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化 アンモニウム、炭酸カリウムおよび同種物などの強塩基と、ピリジン、ジイソプ ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、ジメチルアミ ノピリジン、および同種物などの有機塩基の両方を含む。 “医薬的に許容され得る塩”は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性およ び特性を保持し、生物学的にまたはその他において望ましくないものではないよ うな塩類を表す。化合物が遊離塩基として存在する場合、所望の塩は、当業者に は知られている方法、例えば、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン 酸、および同種物などの無機酸、または、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、 ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、 クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン 酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同種物などの有機酸で処理す ることにより、調製できる。化合物が遊離酸として存在する場合、所望の塩は、 当業者には知られている方法、例えば、化合物を、無機塩基または有機塩基で処 理することにより調製することもできる。無機塩基由来の塩類は、ナトリウム、 カルウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅 、マンガン、アルミニウム塩および同種物を含むが、これらに限定されるもので はない。有機塩基由来の塩類には、第１級、第２級および第３級アミン類、天然 に起こる置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂を含む置換ア ミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン、ト リエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノ エタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシル アミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバ ミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン 、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、 ポリアミン樹脂および同種物の塩類を含むが、これらに限定されるものではない 。 “哺乳類”は、ヒトおよび全ての家畜および野生動物を含み、ウシ、ウマ、ブ タ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、および同種物などを制限なく含む。 “治療上有効量”は、式（Ｉ）の化合物をそれらを必要とする哺乳類に投与し た場合に、下記に定義するとおり、マトリックスプロテアーゼ活性、例えば、ス トロメリシン、ゼラチナーゼ、マトリリシンおよび／またはコラゲナーゼの活性 の阻害により緩和される疾患状態の処置をもたらすのに充分な量を表す。“治療 上有効量”を構成する式（Ｉ）の化合物の量は、その化合物、疾患状態およびそ の深刻さ、処置される哺乳類によって変わるが、当業者ならば、その知識および この開示に基づき、定型的に決定できるであろう。 本明細書で使用した“処置する”または“処置”は、哺乳類、特にヒトにおけ る疾患状態の処置にまで及び、その疾患状態は、マトリックスメタロプロテアー ゼ活性、例えば、ストロメリシン、ゼラチナーゼ、マトリリシンおよび／または コラゲナーゼの活性の阻害により緩和されるものであり； （ｉ）哺乳類において、特に、該哺乳類が疾患状態にかかる可能性があるが、 まだ疾患状態にあると診断されていないような場合に、該疾患状態が発生するの を予防すること； （ｉｉ）疾患状態を阻止すること、すなわち、その進行を止めること；または 、 （ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の緩解を引き起こす こと、を含む。 “立体異性体類”は、同一の分子式、および結合の性質または配列を有するが 、それらの原子の空間での配置が異なる化合物類を表す。 式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、その構造中 に少なくとも２つの不斉炭素原子を有するので、単一立体異性体、ラセミ化合物 、およびエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在することが できる。このような単一立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物は全て 、本発明の範囲内であると意図される。 式（Ｉ）の化合物の単一立体異性体を命名する場合、絶対表記、ＲまたはＳを 、カーン、インゴールドおよびプレログの“順位規則”法に従い、その中のキラ ル炭素原子に与えることもできる。 命名法 本明細書で使用した命名法は、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修飾形であり、 本発明の化合物類は、ペプチド誘導体類として命名している。式（Ｉ）のＲ3が アミノ酸残基の側鎖を含む場合は、Ｒ3を隣りの窒素原子（下記に例示説明した もので、Ｎ'窒素に対抗してＮ窒素と命名した）およびカルボニル基と一緒に含 む化学構造部分には、対応するアミノ酸名を与える。本発明の化合物群の命名お よび番号付けは、式（Ｉ）の化合物類それぞれに対して下記に例示説明する。 例えば、式（Ｉ）の下記化合物： 式中、Ｒ1がカルボキシであり；Ｒ2がビフェニルであり；Ｒ3が４−(シアノ)ベ ンジルチオイソプロピルであり；Ｒ7がフェニルであり；Ｘがプロパン−１,３− ジイルであり；ｐが０である、 は、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)− Ｌ−Ｓ−((４−シアノフェニル)メチル)−ペニシルアミン−Ｎ'−(フェニル)カ ルボキサミドと命名する。この化合物の別名は、Ｎ−(５−(ビフェン−４−イル )−２Ｒ−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−Ｓ−((４−シアノフェニル)メ チル)−ペニシルアミン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミドである。引用し易いよ うに、構造の各部分は、それらの対応する命名法に追随するものである。 式（Ｉ）のその他の幾つかの化合物類それぞれの構造および命名は、下記のと おりである。 上記化合物は、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペン タノイル)−Ｌ−ｔ−ブチルグリシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カルボキサミド と命名する。ｔ−ロイシンの用語を、ｔ−ブチルグリシンと互換的に用いてもよ く、ピリジニルの用語を、ピリジルと互換的に用いてもよい。上記化合物の別名 は、Ｎ−(５−ビフェン−４−イル−２Ｒ−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミドである。 上記化合物は、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(７−(グリシル)アミノフル オレン−２−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボ ニル)フェニル)カルボキサミドと命名する。この化合物の別名は、Ｎ−(５−(７ −(グリシル)アミノフルオレン−２−イル)−２Ｒ−カルボキシメチルペンタノ イル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミ ドである。 上記化合物は、Ｎ−((２Ｒ−カルボキシメチル−５−フェニル)ペンタノイル)− Ｌ−６−(Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニド)リシル−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル) フェニル)カルボキサミドと命名する。グアニジノの用語を、グアニドと互換的 に用いてもよい。この化合物の別名は、Ｎ−((５−フェニル−２Ｒ−カルボキシ メチル)ペンタノイル)−Ｌ−６−(Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニジノ)リシル−Ｎ−( ４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミドである。 上記化合物は、Ｎ−((２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル) −４−(((３−クロロ−５−モルホリノ)フェン−１−イル)オキシブタノイル)− Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−(インドル−５−イル)ブチル)カルボ キサミドと命名する。この化合物の別名は、Ｎ−(４−(３−クロロ−５−モルホ リノ)フェン−１−イル)−２Ｒ−((Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メ チルオキシブタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−(インドル− ５−イル)ブチル)カルボキサミドである。 有用性および投与 有用性 式（Ｉ）の化合物群は、哺乳類のマトリックスメタロプテアーゼ類、例えば、 ストロメリシン類、ゼラチナーゼ類、マトリリシンおよびコラゲナーゼ類を阻害 するため、ＭＭＰにより誘発される哺乳類内のマトリックスおよび結合組織の過 剰分解に関連する疾患、例えば、関節炎疾患（慢性関節性リウマチおよび骨関節 症）、骨再吸収疾患（例えば骨粗鬆症）、糖尿病に関連するコラーゲン分解の増 大、歯周病、角膜潰瘍、皮膚の潰瘍化、腫瘍侵潤および転移、および異所脈管形 成、を処置するのに有用である。 試験 式（Ｉ）の化合物群のマトリックスメタロプテアーゼ活性阻害能力、例えば、 ストロメリシン、ゼラチナーゼ、マトリリシンおよび／またはコラゲナーゼの活 性特に、ストロメリシンまたはマトリリシン活性阻害能力は、当業者には知られ ている様々なインビトロおよびエクスビボアッセイ、例えば、アナリティカル・ バイオケミストリー（１９８５年）、１４７巻、４３７頁に記載のアッセイおよ びＦＥＢＳ（１９９２年）、２９６(３)巻、２６３頁に記載のＭＭＰ酵素的アッ セイまたはそれらの修飾法によって示すことができる。 投与 式（Ｉ）の化合物群またはそれらの医薬的に許容され得る塩類の、純粋形態ま たは適切な医薬組成物の形態での投与は、類似の有用性を与えるために許容され るすべての投与様式または剤型で実施できる。従って、例えば、経口的、鼻腔内 、非経口的、局所的、経皮的、または直腸的に、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟 弾力性および硬ゼラチンカプセル、粉末剤、溶液剤、懸濁液剤、エアロゾル類ま たは同種物などの、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態で、好ま しくは、正確な投与量の簡易投与に適した用量ユニット形態で投与することがで きる。組成物類は、常用の医薬用担体または賦形剤、および有効薬剤成分として 式（Ｉ）の化合物を含み、更に、他の医薬剤または製薬成分、担体、アジュバン ト等を含むこともできる。 一般に、意図する投与様式によって変わるが、医薬的に許容され得る組成物類 は、約１重量％ないし約９９重量％の式（Ｉ）の化合物（群）、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩、および９９重量％ないし１重量％の適切な医薬用賦形 剤を含有する。好ましくは、該組成物は、約５重量％ないし約７５重量％が式（ Ｉ）の化合物（群）またはそれらの医薬的に許容され得る塩であり、残りが、適 切な賦形剤である。 好ましい投与経路は、処置される疾患状態の深刻さの度合に応じて調整できる 便利な毎日投与法をによる経口投与である。そのような経口投与の場合、式（Ｉ ）の化合物（群）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含有する医薬的に許 容され得る組成物は、例えば、医薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、予め ゼラチン化した澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タル ク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸塩、 没食子酸プロピルおよび同種物などの通常使用される賦形剤を組み込んで、形成 される。このような組成物は、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸薬、カプセル、粉末 、遅延放出製剤および同種物の形態とする。 好ましくは、このような組成物は、カプセル、カプレット、または錠剤の形態 であり、故に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムおよび同種物など の希釈剤；クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの誘導体などの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムおよび同種物などの潤滑剤；および、澱粉、アカシア ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体、および同 種物などの結合剤も含有するであろう。 式（Ｉ）の化合物群、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、例えば、 約０.５％ないし約５０％の有効成分を、身体内でゆっくりと溶解する担体、例 えば、ポリオキシエチレングリコール類およびポリエチレングリコール類（ＰＥ Ｇ）、例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）およびＰＥＧ４０００（４％）中に配 分して、坐剤として製剤化することもできる。 医薬的に投与され得る液体組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物（群）（約０ .５％ないし約２０％）またはそれらの医薬的に許容され得る塩類、および所望 に よって医薬用アジュバント類を、例えば、水、塩水、水性デキストロース、グリ セロール、エタノール、および同種物などの担体に溶解、分散等することにより 調製し、それによって、溶液または懸濁液を形成することができる。 所望ならば、本発明の医薬組成物に少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤および同種物、例えば、クエン酸、モノラウリン酸 ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等 を含ませることもできる。 このような投与形態を調製する実際の方法は、当業者には、知られているか、 または自明であろう；例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエ ンシィズ、１８版（マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルバニア州、 イーストン、１９９０年）参照。投与される組成物は、いずれにしても、本発明 の技術に従い、マトリックスメタロプロテアーゼ活性の阻害により緩和される疾 患状態を処置するために、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容され得 る塩の治療上有効量を含有する。 式（Ｉ）の化合物群、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、治療上有 効量で投与されるが、それらは、使用する特定の化合物の活性、該化合物の代謝 安定性および作用の長さ、年令、体重、総合的な健康状態、性、食餌、投与様式 および投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患状態の深刻さ、およ び患者が受けている治療などの様々な要因によって変わる。一般に、治療上有効 な毎日用量は、１日当たり、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容され 得る塩約０.１４mg／体重kgから約１４.３mg／体重kg、好ましくは、１日当たり 約０.７mg／体重kgから約１０mg／体重kg、最も好ましくは、１日当たり約１.４ mg／体重kgから約７.２mg／体重kgである。例えば、体重７０kgのヒトに投与す る場合、投与量範囲は、１日当たり、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に 許容され得る塩約１０mgから約１.０グラム、好ましくは、１日当たり約５０mg から約７００mgであり、最も好ましくは、１日当たり約１００mgから約５００mg である。 好ましい実施態様 好ましいのは、Ｘがアルカン−ジイルであり、ｐがゼロ、２または３である式 （Ｉ）の化合物群である。 ｐが２または３である化合物群のうち、特に好ましいのは、Ｒ1がカルボキシ であり、Ｒ2がビフェニルであり、Ｒ3がシクロヘキシルであり、Ｒ7が所望によ り置換されたフェニル［特に４−(アミノスルホニル)フェニル］またはＮ−モル ホリノであるような化合物群である。 ｐがゼロである化合物群のうち、特に好ましいのは、Ｒ2がアルキル、所望に より置換されたフェニル、または式： の基であり、Ｒ7が４−ピリジルまたは所望により置換されたフェニルである化 合物群のグループである。 このグループの中で、好ましいサブグループの化合物群は、Ｒ1がカルボキシ 、ヒドロキシカルバモイル、またはＮ−ヒドロキシホルミルアミノであり；Ｒ2 がフェニル、ビフェニル、４−(ピリジル)フェニル、または２−メチルプロピル であり；Ｒ3がｔ−ブチル、４−アミノブチル、アルキルアミノブチル、ジアル キルアミノブチル、４−(Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニジノ)ブチル、プロピル、２− メチルプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、１−ヒドロキシエチル、または シクロヘキシルであり；Ｘが単結合、エチレンまたはプロパン−１,３−ジイル であるものである。 このサブグループの中で、好ましいクラスの化合物群は、Ｒ2がビフェニルで あり、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジルであるものであり、特に、Ｒ1 がカルボキシ、Ｎ−ヒドロキシホルミルアミノ、またはヒドロキシカルバモイ ルであるものである。 また、好ましいのは、Ｒ2が式： 式中、ＡはＣＨ2であり；Ｒ10はＨまたはアシルアミノであり；Ｒ11はＨであり ；Ｒ7は所望により置換されたフェニルであり；Ｘはプロパン−１,３−ジイルで ある、 で示される基である、化合物群のサブグループである。 このサブグループの中で、好ましいのは、Ｒ1がカルボキシ、ヒドロキシカル バモイル、またはＮ−ヒドロキシホルミルアミノであり；Ｒ3がアルキル（特に ２−メチルプロピル）であり；Ｒ7がアルコキシカルボニルフェニル[特に４−( メトキシカルボニル)フェニル]である化合物群である。 また、このグループの中でも好ましいのは、Ｒ1がカルボキシであり；Ｒ2がフ ェニルであり；Ｒ3がアルキル[特に４−(アミノ)ブチルおよび４−(ジエチルグ アニジノ)−Ｎ−ブチル]またはシクロアルキル（特にシクロヘキシル）であり； Ｒ7は所望により置換されたフェニル[特に４−(エトキシカルボニル)フェニルま たは４−(ジアルキルアミノエチルアミノスルホニル)フェニル]であり；Ｘはエ チレンまたはプロパン−１,３−ジイルである、化合物群のサブグループである 。 また、このグループの中でも好ましいのは、Ｒ1がメルカプト、カルボキシ、 ヒドロキシカルバモイル、またはＮ−ヒドロキシホルミルアミノであり；Ｒ2が ２−メチルプロピルであり；Ｒ3がアルキル［特にプロピル、２−メチルプロピ ル］、シクロアルキル［特にシクロヘキシル］またはヘテロアラルキル［特に３ −メチルインドリル］であり；Ｒ7が所望により置換されたフェニル［特に４− メトキシ−フェニル、４−カルボキシフェニル、４−(メトキシカルボニル)フェ ニルまたは４−(ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル］であり；Ｘが単 結合であるサブグループである。 また、このグループの中でも好ましいのは、Ｒ1がカルボキシであり；Ｒ2が４ −(２−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(２−ヒドロキシプロピル)フェニル、 ４−(２−ヒドロキシブチル)フェニル、４−(ピリジル)フェニル、ビフェニル、 ４'−(アミノエトキシ)ビフェニル、４'−(シアノ)ビフェニル、または４'−(ヒ ドロキシ)ビフェニルであり；Ｒ3が２−メチルプロピルであり；Ｒ7が４−(メト キシカルボニル)フェニルであり；Ｘがプロパン−１,３−ジイルである、化合物 群のサブグループである。 特に好ましいのは、Ｒ2がビフェニルである化合物群のサブグループ、特に、 Ｒ7が所望により置換されたフェニルであるものである。 この特に好ましいサブグループの中でも好ましいのは、Ｒ1がカルボキシであ り；Ｒ3がアルキルまたはシクロアルキル［特にシクロヘキシル、４−(アミノ) ブチル、４−(イソプロピルアミノ)ブチル、１−ヒドロキシイソプロピルまたは ｔ−ブチル］であり；Ｘがプロパン−１,３−ジイルであり、Ｒ7がフェニル、４ −(ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル、４−(ジメチルアミノエチル アミノスルホニル)フェニル、４−(エトキシカルボニル)フェニル、４−(Ｎ−モ ルホリノプロピルアミノスルホニル)フェニル、４−(メチルアミノスルホニル) フェニル、４−(ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェニル、または４−(メ チルスルフィニル)フェニルである、化合物群である。 その他の、特にマトリリシン阻害に好ましいグループは、式（II）の化合物群 であり、特に、Ｒ1がメルカプトまたはアセチルチオである化合物群である。 この第２グループの中でも好ましいサブグループの化合物群は、Ｒ2がアルキ ル、アラルキル、シクロアルキルアルキルであり；Ｒ3がシクロアルキルまたア ルキル（所望によりシクロアルキル、ヒドロキシ、アラルコキシ、アルキルチオ 、ピリジル、またはインドリルにより置換されている）であり；Ｒ4がシアノ、 カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカル ボニルアルキル、カルバモイル（所望によりアラルキルアミノアルキルにより置 換されている）またはアミノスルホニル（所望によりアルキルにより置換されて いる）であり；Ｒ5が水素である、化合物群である。 このサブグループの中でも好ましいクラスの化合物群は、Ｒ2がアルキルであ り；Ｒ3がシクロヘキシル、アルキル（所望によりシクロヘキシル、ヒドロキシ 、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換されて いる）であり；Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアミノスルホニ ルである、化合物群である。 このクラスの化合物群の中では、Ｒ2が２−メチルプロピルである化合物群が 好ましい。特に好ましいのは、Ｒ3が２−メチルプロピルである化合物群である 。 マトリリシン阻害に好ましい第３のグループは、Ｒ1がカルボキシである式（I I）の化合物群である。 この第３のグループの中で、好ましいサブグループの化合物群は、Ｒ2がアル キル、アラルキル、シクロアルキルアルキルであり；Ｒ3がシクロアルキルまた はアルキル（所望により、シクロアルキル、ヒドロキシ、アラルコキシ、アルキ ルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換されている）であり；Ｒ4がシ アノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキ シカルボニルアルキル、カルバモイル（所望によりアラルキルアミノアルキルに より置換されている）、またはアミノスルホニル（所望によりアルキルにより置 換されている）であり；Ｒ5が水素である、化合物群である。 このサブグループの中で、好ましいクラスの化合物群は、Ｒ2がアルキルであ り；Ｒ3がシクロヘキシル、アルキル（所望により、シクロヘキシル、ヒドロキ シ、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換され ている）であり；Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノスル ホニルである、化合物群である。 このクラスの化合物の中でも好ましい化合物群は、Ｒ2が２−メチルプロピル である化合物群である。特に好ましいのは、Ｒ3がシクロヘキシル、２−メチル プロピル、ピリジン−３−イルメチル、１−ベンジルオキシエチル、１−メチル プロピル、１,１−ジメチルエチル、１−ヒドロキシエチル、およびインドル− ２−イルメチルであり；Ｒ4がメトキシカルボニルである、化合物群である。 マトリリシン阻害に好ましい第４のグループは、Ｒ1がヒドロキシカルバモイ ルである式（II）の化合物群である。 この第４のグループの中で、好ましいサブグループの化合物群は、Ｒ2がアル キル、アラルキル、シクロアルキルアルキルであり；Ｒ3がシクロアルキルまた はアルキル（所望により、シクロアルキル、ヒドロキシ、アラルコキシ、アルキ ルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換されている）であり；Ｒ4がシ アノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキ シカルボニルアルキル、カルバモイル（所望によりアラルキルアミノアルキルに より置換されている）、またはアミノスルホニル（所望によりアルキルにより置 換されている）であり；Ｒ5が水素である、化合物群である。 このサブグループの中で、好ましいクラスの化合物群は、Ｒ2がアルキルであ り；Ｒ3がシクロヘキシル、アルキル（所望により、シクロヘキシル、ヒドロキ シ、ベンジルオキシ、メチルチオ、ピリジル、またはインドリルにより置換され ている）であり；Ｒ4がカルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノスル ホニルである、化合物群である。 このクラスの化合物の中でも好ましい化合物群は、Ｒ2が２−メチルプロピル である化合物群である。特に好ましいのは、Ｒ3がシクロヘキシル、２−メチル プロピル、ピリジン−３−イルメチル、１−ベンジルオキシエチル、１−メチル プロピル、１,１−ジメチルエチル、１−ヒドロキシエチル、およびインドル− ２−イルメチルである、化合物群である。 目下のところ、最も好ましい式（Ｉ）の化合物群は下記のとおりである： Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−(メチル)ペンタノイ ル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−(カルボキシ)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−(メチル)ペンタノイ ル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド ； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−(メチル)ペンタノイ ル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(カルボキシ)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−メルカプトメチル−４−(メチル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−アセチルチオメチル−４−(メチル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン −Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−４−(メチル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−(メチル)ペンタノイ ル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル) カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−(メチル)ペンタノイ ル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサ ミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(ビフェン−４−イル )ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カルボキサミド ； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニ ル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４−(ピリド−４−イル)フェニル)ペン タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキ サミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −β−ヒドロキシバリン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−５−(ビフェン−４− イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキ サミド； Ｎ−(２Ｒ,Ｓ)−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−４−(メチ ル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル) カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４Ｒ,Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミ ド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルアミノスルホニル)フェニル)カルボキサミ ド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(３−(モルホリン−４−イル)プロピルアミノスル ホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−(（２−ヒドロキシエチル)−アミノスル ホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２−（ジメチルアミノ)エチル)−アミ ノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−(メチル)ペンタノイ ル)−Ｄ,Ｌ−ノルバリン−Ｎ'−(４−(ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(Ｎ−リ シン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −(Ｎε−イソプロピル)リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カ ルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル)−４−(フェニル)ブタノイル−Ｌ−シクロヘキ シルグリシン−Ｎ'−(４−(Ｎ",Ｎ"−ジメチルアミノエチルアミノスルホニル) フェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル)−５−(フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(Ｎ,Ｎ' −ジエチルグアニド)リシン−Ｎ−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボ キサミド。 式（Ｉ）の化合物の合成 式（Ｉ）の化合物群は、下記の通りに、例えば、反応式１−７を参照して製造 し、式中、式示した置換基グループ（例えば、Ｒ1、Ｒ2等）は、特記しない限り 、発明の概要で述べたものと同一の意味を有する。反応式の幾つかには、ｐがゼ ロであり、Ｒ7が所望により置換されたフェニル基である［置換基Ｒ4およびＲ5 は発明の概要の式（II）のところで記載した］式（Ｉ）の構造を示している。当 業者ならば、式中ｐが１−４であり、Ｒ7がその他定義のものである対応する化 合物群も同様に製造できると同時に、式（Ｉ）の化合物群およびそれらの中間体 群中の置換基および／または変形物を組み合わせることは、かかる組み合わせが 安定な化合物群を生じる場合のみ、許されることを理解するであろう。 単一立体異性体として、またはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物群お よびそれらの医薬的に許容され得る塩類は、ペプチド誘導体類であり、それらの 全部または一部は、構成α-アミノ酸誘導体（類）から製造できる。ペプチド結 合形成の標準的方法は、Ｍ．Bodanszky等により示されている。The Practice of Peptide Synthesis(1984)，Springer-Verlag；M.Bodanszky,Principles of Pep tide Synthesis(1984),Springer-Verlag；J.P.Greenstein等，Chemistry of the Amino Acids(1961),１−３巻、John Wiley and Sons Inc.；G.R.Pettit,Synthe tic Peptides(1970),１−２巻、Van Nostrand Reinhold Company。 合成反応パラメーター “溶媒”、“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”の用語は、その用語と共 に記載している反応条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トル エン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(“ＴＨＦ”)、ジメチルホルムアミ ド(“ＤＭＦ”)、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエ チルエーテル、メタノール、ピリジン、および同種物］。逆に言えば、本発明の 反応に使 用した溶媒は、特記しない限り、不活性有機溶媒である。 “q.s.”の用語は、溶液を所定の容量にする場合のように、一定の機能に到達 するのに充分な量を加えることを意味する。 逆に特記しない限り、本明細書に記載した反応は、５℃から１００℃（好まし くは１０℃から５０℃；最も好ましくは“室温”または“周辺”温度、例えば２ ０℃）の温度範囲内で大気圧で行う。更に、特記しない限り、反応時間および条 件は、近似値であることを意図し、例えば、約５℃ないし約１００℃（好ましく は約１０℃から約５０℃；最も好ましくは約２０℃）の温度範囲内で、約１ない し約１０時間（好ましくは約５時間）にわたり、およそ大気圧で行う。