JPH03287534A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は肝疾患治療剤に関するものである。

さらに詳しくはこの発明は、環式ジカルボン酸イミド化
合物を有効成分とする、高活性な哺乳！！物、特にヒト
の肝疾患治療剤に関するものである。

〈従来の技術とその課題） ヒトをはじめとする喘乳動物の肝臓内においては、複雑
で、多岐にわたる化学反応、たとえば解毒作用、糖代謝
、蛋白質代謝、脂質代謝、肝汁の生成分泌、ホルモン調
節、血液凝固プロトロピン形成、肝ｔｉｌｌ胞の可成、
種々の生体必須成分（脂肪、炭水化物、蛋白質およびビ
タミン）の貯蔵等が行われている。このような複雑な生
理作用を働いている肝臓は、時によってアルコール、栄
養不足、ウィルス感染、化学物質毒素等の種々の因子に
よって急性または慢性的に損傷を受けて肝壊死、脂肪肝
、肝汁分泌障害および肝硬変等の疾患を生じる。これら
の疾患の治療および予防に広く使用される薬剤としては
グリチルリチンが知られているが、このグリチルリチン
は肝臓障害、肝硬変、肝炎ミ外科手術後の肝臓保護等に
は有効であるものの、その薬効は静脈内投与でのみ認め
られ、経口投与では薬効を示さないという制約がある。

このため経口投与で効果を示す薬剤の開発が強く望まれ
ていた。

このような状況において、この発明の発明者らは、さら
に優れた効力と実用性を有する肝疾患治療剤を開発する
目的で広範な研究を行ない、次の一般式（ｎ）で表わさ
れる化合物が種々の病態モデル動物に対して経口的にま
たは非経口的投与により顕著な肝機能の低下抑制あるい
は改善効果をもたらすことをすでに見い出していた（特
開昭６２（式中、−Ａｍは、スクシンイミド類において
αおよびβとして示される２個の炭素原子と結合して、
式 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す、）（式中、Ｒ２
およびＲ〉は低級アルキル基（式中、−Ｂ−は−〇−結
合または低級アルキレン結合を示す、） （式中、Ｒ４は低級アルキル基を示す、）次式（Ｉ）で
示される化合物を有効成分とする肝疾患治療剤を提供す
る。

で表わされる環状基を示すか、α、８間の既存の単結合
と共に形成される二重結合を示す。

また、ＸおよびＹはそれぞれハロゲン原子を示す、） しかしながら、この環式ジカルボン酸イミド化合物の場
合には、その任意のものが必ずしも所望の水準の生理活
性を有していないことがその後の検討により明らかにな
ってきた。

この発明は、その後のさらに詳細な検討の結果を踏まえ
てなされたものであり、従来知られている上記ジカルボ
ン酸イミド化合物の水準をも超える、高活性な、新しい
哺乳動物、特にヒトの肝疾患治療剤を提供することを目
的としている。

（課題を解決するための手段） この発明は、上記の課題を解決するものとして、（式中
のＡ、Ｒおよびｎは次のものを示している。

Ａ：式 Ｘ、Ｙ：同−又は異なって水素原子、低級アルキル基、
ハロゲン原子 Ｚ：低級アルキリデン基 ・・・・・・：単結合または二重結合 Ｒ：低級アルキル基、水酸基および低級アルコキシ基か
ら選ばれる基の１〜５個で置換されていてもよいフェニ
ル基、低級アルキレンジオキシ基で置換されたフェニル
基 ｎｅｏ〜３〉 ここで上記の置換基Ｘ、Ｙの低級アルキル基としては、
炭素数１〜３のメチル、エチル、プロピル基、また、ハ
ロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素原子を、２の低
級アルキリデン基としては、炭素数１〜３のメチリデン
、エチリデン、プロピリデン基を、Ｒの低級アルキル基
としては炭素数１〜３のメチル、エチル、プロピル基、
低級アルコキシ基としては炭素数１〜３のメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ基、低級アルキレンジオキシ基とし
ては、炭素数１〜３のメチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、プロピレンジオキシ基を、たとえば例示すること
ができる。

この肝疾患治療剤における有効成分である上記式（Ｉ）
のジカルボン酸イミド化合物は、上記式＜ｎ）の公知の
化合物に比べ、この公知化合物は、その必須の要件とし
てジハロゲン置換したフェニル基を有していることにお
いて本質的に相違し、かつ、この発明の式（Ｉ）の化合
物の場合には置換基の数やその位置についても式（ｎ）
の公知化合物のような特段の限定がないことにおいても
相違している。

