JPH03261761A - Ｓ―ニトロソチオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に高血圧症、狭心症などの循環器系
疾患の治療剤として有用な新規Ｓ−ニトロソチオール誘
導体に関する。

従来の技術 社会の高齢化に伴ない高血圧症や心臓疾患が重視され、
これらに対して種々の循環器系薬剤が開発されている。

その中にあっていくつかのニトロ化合物や亜硝酸剤に関
する技術が公表されている。

［ジャーナル・オブ・ファーマシ−・エンド・７アルマ
コσジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ　　ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）、　３１　
、８０１　（１９７９）］発明が解決しようとする課題 上述の社会問題を背景に、循環器系薬剤特に抗高血圧剤
、狭心症治療剤の分野においてはより合理的な薬剤の開
発が求められている。しかし、末だ満足すべき化合物は
見い出されてはいない。また、Ｓ−ニトロソチオール誘
導体の狭心症治療剤への適用に関する報告もなされてい
ない。

課題を解決するための手段 本発明者らは、循環器系薬剤、とりわけ抗高血圧剤や狭
心症治療剤として有用な化合物の探索に鋭意努力を重ね
た結果、式ＣＩ） ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または置換され
ていてもよい炭化水素残基を、Ｒ３は水素、置換されて
いてもよい炭化水素残基またはアシル基を、ｘｌは水素
、置換されていてもよい炭化水素残基、アシル基または
低級アルコキシ基を、Ｘ２はアシル基またはエステル化
もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示
し、Ｘ２がカルボキシル基のときＸＩは水素あるいはア
セチルではなく、Ｒ′およびＲ２が水素のときＸｌはア
セチルあるいはγ−グルタミルではない］で表わされる
化合物およびその塩が優れた循環器系疾患改善作用を示
すことを知見し、さらに研究を進め本発明を完成するに
至った。

前記式（Ｉ）において、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”およびＸｌで
示される「置換基されていてもよい炭化水素残基」の「
炭化水素残基］としては、たとえば鎖状、環状。

飽和、不飽和さらにはそれらの種々の組み合わせからな
る炭化水素残基があげられる。鎖状炭化水素残基として
は、たとえば、直鎖状１分校状の炭素数１〜６のアルキ
ル基（例、メチル、エチル、ｎ　−プロピル、１−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−フチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル）があげられる。

鎖状不飽和炭化水素残基としては、直鎖状、分枝状のＣ
３−４のアルケニル（例、ビニール、アリル（Ａｌｌｙ
ｌ）、　２−ブチニール）、Ｃ３−４のアルキニル（例
、プロパルギル、２−ブチニル）があげられる。

環状飽和炭化水素残基としては、炭素数３−７の単環シ
クロアルキル（例、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル）、炭素数８−１４の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビシクロ（３，２，ｌ］オクト−２−イル、ビ
シクロ［３，３，１］ノナン−２−イル）などがあげら
れ、環状不飽和炭化水素残基としては、フェニル基、ナ
フチル基などがあげられる。

また、Ｒ１とＲ２が相互に結合して、−（ｃ　Ｈｘ）ｎ
−（式中、ｎは２ないし６の整数を表わす）の環を形成
していてもよい。

これらの炭化水素残基の置換基としては、ノ＼ロゲンｆ
子（ｆｌＪ、クロル、ブロム、ヨード）、ニトロ、ニト
リル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−アルコキシ（
例、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ブ
チルオキシ、イソプロピルオキシ）、Ｃ１−４アルキル
チオ（例、メチルチオ、エチルチオ。

プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ）、アミ
ノ、モノまたはジＣ１−４アルキル置換アミン（例、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ）、モノまｔ；はジアラルキル
置換アミノ（例、ベンジルアミノ。