実施例に 与えたパラメーターは、明確な値であることを意図し、近似値ではない。 式（Ｉ）の化合物群を形成するために使用したアミド結合は、一般に、ジメチ ルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（ＨＯＢＴ）の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ'−エチ ル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などの試 薬を用いるカルボジイミド法により実施する。その他の、アミドまたはペプチド 結合形成法には、酸クロリド、アシルアジド、混成無水物、またはニトロフェニ ルエステルなどの活性化エステルによる合成経路があるが、これらに限定されな い。典型的には、ペプチドフラグメントを用いるかまたは用いない溶液相アミド 結合法を行う。 式（Ｉ）の化合物群の製造に使用される、化合物群の末端アミノ基またはカル ボキシ基の保護基の選択は、一部は特定のアミドまたはペプチド結合条件により 、一部は結合に必要なアミノ酸および／またはペプチド成分により決められる。 通常使用されるアミノ保護基は、当分野ではよく知られたもの、例えば、ｐ−メ トキシベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジル オキシまたはＣＢＺとも称される）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ −ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および同種物がある。α-アミノ基の保護基 としては、穏やかな酸［例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸エチル 中の塩酸］または触媒的水素化によりその除去が容易であるため、ＢＯＣまたは Ｃ ＢＺのいずれかを使用するのが好ましい。 本明細書に記載した化合物群および中間体群の単離および精製は、所望ならば 、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ フィー、または厚層クロマトグラフィー、またはこれらの操作の組み合わせなど の適切な分離または精製法により達成できる。適切な分離および単離法について の具体的な説明は、下記実施例に参照して与えてある。しかしながら、その他の 等価な分離または単離法もまた、当然使用できる。 式（Ｉ）の化合物群の個々の立体異性体は、当業者には知られた方法により、 例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフィーにより、および／または本明細 書に開示した方法により、それぞれ分離できる。 式（Ｅ）の製造 式（Ｅ）の化合物群は、式（Ｉ）の化合物群の製造に使用される中間体であり 、下記反応式１、式中Ｒ12はメシルまたはトシルである、に示したようにして製 造する。 出発物質 式（Ｅa）の化合物群は、当業者には知られた方法（例えば、ヨーロッパ公開 特許出願 0 276 436）に従い製造でき、また下記実施例１に記載の方法によって も製造できる。式（Ｅd）の化合物群は、市販のものか、または当業者には知ら れている方法に従って製造してもよい。 式（Ｅb）−一般に、式（Ｅ）の化合物群は、まず、式（Ｅa）の化合物を非プ ロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランおよび塩化メチレン中、０−１５ ℃、好ましくは０℃で、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンおよびビ ス−(トリメチルシリル)アセトアミドの存在下、パラホルムアミドで処理するこ とにより製造する。得られた溶液を１８時間２５−３７℃、好ましくは３７℃に する。次いで、式（Ｅb）のアルコールを標準的方法、好ましくは溶媒の蒸発除 去、抽出、および濾過により、単離する。 式（Ｅc）−この場合、非プロトン性溶媒、好ましくは塩化メチレン中、式（ Ｅb）のアルコールを−２０℃ないし約０℃まで、好ましくは約−２０℃まで冷 却し、次いで、アルコールを少なくとも化学量論的量ないし約１００％過剰の塩 化メシルまたは塩化トシルのいずれかで処理する標準操作法によりエステル化す る。エステル化は、初期（好ましくは１５分）は−２０℃で行い、続く第２期（ 好ましくは３.５時間）は室温で行う。次いで、式（Ｅc）のエステルを反応混合 物から標準単離操作法、好ましくは抽出、濾過および蒸発により単離する。 式（Ｅe）−この場合、非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦ中、式（Ｅc）の エステルを式（Ｅd）の化合物の塩（好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましく はＤＭＦ中、式（Ｅd）の化合物と水素化ナトリウムとの反応から形成されるナ トリウム塩）と、約１６−２０時間、好ましくは約１８時間、約０℃から初めて ゆっくりと室温まで昇温させる温度で反応させる。得られた式（Ｅe）のメルカ プト化合物は、抽出、蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィーなどの標準単 離技術により反応混合物から単離する。 式（Ｅ）−この場合、式（Ｅe）の化合物を、塩基性条件下、好ましくは水酸 化ナトリウムの存在下で加水分解して、式（Ｅ）の化合物を形成させ、これを標 準単離技術により反応混合物から単離する。 式（Ｉa）の製造 式（Ｉa）の化合物群は、Ｒ1が式 （式中、Ｒ6がアリールであるとき、それは好ましくはナフト−１−イル、ナフ ト−２−イル、またはフェニルであり、Ｒ6がヘテロアリールであるとき、それ は好ましくはピリジルまたはキノル−２−イルであり；Ｒ2は好ましくはアルキ ルであり、Ｒ5は好ましくは水素である） で示される基である、式（Ｉ）の化合物群であり、反応式２に記載のようにして 製造する。 出発物質 式（Ａ）のＮ−保護アミノ酸および式（Ｂ）の化合物類は、市販のものか、ま たは当業者には知られている方法により製造してもよい。式（Ｅ）の化合物類は 、反応式１に参照して記載のように製造できる。 式（Ｃ）−一般に、式（Ｉa）の化合物群は、まず、式（Ａ）の化合物を式(Ｂ )の化合物と［または、その他の式Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)p−Ｒ7の化合物と］、標準ア ミド結合条件下で結合させて、式（Ｃ）の化合物を形成させることにより製造す る。例えば、ＤＭＦ中、式（Ａ）の化合物の冷（０−５℃）溶液と過剰モル量の ＨＯＢＴに、過剰モル量のＥＤＣＩを加える。得られた溶液を約１から約２時間 、好ましくは約１時間、０−５℃、好ましくは０℃で撹拌させる。次いで、この ***液に、塩基、好ましくはＤＭＡＰの存在下、等モル量の式（Ｂ）の化合物を 加える。得られた混合物を１２から２４時間、好ましくは２４時間、室温、好ま しくは２５℃で撹拌する。その後、式（Ｃ）の化合物を標準ペプチド単離技術に より反応混合物から単離する。 式（Ｄ）−この場合、式（Ｃ）の化合物のアミノ保護基を穏やかな酸性条件下 、好ましくはトリフルオロ酢酸の存在下で除去して式（Ｄ）の化合物を得る。 式（Ｄ）の別製法−特に、Ｒ3がｔ−ブチル、その他のβ−分枝状アミノ酸側 鎖、またはシクロヘキシルであり、ｐがゼロであり、Ｒ7がアリールまたはヘテ ロアリールである式（Ｄ）の化合物を製造するもう一つの方法は、中間体（Ａ− １）を採用するものであり、その製造は、反応式２Ａに例示説明する。特に、Ｒ3 が１−ヒドロキシイソプロピル、またはその他のβ−ヒドロキシアミノ酸側鎖 であり、Ｒ7がアリールまたはヘテロアリールである式（Ｄ）の化合物を製造す るまた別の方法は、反応式２Ｂに例示説明する。 反応式２Ａに例示説明したとおり、式（Ａ）の化合物を、アセトニトリル中、Ｄ ＣＣの存在下０℃で約１モル当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドと結合させる 。反応は、０℃ないし２５℃で８ないし１６時間撹拌しながら行い、式（Ａ−１ ）の対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを得る。次いで、このエス テルを式Ｂの化合物またはその他の式Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)p−Ｒ7の化合物と、不活性 溶媒中、１００℃で好ましくは３時間反応させ、得られた式（Ｃ）の化合物を単 離および脱保護して、上記反応式２のように、式（Ｄ）の化合物を得る。 反応式２Ｂに例示したとおり、ＴＨＦなどの不活性無水溶媒中、式（Ｃ−１） の化合物をｎ−ブチルリチウムと共に１０℃以下の温度、好ましくは０℃で約１ 時間撹拌し、次いで、約−７０℃まで冷却し、３モル当量のアセトンと反応させ る。ラセミ化合物としての式（Ｃ−２）の化合物を標準操作法により単離および 精製する。ＣＢＺ保護基の水素化分解除去の後、式（Ｄ−１）の化合物を得る。 式（Ｉa）−反応式２に例示のとおり、式（Ｄ）の化合物を式（Ｅ）の化合物 と標準ペプチド結合条件下で結合させる。例えば、不活性溶媒、好ましくはＴＨ Ｆ中、式（Ｄ）の化合物の冷（０−５℃、好ましくは０℃）溶液に、１,１'−カ ルボニルジイミダゾールを加える。得られた混合物を６０から９０分間、好まし くは７５分間、０−５℃、好ましくは０℃で撹拌し、次いで、式（Ｅ）の化合物 と約１２ないし１７時間、好ましくは約１５時間反応させる。次いで、得られた 式（Ｉa）の化合物を標準ペプチド単離技術、例えば、抽出および逆相ＨＰＬＣ により反応混合物から単離する。 式（Ｆ）の製造 式（Ｆ）の化合物群： 式中、Ｒ8はｔ−ブチルである、は反応式４に例示したように式（Ｉ）の化合物 群の製造に使用される中間体群である。式（Ｆ）の化合物群は、反応式３に示し たようにして製造する。 出発物質 式（Ｆa）の化合物群は、市販のものか、または当業者には知られている方法 、例えば、下記実施例１１に記載の方法により製造してもよい。Ｌ−(＋)−２, １０−カンファースルタムおよびＤ−(−)−２,１０−カンファースルタムは、 例えば、アルドリッチ社から市販されている。 式（Ｆb）−一般に、式（Ｆ）の化合物群は、まず、式（Ｆa）［基Ｒ2は、式 （Ｉ）の基“Ｘ”を包含しており、例えば、ビフェニルプロピレンまたはフルオ レニルプロピレン基であることができる］の化合物をＬ−(＋)−２,１０−カン ファースルタムと縮合させて、式（Ｆb）の化合物を形成させることにより調製 する。 式（Ｆc）−アニオンを作るためにナトリウムヘキサメチルジシラジドを１時 間用い、この反応をｔ−ブチルブロモアセテートで止めて、対応する式（Ｆc） のエステルを形成させる。 式（Ｆ）−この場合、カンファー基を、リチウムヒドロペルオキシド（水酸化 リチウムおよび過酸化水素から自然に形成される）で最初は低温（好ましくは０ ℃）で１５分間、次いで室温まで暖めて２時間などの塩基性条件下で除去する。 混合物を再度０℃まで冷却し、亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムの水性 混合物を撹拌しながら加え、その後混合物を室温まで戻し、ｐＨを中性化にして 、−Ｘ−Ｒ2基に結合している炭素が（Ｒ）配置である式（Ｆ）の個々の立体異 性体を得る。同様に、ただし、Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタムの代わ りにＤ−(−)−２,１０−カンファースルタムを用いて、（Ｓ）配置の対応する 個々の立体異性体を製造できる。 式（Ｆ）の別製法 式（Ｆ）の立体異性体を製造するその他の方法は、下記反応式３Ａ［式（Ｆa' ）の出発物質の化合物群の製造を例示している、出発物質の章の後］に示したよ うに、市販のキラル化合物、４Ｓ−フェニルメチルオキサゾリジノンを利用する 。 出発物質 Ｘが−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−である式（Ｆa'）の化合物群は、反応式３Ａ−１に 例示のようにして製造する 市販のアルコール（ａ）を、ＤＭＦなどの溶媒中、化学量論的量の水素化ナト リウムの存在下０℃ないし室温でエチル−４−ブロモクロトネート（ｂ）と反応 させるか、またはフェノール（ａ）の場合、過剰の炭酸カリウムの存在下数時間 アセトン中で（ｂ）と共に還流することにより反応させる。得られた不飽和エス テル（ｃ）を白金炭素の存在下で水素化して飽和エステル（ｄ）に変換し、次い で、これをエタノール中、水性水酸化ナトリウムで酸（ｅ）へとケン化する。酸 （ｅ）を、室温および５０℃の間でオキサリルクロリドとの反応により酸クロリ ド（Ｆa'−１）に変換する。 Ｘが−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−である式（Ｆa'）の化合物群は、反応式３Ａ−２に例 示のようにして製造する。 市販のチオール（ｆ）を室温で数時間ＤＭＦ中水素化リチウムと反応させてリ チウムチオレートを形成させる。過剰のブチロラクトン（ｇ）を加え、アルゴン 下で加熱還流させて、酸（ｈ）を得る。次いで、前述のように、酸（ｈ）を塩化 オキサリルを用いて酸クロリド（Ｆa'−２）に変換する。 Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−である式（Ｆa'）の化合物群は、反応式３Ａ−３に例 示のようにして製造する。 式（ｌ）および（ｋ）の化合物類は、多くの場合市販されている。入手可能で なければ、下記のようにして製造する。Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールで ある式（ｊ）の化合物群を、触媒のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ ウムの存在下トルエン中還流温度で、ビニル−トリブチルスタンナン（アルドリ ッチ社から市販されている）で数時間処理することにより、アルケン（ｋ）へと 変換する。アルケン（ｋ）を更に、数時間にわたり０℃ないし室温でＴＨＦ中ボ ンを用いてハイドロボレーションし、その後、アルカリ性過酸化水素で酸化する ことによりアルコール（ｌ）へと変換できる。アルコール（ｌ）をＤＭＦ中、温 度を上げて、好ましくは６０℃でクロロ酢酸および過剰の水素化ナトリウムで処 理することにより、酸（ｍ）へと変換する。酸（ｍ）は、前述のように、塩化オ キサリルを用いて酸クロリド（Ｆa'−３）へと変換させる。 Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−である式（Ｆa'）の化合物類は、反応式３Ａ−４に従 い製造する。 アルコール(ｌ)は、チオ酢酸をＴＨＦ中０℃でチオホスフィンとジエチルアゾ ジカルボキシレートから作った試薬に添加することにより、チオアセテート(ｎ) へと変換させる。チオアセテート（ｎ）は、クロロ酢酸の存在下メタノール中炭 酸カリウムで処理することにより、酸（ｐ）へと変換させる。酸（ｐ）は、前述 のように、塩化オキサリルを用いて酸クロリド（Ｆa'−４）へと変換させる。 式（Ｆb'）−式（Ｆa'）の化合物は、まず、標準条件下で４Ｓ−フェニルメチ ルオキサゾリジノンと縮合させて、対応する式（Ｆb'）の化合物を得る。 式（Ｆc'）−およそ等モル量のヘキサメチルジシラジドをＴＨＦなどの不活性 溶媒中式（Ｆb'）の化合物に加える。反応は、−８０℃ないし−９５℃で約１５ 分間行う。この混合物にｔ−ブチルブロモアセテートを過剰に加え、この溶液を 約２時間-９０℃ないし−６０℃で撹拌して、式（Ｆc'）の単一立体異性体を得 、これを標準有機化学操作法により精製する。 式（Ｆ'）−例えば、反応式３の式（Ｆ）の製造に関して記載したとおり、式 （Ｆc'）の化合物のオキサゾリジノン基を塩基性条件下で除去し、式（Ｆ'）の 個々の立体異性体を得る。式（Ｆ'）の化合物は、後の合成では、式（Ｆ）の化 合物と互換的に使用することができる。 式（Ｆ）の別製法−式Ｆもまた反応式３Ｂに関して記載したようにして製造で きる。 出発物質 式（Ｆc"）として式示した化合物は、反応式３Ａに関して記載したように、式 （Ｆa'）の代わりに、Ｘとして示した基がプロプ−２−エニルであり、Ｒ2がＨ である対応するアリル化合物を用いることにより、式（Ｆc'）の製造と同様にし て製造できる。 式（Ｆc"−１）−（Ｆc"）のアリール化またはヘテロアリール化を、塩基およ びパラジウム触媒の存在下で、アリールハライドまたはヘテロアリールハライド 好ましくはブロミドまたはヨージドを加え、反応混合物を約２ないし４時間、好 ましくは４時間、約１００℃で加熱することにより行い、式（Ｆc"−１）の化合 物を形成させる。 式（Ｆc"−２）−式（Ｆc"−１）のアリル化合物の触媒水素化（Ｐd／Ｃ）に より、対応する式（Ｆc"−２）のアルキル化合物を得る。 式（Ｆ）−式（Ｆc"−２）の化合物を、リチウムヒドロペルオキシド（水酸化 リチウムおよび過酸化水素から自然に形成される）で最初低い温度（好ましくは ０℃）で１５分間、次いで室温まで暖めて２時間というような塩基性条件にかけ る。混合物を再度０℃まで戻し、亜硫酸ナトリウムの水性混合物および重炭酸ナ トリウムを撹拌しながら加え、その後、混合物を室温まで戻し、ｐＨを中性化し て、式（Ｆ）の化合物を標準的単離により得る。 式(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)および(Ｉe)の製造 式(Ｉb)、(Ｉc)、(Ｉd)および(Ｉe)の化合物類は、それぞれ、Ｒ1置換基が変 わる式（Ｉ）の亜属を表し、Ｒ8がｔ−ブチルである反応式４に記載のように連 続して製造される。式（Ｉb）の化合物類では、Ｒ1がアルコキシカルボニルまた はアラルコキシカルボニルである。式（Ｉc）の化合物類では、Ｒ1がカルボキシ である。式（Ｉd）の化合物類では、Ｒ1がベンジルオキシカルバモイルである。 式（Ｉe）の化合物類では、Ｒ1がヒドロキシカルバモイルである。 出発物質 式（Ｄ）の化合物は、反応式２、２Ａおよび２Ｂに関して記載したようにして 製造する。式（Ｆ）は、反応式３および３Ａに関して記載したようにして製造す る。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンは、例えば、アルドリッチ・ケミカル・カ ンパニーから塩酸塩として市販されている。 式(Ｉb)−式（Ｆ）の化合物を標準的なアミド結合条件下で式（Ｄ）の化合物 と結合させて式（Ｉb）の化合物を形成させる。例えば、非プロトン性溶媒、好 ましくはＤＭＦ中、僅かに過剰モル量のＨＯＢＴを含有する式（Ｆ）の化合物の 溶液に、過剰モル量のＥＤＣＩを加える。得られた混合物を１から約２時間（好 ましくは１時間）、０−５℃（好ましくは０℃）で撹拌する。次いで、***液に 、当モル量の式（Ｄ）の化合物を、塩基、好ましくはＤＭＡＰの存在下で加える 。次いで、得られた混合物を１２から２４時間（好ましくは２４時間）、室温（ 好ましくは約２５℃）で撹拌する。次いで、式（Ｉb）の化合物を、標準ペプチ ド単離技術、例えば、溶媒の蒸発、抽出、フラッシュクロマトグラフィー、およ び／またはＨＰＬＣにより、反応混合物から単離する。 式（Ｉc）−式（Ｉb）の化合物を、穏やかな酸性条件下、好ましくは、トリフ ルオロ酢酸を用いて加水分解し、式（Ｉc）の化合物を得る。 式（Ｉd）−この場合、式（Ｉc）の化合物を、標準的なアミド結合条件下、Ｏ −ベンジルヒドロキシルアミンで処理し、式（Ｉd）の化合物を形成させる。例 えば、不活性溶媒、好ましくはＤＭＦ中、式（Ｉc）の化合物およびＨＯＢＴの 冷（０−５℃）溶液を、過剰モル量のＥＤＣＩで処理する。得られた混合物を０ −５℃（好ましくは０℃）で約３０分ないし１時間撹拌後、等モル量のＯ−ベン ジルヒドロキシアミンを加える。反応混合物を暖め、一晩室温で保持する。次い で、式（Ｉd）の化合物を、標準的な単離技術、例えば、抽出、およびフラッシ ュクロトマグラフィーにより、反応混合物から単離する。 式（Ｉe）−式（Ｉd）の化合物のヒドロキシル保護基（ベンジル）を触媒水素 化条件下（Ｐd／Ｃ）ではずして、式（Ｉe）の化合物を得る。 式（Ｉe）の別製法−式（Ｉe）（特に、Ｒ4が、アルキルスルフィニルなどの 硫黄含有部分である）を製造する別の方法は、対応する式（Ｉc）の化合物をＤ ＭＦ溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン塩基の存在下、ヒドロキ シルアミン塩酸園およびペプチドカップリング試薬、好ましくはベンゾトリアゾ ール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホ スフェートで処理するものである。得られた式（Ｉe）の化合物を、標準的な単 離技術、例えば、抽出及び濃縮により反応混合物から単離するる 式（Ｉｂ）の別製法−Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘ（図示 せず）がプロパン−１,３−ジイルであり、ｐ（図示せず）がゼロである式（Ｉb ）の特に好ましい製法は、反応式４Ａに示している。 出発物質 式（Ｆc"）として式示した化合物は、式（Ｆa'）の化合物の代わりにＲ2がプ ロプ−２−エニルである対応するアリル化合物を用いて、反応式３Ａに関して記 載したように式（Ｆc'）の製造と同様に製造できる。式（Ｄ'）の化合物は、式 （Ｄ）の化合物であり、反応式２に記載のとおりであることができる。式（Ｄ' −２）の化合物群の製造に使用したハロアリールまたはハロ−ヘテロアリール反 応物は市販のものであるか、または例えば実施例４１Ｃに記載のように当業者に は知られている方法により製造することができる。 式（Ｆ"）の化合物は、式（Ｆc"）の化合物からオキサゾリジノン基をアルカ リ加水分解することにより製造する。標準的操作法により単離した後、反応式２ に関して上記のように標準的ペプチド結合条件下で（Ｆ"）を式（Ｄ'）の化合物 と結合させて式（Ｄ'−１）の化合物を形成させる。（Ｄ'−１）のアリール化ま たはヘテロアリール化は、アリールハライドまたはヘテロアリールハライド（好 ましくはアリールまたはヘテロアリールブロミド、ヨージド、またはトリフレー ト）を加え、この反応混合物を約２時間約１００℃で加熱して式（Ｄ'−２）の 化合物を形成させることにより、達成する。（Ｄ'−２）の触媒水素化（Ｐd／Ｃ ）により、式（Ｉb'）の化合物を得る。 式（Ｇ）の製造 式（Ｇ）の化合物群： は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体群であり、下記反応式６に例示のよ うにして製造する。式（Ｇ）の化合物群は、反応式５に示したように製造する。 出発物質 式（Ｇa）の化合物群およびチオ酢酸は、例えば、ＴＣＩアメリカ・オーガニ ック・ケミカルズおよびアルドリッチ・ケミカル・カンパニーからそれぞれ市販 されている。 式（Ｇb）−式（Ｇa）の化合物を等モル量の塩基、例えば、水酸化カリウムを 用いて加水分解し、式（Ｇb）の化合物を得る。 式（Ｇc）−式（Ｇb）の化合物を、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン の存在下、０−５℃（好ましくは０℃）で脱保護し、次いで、ホルムアルデヒド と反応させ、続いて水性塩基、好ましくは炭酸カリウムで処理して、式（Ｇc） の化合物を得、これを標準単離操作法により反応混合物から単離する。 式（Ｇd）−式（Ｇc）の化合物を塩基性条件下、好ましくは水酸化リチウムの 存在下で加水分解して、式（Ｇd）の化合物を得る。 式（Ｇ）−式（Ｇd）の化合物を９０−１００℃（好ましくは９５℃）で、不 活性雰囲気下、過剰モル量のチオ酢酸と反応させる。次いで、式（Ｇ）の化合物 を標準的な単離技術、例えば、抽出および蒸発により反応混合物から単離する。 式(Ｉf)および(Ｉg)の製造 式(Ｉf)および（Ｉg）の化合物群は、それぞれ、Ｒ1置換基が硫黄を含有する ものである式（Ｉ）の亜属を表しており、反応式６に記載のように連続して製造 される。式（Ｉf）の化合物群では、Ｒ1がアセチルチオである。式(Ｉg)の化合 物類では、Ｒ1がメルカプトである。 式（Ｉf） 式（Ｇ）の化合物を標準的なアミド結合条件下で式（Ｄ）の化合物と結合させ て式（Ｉf）の化合物を得る。例えば、非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦ中 、式（Ｇ）の化合物とＨＯＢＴの溶液に、過剰モル量のＥＤＣＩを加える。続い て、式（Ｄ）の化合物を加え、得られた混合物を一晩室温で撹拌する。次いで、 得られた式（Ｉf）の化合物を、標準的な単離技術、例えば、溶媒の蒸発、抽出 、およびフラッシュクロマトグラフィーにより、反応混合物から単離する。 式（Ｉg）−式（Ｉf）の化合物を、塩基性条件下、好ましくは、水酸化アンモ ニウムの存在下メタノールなどのプロトン性溶媒中で加水分解し、式（Ｉg）の 化合物を形成させる。 式（Ｉh）の製造 式（Ｉh）の化合物群は、Ｒ1がＮ−ヒドロキシホルミルアミノである式（Ｉ） の亜属であり、反応式７に示したようにして製造する。 出発物質 式（Ｆb"）として式示した化合物は、式（Ｆa'）の化合物の代わりにＲ2がプ ロプ−２−エニルである対応するアリル化合物を用いて、反応式３Ａに関して記 載したように式（Ｆb'）の製造と同様に製造できる。 式（Ｐ−１）−式（Ｆb"）の化合物を低温、好ましくは０℃で塩基性条件下、 １ないし３時間、好ましくは１時間四塩化チタンと共にインキュベーションし、 その後Ｓ−トリオキサンおよび四塩化チタンを加えて０℃で３ないし５時間、好 ましくは４時間インキュベーションを続けることによりヒドロキシメチル化する 。次いで、式（Ｐ−１）の化合物を標準法、例えば、抽出およびカラムクロマト グラフィーにより単離する。 式（Ｐ−２）−式（Ｐ−１）の化合物を低温、好ましくは０℃で過剰モル量の Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびトリメチルアルミニウムと反応させる。 この反応は、０℃、アルゴン雰囲気下で５ないし７時間、好ましくは６時間撹拌 しながら続ける。得られた式（Ｐ−２）の化合物を標準操作法により単離する。 式（Ｐ−３）−過剰の塩化メシルをピリジン中０℃で数時間、好ましくは３時 間、式（Ｐ−２）の化合物と反応させる。反応混合物を氷上で冷却し、有機溶媒 抽出し、濃縮した。濃縮抽出物を塩基性条件下で数時間、好ましくは３時間還流 させ、そうして、式（Ｐ−３）のアゼチジノン化合物を得、これを標準操作法に より精製する。 式（Ｐ−４）−式（Ｐ−３）の化合物を、不活性溶媒中、トリエチルアミンな どの塩基および、好ましくは酢酸パラジウム（II）と約２モル当量のトリ−Ｏ− トリホスフィンから形成されるパラジウム触媒の存在下で所望のハロゲン化Ｒ2 基（例えば、アリールまたはヘテロアリールハライド、このましくはブロミドま たはヨージド）と反応させる。反応混合物を１５ないし２０時間、好ましくは１ ８時間１００℃で加熱した後、対応する式（Ｐ−４）の化合物を標準操作法によ り単離および精製する。 式（Ｐ−５）−式（Ｐ−４）の化合物のアゼチジノン環の開裂は、塩基性条件 下、室温で１ないし３時間、好ましくは１時間行う。得られた化合物を有機溶媒 に抽出し、濃縮し、塩基含有溶媒（例えばピリジン）に再溶解し、無水ギ酸を用 いて低温、好ましくは０℃で３０分間カルボキシル化し、対応する式（Ｐ−５） の化合物を得、これを標準操作法により単離する。 式（Ｐ−６）−式（Ｐ−５）の化合物を、標準アミド結合条件下式（Ｄ'）の 化合物と結合させ、対応する式（Ｐ−６）の化合物を形成させ、これを標準操作 法により単離する。 式（Ｉh）−式（Ｐ−６）の化合物のＰd／Ｃでの触媒水素化、続く、濾過によ る触媒の除去により、対応する式（Ｉh）の化合物を得る。 塩類の製造 更に、遊離酸または遊離塩基形態のいずれかで存在する式（Ｉ）の化合物群は 全て、適切な無機または有機塩基、または適切な無機または有機酸、それぞれで の処理により、それらの医薬的に許容され得る塩類に変換できる。式（Ｉ）の化 合物群の塩類もまた、遊離酸または遊離塩基形態またはその他の塩類へと変換で きる。例えば、カルボン酸部分を有する式（Ｉ）の化合物は、アルコール性溶媒 中１当量のＮaＯＨまたはＫＯＨを添加し、次いで溶媒を除去することにより、 カルボキシレート形態に変換できる。遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物は、例え ば、有機溶媒中１当量のＨＣｌを加え、次いで濃縮することにより塩化物塩に変 換できる。 好ましい合成および最終段階 要約すると、式（Ｉ）の化合物群は： （Ａ）式（Ｄ） の化合物を式（Ｆ） 式中、Ｒ1はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール またはヘテロアリールチオメチルホスフィノイル、またはアセチルチオである、 の化合物と、塩基およびアミド結合試薬の存在下で接触させ、対応する式（Ｉ） の化合物を得るか；または、 （Ｂ）ＸおよびＲ2が共に所望によりアリールまたはヘテロアリール置換アル ケニルである対応する化合物を触媒的に水素化するか；または、 （Ｃ）Ｒ1がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルである式（ Ｉ）の化合物を穏やかな酸性条件下で処理して、Ｒ1がカルボキシである対応す る式（Ｉ）の化合物を得るか；または、 （Ｄ）Ｒ1がカルボキシである式（Ｉ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシル アミンと接触させ、Ｒ1がベンジルオキシカルバモイルである対応する式（Ｉ） の化合物を得るか；または、 （Ｅ）Ｒ1がベンジルオキシカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を触媒的に 水素化し、Ｒ1がヒドロキシカルバモイルである対応する式（Ｉ）の化合物を得 るか；または （Ｆ）Ｒ1がカルボキシである式（Ｉ）の化合物をヒドロキシルアミンと接触 させ、Ｒ1がヒドロキシカルバモイルである対応する式（Ｉ）の化合物を得るか ；または、 （Ｇ）式 式中、ＢnＯはベンジルオキシである、の化合物を触媒的に水素化して、Ｒ1がＮ −ヒドロキシホルミルアミノである対応する式（Ｉ）の化合物を得るか；または 、 （Ｈ）Ｒ1がアセチルチオである式（Ｉ）の化合物をプロトン性溶媒中、水酸 化アンモニウムで処理して、Ｒ1がメルカプトである対応する式（Ｉ）の化合物 を得る、 ことにより製造する。 Ｒ1がＮ−ヒドロキシホルミルアミノである式（Ｉ）の化合物群の好ましい製 法は、式（Ｐ−４） 式中、Ｒ2がアリールまたはヘテロアリールである、 の化合物を、塩基性加水分解、続くホルミル化により変換して式（Ｐ−５） の化合物を得、式（Ｐ−５）の化合物を式（Ｄ）の化合物と反応させて、式（Ｐ −６） の化合物を得、さらに、式（Ｐ−６）の化合物を触媒的に水素化する ことを包含する。 本発明の上記方法により製造される化合物群は、式(Ｐ−３)、(Ｐ−４)または (Ｐ−６)の化合物群の１またはそれ以上の検出可能量が存在することにより同定 できる。医薬品が承認および／または市場売買に先立ち薬局方規準に合致しなけ ればならないこと、および合成試薬（Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン）または 前駆体［例えば、(Ｐ−３)、(Ｐ−４)または(Ｐ−６)］が薬局方規準に指定され た範囲を越えてはいけないことはよく知られているが、本発明の方法により製造 される最終化合物群は、そのような物質を少量、ただし検出可能な量含むことも あり、例えば、５０ppmまたはそれ以下の範囲のレベルで存在している。（Ｐ− ３）のこれらのレベルは、例えば、ＧＣ−ＭＳにより検出でき、また（Ｐ−４） の場合は、例えば、ＨＰＬＣ−ＭＳまたは蛍光検出を伴うＨＰＬＣにより検出で き、（Ｐ−６）の場合は、例えば、蛍光検出を伴うＨＰＬＣにより検出できる。 このような物質の存在について医薬化合物の純度を監視するのが重要であり、そ の存在については、本発明方法の用途を検査する方法として更に開示されている 。 実施例 下記製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解および実施でき るために与えるものである。それらは、単に本発明の例示説明および代表例であ り、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。 実施例１ 式（Ｅa）の化合物類 １Ａ．結晶性ホスフィン酸（８.４ｇ、０.１３モル）をそのままのトリエチル オルソホルメート（２２ml、０.２０モル）中室温で９０分間撹拌した。次いで 、これをカニューレを介して、エチルイソブチルアクリレート（８g、０.０３６ モル）およびテトラメチルグアニジン（４.５ml、０.０３６モル）の０℃に冷却 して１０分間撹拌した溶液に移した。氷浴を取り外し、反応物を４時間撹拌した 。混合物をジエチルエーテル２００mlで希釈し、溶液を１ＮＨＣl（１００ml） 、水（４×１００ml）、塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。これを回転蒸発濃縮して、２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−４−メ チ ルペンタン酸エチルエステル８.１５gを僅かに黄色の油状物、ＭＳ：３４９(Ｍ −Ｈ2Ｏ)+として得た。 １Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｅa）の化合物類を製造する： ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−５−フェニルペンタン酸エチルエステ ル； ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−４−フェニルブタン酸エチルエステル ； ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−３−フェニルプロパン酸エチルエステ ル； ２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘキシルプロパン酸エチル エステル；および、 ２−((エトキシ)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸エチルエステル。 実施例２ 式（Ｅb）の化合物 ２Ａ．粗２−(エトキシ)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチル エステル（２６g）をＴＨＦ／ＣＨ2Ｃl2（５０／５０）６００mlに溶解し、０℃ まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（３２ml）およびビス(ト リメチルシリル)アセトアミドを溶液に加え、得られた混合物を２０分間撹拌し 、その後、パラホルムアルデヒド（５.５g）を加えた。溶液を室温にし、３７℃ で１８時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、得られた油状物を酢酸エチル２００ml に溶解した。溶液を１ＮＨＣl ５０ml（２×）、塩水５０ml（２×）で洗浄し、 ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発濃縮して、２−(エトキシ)(ヒドロキシメチ ル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステル１９.３gを微 かに黄色の油状物、ＭＳ：２８１.２（ＭＨ+）として得た。 ２Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｅb）の化合物類を製造する： ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−５−フェニルペン タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−４−フェニルブタ ン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−３−フェニルプロ パン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘキシ ルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸エチル エステル。 実施例３ 式（Ｅc）の化合物類 ３Ａ．２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチル ペンタン酸エチルエステル（５g）をＣＨ2Ｃl2２０mlに溶解し、０℃まで冷却し た（同じものを２つ用意する）。