JPH0374372A - ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤または抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なピラジン誘導体およびこれを含有する血
小板凝集抑制剤または抗炎症剤に関する。

本発明のピラジン誘導体は強力な血小板凝集抑制作用を
有するので、血小板凝集に起因する疾患即ち血栓症等の
予防に有効である。また、一般にシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を有する化合物は、抗炎症作用を有することが
知られており、本発明のピラジン誘導体は上記阻害作用
を有するので、抗炎症剤としても使用することができる
。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕抗
血小板凝集作用を有するピラジン誘導体は種々知られて
いるが、より改善された薬物の出現が望まれている。ま
た、心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は、近年成人病の
中で大きな割合を占めるに至っており、これを有効に予
防する抗血栓症剤の出現が強く望まれている。又、アス
ピリンやインドメタシン等に代表される既存の抗炎症剤
は、胃粘膜の障害作用をもっており、副作用として問題
になってる。

本発明者等は多くの新規なピラジン誘導体を合成し、そ
れらの薬理活性を鋭意研究した結果、特定のピラジン誘
導体が優れた血小板凝集抑制作用ならに抗炎症作用を有
し、しかも胃粘膜に対する障害作用が少ないことを見い
出し、本発明を完成させた。

従って、本発明は新規なピラジン誘導体を提供すること
を目的とする。

さらに本発明は有効成分としてピラジン誘導体を含有す
る血小板凝集抑制剤ならびに抗炎症剤を提供することを
目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる目的を達成するため本発明は下記の構成を有する
。

１）一般式（Ｉ） （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級ア
ルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基または低級アルコキシ基を示し、環Ａは式 ％式％） （） ） を有するピラジン誘導体。

２）上記１項に記載のピラジン誘導体を含有する血小板
凝集抑制剤。

３）上記１項に記載のピラジン誘導体を含有する抗炎症
剤。

本発明によれば前記式（Ｉ）を有する新規なピラジン誘
導体が提供される。

前記式（Ｉ）においてＸは水素原子、シアノ基または低
級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ）を示す
。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有するピラジン誘導体は式
（ＩＩ） （式中Ｘは前述したものと同一意義を有する）を有する
ベンジル誘導体と１．２−ジアミン誘導体（ｍ） ２Ｎ （式中環Ａは前述したものと同一意義を有する）を適当
な有機溶媒（例えばエタノール）中で加熱し得たジヒド
ロピラジン誘導体（ＩＶ）（式中Ｘおよび環へは前述し
たものと同一意義を有する）を硫黄とともに１００〜１
８０℃で加熱することによって製造される。

本発明のピラジン誘導体は、血小板の凝集を阻害する作
用を有するので、血小板凝集抑制剤として脳血栓等の予
防に有効に使用される。さらに本発明のピラジン誘導体
はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有し、抗炎症剤とし
ても使用されつる。

投与量は一般に成人工日量約３０〜６００ｍｇであり、
必要により１〜３回に分けて投与するのがよい。

投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが、静注も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しょ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸濁剤、
シロップのような液剤とすることもできる。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および薬理試験例を示して本発明をさらに具
体的に説明する。

（以下余白） 実施例　１ ２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ベンゾ〔ｇ〕キ
ノキサリンの合成 アニシル（１，３５０ｇ、　　５ｍｍｏＲ）、２，３−
ジアミノナフタレン（０，７９ｇ、　　５ｍｍｏｆ１）
のＭ　ｅ　ＯＨ溶液（５０ｍｌ）を８時間加熱還流した
。冷後、析出した結晶をろ取し、得られた結晶を中圧シ
リカゲルクロマトグラフィー（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ　［ｉｏ。

２３０−４００メツシユ、メルク社製、　２０ｍｍ　Ｘ
　２００ｍｎ＋。

溶媒　へキサン：酢酸エチル−１＝１）に付すと、２．
３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ベンゾ〔ｇ〕キノキ
サリン（１，４０ｇ、　７１％）を得た。融点１８５〜
１．８７℃（淡黄色針状晶、ＭｅＣＮより再結晶）。