２−ヒドロキシフェニルメチルアミノ）、モノまたはジ
−ピリジルカルボニル置換アミノ（例、３ピリジルカル
ボニルアミノ）、ＣＩ−アルコキシカルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、インブトキシカルボニル）、ヒドロキシカル
ボニル、Ｃ１−、アルキルカルボニル（例、メチルカル
ボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル）、シク
ロＣ１−、アルキルカルボニル（例、ンクロベンチル力
ルポニル、シクロへキシルカルボニル）、カルバモイル
、モノまたはジＣ１−４アルキル置換カルバモイル（例
、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピル
カルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、ジブチルカルバモイル）、１−４個の置換基ヲ有
していてもよいフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フ
ェノキシカルボニル アルキルカルバモイル（例、ベンジルカルバモイル、フ
ェネチルカルバモイル）またはフェニルカルバモイル〔
それぞれのフェニル基における置換基としては、Ｃ．−
、アルキル基（例、メチル、エチル。

プロピル、ブチル、イソプロピル）、ハロゲン（例、ク
ロル、ブロム、ヨー）’）、水Ｈ基．ベンシルオキシ。

アミノ、モノまたはジＣ１ー，アルキル置換アミノ（例
、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ）、
ニトロＩＣＩ−４アルコキシカルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル。

プロポキシカルボニル）などがあげられる。〕があげら
れる。

これらの炭化水素残基の置換基の数は１〜３個程度が適
当である。

Ｒ　３　、　）ｃ　ｌおよびＸ２で示されるアシル基と
しては、たとえばカルボン酸アシル、カルバミン酸アシ
ル。

スルホン酸アシル、置換オキシカルボン酸アシルなどが
あげられ、これらはいずれも置換基を有していてもよい
。アシル基が置換基を有する場合、その置換基としては
前述の炭化水素残基の置換基として例示された基があげ
られる。

カルボン酸アシルとしては、たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル
、インブチリル、イソバレリルなどのＣ１−６アルキル
カルポニル（これらはたとえばアミノ、３−カルバモイ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−１ーイル、３−カルバ
モイル−１−ピリジル、フェノキシなどで置換されてい
てもよく、置換基を有するＣ１−、アルキルカルボニル
の具体例としては、たとえばフェノキシアセチル、４−
アミノブチリル、アミノメチルカルボニル、２−（３−
カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）
エチルカルバモイル、２−（３−カルバモイルピリジン
−１−イル）エチルカルバモイルなとがあげられる。）
、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニ
ルなどのＣ１−、シクロアルキルカルボニル、シクロペ
ンチルアセチルなどのＣ５−ａシクロアルキル−Ｃ１−
６アルキルカルポニル、アクリロイル、クロトニル、２
−ペンテノイル、４−ペンチノイル、２−ヘキセノイル
、３−ヘキセノイル。

２．４−ヘキサジエノイルなどのＣ２□アルケニルまた
はアルキニルカルボニル、ベンゾイル、ナアトイルなど
のアリール（ａｒｙｌ）カルボニル、ニコチノイルなど
のピリジルカルボニル、ジヒドロピリジルカルボニル〔
たとえばＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル）、ベンジル、メトキシカルボニル、３−
ニトロフェニル、ニトロ、２−トリフルオロフェニルな
どで置換されていてもよく、これらの置換基を有するジ
ヒドロピリジルカルボニルの具体例としては、たとえば
Ｎ　−Ｃ、−。

アルキル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニル
（例、Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボニル、Ｎ−エチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボニル、Ｎ−ブチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボニル）、Ｎ−ベンジル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボニル、２．６−シメチルー５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−イルカルボニル、２．６−
ジメチル−５−ニトロ−４−（２−トリフルオロフェニ
ル１．４−ジヒドロピリジン−３−イルカルボニルなど
があげられる。〕、ピリジニウムカルボニル（ピリジン
環の窒素がたとえばＣ１−４アルキル（例、メチル、エ
チル）、ベンジルで置換されたものでたとえば　Ｃ３−
、アルキルピリジニウム−３−カルボニル（例、メチル
ピリジニウム−３−カルボニル、エチルピリジニウム−
３−カルボニル、プロピルピリジニウム−３−カルボニ
ル）、ベンジルピリジニウム−３−カルボニルなどがあ
げられる。）などがあげられる。