メタンスルホニルクロリド（１.５ml）および トリエチルアミン（３.０ml）を溶液に滴下して加えた。１５分後、浴を取り外 し、反応物を室温で３1/2時間放置した。次いで、各溶液を２％冷ＨＣl １０ml 、ＮaＨＣＯ3(飽和)１０ml、塩水１０mlで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、濾過し 、蒸発濃縮して、２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイ ルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステル１２.８g(合わせた収量)を得た 。 ３Ｂ．同様の方法で、ただし、メタンスルホニルクロリドの代わりにｐ−トル エンスルホニルクロリドを用いて、２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオ キシメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステルを製 造する。 ３Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｅc）の化合物類を製造する： ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル )−５−フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル −４−フェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル −３−フェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル −３−シクロヘキシルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチ ル)ペンタン酸エチルエステル。 実施例４ 式（Ｅe）の化合物類 ４Ａ．水素化ナトリウム（１.５２g、６０％）および２−キノリンチオール（ ６g）をＤＭＦ５０ml中０℃で一緒に撹拌した。最初のＨ2放出がおさまったら、 混合物を室温で２.５時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ １０ml中２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチル −４−メチルペンタン酸エチルエステル（１２.８g）をカニューレを介して加え 、次いで、得られた混合物を１８時間撹拌し、室温までゆっくりと暖めた。ＤＭ Ｆを蒸発除去し、残渣を酢酸エチル５０mlに溶解し、Ｈ2Ｏ ５０ml（×２）、塩 水（５０ml）で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発濃縮して、黄色半固体を得た 。溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサンないし８０％酢酸エチル／ヘキサン を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(エトキシ)(キノ リン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチ ルエステル（Ｒf０.３５、８０％酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ：４２４.１（ Ｍ Ｈ+）を１０g得た。 ４Ｂ．同様の方法で、ただし、２−キノリンチオールの代わりに１−ナフタレ ンチオール、２−ナフタレンチオール、またはチオフェノールを用いて、下記式 （Ｅe）の化合物類を製造する： ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−チ メルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−チ メルペンタン酸エチルエステル；および、 ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−チメルペン タン酸エチルエステル。 ４Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｅe）の化合物類を製造する： ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フ ェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フ ェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シ クロヘキシルプロパン酸エチルエステル； ２−((エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタ ン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５− フェニルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フ ェニルブタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フ ェニルプロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シ クロヘキシルプロパン酸エチルエステル； ２−((エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタ ン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５−フェニル ペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フェニルブ タン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フェニルプ ロパン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘキ シルプロパン酸エチルエステル；および、 ２−((エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸エチ ルエステル。 実施例５ 式（Ｅ）の化合物類 ５Ａ．２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −４−メチルペンタン酸エチルエステル（４.５g）をＴＨＦ１００mlに溶解し、 ２Ｎ ＮaＯＨ１２.５mlを十分なメタノールと共に加えて、溶液を均一にした。 １８時間後、ＴＨＦを蒸発除去し、残渣をＨ2Ｏ５０mlで希釈し、酢酸エチル５ ０mlで洗浄した。次いで、水相をｐＨ４まで酸性化し、生成物を酢酸エチル５０ ml（×２）で抽出した。酢酸エチルを塩水２０mlで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ 、蒸発濃縮して、２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノ イルメチル−４−メチルペンタン酸３.８gを黄色油状物、ＭＳ：３６８（ＭＨ+ ）として得た。 ５Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｅ）の化合物類を製造する： ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− チメルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− チメルペンタン酸；および、 ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペ ンタン酸。 ５Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｅ）の化合物類を製造する： ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−５ −フェニルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４ −フェニルブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３ −フェニルプロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３ −シクロヘキシルプロパン酸； ２−((ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペ ンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５ −フェニルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸； ２−((ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５ −フェニルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− フェニルブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− フェニルプロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３− シクロヘキシルプロパン酸； ２−((ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペン タン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)−５−フェニ ルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フェニル ブタン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フェニル プロパン酸； ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シクロヘ キシルプロパン酸；および、 ２−((ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタン酸。 実施例６ 式（Ｅ）の化合物の分割 ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイル−メチル− ４−メチルペンタン酸（５.３g）を温メタノール（無水）５０mlに溶解し、(−) −シンコニジン４.２gを加えた。室温で３０分後、塩が沈澱し始めた。フラスコ をホイルで包み、２日間放置させた。次いで、塩を吸引濾過により除去し、濾液 を黄色泡状になるまで蒸発濃縮した。塩および濾液をそれぞれ酢酸エチル１００ mlに溶解し、引き続いて、シンコニジンを除去するためにｐＨを４以上に維持し ながら１％ＨＣlで洗浄した。両方の溶液をそれぞれＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発 濃縮して、一方の単一立体異性体、［α］24 D＝＋１０.６８°（メタノール（２ ml）中９.７３mg）２.４g、およびもう一方の単一立体異性体、［α］24 D＝−８ .７０°（メタノール（２ml）中９.８８mg）２.５gを得た。 実施例７ 式（Ｂ）の化合物類 ７Ａ．ＣＨ2Ｃl2（４０ml）中４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド （４.０g、１７ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、ピリジン（１.７ml、２０ミ リモル）およびＤＭＡＰ（２０９mg、１.７ミリモル）を加えた。(透明な溶液が 生じた)。溶液に無水メチルアミンを０℃で１時間泡立たせ、次いで、溶液を２ ５℃で２時間撹拌させた。溶液を１Ｍ ＮaＯＨ（３×１５ml）で抽出し、集め合 わせた抽出物を３Ｍ ＨＣlを用いて０℃でｐＨ６に調整した。綿毛状の白色結晶 として沈澱した生成物を濾過し、冷水で洗浄して、４−アセトアミド−Ｎ−メチ ルベンゼンスルホンアミド３.２g（８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz， ＭeＯＨ)δ２.３５（ｓ，３Ｈ），２.７０（ｓ，３Ｈ），７.９６(ｓ，４Ｈ)。 ７Ｂ．４−アセトアミド−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３.２g、１４ ミリモル）と１Ｍ ＨＣl １００mlの混合物をアルゴン下で３時間還流させた。 ２５℃まで冷ました後、ＣＨ2Ｃl2（１０ml）を加え、水相を１Ｍ ＮaＯＨを用 いて０℃で中和した。水相を分離し、ＣＨ2Ｃl2（２×２５ml）で抽出した。集 め合わせた有機相を塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）させ、濃縮し て、式（Ｂ）でＲ4がＮ−メチルスルホンアミドである化合物１.５g（５８％） を無色固体として得た；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＭeＯＨ）δ２.４６（ｓ， ３Ｈ），６.６７−６.７２（ＡＡ1ＸＸ1のＡＡ1部分，２Ｈ），７.４８−７.５ ２（ＡＡ1ＸＸ1のＸＸ1部分，２Ｈ）。 実施例８ 式（Ｃ）の化合物類 ８Ａ．ＤＭＦ（３０ml）中Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン（１ .４g、６.３ミリモル）およびＨＯＢＴ（１.５g、９.８ミリモル）の冷（０℃） 溶液に、ＥＤＣＩ（２.５g、１４ミリモル）を少しずつ加えた。０℃で１時間撹 拌後、得られた溶液を４−アミノ安息香酸メチル（１.０９ml、６.８ミリモル） およびＤＭＡＰ（０.３２g、２.６ミリモル）で処理した。２５℃で２４時間撹 拌後、ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3 溶液、１Ｍ ＨＣl（２回）、および塩水で洗浄した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空 下で濃縮して、粗生成物を得、これをＳiＯ2のフラッシュクロマトグラフィー（ ２０％酢酸エチル／ヘキサン溶出液）により精製した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド １.０g（８５％）を泡沫固体、ＭＳ（ＦＡＢ）３６３(Ｍ−Ｈ)-として得た。 ８Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｃ）の化合物類を製造した： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−フェニルメチルカ ルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−フェニルカルボキ サミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−エトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−メチルアミノ スルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−メチオニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(３−エトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(２−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(１−メチルエチル オキシ)カルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(アミノスルホニル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル メチルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ピリジン−３−イルアラニン−Ｎ'−(４− メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メト キシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボ ニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−Ｏ−ベンジルトレオニン−Ｎ'−(４−メト キシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボ ニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−シアノフェニル)カ ルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−(２−ジメチ ルアミノエチルカルバモイル)カルボキサミド；および、 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−(３−ジメチ ルアミノプロピル)カルバモイル)フェニル)カルボキサミド。 ８Ｃ．同様の方法で、、下記式（Ｃ）の化合物類を製造する： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−ニトロフェニ ル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−アミノフェニ ル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メチルスルホニルフ ェニル)カルボキサミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−エチルスルホニルフ ェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−テトラゾリルフェニ ル)カルボキサミド。 実施例９ 式（Ｄ）の化合物類 ９Ａ．乾燥ＣＨ2Ｃl2（１０ml）中Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ'−フェニルカルボキサミド（３.４g、１１ミリモル）の冷（０℃）溶液 に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。溶液を２５℃で６時間撹拌させ、次いで、真空下 で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃl2およびＨ2Ｏの間に分配し、水相を飽和Ｋ2ＣＯ3溶 液を用いて０℃で塩基性化した。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃl2で３回抽出 した。集め合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮して 、Ｌ−ロイシン−Ｎ'−フェニルカルボキサミドを得た。 ９Ｂ．同様の方法で、下記化合物を製造する： Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−フェニルメチルカルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−フェニルカルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−エトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−メチルアミノスルホニル)フェニル)カルボキ サミド； Ｌ−アラニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−メチオニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(３−エトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(２−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(１−メチルエチルオキシ)カルボニル)フェニル)カ ルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルメチルフェニル)カルボキサミ ド； Ｌ−ピリジン−３−イルアラニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル) カルボキサミド； Ｌ−スピロシクロペンチルグリシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル )カルボキサミド； Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｌ−イソロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｌ−Ｏ−ベンジルトレオニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−シアノフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−(２−ジメチルアミノエチル)カルバモイル) フェニル)カルボキサミド；および、 Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル )フェニル)カルボキサミド。 ９Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｄ）の化合物類を製造する： Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)カルボキサミド； Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(アミノフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メチルスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−エチルスルホニルフェニル)カルボキサミド；およ び、 Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−テトラゾリルフェニル)カルボキサミド。 実施例１０ 式（Ｉa）の化合物類 １０Ａ．ＴＨＦ（６ml）中２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル) ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸（０.２０g、０.５４ミリモル） の冷（０℃）溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.１２g、０.７ミ リモル）を加えた。混合物を０℃で７５分間撹拌し、次いで、Ｌ−トリプトファ ン−Ｎ'−(４−エトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（０.２２g、０.６ ２ミリモル）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を 酢酸エチル（６０ml）に溶解した。溶液をＨ2Ｏ（１０ml）、塩水（１０ml）で 洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させた。濃縮、続いて、アセトニトリルおよび５０mＭ ＮＨ4ＯＡc緩衝液の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)( キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタノイ ル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−エトキシカルボニルフェニル)カルボキサ ミド３０mgをオフホワイト色の固体、ＭＳ（ＦＡＢ）７０１(Ｍ−Ｈ)+（ジアス テレオマーの混合物）として得た。 １０Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｉａ）の化合物類を製造した： Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド、 ＭＳ（ＦＡＢ）６８７(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−アラニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、 ＭＳ（ＦＡＢ）５７２(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−メチオニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド、 ＭＳ（ＦＡＢ）６３２(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、 ＭＳ（ＦＡＢ）６１４(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(３−エトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.７３−１.０１（ｍ，１２Ｈ） ，１.２８−２.００（ｍ，１４Ｈ），２.４−３.６１（ｍ，２Ｈ），４.２７− ４.４５（ｍ，３Ｈ），７.２３−７.４４（ｍ，３Ｈ），７.６５−７.９８（ｍ ，６Ｈ），８.２９（ｓ，０.５Ｈ），８.５０（ｓ，０.５Ｈ）； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(２−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド、 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.７８−０.９９（ｍ，１３Ｈ） ，１.３−２.４（ｍ，７Ｈ），２.９０−３.０５（ｍ，１Ｈ），３.５−３.７５ （ｍ，２Ｈ），３.８９，３.９０，３.９４（３ｓ，計３Ｈ），４.３５−３.５ ０（ｍ，１Ｈ），７.０５−８．１０（ｍ，１１Ｈ），８.３２，８.５５，８.６ ０（３ｄ，Ｊ＝８.７，１Ｈ）； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(１，１−ジメチルエ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）６４２(ＭＨ)+； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−アミノスルホニルフ ェニル)カルボキサミド、 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.７６（ｄ，Ｊ＝６.５，３Ｈ） ，０.８１（ｄ，Ｊ＝６.５，３Ｈ），０.８５−１.１（ｍ，７Ｈ），１.２−２. １（ｍ，７Ｈ），２.９２−２.９５（ｍ，１Ｈ），３.４５−３.７０(ｍ，２Ｈ) ，４.３５−４.４５（ｍ，１Ｈ），７.２８（ｄ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.４５ （ｔ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.６８（ｔ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.７−７.８（ ｍ，３Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝８.７，１Ｈ），７.９５−８. １（ｍ，３Ｈ）； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル メチルフェニル)カルボキサミド、 ＭＳ（ＦＡＢ）６２８(ＭＨ)+。 １０Ｃ．同様の方法で、下記式（Ｉa）の化合物類を製造する： Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−５−フェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−フェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−３−フェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニ ルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル−３−シクロヘキシルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカ ルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチ ル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カ ルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −５−フェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −４−フェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフ ェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−フェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−シクロヘキシルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル )ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −５−フェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −４−フェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフ ェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−フェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル −３−シクロヘキシル−プロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカ ルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル )ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−５−フ ェニルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル) カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−フ ェニルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カ ル ボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−フ ェニルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル) カルボキサミド； Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−３−シ クロヘキシルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフ ェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(２−((ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル)ペンタ ノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド。 １０Ｄ．ＴＨＦ（２ml）中Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメ チル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン− Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミドの溶液および１Ｍ Ｎa ＯＨ（１ml）を２５℃で２４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エ チル／Ｈ2Ｏに溶解した。水相を１Ｍ ＨＣlで酸性化し、分離した水相を酢酸エ チルで２回抽出した。集め合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）さ せ、濃縮して、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフ ィノイルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４− カルボキシフェニル)カルボキサミド２７mgを黄色粉末として得た。 １０Ｅ．同様の方法で、ただし、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イル チオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（３０mg、０.０４８ミ リモル）で始めて、酢酸エチルで磨砕後、Ｎ−(２−(ヒドロキシ)(キノリン−２ −イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイ シン−Ｎ'−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド１０mgを半固体として得 た； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.８１−１.０２（ｍ，１２Ｈ）， １.１−２.３（ｍ，１０Ｈ），２.８２−３.００（ｍ，１Ｈ），３.４９，３.５ ６（２ｓ，２Ｈ），３.５−３.８（ｍ，２Ｈ），４.４５−４.５５（ｍ，１Ｈ） ，７.０９（ｄ，Ｊ＝８.２，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.２，１Ｈ），７.４ ５（ｔ，Ｊ＝８.２，１Ｈ），７.４５−７.６（ｍ，３Ｈ），７.６５−７.８０( ｍ，１Ｈ)，７.８２−７.９８（ｍ，２Ｈ），８.１０−８.２０（ｍ，１Ｈ）。 実施例１１ 式（Ｆa）の化合物類 １１Ａ．２５℃の水浴中、４−メチルペンタン酸（２５g、０.２１５ミリモル ）に、塩化チオニル（２０.４ml、１.３g）をゆっくりと加えた。混合物をアル ゴン下５０℃で３時間（気体の放出が止まるまで）加熱した。粗反応混合物を大 気圧で蒸留して、４−メチルペンタノイルクロリド（２５.３g、８７.３％）、 沸点１４３℃を得た。 １１Ｂ．同様の方法で、ただし、４−メチルペンタン酸の代わりに、５−フェ ニルペンタン酸（５g）を用いて、５−フェニルペンタノイルクロリド（４.４g ）を無色液体、沸点９１℃−９３℃として製造した。 実施例１２ 式（Ｆb）の化合物類 １２Ａ．トルエン（２００ml）中６０％ＮaＨ（８３６mg、１.５当量）の懸濁 液に、アルゴン下室温でＬ−(＋)−２,１０−カンファースルタム（３.０g、１ ３.９ミリモル）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間勢い良く撹拌した。 その後、その溶液に４−メチルペンタノイルクロリドを０℃で注意深く滴下して 加えた。室温で３時間反応物を撹拌後、水１０mlで反応を止め、エーテル７０ml を加えた。反応混合物をまず０.５Ｎ ＨＣl（２×５０ml）、次いで５％Ｋ2ＣＯ3 （３×５０ml）、最終的に塩水（１×５０ml）で洗浄した。有機相をＭgＳＯ4 で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（溶離液とし て１：６酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｎ−４−メチルペンタノ イル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム（３.