この発明の肝疾患治療剤に用いられる有効成分としての
ジカルボン酸イミド化合物の具体例としては、たとえば
次の化合物を例示することができる。

Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルマレイ
ミド、 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−イタコンイミド、 Ｎ−〈２−メチルフェニル）−２−メチルマレイミド、 Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メチルマレイ
ミド、 Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２−メチル
マレイミド、 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルマレイ
ミド、 Ｎ−＜２．４．６−ドリメチルフエニル）−２−メチル
マレイミド、 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２−メ
チルマレイミド、 Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−メチルレイ
ミド、 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジメチル
マレイミド、 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジクロル
マレイミド、 Ｎ−フェニル−２−メチルマレイミド、Ｎ−（３−メチ
ルフェニル〉−２−メチルマレイミド、 Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２−メチルマレイ
ミド、 Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−２−メチル
マレイミド、 Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−メチルマレイミド、 Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２，３
−ジクロルマレイミド、 Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３ジクロルマレ
イミド、 Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−２３−
ジクロルマレイミド、 Ｎ−（３−フェニルグロビル）−２，３−ジクロルスク
シンイミド、 Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ブロモマレイミド、 Ｎ−＜２．６−ジメチルフェニル〉−２−クロルマレイ
ミド、 Ｎ−＜３．４−メチレンジオキシフェニル）−スクシン
イミド、 Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２３−ジ
クロルマレイミド、 Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，３ジクロルマレイミ
ド、 Ｎ−＜２−フェニルエチル）−イタコンイミド。

この発明の式（Ｉ）で示されるジカルボン酸イミド化合
物は、公知の方法をはじめとする任意の方法によって製
造することができ、たとえば、次式（１） ％式％（１［） と次式ＮＶ） の化合物とを脱水縮合することにより製造することがで
きる。

この反応においては溶媒を使用する方が好ましく、好適
な溶媒としては、酢酸、１０ピオン酸素の低級脂肪酸を
挙げることができる。また溶媒としてベンゼン、トルエ
ン等の芳香族液状化合物、クロロホルム、クロロベンゼ
ン等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルゲ
トン等のケトン類を使用して反応を行なう場合には、反
応生成物はモノアミドの形で得られるので、加熱処理あ
るいはｐ−トルエンスルホン酸、ＷＲ酸、塩酸等の酸性
触媒、酢酸ソーダ、トリエチルアミン等の塩基性触媒も
しくは無水酢酸、チオニルクロライド等の脱水触媒を用
いることにより目的の一般式（Ｉ）で表わされる化合物
を得ることができる。

上記−数式（Ｉ）で表わされる化合物は、ヒトや哺乳動
物に対する毒性は極めて低い。

上記−数式（Ｉ）で表わされる化合物は、四塩化炭素、
Ｄ−ガラクトサミン、ａ−ナフチルイソシアネート、エ
チオニンなどの薬物の投与により実験的につくられた種
々の病態モデルの肝障害をもった被験動物に対して経口
的に投与することによって顕著な肝機能の低下抑制ある
いは改善効果をもたらす。

この発明の治療剤は、−数式（Ｉ）で表わされる化合物
として、成人に対して経口投与でｌ〜３０■／眩体重７
日を１日に１〜３回に分けて投与する。この投与量は、
患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができ
る。

また、この発明の治療剤は、常法により一般式（Ｉ）で
表わされる化合物を常用の担体や希釈分散して調製する
ことにより、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの経
口投与用固体製剤や液剤、懸濁剤、乳剤などの経口投与
用液体製剤として使用に供することができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、
乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コー
ンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラ
チン、アラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレ
ングリコールなどの湿潤剤、とうもろこしでんぷん、ば
れいしょでんぷん、カルボキシメチルロースカルシウム
、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢
剤があり、その他必要に応じて界面活性剤、着色剤、調
味剤などを使用することができる。

経口投与用液体製剤の調製に使用できる希釈剤としては
、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントなどがあ
り、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、
着色剤、調味剤などを使用することができる。

（実施例） 以下、−数式（Ｉ）で表わされ６化合物の合成例、実施
例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。

く合成例〉 Ｎ−（２，６−シメチルフエニル）−２−メチルマレイ
ミドの合成 ２−メチルマレイン酸無水物と２．６−シメチルアニリ
ンとを等モル比で１００ｍ１の酢酸中で４時間還流して
反応させた。冷却後１ｊの水を注入し、析出した粗結晶
を枦取した０次いでエタノールより再結晶を行ない、目
的物（化合物（１））を得た。この化合物（１）の融点
は１１４〜１１６℃であった。

同様にして以下の化合物（２）〜（１４）を合成、その
融点を測定した。

融点（”Ｃ） 実施例１ 化合物（１）３００ｇ、結晶セルロース６０ｇ、および
とうもろこしでんぷん６３ｇを混合して均一な混合粉体
とし、ヒドロキシプロピルセルロース２２ｇを結合剤と
して湿式造粒法により顆粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム５ｇを混合した後打錠
し、直径８ｏ１ｍｌ、重量３００■の錠剤を得た。