カルバミン酸アシルとしては、たとえばカルバモイル、
モノまたはジ置換カルバモイルがあげられ、そのモノま
たはジ置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイル、
エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイルなどのモノまたはジＣｌ−
４アルキルカルバモイル、アリル（ａｌｌｙｌ）カルバ
モイル、３−ブテニルカルバモイル、４−ペンテニルカ
ルバモイル、ジアリル（ａｌｌｙｌ）カルバモイルなど
のモノまたはジＣ１−６アルケニルまたはアルキニルカ
ルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモ
イル、ジフェニルカルバモイルなどのモノまたはジエチ
ルカルバモイルなどがあげられる。

スルホン酸アシルとしては、たとえばナトリウムスルホ
ニルなどの無機スルホニル基や、メチルスルホニル、エ
チルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ルなどのＣＩ−、アルキルスルホニル、アリル（ａｌｌ
ｙｌ）スルホニル、２−メチル−２プロペンスルホニル またはアルキニルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ
−メチルフェニルスルホニル、ナフタレンスルホニルな
どの芳香族スルホニルなどがあげられる。

置換オキシカルボン酸アシルとしては、たとえば、ハロ
ゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素）、シアノ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、ジＣ＋ーＳアルキルアミノ（例、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、
ｃＩ−４アルキルオキシ（例、メチルオキシ、エチルオ
キシ、ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ）、Ｃｒ−ｓア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ）、４−（３−ニトロフェニル）−２．６−シメチル
ー３−メトキシカルボこル１、４−ジヒドロピリジン−
５−イルカルボニルアミノまたはジヒドロピリジルカル
ボニルアミノで置換されていてもよいＣ．−、アルキル
オキシカルボニル（メチルオキシカルボニル、エチルオ
キシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ−
プロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニ
ル、　ｓｅｅ−ブチルオキシカルボニル、第三ブチルオ
キシカルボニル、ｎ−へキシルオキシカルボニル。

２−フルオロエチルオキシカルボニル、２−クロロエチ
ルオキシカルボニル、２．２．２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル、３−メチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−１−イルカルボニルアミノメチルオキシカルボニル
など）、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキ
シルオキシカルボニルなどのＣ５−５シクロアルキルオ
キシカルボニル（たとえば塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲンで置換されていてもよい。）、シクロペンチルメ
チルオキシカルボニルなどのＣ５−８シクロアルキル−
Ｃ１−、アルキルオキシカルボニル、アリル（ａｌｌｙ
ｌ）オキシカルボニル、クロチルオキシカルボニル、２
−ペンテン−１−オキシカルボニルなどのＣ１−２アル
ケニル又はアルキニルオキシカルボニル、フェニルオキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニルなど芳香族または芳香脂肪族オキシカ
ルボニル（たとえば塩素。

臭素、ヨウ素などのハロゲン、ニトロで置換されていて
もよい。）、キヌクリジニルなどがあげられる。

ｘｌで示される低級アルコキシ基としては、式ＯＲ’ｒ
式中、Ｒ′は炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、
エチル、プロピル、１−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ヘキシル）を示す］で表わされる基があげられ
る。

ｘ２示されるエステル化されたカルボキシルとしては、
式−ＣＯ−ＯＲ’［式中、Ｒ５は置換されていてもよい
炭化水素残基を示す］で表わされる基があげられ、Ｒ′
で示される「置換されていてもよい炭化水素残基」とし
ては、前記Ｒｌ　、　Ｒ２゜Ｒ３またはＸｌで示される
「置換されていてもよい炭化水素残基」として例示され
た基があげられる。

ｘ２で示されるアミド化されたカルボキシルと６ たは置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ７は
水素または低級アルキル基を示す１で表わされる基があ
げれらる。前記式中、Ｒ′で示される「置換されていて
もよい炭化水素残基」としては、前記Ｒ’　、　Ｒ”　
、　Ｒ”　、　Ｒ’　マｔ：　ハＸ　’　テ示すｔ’Ｌ
る「置換されていてもよい炭化水素残基」として例示さ
れる基があげられ、Ｒ′で示される低級アルキル基とし
ては、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−７’チル。