３９g、７８％）を得た。 １２Ｂ．同様の方法で、ただし、４−メチルペンタノイルクロリドの代わりに 、適切な塩化物を用いて、下記式（Ｆb）の化合物類を製造した： Ｎ−３−フェニルプロパノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、 ＭＳ：３４７（Ｍ+）； Ｎ−５−フェニルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、 ＭＳ：３７５（Ｍ+）； Ｎ−ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：３００( Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１３ 式（Ｆc）の化合物類 １３Ａ．乾燥ＴＨＦ７５ml中、Ｎ−４−メチルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２, １０−カンファースルタム（３.３９g、１０.８ミリモル）の溶液に、アルゴン 下−７８℃でＮaＮ(ＴＭＳ)2（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１１.３４ml、１.０５当量） を５分にわたり滴下して加えた。−７８℃で１時間撹拌後、その混合物にヘキサ メチルホスホルアミド（５ml）、続いてｔ−ブチルブロモアセテート（５.２ml 、３当量）を加え、次いで、テトラｔ−ブチルアンモニウムヨージド４００mgを 一部ずつ加えた。得られた溶液をアルゴン下−７８℃で一晩維持した。翌朝、水 （１００ml）で反応を止め、次いでエーテル（３×１００ml）で抽出した。集め 合わせたエーテル層を塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した 。カラムクロマトグラフィー（溶離液として５：９５酢酸エチル／石油エーテル ないし１０：９０酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｎ−(４−メチ ル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カ ンファースルタム（４g、８６.５％）を得た。 １３Ｂ．同様の方法で、ただし、Ｎ−４−メチルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２ ,１０−カンファースルタムの代わりに、適切な式（Ｆb）の化合物を用いて、下 記式（Ｆc）の化合物類を製造した： Ｎ−(３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)プロパノイル−Ｌ− (＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：４６１（Ｍ+）； Ｎ−(５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ− (＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：４９０.１（Ｍ＋Ｈ+）； Ｎ−(２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０ −カンファースルタム、ＭＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ)+。 実施例１４ 式（Ｆ）の化合物類 １４Ａ．５０％水性ＴＨＦ（１５０ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブト キシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム （５.４５g、１２.７ミリモル）をアルゴン下０℃で撹拌した溶液に、ＬiＯＨ・ Ｈ2Ｏ結晶（２.１４g、４当量）、続いて３０％Ｈ2Ｏ2（１１.５ml）を加えた。 その後、氷浴を取り外し、得られた乳液を３時間撹拌すると、透明になった。ほ とんどのＴＨＦを減圧下３５℃で除去した。次いで、ＣＨ2Ｃl2（１５０ml）を 加え、４Ｎ ＨＣlを撹拌しながら加えてｐＨ＝２にした。ＮaＣlを加えた後、水 層を更にＣＨ2Ｃl2（３×１５０ml）で抽出した。ＣＨ2Ｃl2を減圧下３５℃で除 去し、その後、残渣を酢酸エチル（１５０ml）に取った。次いで、この溶液を５ ％Ｋ2ＣＯ3（３×５０ml）で抽出し、集め合わせた抽出物をエーテル（５０ml） で洗浄した。それからＣＨ2Ｃl2を水相に加え、ＮaＣlと共に撹拌しながら、水 層をＣＨ2Ｃl2（３×７０ml）で抽出し、集め合わせた抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥 させ、濾過し、濃縮して、(２Ｒ)−４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメ チルペンタン酸を無色油状物として得た（２.９５g、定量的収率）。 １４Ｂ．同様の方法で、ただし、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタムの代わりに 、式（Ｆc）の適切な化合物を用いて、下記式（Ｆ）の化合物類を製造した： (２Ｒ)−３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−プロパン酸、 ＭＳ：２６５（Ｍ＋Ｈ+）； (２Ｒ)−５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ペンタン酸、 ＭＳ：２９３.１（Ｍ＋Ｈ+）； (２Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ペンタン酸、 (無色油状物、１.０９g)。 １４Ｃ．(２Ｒ)−３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−プロパ ン酸（５５mg）を氷酢酸（２０ml）に取り、ＰtＯ2（２５mg）を酢酸に加えた。 ビーカーをパール式ボンベ（Parr bomb）に設置し、排気し、１００psiのＨ2を 充填した。３日間撹拌後、混合物を１cmのセライトベッドを通して吸引濾過した 。次いで、濾液を濃縮して黄色油状物、(２Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−ｔ− ブトキシカルボニルメチル−プロパン酸（５６mg）、ＭＳ：２６９.５(Ｍ−Ｈ)- にした。 実施例１５ 式（Ｉb）の化合物類 １５Ａ．ＨＯＢＴ（０.２２g、１.８ミリモル）を含有するＤＭＦ（５ml）中 、４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタン酸（０.２８g、１. ２ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（０.３１g、１.８ミリモル）を加えた。混合 物を０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（１.２ミリモル）およびＤＭＡＰ（ ２７mg、０.２４ミリモル）で処理した。撹拌を２５℃で２４時間続け、次いで 、ＤＭＦを蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃl2（２０ml）に溶解し、溶液を１Ｍ ＨＣ l（１０ml）、飽和ＮaＨＣＯ3（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4 で乾燥させた。真空で濃縮して、油状物を得、これを溶出液として２０％酢酸エ チル／ヘキサンを用いるＳiＯ2のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した 。Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−シ クロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド０.２２g（２２％）を、固体、ＭＳ(ＦＡＢ)５０３(ＭＨ)+として得た。 １５Ｂ．同様の方法で、下記化合物類を製造した： Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ピ リジン−３−イルアラニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−Ｏ −ベンジルトレオニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−イ ソロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ｔ −ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−シアノフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル)フェニ ル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−(Ｎ"−(２−ジメチルアミノエチル)カルバモイル)フェニル) カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−アミノスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−メチルアミノスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルプロパノイル)−Ｌ− ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルプロパノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルブタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタノイル)−Ｌ− ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 実施例１６ 式（Ｉc）の化合物類 １６Ａ．ＣＨ2Ｃl2（２ml）中Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニル メチルペンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メトキシカル ボニルフェニル)カルボキサミド（７０mg、０.１４ミリモル）の冷（０℃）溶液 に、ＴＦＡ（０.５ml）を加えた。２５℃で５時間撹拌後、溶液を真空で濃縮し 、生成物をアセトニトリルと５０mＭ ＮＨ4ＯＡc緩衝液の勾配を用いて逆相ＨＰ ＬＣにより精製し、Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ −シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミド４４mg（７１％）を白色固体、ＭＳ(ＦＡＢ)４４５(Ｍ−Ｈ)-として得た 。 １６Ｂ．同様の方法で、下記化合物を製造した： Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−イソロイシン− Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）４１ ９(Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）４１９( Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン− Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−シアノフェニル)カルボキサミド； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.８４−０.９９（ｍ，１２Ｈ） ，１．１５−１.８２（ｍ，６Ｈ），２.３６−２.４１（ｍ，１Ｈ），２.５２− ２.６５（ｍ，１Ｈ），２.８−２.９５（ｍ，１Ｈ），４.４９−４.５４（ｍ， １Ｈ），７.４−７.９（ｍ，４Ｈ）； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −（４−アミノスルホニルフェニル)カルボキサミド、 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ）δ０.８５−１.００（ｍ，１２Ｈ）, １.１−１.３（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.８５（ｍ，４Ｈ），２.３１−２.９５ （ｍ，３Ｈ），４.４９−４.５５（ｍ，１Ｈ），７.７５−７.９１（ｍ，４Ｈ） ； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−メチルアミノスルホニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４５９ (Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキ シカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４０５(Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(３−フェニル−２−カルボキシメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４５５(Ｍ ＋Ｈ)+； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−カルボキシメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４ ５９(Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(４−フェニル−２−カルボキシメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４６７(Ｍ −Ｈ)-； Ｎ−(４−フェニル−２−カルボキシメチルブタノイル)−Ｌ−シクロヘキシル グリシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−カルボキシメチルブタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン− Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４８１(Ｍ −Ｈ)-；および、 Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−Ｏ−ベンジルト レオニン−Ｎ'−(４−メトキノカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ(ＦＡ Ｂ)４９７(Ｍ−Ｈ)-。 １６Ｃ．同様の方法で、ただし、粗生成物をエーテルで摩砕し、次いで、エー テルをデカントして、ＴＦＡ塩として下記化合物類を得る： Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ピリジン−３− イルアラニン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ( ＦＡＢ)４５６(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−(Ｎ"−(３−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル)フェニル)カルボキ サミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４９１(Ｍ＋Ｈ)+；および、 Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−(Ｎ"−(２−ジメチルアミノエチル)カルバモイル)フェニル)カルボキサ ミド、ＭＳ(ＦＡＢ)４９１(Ｍ＋Ｈ)+。 １６Ｄ．酢酸エチル／ＴＨＦ（１：１、２５ml）中、Ｎ−(４−メチル−２− ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ペンタノイル)−Ｌ−Ｏ−ベンジルトレオニン −Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボキサミド（６０mg）および Ｐｄ／Ｃの混合物を１気圧で一晩加水分解した。セライトを通して濾過し、濾液 を濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで摩砕して、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ− ブトキシカルボニルメチル−ペンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−(４−メト キシカルボニルフェニル)−カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ）４０７(Ｍ−Ｈ)-を 生成した。 １６Ｅ．Ａの操作手順に従い、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニ ルメチル−ペンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メトキシ カルボニルフェニル)カルボキサミドの代わりに、下記： Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボキ サミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(フェニル)ペンタノイル) −Ｌ−リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−(Ｎε−イソプロピル)リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニ ル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−４−(フェニル)ブタノイル)− Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−(Ｎ",Ｎ"−ジメチルアミノエチルアミ ノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(フェニル)ペンタノイル) −Ｌ−(Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニド)リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フ ェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルチオ)フェニル)カルボキサ ミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル) カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−Ｓ−((４−シアノフェニル)メチル)ペニシルアミン−Ｎ'−( フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(２−(４−アミノスルホニル )フェニルエチル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(３−(モルホリン−４−イル )プロピル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルアミノスルホニル)フェニ ル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチ ル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−(Ｎ",Ｎ"−ジメチルア ミノエチルアミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド；および Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((３−(モルホリン−４−イル)プ ロピル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド を用いて、下記を得た： Ｎ−(２Ｒ,Ｓ)−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−４−(メチ ル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル) カルボキサミド：ＭＳ：４３４.２(Ｍ−Ｈ)-３８８（Ｍ−ＨＣＯ−ＯＨ）； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−(メチル)ペンタノイ ル)−Ｄ,Ｌ−ノルバリン−Ｎ'−(４−((２−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモ イル)フェニル)カルボキサミド：ＭＳ：４７８(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド：ＭＳ： ５８８.３(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−リシン− Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド：ＭＳ：５１２.３( Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −(Ｎε−イソプロピル)リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カ ルボキサミド：ＭＳ：６３０(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−４−(フェニル)ブタノイル)−Ｌ−シクロヘキ シルグリシン−Ｎ'−(４−(Ｎ",Ｎ"−ジメチルアミノエチルアミノスルホニル) フェニル)カルボキサミド：ＭＳ：５８６(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(Ｎ,Ｎ' −ジエチルグアニド)リシン−Ｎ'−(４−(エトキシカルボニル)フェニル)カルボ キサミド；ＭＳ：６１０.４(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルチオ）フェニル)カルボキサミド：ＦＡＢ− ＭＳ(Ｍ＋Ｎa)+計算値５６９.２４５０；実測値：５６９.２４６１； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(３−(２−ヒドロキシエチル)フェニル)カルボキサミド ：ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値５４５.３０１５；実測値：５４５.３０２１； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −Ｓ−((４−シアノフェニル)メチル)ペニシルアミン−Ｎ'−(フェニル)カルボ キサミド：ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値６３４.２７４０；実測値：６３４.２ ７４９； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(２−(４−アミノスルホニル)フェニルエチル )カルボキサミド：ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値６３４.２９５１；実測値：６ ３４.２９６３； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(３−(モルホリン−４−イル)プロピル)カル ボキサミド：ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値５７８.３５９４；実測値：５７８. ３５８３； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルアミノスルホニル)フェニル)カルボキサミ ド：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ９.７３（ｂr，ｓ，１Ｈ） ，７.９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７. ５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.２５−７.４５（ｍ，６Ｈ），７.１９（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２.３８−３.００ （ｍ，９Ｈ），１.４３−１.７２（ｍ，４Ｈ），１.０４（ｓ，９Ｈ）； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホ ニル)フェニル)カルボキサミド：ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｃs)+計算値７８２.１８７ ６；実測値：７８２.１８９６； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２−ジメチルアミノ)エチル)アミノス ルホニル)フェニル)カルボキサミド：ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｃs)+計算値８０９.２ ３４９；実測値：８０９.２３６９；および Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((３−(モルホリン−４−イル)プロピル)アミノス ルホニル)フェニル)カルボキサミド：ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値７０７.３４ ７８；実測値：７０７.３４８９。 実施例１７ 式（Ｉd）の化合物類 １７Ａ．乾燥ＤＭＦ（２０ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−カルボキシメチル ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボ キサミド（０.２８g、０.６６ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.１２g）の溶液を ０℃まで冷却し、ＥＤＣＩ（０.３２g）で処理した。０℃で０.５時間撹拌後、 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（０.３０ml）を加えて、反応を一晩２５℃ま で暖めさせた。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2に取り、５％ＨＣl／５ ％ＮaＨＣＯ3および塩水で洗浄し、溶液をＮa2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮後、生 成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、Ｒf＝０.６、１０％ＭeＯＨ／ ＣＨ2Ｃl2）により精製した。生成物を含む画分を、さらにＣＨ2Ｃl2で摩砕して 精製し、Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペン タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサ ミドを固体、融点１９８−１９９℃として得た。 １７Ｂ．同様の方法で、下記化合物を製造した： Ｎ−(２−(Ｎ"−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペンタノイル)−Ｌ−ロ イシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ"−ベンジルオキシカルバモイル)メチルブタノイ ル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； および、 Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペンタノイ ル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボキ サミド。 １７Ｃ．Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペ ンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキ サミド（２１０mg）をＴＨＦ（２０ml）およびＭeＯＨ（５ml）中、５０−６０ ℃で２時間、１Ｍ ＮaＯＨ（１.４ml）を用いて加水分解した。有機溶媒を蒸発 させ、残渣をＨ2Ｏ１０mlに取り、エーテル（２×１０ml）で洗浄した。水相を １０％ＨＣlを用いてｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出し た。集め合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、濃縮して、 Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ベンジルオキシカルバモイル)メチルペンタノイル )−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド（１１０mg） を得た。 実施例１８ 式（Ｉe）の化合物類 １８Ａ．ＭeＯＨ２０mlおよびＴＨＦ１０ml中、Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ" −ベンジルオキシカルバモイル)メチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４− メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（２５mg）の溶液に、１０％Ｐｄ ／Ｃ（２０mg）を加えた。懸濁液を１時間水素化し、セライトにより吸引濾過し た。濃縮して、生成物を得、これをシリカ（２.５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）で精 製して、Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノ イル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)−カルボキサミ ド、ＭＳ（ＦＡＢ）４８２(Ｍ−Ｈ)-を８mg得た。 １８Ｂ．同様の方法で、下記化合物を製造した： Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−カルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）４３６(Ｍ＋Ｈ)+； Ｎ−(２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド、ＭＳ（ＦＡＢ） ４２０(Ｍ−Ｈ)-； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド ； Ｎ−(４−メチル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル) −Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド、ＭＳ（ＦＡＢ）５０７(Ｍ−Ｈ)-；および、 Ｎ−(４−フェニル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルブタノイル) −Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 １８Ｃ．同様の方法で、下記化合物を製造した： Ｎ−(３−フェニル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルプロパノイル )−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルペンタノイル )−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；お よび、 Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−(Ｎ"−ヒドロキシカルバモイル)メチルプロパ ノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミ ド。 実施例１９ 式（Ｇb）の化合物類 １９Ａ．エタノール１５０ml中イソブチルマロン酸ジエチル（２１.６g、０. １モル）の冷（０℃）溶液に、ＫＯＨ（５.８９ｇ、０.１モル）の溶液をゆっく りと３０分かけて加えた。この透明な溶液を２５℃で６０時間撹拌した。エタノ ールを減圧下で除去し、固体残渣をＨ2Ｏ ５０mlに溶解した。水溶液を４Ｍ Ｈ Ｃlを用いてｐＨ２に酸性化し、エーテル（２×５０ml）で抽出した。集め合わ せた抽出物をＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発濃縮して、無色油状物としてイソブチル マロン酸エチル１９.０g（１００％）を得た。 １９Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｇb）の化合物類を製造する：tert−ブチル マロン酸エチル；プロピルマロン酸エチル；ベンジルマロン酸エチル；および、 シクロヘキシメチルマロン酸エチル。 実施例２０ 式（Ｇc）および（Ｇd）の化合物類 ２０Ａ．そのままのイソブチルマロン酸エチル（２５g、０.１３モル）に０℃ でゆっくりと氷冷ジエチルアミン（１５.１ml、０.１５モル）を加えた。１５分 間撹拌後、ホルマリン（３７％水性ホルムアルデヒド１１.１ml）を滴下して加 え、混合物を２５℃で３日間撹拌させた。反応物をＨ2Ｏ ４０ml中Ｋ2ＣＯ3２０ gの溶液で処理し、エーテル（２×１００ml）で抽出した。集め合わせたエーテ ル層を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥させ、２０℃でロータリーエバポレーター により蒸発濃縮した。粗製の４−メチル−２−メチレンペンタン酸エチル（エー テルを幾分か含む）を無水エタノール２５０mlに溶解し、アセトニトリル（２５ ０ml）、１Ｍ ＬiＯＨ（Ｈ2Ｏ ２５０ml中９.７g、０.２３モル）で処理した。 一晩撹拌後、有機溶媒を蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽 出した。集め合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発濃縮 して、４−メチル−２−メチレンペンタン酸１０.５gを無色油状物として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｇd）の化合物類を調製する：４−フェニル−２ −メチレンブタン酸；３−シクロヘキシル−２−メチレンプロパン酸；５−フェ ニル−２−メチレンペンタン酸；２−メチレンペンタン酸；および、３,３−ジ メチル−２−メチレンブタン酸。 実施例２１ 式（Ｇ）の化合物類 ４−メチル−２−メチレンペンタン酸（５.０g）およびチオ酢酸（２５ml）の 混合物をアルゴン下９５℃で３日間加熱した。過剰のチオ酢酸を蒸発させ、残っ た油状物を酢酸エチル（４０ml）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3（３×４０ml）で抽 出した。集め合わせたＮaＨＣＯ3抽出物を合わせ、１Ｍ ＨＣlを用いて０℃でｐ Ｈ２に酸性化した。水層をＣＨ2Ｃl2（３×４０ml）で抽出し、集め合わせた有 機相を乾燥（ＭgＳＯ4）させ、蒸発濃縮して、４−メチル−２−アセチルチオメ チルペンタン酸３.０gを得た；1Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ０.９５ （ｄ，Ｊ＝８.０，６Ｈ），１.２０−１.９０（ｍ，４Ｈ），２.３５(ｓ，３Ｈ) ，２.５０−３.２０（ｍ，３Ｈ），６.７（br ｓ，１Ｈ）。 実施例２２ 式（Ｉf）の化合物類 ２２Ａ．ＨＯＢＴ（９２mg、０.６ミリモル）およびＬ−ロイシン−Ｎ'−(４ −メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（０.