実施例　２ 化合物（４）６００ｇ、結晶セルロース１５０ｇ、およ
びとうもろこしでんぷん１４０ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム１０ｇを均一に混合した。

この混合粉体を１カプセル当り３００■ずつ１号硬カプ
セルに充填し、カプセル剤を得た。

突膝例　３ 化合物（７）４００ｇ、マンニトール６０ｇ、およびと
うもろこしでんぷん９００ｇを混合して均一な混合粉体
とし、ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを結合剤
として湿式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤を得た。

実施例　４ 化合物（１２）　　２００．、乳糖８００ｇを均一に混
合して散剤を調製し、これを１０００■ずつ分包して散
剤を得た。

試験例　１ ［四塩化炭素誘発急性肝障害に対する作用］ＩＣＲ系雄
性系中性マウス６週齢、体重的３０ｇ＞　１群８〜１０
匹で試験に供した。検体を５％アラビヤゴム溶液に懸濁
調製し、各種濃度の被検薬を調製し、５％アラビヤゴム
溶液を対照群とした。被検薬の１０■／　ｋｉｒおよび
５％アラビヤゴム溶液のそれぞれ１０ｍ１／ｋｇ体重を
個別の動物に経口投与し、６０分放置後オリーブ油で希
釈した四塩化炭素溶液０．０３ｍ！　／　ｋｇを経口投
与した。

１８時間放置後この動物をエーテル麻酔下に採血し遠心
分離後血清ＧＰＴ値を全自動生化学分析装！＜日立、７
１５０　）で測定した。肝保護作用は上昇した対照群の
血清ＧＰＴに対する抑制率で判定した。

その結果を第１表に示した。

第 １ 表 ラビャゴム溶液に懸濁調製し、各種濃度の被検薬を調製
し５％アラビヤゴム溶液を対照群とした。

被検薬の１００■／−および５％アラビヤゴム溶液のそ
れぞれ５０１１　／　ｋｇ体重を個別の動物に経口投与
し、３０分放置後、精製水に可溶化しｐＨ７，０に調製
したＤ−ガラクトサミン３００ｗ／ｋｇを腹腔内に投与
した。２４時間放置後この動物をエーテル麻酔下に採血
し遠心分離後血清ＧＰＴ値を全自動生化学分析装置（日
立７１５０）で測定した。肝保護作用は上昇した対照群
の血清ＧＰＴに対する抑制率で判定した。その結果を第
２表に示した。

比較例１は、特開昭６２−５３９６３号に示された式（
Ｉｔ）の化合物のうちの次式 の化合物を示し、 また、 比較例２は、 市販品の次式 の化合物を示し、ｎ１１６０〜６１℃、微黄色結晶、水
稲のいもち病用薬イソブロチオランの研究中に見いださ
れたもので、肝細胞のタンパク質代謝促進作用を有し、
慢性肝疾患治療薬として開発されたものである。

試験例２ ［ガラクトサミン誘発急性肝障害に対する作用〕ウィス
ター系雄性ラット（生ｔ＆　８週齢、体盟約２００　ｇ
　）　１群６匹で試験に供した。検体を５％ア第 表 試験例　３ ［急性毒性試験〕 ＩＣＲ系マウス（生後５週齢、体重的２５ｇ）１０匹を
試験に供した。試験例１に準じ５％アラビアゴム溶液に
化合物（１）を含有する検体を調整した。化合物＜　１
　）　１ｏｏｏ■／　ｋｇを動物に経口投与し、投与ロ
ア日間死亡例の有無を観察した。

その結果、死亡例は全く認めなかった。従って、化合物
（１）の経口投与でのＬ　Ｄ　ｓ。値は、１０００■／
ｋｇ以上であった。

（発明の効果） 以上、詳しく説明した通り、−数式（Ｉ）で示されるこ
の発明の化合物は、種々の原因によって生ずるヒトや哺
乳動物の急性もしくは慢性の肝臓疾患、たとえば脂肪肝
、アルコール性肝炎、中毒性肝障害、うっ血肝、胆汁う
っ滑性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変など
の治療に優れた効果があり、−数式（Ｉ＞で表わされる
化合物を有効成分とするこの発明の治療剤はこれらの肝
疾患の治療剤として使用することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ）で示される化合物を有効成分とする
   肝疾患治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中のＡ、Ｒおよびｎは次のものを示している。 Ａ：式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ Ｘ、Ｙ：同一又は異なって水素原子、低級 アルキル基、ハロゲン原子 Ｚ：低級アルキリデン基 ■：単結合または二重結合 Ｒ：低級アルキル基、水酸基および低級アルコキシ基か
   ら選ばれる基の１〜５個で置換されていてもよいフェニ
   ル基、低級アルキレンジオキシ基で置換されたフェニル
   基 ｎ：０〜３）。