元素分析値Ｃ２６Ｈ２ｏＮ２０２に対する計算値：　Ｃ
，７９，５Ｂ、　Ｈ，５，１４；　Ｎ、　７．１４実験
値：　Ｃ，７９，６３，Ｈ，５，Ｌ４．　Ｎ、　７．２
９Ｍａｓｓ　　：ｍ／ｚ　３９２　　（Ｍ　　）’Ｈ−
ｎｍｒ（ＣＤＣ，ｌＪ　３／ＴＭＳ）　：δ３．８０（
Ｓ、６Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）、７．
５０（＋ｎ、２１１）、７．５３　（ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ、４）１）　　、８．０５（ｄｄ、Ｊ−Ｂ　
ａｎｄ　３Ｈｚ、２Ｈ）　　、８．６７（ｓ、２Ｈ）ｐ
ｐｍ。

実施例　２ ２．３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ベンゾ（ｆ）キ
ノキサリンの合成 アニシル（１，３５０ｇ、　　５ｍｍａｉｌ　）　、１
．２−ジアミノナフタレン（０，７９ｇ、　　５ｍｍｏ
ρ）のＭ　ｅ　ＯＨ溶］　Ｏ 液（５０ｍｌ）を８時間加熱還流した。冷後、析出した
結晶をろ取し、得られた結晶を中圧シリカゲルクロマト
グラフィー（カラム：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　８０゜２
３０−４００メツシユ、メルク社製、２０關Ｘ　２００
ｍ口。

溶媒　ヘキザン：酢酸エチル＝１：１）に付すと、２．
３−ビス（ｐ−メトキシフェニル）ベンゾ（ｆ）キノキ
サリン（０，５２ｇ、　２７％）を得た。融点１６５〜
１６６℃（無色針状晶、ＭｅＯＨより再結晶）。

元素分析値Ｃ２６Ｈ２ｏＮ２０２に対する計算値：　Ｃ
，７９，５８、Ｈ，５，１４、Ｎ、　７．１４実験値：
　Ｃ，７９，７２，Ｈ，５，０４，Ｎ、　７．２７Ｍａ
ｓｓ　：　ｍＨｚ　３９２　　（Ｍ”　）’Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤＣｊ）　３／ＴＭＳ）：δ３．７７（ｓ、８Ｈ）
、８．８０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、
Ｊ−９Ｈｚ、４ｔ（）、７．６３（ｄｊ−９Ｈｚ、２Ｈ
）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．９７　（ｓ。

２Ｈ）　、９．２８（ｍ、ＬＨ）ｐｐｍ。

薬理試験例　１ 血小板凝集抑制作用 ウサギ頚動脈より１７１０容３．８％クエン酸ナトリウ
ム採血後、該血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（Ｐ
ＲＰ　：　５ｘ１０５個／μＱ）を得る。

該Ｐ　ＲＰ　２００μＱ及び生食２５μＱをキュベツト
に入れ、アブリボメーターにセットし３７℃２分間加温
し、試験するピラジン誘導体のエタノール溶液１．２５
μＱを加え３分間インキュベートした後、血小板の凝集
惹起剤であるアラキドン酸溶液あるいはコラーゲン溶液
を加え血小板凝集をアブリボメーター〔ヘマトレーサー
■：二光バイオサイエンス■〕で測定した。アラキドン
酸（８０μＭ）またはコラーゲン（１５μｇ／ｍｌ）に
よって惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃度を
表１に示す。アセチルサリチル酸を比較例として用いた
。

表１に示す如く本発明のピラジン誘導体は顕著な抗血小
板凝集活性を見出した。また、表１に示さない本発明に
係るピラジン誘導体も同様な活性を有することが確認さ
れた。尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るピラジ
ン誘導体を導入しない場合の血小板の凝集能を１００％
とした場合、該ピラジン誘導体の導入により前記血小板
の凝集能を５０％まで抑制する為に要したピラジン誘導
体溶液濃度を意味する。

１ ２ 薬理試験例　２ シクロオキシゲナーゼ阻害作用 ウサギ頚動脈よりカニユーレを用い、３．８％クエン酸
ナトリウム溶液１容に対し９容の血液を遠沈管に採取す
る。遠心分離により多血小板血漿を得る。多血小板血漿
にその１／１０容の７７ｍＭ　　ＥＤＴＡ溶液を加えよ
く混合後、室温にて２５００回転／分、１０分間遠心分
離操作を行う。上滑を捨て洗浄液（塩化ナトリウム１３
４ｍＭ、　　トリスアミフグ２フ１５ ５＋ｎＭを蒸留水に溶解し、１規定塩化水素でＩ）８７
．４に調整したもの）約３ｍｌで血小板を再懸濁し、室
温にて２０００回転／分、１０分間遠心分離する。上清
を捨て沈澱している血小板をｐＨ８．０の１／１５Ｍリ
ン酸緩衝液で再懸濁し、血小板数を６〜８×１０５個／
μＱに調整する。