６ミリモル）を含有する乾 燥ＤＭＦ（１５ml）中、４−メチル−２−アセチルチオメチルペンタン酸（２０ ４mg、１.０ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（３４５mg、１.８ミリモル）を加え た。溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、ＤＭＦを真空で除去した。残渣を酢酸 エチル（３５ml）に溶解し、１Ｍ ＨＣl、１Ｍ ＮaＯＨ、および塩水で洗浄した 。ＭgＳＯ4で乾燥させ、蒸発濃縮して、半固体を得、これをシリカゲルのフラッ シュクロマトグラフィー（酢酸エチル１：石油エーテル２）にかけ、Ｎ−(４− メチル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メ トキシカルボニルフェニル)カルボキサミド（１９０mg）を白色固体として得た 。 ２２Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｉf）の化合物類を調製する： Ｎ−(５−フェニル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−アセチルチオメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイ シン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メト キシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ'−(４−アミノカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−アセチルチオメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−カルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン− Ｎ'−(４−メチルスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイ シン−Ｎ'−(４−カルバモイルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−シア ノフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトフ ァン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−アセチルチオメチルブタノイル)−Ｌ−トリプトファ ン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−トリプトフ ァン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−アセチルチオメチルプロパノイル)−Ｌ−トリ プトファン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；および 、 Ｎ−(２−アセチルチオメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４ −メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 実施例２３ 式（Ｉg）の化合物類 ２３Ａ．ＭeＯＨ（８ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−アセチルチオメチルペン タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサ ミド（８５mg、０.１９ミリモル）の溶液に、０℃で濃ＮＨ4ＯＨ（０.４ml）を 加えた。０℃で５時間撹拌後、メタノールを蒸発させ、エーテル（３０ml）を加 えた。このエーテル溶液を０.５Ｍ ＨＣl、塩水で洗浄して、ＭgＳＯ4で乾燥さ せた。濃縮して、Ｎ−(４−メチル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ− ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミドを定量的収 量で、白色泡状、ＭＳ（ＦＡＢ）４０７(Ｍ−Ｈ)-として得た。 ２３Ｂ．同様の方法で、下記式（Ｉg）の化合物類を調製する： Ｎ−(５−フェニル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−（４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−メルカプトメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキ シカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−アミノカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−メルカプトメチルブタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−カルボキシフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−メチルスルホニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−ロイシ ン−Ｎ'−(４−カルバモイルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−シアノ フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(５−フェニル−２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファ ン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(４−フェニル−２−メルカプトメチルブタノイル)−Ｌ−トリプトファン −Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−フェニル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−トリプトファ ン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド； Ｎ−(３−シクロヘキシル−２−メルカプトメチルプロパノイル)−Ｌ−トリプ トファン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(２−メルカプトメチルペンタノイル)−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(４− メトキシカルボニルフェニル)カルボキサミド。 実施例２４ 式（Ｆc"） 乾燥ＴＨＦ５０ml中アルゴン下−９５℃でＮ−(４−ペンテノイル)−４Ｓ−フ ェニルメチル−２−オキサゾリジノン６.４８g（２５.０ミリモル）の撹拌溶液 に、ＴＨＦ中１.０Ｍヘキサメチルジシラジドナトリウム２７.５ml（２７.５ミ リモル)をシリンジにより反応温度を−７５℃以下に維持する速度で加えた。− ８０℃ないし−９５℃で１５分後、使用直前に塩基性アルミナで濾過しておいた ｔ−ブチルブロモアセテート５.６５ml（６.８３g、３５ミリモル）をシリンジ により１分かけて加えた。この溶液を−９０℃ないし−６０℃で２時間撹拌し、 次いで、ヘキサン（１００ml）と希水性ＮaＨＳＯ4の間に分配した。有機層を少 量の１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７）を含有する飽和水性ＮaＣlで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4 で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン７５mlから再結晶化して、Ｎ−(２Ｒ− (ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−４−ペンテノイル)−４Ｓ−フェニルメチル −２−オキサゾリジノン５.５６g（６０％）を淡黄色針状物として得た：融点７ ５−７６℃。元素分析、Ｃ21Ｈ27ＮＯ5としての計算値：Ｃ，６７.５４；Ｈ，７ .２ ９，Ｎ，３.７５、実測値：Ｃ，６７.７６；Ｈ，７.３４；Ｎ，３.８７。 実施例２５ Ｒ2がビフェニルである式（Ｆc"−１） アルゴン下無水ＤＭＦ１０ml中、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−メ チル−４−ペンテノイル)−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン４.７ ５g（１２.７ミリモル）、４−ブロモビフェニル３.７３g（１６.０ミリモル） 、トリ−ｏ−トリルホスフィン０.２３４g（０.７７ミリモル）、トリエチルア ミン２.２２ml（１.６２g、１６.０ミリモル）の溶液に酢酸パラジウム（II）０ .０８６g（０.３８５ミリモル）を加えた。この溶液を１００℃で４時間加熱し 、室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾過して除去し、濾液を２ ：１酢酸エチル：ヘキサン１５０mlと少量の亜硫酸ナトリウムを含有するｐＨ７ のリン酸緩衝液５０mlの間に分配した。有機層を０.２Ｎ水性二硫酸ナトリウム および塩水／ｐＨ７リン酸緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し た。残渣を酢酸エチル５０mlに溶解し、イソオクタン２５０mlで希釈し、少しの 生成物結晶で種晶した。固体を濾過して除去し、４：１イソオクタン：酢酸エチ ル２５０mlから再結晶化して、生成物Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メ チル−(５−(ビフェン−４−イル)−４−ペンテノイル)−４Ｓ−フェニルメチル −２−オキサゾリジノン４.２０g（６３％）を微細白色針状物として得た：融点 １１８−１１９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）７.２５−７.６０（ ｍ，１４Ｈ），６.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６.２５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ ＝１６および８Ｈｚ），４.６５−４.７０（ｍ，１Ｈ），４.３４−４.４４（ｍ ，１Ｈ），４.１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９および２Ｈｚ），４.０１（ｔ，１Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），３.３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４および３Ｈｚ），２.８９（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１７および１１Ｈｚ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４および１ ０Ｈｚ），２.４０−２.５７（ｍ，３Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）。 元素分析、Ｃ33Ｈ35ＮＯ5としての計算値：Ｃ，７５.４０；Ｈ，６.７７，Ｎ， ２.６６、実測値：Ｃ，７５.１７；Ｈ，６.８４；Ｎ，２.５８。 実施例２６ Ｒ2がビフェニルである式（Ｆc"−２） 酢酸エチル５０ml中Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−(５−(ビ フェン−４−イル)−４−ペンテノイル)−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾ リジノン５.２３gの溶液を１０％Ｐd／Ｃ ５００mgにより１atmの水素で室温で ２時間水素化した。触媒をセライトにより濾過して除去し、濾液を約２０mlまで 濃縮し、次いで、約７５mlのイソオクタンで希釈した。溶液を少しの生成物結晶 で種晶し、混合物を約５０mlまで濃縮し、−２０℃まで冷却した。沈殿物の濾過 により、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−(５−(ビフェン−４− イル)ペンタノイル)−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン４.９１g（ ９４％）を白色粉末として得た：融点７５−７６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz ，ＣＤＣl3）７.２２−７.５９（ｍ，１４Ｈ），４.６１−４.７０（ｍ，１Ｈ） ，４.１８−４.２４（ｍ，１Ｈ），４.１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３.３４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３および３Ｈｚ），２.５７−２.８９（ｍ，４Ｈ），２. ４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ），１.６５−１.８３（ｍ，３Ｈ）， １.５０−１.６０（ｍ，１Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）。 元素分析、Ｃ33Ｈ37ＮＯ5としての計算値：Ｃ，７５.１１；Ｈ，７.０７，Ｎ， ２.６５、実測値：Ｃ，７５.３４；Ｈ，７.１１；Ｎ，２.６９。 実施例２７ Ｒ2がビフェニルである式Ｆ ＴＨＦ６０ml中Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−メチル−(５−(ビフ ェン−４−イル)ペンタノイル)−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン ４.０２g（７.６２ミリモル）の溶液に、０℃で３０％水性過酸化水素２.８mlを 加え、次いで、２Ｎ水性水酸化リチウム８.０mlを加えた。混合物を０℃で１５ 分間勢い良く撹拌し、次いで、室温まで暖めさせた。２時間後、混合物を０℃ま で冷却し、２Ｎ水性亜硫酸ナトリウム２０mlおよび飽和水性重炭酸ナトリウム３ ０mlを加えた。０℃で１０分後、混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで、１ Ｍ ｐＨ７のリン酸緩衝液に注いだ。水相に固体の二硫酸ナトリウムを加えてｐ Ｈ６まで酸性化し、次いで、混合物を１：１酢酸エチル：ヘキサン（２００ml） で抽 出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を 、０.５％酢酸を含有する２０％ないし３０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出する シリカゲル１２５gのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を濃 縮し、次いで、トルエンと共に数回共沸濃縮して、生成物、２Ｒ−(ｔ−ブトキ シカルボニル)メチル−(５−(ビフェン−４−イル)ペンタン酸２.９３g（＞１０ ０％）を濃厚シロップとして得、これを−２０℃で貯蔵してゆっくりと固化させ た：融点４４−４５℃（真空で固体を乾燥後）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，Ｃ ＤＣl3）δ７.２２−７.５９（ｍ，９Ｈ），２.８２−２.９０（ｍ，１Ｈ），２ .５９−２.７５（ｍ，３Ｈ），２.４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４および５Ｈｚ） ，１.５５−１.８０（ｍ，４Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）。 元素分析、Ｃ23Ｈ28ＮＯ4としての計算値：Ｃ，７４.９７；Ｈ，７.６６、実測 値：Ｃ，７５.０８；Ｈ，７.７６。 実施例２８ 式（Ａ−１） アセトニトリル４０ml中Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン５ .００g（２１.６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド２.５０g（２ １.７ミリモル）の溶液にアセトニトリル４０ml中ジシクロヘキシルカルボジイ ミド４.１２g（２０ミリモル）の溶液を滴下添加した。混合物を０℃ないし室温 で一晩撹拌し、次いで、混合物を濾過して、沈殿したジシクロヘキシルウレアを 除去した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンで磨砕して、Ｎ− (ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド エステル５.０６g（８０％）を白色固体として得た：融点１３６−１３７℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ５.０７（ｂr ｄ，１Ｈ），４.４３（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２.８４（ｓ，４Ｈ），１.４６（ｓ，９Ｈ），１.１ ０（ｓ，９Ｈ）。 実施例２９ Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジン（例示のフェニル基の代わり）であ る式（Ｃ） ジオキサン２０ml中、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン Ｎ −ヒドロキシスクシンイミドエステル２.００g（６.３２ミリモル）および４− アミノピリジン２.９８g（３１.６ミリモル）の溶液を１００℃で３時間加熱し た。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５％ないし１ ０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−( ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カルボ キサミド１.０６g（５４％）を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz ，ＣＤＣl3）δ８.４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８.３５（ｂr ｓ，１Ｈ）， ７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），５.２３（ブロード ｄ，１Ｈ），４.００（ ｂr ｄ，１Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.０５（ｓ，９Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値：３０８.１９７４、実測値：３０８.１９７０ 実施例３０ ３０Ａ．Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジン（例示のフェニル基の代 わり）である式（Ｄ） ジクロロメタン２ml中Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ '−(ピリド−４−イル)カルボキサミド１３２mg（０.４３ミリモル）の溶液に、 トリフルオロ酢酸１mlを加えた。室温で１時間後、溶液を約５mlのトルエンで希 釈し、濃縮した。トルエン／ジクロロメタン／メタノールに繰り返し溶解し、最 終的に濃縮して、Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カルボキサミド ビス（トリフルオロアセテート）１９０mg（１００％）を白色固体として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１.５８（br ｓ，１Ｈ），８. ６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８.３５（ｂr ｓ，２Ｈ），７.９１（ｄ，２Ｈ ，Ｊ＝６Ｈｚ），３.８１（ｓ，１Ｈ），１.０４（ｓ，９Ｈ）。 ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値：２０８.１５００、実測値：２０８.１４９６ ３０Ｂ．Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−(メチルチオ)フェニルである式（ Ｄ） Ａと同様の方法で、Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルチオ)フェニル)カ ルボキサミドを製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ９.０２（ ｓ，１Ｈ），７.４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ６.５Ｈｚ），３.２３（ｓ，２Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ），１.０３（ｓ，９Ｈ ）。 実施例３１ ３１Ａ．Ｒ2がビフェニルであり（およびＸがプロパン−１,３−ジイル）、Ｒ3 およびＲ8がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジン（例示のフェニル基の代わ り）である式（Ｉb） ＤＭＦ５ml中２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−(５−(ビフェン−４− イル)ペンタン酸３５７mg（０.９７ミリモル）、Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４− (ピリド−４−イル)カルボキサミドビス(トリフルオロアセテート)４２２mg（０ .９７ミリモル）、およびトリエチルアミン０.５０ml（３.６ミリモル）の溶液 に、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘ キサフルオロホスフェート４４２mg（１.００ミリモル）を加えた。４時間後、 反応を酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、集め合 わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。 残渣をヘキサン中２５％ないし７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマト グラフィーにより精製して、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５ −(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４ −イル)カルボキサミド３６０mg（６６％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＣＤＣl3）δ８.５２（ｓ，１Ｈ），８.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７. ５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.４０−７.４８（ｍ，６Ｈ），７.３２（ｔ ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６.６２（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝９Ｈｚ），４.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２.５８−２.６８（ｍ， ４Ｈ），２.４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６および３Ｈｚ），１.４０−１.７５（ ｍを覆うｓ、Ｈ2Ｏが重なっている、１３Ｈ），１.０８（ｓ，９Ｈ）。 ３１Ｂ．Ｒ7を変えた式（Ｉb） Ａの方法に従い、Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(ピリド−４−イル)カルボキ サミドビス（トリフルオロアセテート）の代わりに下記： Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フ ェニル)カルボキサミド； Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルチオ)フェニル)カルボキサミド； を用いて、 Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノス ルホニル)フェニル)カルボキサミド：融点８９−９２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，メタノール−ｄ４）δ７.８０（ｓ，４Ｈ），７.５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ），７.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ，７.２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４. ４７（ｓ，１Ｈ），３.４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２.８５−２.９５（ｍ に重なるｔ，３Ｈ），２.５２−２.６２（ｍ，３Ｈ），２.３２（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝１６．５および５Ｈｚ），１.４８−１.６（ｍ，４Ｈ），１.４１（ｓ，９ Ｈ），１.０９（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ7Ｓとしての計算値：Ｃ，６５.３７；Ｈ，７.２６ ；Ｎ，６.１８；Ｓ，４.７２。実測値：Ｃ，６５.１３；Ｈ，７.３３；Ｎ，６. ２２；Ｓ，４.６３； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルチオ)フェニル)カルボキサ ミド：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ７.７９（ｓ，１Ｈ），７.５３ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.３１−７.４４（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝９Ｈｚ），４.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２.５５−２.６７（ｍ，４Ｈ ），２.３４−２.４０（ｍに重なるｓ、４Ｈ），１.３８−１.７５（ｍに重なる ｓ、１３Ｈ），１.０７（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ36Ｈ46ＮＯ4Ｓ°０.２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７１.１９ ；Ｈ，７.７２；Ｎ，４.６１；Ｓ，５.２８。実測値：Ｃ，７１.２０；Ｈ，７. ７８；Ｎ，４.５８；Ｓ，５.２８； を得た。 実施例３２ ３２Ａ．Ｒ2がビフェニルであり(およびＸがプロパン−１,３−ジイルである) 、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジン（例示のフェニルの代わり）であ る、式（Ｉc） ジクロロメタン４ml中Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビ フェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル )カルボキサミド３６０mg（０.６４ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸２ml を加えた。室温で１時間後、この溶液をトルエンで希釈し、濃縮した。残渣を酢 酸エチル（１５ml）に溶解し、０.５ＭｐＨ４のクエン酸緩衝液（２×１５ml） で洗浄した。集め合わせた水層を酢酸エチル（２×１５ml）で抽出し、集め合わ せた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸 エチル／ヘキサンで磨砕し、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４ −イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボ キサミド２３０mg（７１％）を白色固体として得た。融点１９８−２０１℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ−ｄ４）δ８.３２(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ) ，７.６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７. ２４−７.３８（ｍ，７Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４.４２（ｓ ，１Ｈ），２.８５−３.００（ｍ，１Ｈ），２.３３−２.６５（ｍ，４Ｈ），１ .４０−１.６２（ｍ，４Ｈ），１.０２（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ30Ｈ36Ｎ3Ｏ4°０.５Ｈ2Ｏ°０.５酢酸エチル（溶媒和物）として の計算値：Ｃ，６９.２９；Ｈ，７.２７；Ｎ，７.５８。実測値：Ｃ，６９.４６ ；Ｈ，７.０９；Ｎ，７.５５。 ３２Ｂ．Ｒ7を変えた式（Ｉc） Ａの方法に従い、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェ ン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カ ルボキサミドの代わりに下記： Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノス ルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４Ｒ／Ｓ−(メチルスルフィニル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(フルオレン−２−イル) ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(７−(グリシル)アミノフ ルオレン−２−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカル ボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４−(ピリド−４−イル) フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−β−ヒドロキシバリン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルスルホニル)フェニル)カル ボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４−(２−ヒドロキシエ チル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル) フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４'−ヒドロキシビフェ ン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル) フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４'−シアノビフェン− ４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボ キサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４'−(２−アミノエトキ シ)ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカ ルボニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４−(ピリジン−４−イ ル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２− ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カ ルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(２−フルオロビフェン− ４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェ ニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−４−((ビフェン−４−イル)チ オ)ブタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミ ド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４−(２−アミノピリジ ン−５−イル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチル スルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(２−ヒドロキシビフェン −４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニ ル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４'−シアノビフェン− ４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)グリ シン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−(４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル)グリシン− Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド；および Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(２Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ− ３,３,３−トリフルオロプロピル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(シクロヘキシ ル)グリシン−Ｎ'−(４Ｓ−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フ ェニル)カルボキサミド を用いて、 Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニ ル)カルボキサミド：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ−ｄ４）δ７.８０（ｓ，４Ｈ），７.５０ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.２５−７.４２（ｍ，５Ｈ），７.１５（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４.４７（ｓ，１Ｈ），３.４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ２.８９−３.００（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２.４９− ２.７０（ｍ，３Ｈ），２.