こうして得られた洗浄血小板をシクロオキシゲナーゼ酵
素源とする。

アラキドン酸３μｇ、１４Ｃ標識アラキドン酸（トルエ
ン溶液）０．２μＣｉ（１ｇ）を共栓付試験管に入３ ４ 入れ、プロピレングリコール／エタノール混合酸（１；
３容）を１滴加え窒素ガス下でエタノール及びトルエン
を蒸発させる。ここに検体溶液を５０μｇ加え、さらに
洗浄血小板を５００μＱ加え、３７℃で３分間反応させ
る。

氷冷しなから０，５規定塩化水素３滴を加えｐＨを２〜
３にする。酢酸エチル２ｍｌを加えｌＯ分間振とう抽出
を行い４℃で２５００回転／分、１０分間遠心分離を行
う。

上清をフラスコに移し濃縮後、残渣を１００μＱエタノ
ールに溶解しシリカゲル薄層板（メルク社製６０　Ｆ　
２５４）に全量スポットする。

展開溶媒（クロロホルム／メタノール／酢酸／水−９０
：　８　：　１　：　０．８）で約１８ｃｍ展開後、ラ
ジオクロマトスキャナーでプロスタグランジンＥ２、プ
ロスタグランジンＤ２及びＨＨＴの放射活性の和を測定
し、阻害活性をみた。結果を表２に示す。

尚、表２に示さない本発明に係るピラジン誘導体も同様
な活性を有することが確認された。

表２ シクロオキシゲナーゼ阻害活性 薬理試験例　３ 本発明のピラジン誘導体の胃粘膜障害作用実験群 コントロール群（５％Ｔｗｅｅｎ　８０）　　ｎ　−４
インドメタシン　　３０ａ＋ｇ／　ｋｇ　　　　ｎ　−
４アスピリン　１００ｍｇ／ｋｇ　　　ｎ　＝　４実施
例２の化合物　３０ｎ＋ｇ／　ｋｇ　　　　ｎ　−５実
験方法 ２４時間絶食したラット（Ｗｊｓｔａｒ−ｉｍａｍｉｃ
ｈｉ）に被験物質を経口投与し、３．５時間後に放血致
死させた。胃の幽門、及び噴門部を結紮し、１％ホルム
アルデヒド、ｌｏｍｌを胃内に注入し、胃を摘出し、５ ６ 切開し胃壁に生じた潰瘍数を実体顕微鏡下でカウントし
た。なお、潰瘍の長さが０．５祁以上のものをカウント
した。

結果を表３および表４並びに第１図に示す。

表　３　ピラジン誘導体の胃粘膜障害作用の検討表４　
潰瘍の個数 ＊　を検定でアスピリンに対して危険率５％以下で有意
差が認められた。

下で有意差が認められた。

（以下余白） 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて、経口投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明のピラジン誘導体のＬ
Ｄ５ｏ値はいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上であり、高い
安全性が確認された。

〔発明の効果〕

本発明によれば新規なピラジン誘導体及びこれを含有す
る医薬製剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸あるいはコラーゲン
によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制するの
で、血小板凝集に起因する疾患、７ ８ 特に心筋梗塞、脳出血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板
凝集の関与する血栓症の予防剤として使用することがで
きる。

また、本発明の上記化合物はシクロオキシゲナーゼ阻害
作用を有するので、抗炎症剤としても使用することがで
きる。

さらに、本発明の化合物は胃粘膜に対する障害がインド
メタシン、アスピリン等の抗炎症剤に比較して少ない。

【図面の簡単な説明】

第１図は各薬物投与時における胃潰瘍個数を示すグラフ
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級ア
   ルキル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
   ノ基または低級アルコキシ基を示し、環Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を示す） を有するピラジン誘導体。 ２）請求項１に記載のピラジン誘導体を含有する血小板
   凝集抑制剤。 ３）請求項１に記載のピラジン誘導体を含有する抗炎症
   剤。