３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ），１.４ ６−１.６７（ｍ，４Ｈ），１.０７（ｓ，９Ｈ）； 元素分析 Ｃ33Ｈ41Ｎ3Ｏ7Ｓ°０.５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６２.６４；Ｈ ，６.６９；Ｎ，６.６４；Ｓ，５.０７。実測値：Ｃ，６２.６１；Ｈ，６.８０ ；Ｎ，６.３１；Ｓ，４.９７； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４Ｒ／Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサ ミド：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ−ｄ４）δ８.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ），７.７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.５７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９および２ Ｈｚ），７.４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ，７.２３−７.２８（ｍ，３Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４.４５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２.８５−２.９８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２. ４４−２.６４（ｍ，７Ｈ），２.３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ）， １. ４３−１.６２（ｍ，４Ｈ），１.０３（ｓ，９Ｈ）； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(フルオレン−２−イル)ペンタノイル)− Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド：融 点１８８−１９０℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ１２.０６（ｓ，１Ｈ），１０.３０（ ｓ，１Ｈ），８.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ ｚ），７.６８−７.７７（ｍ，３Ｈ），７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７. ４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.２０−７.３５（ｍ，Ｈ），７.１０（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４.４８（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｓ，３Ｈ），３.７０（ ｓ，２Ｈ），２.１５−２.７５（ｍ，５Ｈ），１.３５−１.７５（ｍ，５Ｈ）， ０.９０−０.９９（ｍ，４Ｈ） 元素分析 Ｃ34Ｈ38Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，７１.５６；Ｈ，６.７１；Ｎ， ４.９１。実測値：Ｃ，７１.５１；Ｈ，６.９７；Ｎ，４.８４； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(７−(グリシル)アミノフルオレン−２− イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル )カルボキサミド：融点２２２−２２４℃；ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+Ｃ40Ｈ51Ｎ4 Ｏ7としての計算値：６９９.３７５８；実測値：６９９.３７７０； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４−ピリド−４−イル)フェニル)ペンタ ノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサ ミド：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ4−ＭeＯＨ）δ８.５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.５Ｈ ｚ），７.９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.１９Ｈｚ），７.６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.８ ２Ｈｚ），７.５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.２５Ｈｚ），７.４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８.４５Ｈｚ），７.２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ），４.６−４.４（ｍ， １Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），２.８３−２.５９（ｍ，４Ｈ），２.３８（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１６.７および５Ｈｚ），１.７１−１.５７（ｍ，７Ｈ），０.９６ （ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝９.９２および６.３Ｈｚ）； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −β−ヒドロキシバリン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８.７３（ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８.０９Ｈｚ），７.５２−７.２５（ｍ，１１Ｈ），７.１０（ｔ，１ Ｈ，Ｊ＝７.５４Ｈｚ），６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ），４.４１（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８.４５Ｈｚ），３.０２−３.００（ｍ，１Ｈ），２.７５（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝１６.５５および８.４５Ｈｚ），２.５３−２.５１（ｍ，２Ｈ），２ .４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７.１および４.６Ｈｚ），１.８５−１.４７（ｍ， ４Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），１.２１（ｓ，３Ｈ） 元素分析 Ｃ3Ｈ3Ｎ4Ｏ4としての計算値：Ｃ，７１.６９；Ｈ，６.８２；Ｎ，５ .５７。実測値：Ｃ，７１.６５；Ｈ，６.８６；Ｎ，５.５３； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルスルホニル)フェニル)カルボキサミド：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ−ｄ４）δ８.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ），７.８４（ｓ，４Ｈ），７.４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.２５−７.４ ０（ｍ，５Ｈ），７.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ９Ｈｚ），２.９５（ｓ，３Ｈ），２.４４−２.７０（ｍ，４Ｈ），２.３６（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ），１.４７−１.６３（ｍ，４Ｈ），１.０６ （ｓ，９Ｈ）； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル) ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カル ボキサミド：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ−ｄ４）δ７.９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ），７.６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６.９６（ｓ，４Ｈ），４.４７−４.５ １（ｍ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２ .６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２.４６−２.７５（ｍ，４Ｈ），２.３７（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ），１.５１−１.７３（ｍ，７Ｈ），０.９３ および０.８９（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４'−ヒドロキシビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボ キサミド：融点１９５−１９７℃；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）予測値：５７５.２ ７５７；実測値：５９５.２７５０； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４'−シアノビフェン−４−イル)ペンタ ノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサ ミド：1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭeＯＨ−ｄ４）δ１０.０２（ｓ，１Ｈ），８.３ ７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.７１（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），７.６４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.３５（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４.５０−４.５３（ ｍ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），２.４９−２.７８（ｍ，４Ｈ），２.３５（ ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６および５Ｈｚ），１.４６−１.７２（ｍ，７Ｈ），０.８ ８および０.９０（２ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド： 融点１９１−１９３℃； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４'−(２−アミノエトキシ）ビフェン− ４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェ ニル)カルボキサミド： ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+計算値：６１８.３１７９；実測値：６１８.３１８９； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４−(ピリジン−４−イル)フェニル)ペ ンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチ ル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(２−フルオロビフェン−４−イル)ペン タノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキ サミド： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−４−((ビフェン−４−イル)チオ)ブタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４−(２−アミノピリジン−５−イル)フ ェニル)ペンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フ ェニル)カルボキサミド： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(２−ヒドロキシビフェン−４−イル)ペ ンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カ ルボキサミド： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４'−シアノビフェン−４−イル)ペンタ ノイル)−Ｌ−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)グリシン−Ｎ'−(４ Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −(４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル)グリシン−Ｎ'−(４Ｓ−(メ チルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド：および Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(２Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３,３,３−トリ フルオロプロピル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(シクロヘキシル)グリシン− Ｎ'−(４Ｓ−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)カルボ キサミド を得た。 実施例３３ ３３Ａ．Ｒ2がビフエニルであり(およびＸがプロパン−１,３−ジイルである) 、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジン（例示のフェニルの代わり）であ る、式（Ｉe） ＤＭＦ１.０ml中、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル) ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド １２７.４mg（０.２００ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン４０μlの溶液 に、室温で、ベンゾシリアゾール−１−イル−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ ウム ヘキサフルオロホスフェート１１５mg（０.２６ミリモル）を加えた。１５分後 、ヒドロキシルアミン塩酸塩４２mg（０.６０ミリモル）を一部ずつ加え、次い で、更にＮ−メチルモルホリン７０μlを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌 し、次いで、酢酸エチル３０mlと０.５Ｍ水性重炭酸ナトリウム２５mlの間に分 配した。有機層を更に水性重炭酸ナトリウムと塩水／ｐＨ７緩衝液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルから再結晶化して、Ｎ−(２Ｒ −(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイ ル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カルボキサミド４２.２mgを 得た。濾液を濃縮し、円形クロマトグラフィー（１mmプレート、５％ないし１０ ％エタノール：ジクロロメタン）により精製して、２：１酢酸エチル：ヘキサン から再結晶化後、更に生成物２１.０mgを得た。総収量は、白色粉末としてＮ−( ２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタ ノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カルボキサミド６３.１m g（６１％）であった：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.４ ５（ｓ，１Ｈ），１０.３４（ｓ，１Ｈ），８.６８（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.２５−７.６０ （ｍ，９Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ），２.８６−２.９７（ｍ，１Ｈ），２.３６−２.６０（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳ Ｏ−ｄ５共鳴と重なっている），２.１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５および７Ｈｚ ），２.０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５および８Ｈｚ）１.３０−１.５３（ｍ，４ Ｈ），０.９４（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ4°０.２５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６９.１４：Ｈ ，７.０６；Ｎ，１０.７５。実測値：Ｃ，６９.１５；Ｈ，７.２３；Ｎ，１０. ５６。 ３３Ｂ．Ｒ2、Ｒ3、およびＲ７を変えた式（Ｉe） Ａの方法に従い、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル) ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド の代わりに下記： Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ −トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−カルボキシメチル−５−(４−(ピリジン−４−イル)フェニル)ペ ンタノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バリン−Ｎ'−(４Ｓ−メチルスルフィニル) フェニルカルボキサミド；および Ｎ−(２Ｒ−(カルボキシメチル−４−メチルペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシ ン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(カルボキシメチル−(５−(４−(２Ｓ−ヒドロキシプロピル)フェ ニル)ペンタノイル)−Ｌ−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)グリシン −Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(カルボキシメチル−５−(４−(２−メチルチアゾル−４−イル) フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バリン−Ｎ'−(ピリジン−４− イル)カルボキサミド；および Ｎ−(２Ｒ−(カルボキシメチル−５−(４−(２Ｒ／Ｓ−ヒドロキシ−３,３,３ −トリフルオロプロピル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バリ ン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド を用いて： Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(ビフェン−４−イル )ペンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−(４Ｓ−(メチルスルフィニル)フェニル )カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(４−(ピリジン−４ −イル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バリン−Ｎ'−(４Ｓ− メチルスルフィニル)フェニルカルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−４−メチルペンタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−(５−(４−(２Ｓ−ヒドロ キシプロピル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(トランス−４−ヒドロキシシクロ ヘキシル)グリシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(４−(２−メチルチ アゾル−４−イル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バリン−Ｎ' −(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(４−(２Ｒ／Ｓ−ヒ ドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β −ヒドロキシ)バリン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(４−(２Ｓ−ヒドロ キシプロピル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(トランス−４−ヒドロキシシクロ ヘキシル)グリシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(４−(２−メチルチ アゾル−４−イル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バリン−Ｎ' −(ピリジン−４−イル)カルボキサミド；および Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ−ヒドロキシカルバモイル)メチル−５−(４−(２Ｒ／Ｓ−ヒ ドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β −ヒドロキシ)バリン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド を得た。 実施例３４ ３４Ａ．Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ4およびＲ5がＨである式（Ｃ） 蒸留アニリン９ml中Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシンのＮ− ヒドロキシスクシンイミドエステル２.００g（６.３２ミリモル）の溶液を撹拌 し、１００℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル４０ml で希釈した。この溶液を４×５０mlの１Ｎ水性二硫酸ナトリウムで洗浄し、集め 合わせた水層を酢酸エチル２５mlで抽出した。集め合わせた有機層を塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ー（ジクロロメタン中２％ないし１０％酢酸エチル）により精製し、Ｎ−(ｔ− ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−フェニルカルボキサミド１.３ ６g（７４％）を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3） δ７.４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７. １１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），５.３０−５.３６（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.０７（ｓ，９Ｈ）。 ３４Ｂ．Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ4が４−メチルチオであり、Ｒ5がＨであ る、式（Ｃ） Ａと同様の方法で、Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ' −(４−(メチルチオ)フェニル)カルボキサミドを製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ７.６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８. ５Ｈｚ），７.２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），５.３２（ｂｒ ｄ，１Ｈ）， ３.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），２.４５（ｓ，３Ｈ），１.４４（ｓ，９ Ｈ），１.０６（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ18Ｈ23Ｎ2Ｏ3Ｓとしての計算値：Ｃ，６１.３３；Ｈ，８.０１，Ｎ ，７.９５，Ｓ，９.０９。実験値：Ｃ，６１.３４；Ｈ，８.０６；Ｎ，８.００ ，Ｓ，９.１８。 実施例３５ Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ4およびＲ5がＨである、トリフルオロアセチル保 護基を有する式（Ｃ） ジクロロメタン１０ml中Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ｔ−ロイシン− Ｎ'−フェニルカルボキサミド１.３６g（４.４ミリモル）の溶液に、トリフルオ ロ酢酸５mlを加えた。室温で４５分後、溶液をトルエンで希釈し、濃縮した。残 渣をトルエンから２倍以上に濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、次いで 、真空下（約１mmＨg）で乾燥させた。その後、残渣をジクロロメタン１５mlに 溶解し、続いてピリジン（０.９０ml、１１ミリモル）および無水トリフルオロ 酢酸（０.７０ml、４.８４ミリモル）で処理した。３０分後、混合物をジクロロ メタン（２５ml）と１Ｎ水性二硫酸ナトリウムの間に分配した。有機層を更に水 性 二硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ− (トリフルオロアセチル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−フェニルカルボキサミド１. ２２g（９１％）を白色固体として得た：融点２０１−２０３℃、1Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.３６（ｔ， ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４.４３（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ），１.１０（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ14Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2としての計算値：Ｃ，５５.６２；Ｈ，５.６７， Ｎ，９.２７。実験値：Ｃ，５５.５７；Ｈ，５.６０；Ｎ，９.１８。 実施例３６ Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ4が４−(２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル であり、およびＲ5がＨである、トリフルオロアセチル保護基を有する式（Ｃ） クロロホルム５ml中Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'− フェニルカルボキサミド２５０mg（０.８３ミリモル）の溶液に、クロロスルホ ン酸０.４ml（６ミリモル）を加えた。この混合物を３５分間還流加熱し、次い で、０℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。エタノールアミン（１.５ml）を 加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルの間に分配し 、有機層を１Ｎ水性二硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃 縮して、Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２−ヒ ドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド１４０mg（４０％ ）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ７.９３（ｓ，１Ｈ），７. ８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.１５（ ｂr ｄ，１Ｈ），４.９０（ｂr ｔ，１Ｈ），４.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ） ，３.７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），３.１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１. １２（ｓ，９Ｈ）。 実施例３７ Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ4が４−(２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル であり、およびＲ5がＨである、式（Ｄ） エタノール８ml中Ｎ−(トリフルオロアセチル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４ −((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド２５７m g（０.６ミリモル）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム２２７mg（６ミリモル）を 加えた。この混合物を１５分間５５℃まで加熱し、室温まで冷まさせ、メタノー ル中１０％水酸化アンモニウムで反応を止めた。室温で２０分後、混合物を濾過 し、濾液をシリカゲルに吸収させた。クロマトグラフィー（ジクロロメタンから ９０：９：１ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム）により、Ｌ− ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル )カルボキサミド１１０mg（５６％）を油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ９.４８（ｂr ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ ｚ），７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３.６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３.３０（ｓ，１Ｈ），３.０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），１.０６（ｓ，９Ｈ ）。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）：予測値３３０.１４８８ 実測値３３０.１４８０ 実施例３８ Ｒ2がビフェニルであり（Ｘがプロパン−１,３−ジイルであり）、Ｒ3がｔ−ブ チルであり、Ｒ4が４Ｒ／Ｓ−メチルスルフィニルであり、Ｒ5がＨである、式（ Ｉb） ジクロロメタン２ml中Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビ フェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メチルチオ) フェニル)カルボキサミド６０.３mg（０.１００ミリモル）の溶液に−７８℃で 、ジクロロメタン１ml中ｍ−クロロペル安息香酸２６mg（０.１５ミリモル）の 溶液を加えた。この反応を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで、ジメチルスルフ ィド０.２mlを加えた。混合物を室温まで暖め、次いで、ジクロロメタンと飽和 水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビ フェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４Ｒ／Ｓ−(メチ ルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド５９.６mg（９６％）を白色固体とし て得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８.４６（ｂr ｓ，１Ｈ）， ７.３２−７.６８（ｍ，１１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６.６ ３（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２.３６−２.７２（ ｍ，８Ｈ），１.４２−１.７６（ｍに重なるｓ，１３Ｈ），１.０９(ｓ，９Ｈ) 。 実施例３９ 式（Ｆ"） ＴＨＦ３０ml中、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−４−ペンテ ノイル)−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン２.７７９g（７.５０ミ リモル）の溶液に０℃で３０％水性過酸化水素２.５５ml（２２.５ミリモル）を 加え、次いで、２.０Ｎ水性水酸化リチウム７.５ml（１５ミリモル）を加えた。 混合物を０℃で２時間および室温で０.５時間撹拌した。混合物を０℃まで再冷 却した後、２Ｍ水性亜硫酸ナトリウム１５ml、および飽和水性重炭酸ナトリウム ２３mlを加えた。混合物を更に３０分０℃で撹拌し、次いで、ＴＨＦの殆どを真 空下で濃縮して除去した。残渣をＣＨ2Ｃl2およびＨ2Ｏの間に分配し、水層を更 にＣＨ2Ｃl2で抽出した。集め合わせた有機層を水性重炭酸ナトリウムで抽出し 、その後、集め合わせた水層を二硫酸ナトリウムでｐＨ２まで酸性化した。得ら れた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、集め合わせた有機層を飽和水性ＮaＣlで 洗浄し、ヘキサン０.２５容量で希釈し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、２Ｒ −(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−４−ペンテン酸１.４７g（９２％）を無色 油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ５.６８−５.８２ （ｍ，１Ｈ），５.０７−５.１５（ｍ，２Ｈ），２.８６−２.９６（ｍ，１Ｈ） ，２.６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８および１０Ｈｚ），２.２５−２.５２（ｍ， ３Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ）。 実施例４０ Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルである、式 （Ｄ'−１） 実施例３１と同様の方法で、２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−(５−( ビフェン−４−イル)ペンタン酸の代わりに、２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル) メチル−４−ペンテン酸を用い、Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−ピリド−４−イ ル)カルボキサミドの代わりにＬ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル) フェ ニル)カルボキサミドを用いて、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル− ４−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル) カルボキサミドを製造した：融点１１８−１１９℃（シクロヘキサン）；1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８.９６（ｓ，１Ｈ），７.９５（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝９Ｈｚ），７.５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ），５.６３−５.７７（ｍ，１Ｈ），４.９５−５.０８（ｍ，２Ｈ），４. ５２−４.６０（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），２.３６−２.７７（ｍ，４ Ｈ），２.１４−２.２７（ｍ，１Ｈ），１.６０−１.８７（ｍ，３Ｈ），１.４ ５（ｓ，９Ｈ），０.９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０.９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝ ７Ｈｚ）。 元素分析 Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，６５.２０；Ｈ，７.８８，Ｎ， ６.０８。実験値：Ｃ，６５.０４；Ｈ，７.８０；Ｎ，６.０６。 実施例４１ ４１Ａ．Ｒ2がフルオレン−２−イルであり（Ｘがプロパン−１,３−ジイルであ り）、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルである 、式（Ｄ'−２） アルゴン下、ＤＭＦ１.０ml中、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル −４−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニ ル)カルボキサミド１６７mg（０.３６ミリモル）、２−ブロモフルオレン１０８ mg（０.４４ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン２１mg（０.０７ミリモル ）、およびトリエチルアミン６９μl（５０mg、０.５０ミリモル）の溶液に、二 酢酸パラジウム８.０mg（０.０３５ミリモル）を加えた。溶液を１００℃で２時 間加熱し、室温まで冷まし、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサンおよび水の間 の分配した。有機層を１Ｎ水性重炭酸ナトリウムおよび塩水／ｐＨ７緩衝液で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ ２０gシリカ、ジクロロメタン中５％ないし１０％ｔ−ブチルメチルエーテル） により精製して、ＴＬＣにより微量の不純物を含有する固体として、生成物１８ ５mg（８２％）を得た。ｔ−ブチルメチルエーテル／イソオクタンから再結晶化 し て、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(フルオレン−２−イル )−４Ｅ−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェ ニル)カルボキサミド１１５mg（５１％）を微細白色針状物として得た：融点１ ８９−１９２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８.３２（ｓ，１Ｈ ），７.７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７ .５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.４５−７.５３（ｍ，３Ｈ），７.３６（ｔ ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.２５−７.３２（ｍ，２Ｈ），７.１７（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝７Ｈｚ），４.５２−４.６０（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｓ，５Ｈ），２.３ ３−２.８７（ｍ，５Ｈ），１.６０−１.９０（ｍ，３Ｈ），１.４５（ｓ，９Ｈ ），０.９２（見かけのｔ，６Ｈ）。 元素分析 Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ6°０.５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，７２.０１；Ｈ， ７.１６，Ｎ，４.４２。実験値：Ｃ，７１.８７；Ｈ，７.０７；Ｎ，４.３２。 ４１Ｂ．Ｒ2が７−(Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシル)アミノフルオ レン−２−イルであり（Ｘがプロパン−１,３−ジイルであり）、Ｒ3がｔ−ブチ ルであり、Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルである、式（Ｄ'−２） 無水ピリジン１０ml中、２−アミノ−ブロモフルオレン６００mg（２.３１ミ リモル）、およびＮ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン４８３mg（２.３１ ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ塩酸塩４４２mg（２.３１ミリモル）を加えた。反 応物を６０℃で４日間加熱し、次いで溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルと１Ｎ 水性塩酸の間に分配し、有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシ ン−Ｎ'−(７−ブロモフルオレン−２−イル)カルボキサミド８１３mg（７８％ ）を褐色固体として得た：融点１９４−１９５℃。 Ａの方法に従い、２−ブロモフルオレンの代わりに、Ｎ−(ベンジルオキシカ ルボニル)グリシン−Ｎ'−(７−ブロモフルオレン−２−イル)カルボキサミドを 用いて、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(７−(Ｎ−(ベンジ ルオキシカルボニル)グリシル)アミノフルオレン−２−イル)−４Ｅ−ペンテノ イル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミ ドを得る：融点２１３−２１４℃。 ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｃs)+Ｃ48Ｈ54Ｎ4Ｏ9°Ｃsとしての計算値：９６３.２９４５ ；実測値：９６３.２９６０。 元素分析 Ｃ47Ｈ54Ｎ4Ｏ9としての計算値：Ｃ，６９.４０；Ｈ，６.５１，Ｎ， ６.７５。実験値：Ｃ，６９.４７；Ｈ，６.５１；Ｎ，６.７０。 ４１Ｃ．Ｒ2が４−(ピリド−４−イル)フェニルであり（Ｘがプロパン−１,３ −ジイルであり）、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フ ェニルである、式（Ｄ'−２） ２Ｍ水性炭酸ナトリウム（３ml）をベンゼン２ml中４−ブロモピリジン４００ mg（２.０ミリモル）の懸濁液に加えて、透明な２相を得、アルゴンを数分間こ の混合物に通して泡立て、その後パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）１１５mg（０.１０ミリモル）を加えた。得られた混合物に、エタノール１m l中４−ブロモフェニルボロン酸２００mg（１.００ミリモル）の溶液を加え、混 合物を還流温度で４時間加熱した。室温まで冷ました後、混合物を酢酸エチル（ ２５ml）と水（２５ml）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濃縮した。ヘキサン中２５％ないし５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロ マトグラフィーにより残渣を精製して、４−(４−ブロモフェニル)ピリジン１９ ３mg（８２％）を白色固体として得た：融点１２４−１２６℃。 Ａの方法に従い、２−ブロモフルオレンの代わりに、４−(４−ブロモフェニ ル)−ピリジンを用いて、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−( ４−(ピリド−４−イル)フェニル)−４Ｅ−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ' −(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミドを得る：1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８.８０（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ ｚ），７.８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），７.４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ），７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６ .４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６.０ ９−６.１７（ｍ，１Ｈ），４.５４−４.５７（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ ），２.３８−２.８１（ｍ，５Ｈ），１.４８−１.８４（ｍ，３Ｈ），１.４４ （ｓ，９Ｈ） ，０.９０および０.９４（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 実施例４２ ４２Ａ．Ｒ2がフルオレン−２−イルであり（Ｘがプロパン−１,３−ジイルであ り）、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルである 、式（Ｉｂ'） ４：３酢酸エチル：エタノール７ml中、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル )メチル−５−(フルオレン−２−イル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ '−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド１１１mg（０.１７７ミ リモル）の溶液に、１atm水素圧で１０％パラジウム炭素３０mgにより３時間水 素化した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を濃縮した。ｔ−ブチルメチル エーテルで磨砕して、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(フル オレン−２−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボ ニル)フェニル)カルボキサミド１１０mg（９９％）を白色固体として得た：融点 １６６−１６７℃（１６１℃で軟化）。 元素分析 Ｃ37Ｈ46Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，７２.２９；Ｈ，７.５４，Ｎ， ４.５６。実験値：Ｃ，７２.３２；Ｈ，７.５４；Ｎ，４.６２。 ４２Ｂ．Ｒ2を変えた式（Ｉｂ'） Ａの方法に従い、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(フルオ レン−２−イル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカ ルボニル)フェニル)カルボキサミドの代わりに： Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(７−(Ｎ−(ベンジルオキ シカルボニル)グリシル)アミノフルオレン−２−イル)−４Ｅ−ペンテノイル)− Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェニル)カルボキサミド；お よび Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４−(ピリド−４−イル) フェニル)−４Ｅ−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボ ニル)フェニル)カルボキサミドを用いて、 Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(７−(グリシル)アミノフ ルオレン−２−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカル ボニル)フェニル)カルボキサミド： ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+Ｃ40Ｈ51Ｎ4Ｏ7としての計算値：６９９.３７５８；実測 値６９９.３７７０；および Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(４−(ピリド−４−イル) フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル)フェ ニル)カルボキサミド：融点１７４−１７６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣl3）δ８.８５（ｓ，１Ｈ），８.６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７.９５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.４１−７. ４７（ｍ，４Ｈ），７.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝７Ｈｚ），４.５３−４.５６（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.３７− ２.６６（ｍ，５Ｈ），１.４５−１.８３（ｍ，７Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）， ０.９１および０.９５（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 実施例４３ Ｒ4およびＲ5がＨである式（Ｃ−１） ０℃でジクロロメタン５５ml中、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン４ .１８g（２０.０ミリモル）、アニリン２.７３ml（２.７９g、３０ミリモル）お よび４−ジメチルアミノピリジン１１０mg（１.０ミリモル）を撹拌した溶液に 、ＥＤＣメチオジド６.５３g（２２ミリモル）を少しずつ加えた。混合物を室温 で１８時間撹拌し、次いで、３：１酢酸エチル：ヘキサン２００mlと水の間に分 配した。有機層を１Ｎ水性二硫酸ナトリウム、飽和水性重炭酸ナトリウム、最後 に塩水／ｐＨ７リン酸緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。 １：１酢酸エチル／イソオクタンから再結晶化して、Ｎ−(ベンジルオキシカル ボニル)グリシン−Ｎ'−フェニルカルボキサミド３.６９g（６５％）を得た：融 点１４３−１４４℃。 実施例４４ Ｒ4およびＲ5がＨである式（Ｃ−２） 乾燥ＴＨＦ３５ml中、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グリシン−Ｎ'−フェ ニルカルボキサミド１.４２g（５.００ミリモル）を−５℃で撹拌した溶液にヘ キサン中２.６Ｍｎ−ブチルリチウム６.１５ml（１６.０ミリモル）をシリンジ により、反応温度を１０℃以下に維持する速度で加えた。約２／３のｎ−ブチル リチウムを加えた後、黄色が呈色し始めたら、添加を約１０分間止め、次いで、 添加を再開するが、滴下添加して反応温度を約０℃に維持する。添加が完了した ら、オレンジ色溶液を０℃で４５分間撹拌し、次いで−７０℃まで冷却する。ア セトン（１.１０ml、１５ミリモル）をシリンジで少しずつ加えた。１０分後、 反応を１ＭｐＨ７リン酸緩衝液と３：１酢酸エチル：ヘキサンの間に分配した。 有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残渣を４０％ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカ７５gのクロマトグラフィーにより精製 した。最初に溶出したのは、純粋な生成物画分（プール＃１）であり、続いて、 生成物と出発物質グリシンアニリドを含有する画分（プール＃２）が溶出した。 プール＃２由来の残渣を酢酸エチル：イソオクタンから再結晶化して、ほとんど 純粋な固体としての出発物質および殆どの生成物を含有する母液を得た。母液の 濃縮物由来の残渣を円形クロマトグラフィー（４mmプレート、３０％酢酸エチル ：ヘキサン）により精製し、生成物画分をプール＃１と合わせて、ゴム状残渣を ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕して、Ｎ−(ベンジルオキシカルボ ニル)−ＤＬ−β−ヒドロキシバリン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド４２３mg （２５％）を淡黄色固体として得た：融点１２８−１２９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８.３０（ｂr ｓ，１Ｈ），７.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ），７.１８−７.２８（ｍ，７Ｈ），７.０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ５.８３（ｂr ｄ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），４.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９ Ｈｚ），３.７３（ｓ，１Ｈ），１.３３（ｓ，３Ｈ），１.１６（ｓ，３Ｈ）。 元素分析 Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ4としての計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，６.４８，Ｎ， ８.１８。実測値：Ｃ，６６.６６；Ｈ，６.５７，Ｎ，８.１４。 実施例４５ Ｒ4およびＲ5がＨである式（Ｃ−２） 酢酸エチル１０ml中Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−ＤＬ−β−ヒドロキシ バリン−Ｎ'−フェニルカルボキサミド４００mg（１.１７ミリモル）の溶液を、 １０％パラジウム炭素５０mgにより１atmの水素圧で１.５時間水素化した。触媒 をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮して、ＤＬ−β−ヒドロキシバリン− Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド２５９mg（＞１００％）を得、これを更に精製 することなく用いた：融点９７−９９℃。 元素分析 Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ2としての計算値：Ｃ，６３.４４；Ｈ，７.７４，Ｎ， １３.４５。実測値:Ｃ，６３.５２；Ｈ，７.７９，Ｎ，１３.４０。 実施例４６ Ｒ2がビフェニルであり、Ｒ3がヒドロキシ−ｔ−ブチルであり、Ｒ4およびＲ5が Ｈである、式（Ｉb） ＤＭＦ２.５ml中、２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル(５−(ビフェン− ４−イル)ペンタン酸２０３mg（０.５５ミリモル）、ＤＬ−β−ヒドロキシバリ ン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド１０４mg（０.５０ミリモル）およびトリエ チルアミン９０μl（０.６５ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾル−１−イル −トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート２６５ mg（０.６０ミリモル）を加えた。２４時間後、反応物を３：１酢酸エチル：ヘ キサンと約０.２Ｎ水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を１Ｎ水性重 炭酸ナトリウムで、さらに塩水／ｐＨ緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ せ、濃縮した。残渣をヘキサン中２５％ないし３０％酢酸エチルで溶出する円形 クロマトグラフィー（４mmプレート）により精製した。最初に溶出したのは、Ｎ −(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタ ノイル)−Ｄ−β−ヒドロキシバリン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド(ジアス テレオマー)１２１mg（４３％）であり、続いて、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカ ルボニル)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−β−ヒドロキ シバリン−Ｎ'−(フェニル)カルボキサミド１４０mg（５０％）を、ＮＭＲ分析 によれば約１モル当量のイソオクタン（最終試料はこの溶媒から濃縮した）を含 有するゴム状半固体として得た；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８. ７７（ｓ，１Ｈ），７.２４−７.５６（ｍ，１１Ｈ），７.０３−７.１４（ｍ， ３Ｈ），６.８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５Ｈｚ），４.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５ Ｈｚ），４.１７（ｓ，１Ｈ），２.５２−２.７０（ｍ，４Ｈ），２.３６（ｂr ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ），１.５０−１.７０（ｍ，４Ｈ），１.４３（ｓ， ３Ｈ），１.４０（ｓ，９Ｈ），１.２５（ｓ，３Ｈ）。 実施例４７ 式（Ｐ−１） ０℃でジクロロメタン８ml中Ｎ−(４−ペンテノイル)−４Ｓ−フェニルメチル −２−オキサゾリジノン５１０mg（１.９７ミリモル）の溶液にジクロロメタン 中１Ｍ四塩化チタン２.２ml（２.２ミリモル）を加えた。１５分後、ジイソプロ ピルエチルアミン０.４２ml（２.４ミリモル）を濃厚なスラリーに加えて、深赤 色溶液を得た。０℃で１時間後、ジクロロメタン２ml中ｓ−トリオキサン２１６ mg（２.４ミリモル）をカニューレで加え、更にジクロロメタン中１Ｍ四塩化チ タン２.２mlを加えた。０℃で４時間後、溶液を水性塩化アンモニウムとジクロ ロメタンの間に分配した。有機層を１Ｎ水性ＨＣlで、さらにｐＨ７リン酸緩衝 液を含有する塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘ キサン中３０％ないし４０％酢酸エチルで溶出するシリカ２０gのクロマトグラ フィーにより精製した。精製した生成物をｔ−ブチルメチルエーテル／イソオク タンから再結晶化し、Ｎ−(２Ｒ−(ヒドロキシメチル−４−ペンテノイル)−４ Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノンを得た：融点７１−７２℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ７.２２−７.３７（ｍ，５Ｈ），５.７８（ ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０，７，４および３Ｈｚ），５.０３−５.１５（ｍ，２Ｈ）４ .６９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，６，４および３Ｈｚ），４.１７−４.２４ （ｍ，２Ｈ），４.０２−４.１０（ｍ，１Ｈ），３.８５−３.９１（ｍ，２Ｈ） ，３.２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４および３Ｈｚ），２.８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ４および１０Ｈｚ），２.４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４および７Ｈｚ），２.３１ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４および７Ｈｚ）），２．１７（ｂr ｓ，１Ｈ）。 実施例４８ 式（Ｐ−２） アルゴン下０℃でＴＨＦ５０ml中Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩４. ０g（２５.１ミリモル）の懸濁液に、トルエン中２Ｍトリメチルアルミニウム１ １.４ml（２２.８ミリモル）を加えた。添加が完了したら、溶液を室温まで暖め させた。１５分後、この溶液をアルゴン下０℃でＴＨＦ１００ml中Ｎ−(２Ｒ− ヒドロキシメチル−４−ペンテノイル)−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾ リジノン２.４０g（８.３０ミリモル）の溶液にカニューレにより加えた。反応 物を０℃で６時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣl／塩水と酢酸エチル／ジエチルエ ーテルの間に分配した。有機層を１ＭｐＨ７のリン酸緩衝液で、さらに塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中３５％ないし ４５％酢酸エチルで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、４Ｓ −フェニルメチル−２−オキサゾリジノンの溶出後、生成物２.０１gを得た。酢 酸エチル：イソオクタンから再結晶化して、Ｎ−ベンジルオキシ−２Ｒ−ヒドロ キシメチル−４−ペンテンアミド１.９０g（９７％）を白色粉末として得た：融 点５８−５９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ８.４０（ｓ，１Ｈ ），７.３８（ｍ，５Ｈ），５.７１（ｍ，１Ｈ），５.０３−５.０６（ｍ，１Ｈ ），４.９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６および１２Ｈｚ），３.７３（ｍ，１Ｈ）， ２.２０（ｍ，２Ｈ）。 元素分析 Ｃ13Ｈ17ＮＯ3としての計算値：Ｃ，６６.３６；Ｈ，７.２８，Ｎ， ５.９５。実測値：Ｃ，６６.１５；Ｈ，７.３２，Ｎ，５.９９。 実施例４９ 式（Ｐ−３） ０℃で無水ピリジン１０mlＮ−ベンジルオキシ−２Ｒ−ヒドロキシメチル−４ −ペンテンアミド１.９２g（８.１７ミリモル）の溶液に、塩化メシル１.２４ml （１６.３ミリモル）を加えた。３時間後、反応物を氷に注ぎ、混合物を酢酸エ チルと１Ｎ水性重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を更に重炭酸ナトリウ ムで洗浄し、集め合わせた水性層を酢酸エチルで抽出した。集め合わせた有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残った油状物をアセトン３０mlに溶解し 、粉末炭酸カリウム３.３８gを加えた。混合物を還流温度で３時間加熱し、次い で、 室温まで冷ました。沈澱をセライト濾過により除去し、フィルターケーキを酢酸 エチルで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチル で溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ベンジルオキシ− ３Ｒ−(２−プロペン−１−イル)−２−アゼチジノン１.６４g（９３％）を僅か にオレンジ色の油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ７ .３７−７.４２（ｍ，５Ｈ），５.６５−５.７５（ｍ，１Ｈ），５.００−５.０ ６（ｍ，１Ｈ），４.９３（ｓ，２Ｈ），３.３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，４お よび２Ｈｚ），２.９５（ｍ，２Ｈ），２.４０−２.４７（ｍ，１Ｈ），２.２０ −２.２８（ｍ，１Ｈ）。 元素分析 Ｃ13Ｈ15ＮＯ2としての計算値：Ｃ，７１.８６；Ｈ，６.９６，Ｎ， ６.４５。実測値：Ｃ，７１.５９；Ｈ，６.８８，Ｎ，６.３７。 実施例５０ Ｒ2がビフェニルである式（Ｐ−４） ＤＭＦ７ml中、Ｎ−ベンジルオキシ−３Ｒ−(２−プロペン−１−イル)−２− アゼチジノン４３４mg（２.００ミリモル）、４−ブロモビフェニル５８３mg（ ２.５ミリモル）、トリエチルアミン０.３４ml（２.５ミリモル）、トリ(ｏ−ト リル)ホスフィン３５mg（０.１１ミリモル）、および二酢酸パラジウム１４mg（ ０.０６ミリモル）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応溶液を室温まで 冷まし、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカで のクロマトグラフィーにかけ、僅かに不純な生成物を得、これを酢酸エチル／イ ソオクタンから再結晶化して、Ｎ−ベンジルオキシ−３Ｒ−(３−(ビフェン−４ −イル)−２−プロペン−１−イル)−２−アゼチジノン３１５mg（４３％）を白 色小薄片として得た：融点１０９−１１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃl3）δ７.３１−７.６１（ｍ，１４Ｈ），６.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ ），６.１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５，９および７Ｈｚ），４.９４（ｓ，２Ｈ ），３.３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０および５Ｈｚ），３.００−３.０４（ｍ， ２Ｈ），２.６０−２.７５（ｍ，１Ｈ），２.２０−２.５０（ｍ，１Ｈ）。 元素分析 Ｃ25Ｈ23ＮＯ2としての計算値：Ｃ，８１.２７；Ｈ，６.２８，Ｎ， ３.７９。実測値：Ｃ，８１.０９；Ｈ，６.３１，Ｎ，３.７１。 実施例５１ Ｒ2がビフェニルである式（Ｐ−５） ４：１ＴＨＦ：エタノール５ml中、Ｎ−ベンジルオキシ−３Ｒ−(３−(ビフェ ン−４−イル)−２−プロペン−１−イル)−２−アゼチジノン６２.０mg（０.１ ６８ミリモル）の撹拌溶液に、１Ｎ水性水酸化リチウム２mlを加えた。混合物を １時間室温で勢いよく撹拌し、０.５ＭｐＨ４クエン酸緩衝液１０mlで希釈した 。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル２０mlと塩水の間に分配し、有機層をヘキ サン約５mlで希釈後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣をガラス状にし た。この残渣を直ちにジクロロメタン５mlに溶かし、０℃まで冷却し、ピリジン ０.１０mlを加え、次いで、ジクロロメタン５ml中ＥＤＣメチオジド２９７mg（ １.００ミリモル）とギ酸８０μl（２.００ミリモル）を０℃で１５分間反応さ せることにより製造したジクロロメタン中無水ギ酸の溶液１.２mlを加えた。３ ０分後、反応物をジクロロメタンと０.５ＭｐＨ３クエン酸緩衝液の間に分配し た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ５gでクロマ トグラフィーにかけ、ジクロロメタン中５％ないし１０％エタノールの勾配で溶 出して、Ｎ−((Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(ビフ ェン−４−イル)−４−ペンテン酸５８mg（８３％）をガラス状物として得た。 ＣＤＣl3中室温での1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、アミド回転異性体の広いピークを 示した。 実施例５２ Ｒ2がビフェニルであり、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジルであり、 ｐがゼロである式（Ｐ−６） ＤＭＦ４ml中、Ｎ−((Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル− ５−(ビフェン−４−イル)ペンタン酸９９.６mg（０.２４ミリモル）、Ｌ−ｔ− ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミドビス(トリフルオロアセテ ート)１２５mg（０.２８８ミリモル）、およびトリエチルアミン０.１２５ml（ ０ .９０ミリモル）の溶液に、ベンゾトリアゾル−１−イル−トリス−(ジメチルア ミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１３３mg（０.３０ミリモル）を 加えた。室温で１６時間後、反応物を酢酸エチルと約０.５Ｍ水性重炭酸ナトリ ウムの間に分配した。有機層を１ＭｐＨ７リン酸緩衝液と塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥させ濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０％ないし７５％酢酸エチ ルで溶出するクロマトグラフィーにより精製し、その後、酢酸エチル／イソオク タンから再結晶化して、Ｎ−((Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メ チル−５−(ビフェン−４−イル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ' −(ピリジン−４−イル)カルボキサミド９７.４mg（６７％）を得た：融点２１ ５−２１６℃。 実施例５３ ５３Ａ．Ｒ2がビフェニルであり、Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｒ7が４−ピリジル であり、ｐがゼロである式（Ｉh） ３：２酢酸エチル／エタノール５ml中Ｎ−((Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオ キシアミノ)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシ ン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド８７.１mg（０.１４３ミリモル ）の溶液を１atmの水素圧で６時間１０％パラジウム炭素２５mgにより水素化し た。触媒をセライト濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルから 再結晶化して、Ｎ−((Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−５−(ビ フェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イ ル)カルボキサミド５９.０mg（８０％）を白色粉末として得た：融点１９０−１ ９１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０.５２（ｂr ｓ， １Ｈ），９.９７（ｂr ｓ，１Ｈ），９.５３（ｂr ｓ，１Ｈ），８.３８（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７.２０（ｂr ｓ，１Ｈ），７.１４（ｂr ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ），７.２３−７.６０（ｍ，９Ｈ），７.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ，４.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３.４０−３.６２（ｍ，２Ｈ），２.９０ −３.１０（ｍ，１Ｈ），２.４−２.６（ｍ，２Ｈ，部分的にＤＭＳＯ−ｄ５共 鳴と重なっている），１.２８−１.５２（ｍ，４Ｈ），０.９４（ｓ，９Ｈ）。 元素分析 Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ4°０.５Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ，６８.５５；Ｈ， ７.１０，Ｎ，１０.６６。実測値：Ｃ，６８.４８；Ｈ，７.０４，Ｎ，１０.６ ３。 ５３Ｂ．Ｒ2、Ｒ3およびＲ7を変えた式（Ｉh） 実施例５０−５２と同様の方法に従い、下記式（Ｐ−６）の化合物を得： Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(４− (２ＲＳ−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)フェニル)−４−ペン テノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(４− (イミダゾル−４−イル)フェニル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ' −((４Ｓ−メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(４− (２ＲＳ−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)フェニル)−４−ペン テノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリド−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(４− (イミダゾル−４−イル)フェニル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ' −((４Ｓ−メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(４− (ピリジン−４−イル)フェニル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ' −(４−((２−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(４− (ピリジン−４−イル)フェニル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バ リン−Ｎ'−(４Ｓ−メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ,Ｓ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−(４−( メチル)−４−ペンテノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−(メトキシカルボニル) フェニル)カルボキサミド；および、 Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシアミノ)メチル−５−(ビフ ェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２ −(ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド、 これが実施例５３Ａの方法においてＮ−((Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ベンジルオキシ アミノ)メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン− Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミドの代わりに用いられるとき、下記そ れぞれの化合物を得る： Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−５−(４−(２ ＲＳ−ヒドロキシ−３,３,３−トリフルオロプロピル)フェニル)ペンタノイル) −Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(ピリジン−４−イル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−５−(４−(イ ミダゾル−４−イル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−トレオニン−Ｎ'−((４Ｓ− メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−５−(４−(ピ リド−４−イル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−ｔ−ロイシン−Ｎ'−(４−((２ −ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)−フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−５−(４−(ピ リド−４−イル)フェニル)ペンタノイル)−Ｌ−(β−ヒドロキシ)バリン−Ｎ'− (４Ｓ−メチルスルフィニル)フェニル)カルボキサミド； Ｎ−(２Ｒ,Ｓ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−(４−(メチ ル)ペンタノイル)−Ｌ−ロイシン−Ｎ'−(４−メトキシカルボニル)フェニル)カ ルボキサミド：ＭＳ(Ｍ−Ｈ)-：４３２.２；（Ｍ−ＣＯ，Ｈ2Ｏ）：３８８；お よび Ｎ−(２Ｒ−(Ｎ"−ホルミル−Ｎ"−ヒドロキシアミノ)メチル−５−(ビフェン −４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−シクロヘキシルグリシン−Ｎ'−(４−((２−( ジメチルアミノ)エチル)アミノスルホニル)フェニル)カルボキサミド。 実施例５４−５９ これらの実施例は、式（Ｉ）の有効化合物、例えば、Ｎ−(２Ｒ−カルボキシ メチル−５−(ビフェン−４−イル)ペンタノイル)−Ｌ−β−ヒドロキシバリン −Ｎ'−(フェニル)カルボキシド、またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含 有するそれぞれの医薬製剤の製造を例示説明するものである。その他の式（Ｉ） の化合物は、これらの実施例の製剤の製造における有効化合物として使用され得 る。 実施例５４ この実施例は、経口投与用の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものであ る： Ａ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ラクトース ７９.５％ ステアリン酸マグネシウム ０.５％ 上記成分を混合し、それぞれ１００mgづつ硬殻ゼラチンカプセルに分注し、カ プセル１つが総毎日投与量にほぼ相当する。 Ｂ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ステアリン酸マグネシウム ０.９％ 澱粉 ８.６％ ラクトース ７９.６％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） ０.９％ ステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を合わせ、粒状化液として水を用い て粒状化する。次いで、製剤を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、適 切な錠剤形成機器を用いて錠剤を形成する。 Ｃ． 成 分 式（Ｉ）の化合物 ０.１g プロピレングリコール ２０.０g ポリエチレングリコール400 ２０.０g ポリソルベート80 １.０g 水 十分量加えて１００mlとする 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングルコール400、お よびポリソルベート80に溶解する。次いで、撹拌しながら、十分量の水を加えて 、溶液１００mlとし、これを濾過し、瓶に密閉する。 Ｄ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ピーナッツ油 ７８.０％ スパン60 ２.０％ 上記成分を融解し、混合し、軟質弾性カプセルに充填する。 実施例５５ この実施例は、非経口投与用の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するもので ある。 成 分 式（Ｉ）の化合物 ０.０２g プロピレングリコール ２０.０g ポリエチレングリコール400 ２０.０g ポリソルベート80 １.０g ０.９％塩水溶液 十分量加えて１００mlとする 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングルコール400、お よびポリソルベート80に溶解する。次いで、撹拌しながら、十分量の０.９％塩 水溶液を加えて、静脈内用溶液１００mlとし、これを０.２μ膜フィルターを通 して濾過し、無菌条件下でパッケージする。 実施例５６ この実施例は、坐剤形態の代表的な医薬組成物の製造を例示説明するものであ る。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 １.０％ ポリエチレングリコール1000 ７４.５％ ポリエチレングリコール4000 ２４.５％ この成分を共に融解し、蒸気浴上で混合し、総重量２.５gとなるように型に注 ぎ込む。 実施例５７ この実施例は、吸入剤形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものであ る。 成 分 ％重量／重量 微細化した式（Ｉ）の化合物 １.０％ 微細化したラクトース ９９.０％ この成分を粉砕し、混合して、投薬ポンプを備えた吸入器内にパッケージする 。 実施例５８ この実施例は、噴霧形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものである 。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ０.００５％ 水 ８９.９９５％ エタノール １０.０００％ 式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、水と混和する。次いで、この製剤を 投薬ポンプを備えた噴霧器にパッケージする。 実施例５９ この実施例は、エアロゾル形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するもの である。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ０.１０％ スプレー用高圧ガス11／12 ９８.９０％ オレイン酸 １.００％ 式（Ｉ）の化合物をオレイン酸およびスプレー用高圧ガスに分散させる。次い で、生じた混合物を、計量バルブの付いたエアロゾル容器に注ぎ込む。 実施例６０ インビトロマトリリシンアッセイ マトリリシンを、ブルー−セファロース、および亜鉛キレートセファロースカ ラム、次いで、MONO Ｓカラムによる高速タンパク質液体クロマトグラフィーに より、クローン化した哺乳類細胞培養から精製した。酵素は、１ミリモルＡＰＭ Ａと共に３５−３７℃で１時間インキュベーションすることにより活性化した。 式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＴＣ緩衝液（２０mＭトリス、５mＭＣ aＣl2、ｐＨ７.５）１ml中、マトリリシン０.４μgを含有するキュベットに加え た（２％ＤＭＳＯ最終濃度）。式（Ｉ）の化合物の濃度は、活性が２０％変化す る毎に少なくとも１つのデータポイントがあるように選択した。酵素および化合 物を予め３７℃で３分間インキュベートさせた。反応を開始するために、Ｎ−( ７−ジメチルアミノ−４−メチル−３−クマリニル)マレイミド(“ＤＡＣＭ”) （シグマ）およびチオペプチド（Ac-Pro-Leu-Gly-S-“Leu”-Leu-Gly-OEt、ベイ ケム・バイオサイエンス社）を各２０uＭに加えた。蛍光増大は、それぞれ３９ ５および４８５nmの励起および放射波長で記録した。各データポイントは、全く 同様の二つの実験の平均である。１分当たりの蛍光変化対化合物濃度として表現 されるデータポイントの少なくとも６つは、プログラムに適したＩＣ50、エンズ フィッター（Enzfitter）を用いて分析した。 式（Ｉ）の化合物は、このアッセイで試験した場合、マトリリシン阻害能力を 示した。 実施例６１ インビトロアッセイ このアッセイは、式（Ｉ）の化合物類が、軟骨外植体からの35Ｓ−標識化グリ コサミノグリカン（ＧＡＧ's）の放出を阻害するかどうかを測定するものである 。 小さい軟骨外植体（３mm直径）を新たに屠殺したウシのヒザ関節から用意し、 これを35ＳＯ4で標識する。35Ｓ−標識化グリコサミノグリカン（ＧＡＧ's）は 、rhＩＬ−１−アルファの添加に対する応答時に培地中に放出されるものであり 、 これは、ストロメリシンやコラゲナーゼを含む、軟骨細胞マトリックスメタロプ ロテアーゼ（ＭＭＰ's）の発現を誘導する。標識化ＧＡＧ'sの阻害パーセントは 、rhＩＬ−１−アルファを添加しない場合の自発的放出に対して補正した。各グ ループの結果は、５つの外植体に対する平均±標準誤差平均（Ｓ.Ｅ.Ｍ）を表す 。 このアッセイで試験した場合、式（Ｉ）の化合物類は、軟骨外植体からの35Ｓ −標識化ＧＡＧ'sの放出を阻害する能力を示した。 実施例６２ インビトロアッセイ インビトロの胎児ラット長骨モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物類の抗骨吸収 作用を研究した。ウシＰＴＨを用いてインビトロの骨吸収を誘導した。骨吸収作 用は、予め45Ｃaで標識した胎児ラット長骨から培地中に放出された45Ｃaの量に より表した。ウシＰＴＨ誘導化骨吸収に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、 平均阻害パーセント±標準誤差平均（sem）として表した。 予め45Ｃaで標識した胎児ラット長骨（前肢由来）を切開し、リンブロ皿（Lin bro dishes）中、１mg／mlＢＳＡを補足したＢＧＪb培地で、３７℃で一晩培養 した。各グループに５対の骨を用意した。式（Ｉ）の化合物類を、まず、エタノ ールに溶解し、次いで、様々な濃度に希釈して、１日目に同時にウシＰＴＨ（１ −３４）を１×１０-8Ｍ加えた。化合物溶液中のエタノール濃度は、０.０５％ 以下であり、これは、アッセイを妨害しない濃度であった。３日目に培地を一度 変え、６日目にアッセイを終えた。 各培地変えが終了したら、培地中に存在する45Ｃaをカウントした。残った骨 を０.１Ｎ ＨＣlで消化し、骨消化物中に存在した45Ｃaをカウントした。結果は 、各骨対から放出された総45Ｃaの％として表す。１×１０-8ＭでウシＰＴＨは 、１００％として設定した最大レベルまで骨吸収を誘導し、この濃度を標準とし て使用した。培地のみが存在する場合の骨吸収のベースラインのレベルを０％と して設定した。化合物処理した全てのグループを１×１０-8ＭのウシＰＴＨ（１ −３４）と比較した。化合物が５０％まで骨吸収を阻害したその濃度をＩＣ50と して定義した。 式（Ia）の化合物類は、このアッセイにおいて、ウシＰＴＨ誘導化骨吸収を阻 害する能力を示した。 実施例６３ インビトロストロメリシンアッセイ ６３Ａ．ストロメリシン酵素活性は、ＭＣＡペプチド基質：７−メトキシクマ リン−４−イル−アセチル−pro−leu−gly−leu−３−(２,４−ジニトロフェニ ル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−ala−arg−ＮＨ2を用いる共鳴エネル ギー伝達蛍光原性アッセイにより測定した。gly−leu結合で基質を切断した結果 、２,４−ジニトロフェニル基への共鳴エネルギー伝達の損失およびＭＣＡ（７ −メトキシクマリン−４−イル−アセチル）基の蛍光の増大を生じる。 アッセイは、５０mＭトリシン、ｐＨ７.５、１０mＭＣaＣl2、２００mＭＮaＣ l、１％ＤＭＳＯおよび１.４nＭストロメリシンを含有する緩衝液中３７℃で行 った。ＭＣＡ基質の濃度は、最終容量１.６ml中１０または２０μＭであった。 阻害活性について試験する化合物がない場合、または非遅速度結合阻害因子が存 在する場合、蛍光は、λ励起＝３２８nmおよびλ放射＝３９３で３ないし５分間 パーキン−エルマーＬＳ−５ＢおよびＬＳ−５０Ｂ分光蛍光計で測定し、データ を直線に組み入れた。遅速度結合阻害因子の場合、阻害データを４５分ないし１ 時間集めた。蛍光変化の定常状態速度は、曲線を直線相を含む単一指数壊変方程 式にあてはめ、直線相の適合値を定常状態速度とみなすことにより、計算した。 式（Ｉ）の化合物群を試験したところ、このアッセイではＭＭＰ活性の阻害因子 として有効であることが分かった。 ６３Ｂ．ＭＣＡアッセイは、ストロメリシンに代わりに０.０６３nＭマトリリシ ンまたは０.０３０nＭゼラチナーゼＡを用いることにより、マトリリシンまたは ゼラチナーゼＡなどのその他のマトリックスメタロプロテアーゼの場合にも使用 することができる。 本発明は、その特定の実施態様に関して記載したが、当業者には、本発明の真 の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変化を為すことができ、さらに 均等物で置換できることが理解されるべきである。更に、特定の状況、物質、材 料組成、方法、操作段階または各段階を本発明の目的、精神および範囲に適合さ せるために多くの修飾を施すことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＰ 31/405 ＡＥＤ 31/405 ＡＥＤ 31/44 ＡＢＥ 31/44 ＡＢＥ 31/66 ＡＤＵ 31/66 ＡＤＵ 38/00 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 271/20 271/20 323/60 323/60 327/32 327/32 Ｃ０７Ｄ 209/20 Ｃ０７Ｄ 205/08 213/75 209/20 213/80 213/75 263/22 213/80 307/91 263/22 333/76 307/91 Ｃ０７Ｆ 9/60 333/76 Ｃ０７Ｋ 5/023 Ｃ０７Ｆ 9/60 Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｆ Ｃ０７Ｋ 5/023 Ａ６１Ｋ 37/02 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キャステラーノ，アーリンド・エル アメリカ合衆国10956ニューヨーク州 ニ ュー・シティ、イーグル・コート３番 (72)発明者 ベンダー，スティーブン・エル アメリカ合衆国92054カリフォルニア州 オーシャンサイド、ユーカリプタス・スト リート606番 (72)発明者 ディール，ジュディス・ジー アメリカ合衆国92592カリフォルニア州 テメクラ、ズーマ・ドライブ45370番 (72)発明者 ホーン，スティーブン カナダ、エル７アール・１アール５，オン タリオ、バーリンゲーム、ビクトリア・ア ベニユー2079番 (72)発明者 リアク，テン・ジェイ カナダ、エル５エム・４アール６、オンタ リオ、ミシソーガ、スコール・コート1609 番 (72)発明者 ユアン，ジェンギュ アメリカ合衆国95051カリフォルニア州 サンタ・クララ、セントラル・エクスプレ スウエイ3410番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、 Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、 Ｎ−ヒドロキシホルミルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ ニル、アラルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルバモイル、または式 の基であり、 ここで： Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールである； Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、また はヘテロアリールであり； Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルで あり； Ｒ7は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり； Ｘは、式−(ＣＨ2)m−Ｙ−(ＣＨ2)n−の基であり、 ここで： ＹはＯ、Ｓまたは単結合であり、 ｍは０から４の整数であり、 ｎは０から４の整数であり、さらに ｍ＋ｎは０から４の整数である； ｐは０から４の整数であるが、ただし、ｐが０でないときＲ2−Ｘはビフェニ ルアルキルである、 で示される化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。 ２．Ｒ1がカルボキシであり、Ｒ3がシクロヘキシルであり、Ｒ7が所望により置 換されたフェニルまたはＮ−モルホリノであり、Ｘがプロパン−１,３−ジイル であり、ｐが２または３である、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ３．Ｒ7が４−(アミノスルホニル)フェニルまたはＮ−モルホリノである、請求 の範囲第２項記載の化合物または塩。 ４．Ｒ2がアルキル、所望により置換されたフェニル、または式： 式中： ＡはＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ2−ＣＨ2、またはＮＨ−ＣＨ2であり； Ｒ10はＨ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアシルアミノであ り；さらに Ｒ11はＨまたはハロである； の基であり、Ｒ7は４−ピリジルまたは所望により置換されたフェニルであり； さらにｐが０である、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ５．Ｒ1がカルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、またはＮ−ヒドロキシホルミ ルアミノであり；Ｒ2がフェニル、ビフェニル、４−(ピリジル)フェニルまたは ２−メチルプロピルであり；Ｒ3がｔ−ブチル、４−アミノブチル、ジメチルア ミノブチル、４−(Ｎ,Ｎ'−ジエチルクアニド)ブチル、プロピル、２−メチルプ ロピル、１−ヒドロキシイソプロピル、１−ヒドロキシエチル、またはシクロヘ キシルであり；さらに、Ｘが単結合、エチレンまたはプロパン−１,３−ジイル である、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 ６．Ｒ2がビフェニルである、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 ７．Ｒ1がカルボキシ、Ｎ−ヒドロキシホルミルアミノ、またはヒドロキシカル バモイルであり；Ｒ3がアルキルであり；さらにＲ7が４−ピリジルである、請求 の範囲第６項記載の化合物または塩。 ８．Ｒ3がｔ−ブチルであり、Ｘがプロパン−１,３−ジイルである、請求の範囲 第７項記載の化合物または塩。 ９．Ｒ1がカルボキシ、Ｎ−ヒドロキシホルミルアミノ、またはヒドロキシカル バモイルである、請求の範囲第８項記載の化合物または塩。 10．Ｒ2が式： 式中： ＡがＣＨ2であり； Ｒ10がＨまたはアシルアミノであり；さらに Ｒ11がＨである； の基であり；Ｒ7が所望により置換されたフェニルであり；さらにＸがプロパン −１,３−ジイルである、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 11．Ｒ1がカルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、またはＮ−ヒドロキシホルミ ルアミノであり；Ｒ3がアルキルであり；さらにＲ7がアルコキシカルボニルフェ ニルである、請求の範囲第１０項記載の化合物または塩。 12．Ｒ1がカルボキシであり；Ｒ3が２−メチルプロピルであり；さらにＲ7が４ −(メトキシカルボニル)フェニルである、請求の範囲第１１項記載の化合物また は塩。 13．Ｒ7が所望により置換されたフェニルである、請求の範囲第６項記載の化合 物または塩。 14．Ｒ1がカルボキシであり；Ｒ3がアルキルまたはシクロアルキルであり；さら にＸがプロパン−１,３−ジイルである、請求の範囲第１３項記載の化合物また は塩。 15．Ｒ3がシクロヘキシルであり；Ｒ7が４−(ヒドロキシエチルアミノスルホニ ル)フェニルまたは４−(ジメチルアミノエチルアミノスルホニル)フェニルであ るか；または Ｒ3が４−(アミノ)ブチルまたは４−(イソプロピルアミノ)ブチルであり；Ｒ7 が４−(エトキシカルボニル)フェニルであるか；または Ｒ3が１−ヒドロキシイソプロピルであり；Ｒ7がフェニルであるか；またはＲ3 がtert−ブチルである、請求の範囲第１４項記載の化合物または塩。 16．Ｒ7が４−(Ｎ−モルホリノプロピルアミノスルホニル)フェニル、４−(メチ ルアミノスルホニル)フェニル、４−(ヒドロキシエチルアミノスルホニル)フェ ニル、または４−(メチルスルフィニル)フェニルである、請求の範囲第１５項記 載の化合物または塩。 17．Ｒ1がカルボキシであり；Ｒ2がフェニルであり；Ｒ3がアルキルまたはシク ロアルキルであり；さらにＲ7が所望により置換されたフェニルである、請求の 範囲第４項記載の化合物または塩。 18．Ｒ3が４−(アミノ)ブチルであり；Ｒ7が４−(エトキシカルボニル)フェニル であり；Ｘがプロパン−１,３−ジイルであるか；またはＲ3が(Ｎ,Ｎ'−ジエチ ルグアニド)−Ｎ−ブチルであり；Ｒ7が４−(エトキシカルボニル)フェニルであ り；Ｘがプロピレンであるか；またはＲ3がシクロヘキシルであり；Ｒ7が４−( Ｎ",Ｎ"−ジメチルアミノエチルアミノスルホニル)フェニルであり；Ｘがエチレ ンである、請求の範囲第１７項記載の化合物または塩。 19．Ｒ1がメルカプト、カルボキシ、ヒドロキシカルバモイル、またはＮ−ヒド ロキシホルミルアミノであり； Ｒ2が２−メチルプロピルであり； Ｒ3がアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアラルキルであり； Ｒ7が所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｘが単結合である、 請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 20．Ｒ1がヒドロキシカルバモイルであり； Ｒ3がプロピル、２−メチルプロピル、シクロヘキシル、または３−メチルイ ンドリルであり；さらに Ｒ7が４−(メトキシ)フェニル、４−(カルボキシ)フェニル、４−(メトキシカ ルボニル)フェニル、または４−(ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニル である、 請求の範囲第１９項記載の化合物または塩。 21．Ｒ7が４−(ジメチルアミノエチルカルバモイル)フェニルであるか、または Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルである、請求の範囲第２０項記載の 化合物または塩。 22．Ｒ1がＮ−ヒドロキシホルミルアミノであり；Ｒ3が２−メチルプロピルであ り；Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルであるか；または Ｒ1がカルボキシであり；Ｒ3がシクロヘキシルまたは２−メチルプロピルであ り；Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルであるか；または Ｒ1がメルカプトであり；Ｒ3が２−メチルプロピルであり；Ｒ7が４−(メトキ シカルボニル)フェニルである、 請求の範囲第１９項記載の化合物または塩。 23．Ｒ1がカルボキシであり； Ｒ2が４−(２−ヒドロキシエチル)フェニル、４−(２−ヒドロキシプロピル) フェニル、４−(２−ヒドロキシブチル)フェニル、４−ピリジルフェニル、ビフ ェニル、４'−(アミノエトキシ)ビフェニル、４'−(シアノ)ビフェニル、または ４'−(ヒドロキシ)ビフェニルであり； Ｒ3が２−メチルプロピルであり； Ｒ7が４−(メトキシカルボニル)フェニルであり；Ｘがプロパン−１,３−ジイ ルである、請求の範囲第４項記載の化合物または塩。 24．Ｒ2が４−(ピリジル)フェニルである、請求の範囲第２３項記載の化合物。 25．請求の範囲第１項記載の化合物または塩、および医薬的に許容され得る賦形 剤を含んでなる、医薬組成物。 26．請求の範囲第１項記載の化合物または塩の治療上有効量を、それを必要とす る哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアー ゼ活性を阻害する方法。 27．請求の範囲第１項記載の化合物または塩の治療上有効量を、それを必要とす る哺乳類に投与することを含む、関節炎、異常損傷治癒、組織潰瘍化、骨吸収疾 患、糖尿病、腫瘍侵潤、腫瘍転移、および歯周病を含むグループから選択される マトリックスメタロプロテアーゼ媒介異常を処置する方法。 28．式： 式中： Ｒ2はアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｘが式−(ＣＨ2)m−Ｙ−(ＣＨ2)n、ここで： ＹはＯ、Ｓまたは単結合であり、 ｍは０から４の整数であり、 ｎは０から４の整数であり、さらに ｍ＋ｎは０から４の整数である： の基であるか；または Ｒ2およびＸは共に低級アルケニルである、 で示される化合物。 29．式： 式中、Ｒ2はアリールまたはヘテロアリールである、で示される化合物の製法で あって、式 で示される化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下で水素化することを含んでな る方法。 30．式： で示される化合物が、Ｎ−(２Ｒ−(ｔ−ブトキシカルボニル)メチル−４−ペン テノイル)−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノンをＲ2−ハライドと塩 基およびパラジウム触媒の存在下で接触させることにより製造される、請求の範 囲第２９項記載の方法。 31．式： 式中、Ｒ2はアリールまたはヘテロアリールである、で示される化合物の製法で あって、式 で示される化合物をヘキサメチルジシラジドナトリウムおよびｔ−ブチルブロモ 酢酸ナトリウムと接触させることを含んでなる方法。 32．式 式中、Ｒ2はアリールまたはヘテロアリールである、で示される化合物。 33．式： 式中、Ｒ2はアリールまたはヘテロアリールである、で示される化合物の製法で あって、 （ａ）式 式中、Ｒ2は水素、アリール、またはヘテロアリールである、 で示される化合物をピリジン中過剰の塩化メシルと接触させ、その後塩基性条件 下で還流し、そして （ｂ）段階（ａ）でＲ2が水素である場合は、段階（ａ）の生成物を塩基およ びパラジウム触媒の存在下でハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリー ルと反応させることを含んでなる、方法。 34．式（Ｉ） 式中、 Ｒ1は、メルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ベンジルオキシカルバモイ ル、ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシホルミルアミノ、アルコキシカル ボニル、アラルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルバモイル、または式 のチオメチルホスフィノイル基であり、 ここで：Ｒ6は、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ2は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり； Ｒ3は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルで あり； Ｘは、式−(ＣＨ2)m−Ｙ−(ＣＨ2)n−の基であり、 ここで： ＹはＯ、Ｓまたは単結合であり、 ｍは０から４の整数であり、 ｎは０から４の整数であり、さらに ｍ＋ｎは０から４の整数である； Ｒ7はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；さら に ｐは０から４の整数である で示される化合物の製法であって： （Ａ）式（Ｄ） の化合物を式（Ｆ） 式中、Ｒ1はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール−また はヘテロアリール−チオメチルホスフィノイル、またはアセチルチオである； の化合物と、塩基およびアミド結合試薬の存在下で接触させ、対応する式（Ｉ） の化合物を得るか；または、 （Ｂ）ＸおよびＲ2が共に所望によりアリールまたはヘテロアリール置換アル ケニルである対応する化合物を触媒的に水素化するか；または、 （Ｃ）Ｒ1がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルである式（ Ｉ）の化合物を穏やかな酸性条件下で処理して、Ｒ1がカルボキシである対応す る式（Ｉ）の化合物を得るか；または、 （Ｄ）Ｒ1がカルボキシである式（Ｉ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシル アミンと接触させ、Ｒ1がベンジルオキシカルバモイルである対応する式（Ｉ） の化合物を得るか；または、 （Ｅ）Ｒ1がベンジルオキシカルバモイルである式（Ｉ）の化合物を触媒的に 水素化し、Ｒ1がヒドロキシカルバモイルである対応する式（Ｉ）の化合物を得 るか；または （Ｆ）Ｒ1がカルボキシである式（Ｉ）の化合物をヒドロキシルアミンと接触 させ、Ｒ1がヒドロキシカルバモイルである対応する式（Ｉ）の化合物を得るか ；または、 （Ｇ）式 式中、ＢnＯはベンジルオキシである、の化合物を触媒的に水素化して、Ｒ1がＮ −ヒドロキシホルミルアミノである対応する式（Ｉ）の化合物を得るか；または 、 （Ｈ）Ｒ1がアセチルチオである式（Ｉ）の化合物をプロトン性溶媒中、水酸 化アンモニウムで処理して、Ｒ1がメルカプトである対応する式（Ｉ）の化合物 を得る、 ことを含んでなる、方法。
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