ｌ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル）があげられる。また、前記式中、Ｒ１とＲ７は
隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成していて
もよく、Ｒ１とＲ′が隣接する窒素原子と共に形成する
環状アミノ基としては、含窒素５〜７員複素環基が含ま
れ、例えば式 Ｒ７で形成される環状アミノ基が有していてもよい置換
基又は水素を示し、置換基としては例えば、炭素数１〜
３のアルキル基（例えばメチル、エチル。

プロピル）、オキソ、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル
、アミノ基のような置換基があげられる。

ＸＩがアシルを表わす場合、例えばＸｌとしての１？Ｉ
Ｏ されたカルボキシルを表わす場合、例えば置換アｓ ぞれアミノ酸誘導体の残基を示し、アミノ酸は特に限定
されない。またそのアミノ酸はＤ型あるいはＬ型のいず
れでもよい。ここでＲ′、Ｒ１０およびＲ１＋は同一ま
たは異なって水素または置換されていてもよい低級アル
キルを示し、またＲ′とＲＩＧは相互に結合して式−（
Ｃ）（ｚ）ｍ　　（式中、ｍは２ないし４の整数を示す
）で表わされる低級アルキレン鎖を形成していてもよく
、■は水素、低級アルキルまたはアシル基を示す。

前記アミノ酸誘導体の残基としては、例えばグリシン、
アラニン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、アスパラギン厳、システィン、ザルコ
シン、グルタミン、アスパラギン、プ口りンなどのアミ
ノ酸誘導体の残基があげられる。

一般式（１）の化合物が不斉を有する場合は、Ｄ型、Ｌ
型まｔ；はＤＬ型いずれでもよく、ＸＩ又はｘ２で示さ
れる基の不斉に左右されない。

前記式（１）で示される化合物において、特に化学安定
性に優れた化合物が望ましく、Ｒ’ｊｉよびＲ２として
は一５ＮＯ基の安定化に寄与する立体的効果を有する基
ならいずれでもよく、たとえばメチル、エチル、プロピ
ルなどのＣ，、アルキル基。

フェニル、す７チル（なかでもＣ＋−ａアルキル基）が
好ましく、またＲ′とＲ２が相互に結合した場合、Ｒ１
とＲ２が結合している炭素原子とともに形成する基トシ
てシクロペンチル、シクロヘキシルなどが好ましい。

またＲ３としては水素、Ｃ，、アルキルカルボニル又は
ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチルなどのＣａ
−＋。芳香族アシル基（なかでも水素）が好ましい。Ｘ
Ｉとしては水素またはアミノ酸残基（なかでもアミノ酸
残基）が好ましく、アミノ酸としてはグリシン、アスパ
ラギン酸、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミ
ン酸、グルタミン（なかでもグルタミン酸またはアスパ
ラギン酸）が好ましい。Ｘ２はカルボキシル、カルボニ
ルアミノまたはアミノ酸残基でアミド化されたカルボキ
シルが好ましく、アミノ酸としてはグリシン、アスパラ
ギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フ
ェニルアラニンが好ましい。

前記式（１）で表わされる化合物のなかでも、Ｒ１およ
びＲ１がそれぞれＣ８−、アルキル基（なかでもメチル
）、フェニルまたはナフチルを、あるいはＲ１とＲ２が
結合している炭素原子とともにシクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを形成していることを示し、Ｒｓが水素ま
たはＣ６１０芳香族アシル基を示し、ｘｌが水素または
グリシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、アスパ
ラギン、グルタミン酸およびグルタミンからなる群から
選ばれるアミノ酸の残基を示し、Ｘ２がカルボキシル、
カルボニルアミノまたはグリシン、アスパラギン酸。

アスパラギン、グルタミン酸、グルタミンおよびフェニ
ルアラニンからなる群から選ばれるアミノ酸の残基でア
ミド化されたカルボキシルを示す化合物が好ましい。

本発明の化合物（ｒ）が塩基性である場合には、酸付加
塩、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩を形成して
いてもよく、それらの塩としては、たとえば無機酸（例
、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸
（例、酢酸、プロピオン酸、７マル酸、マレイン酸、酒
石酸、クエン酸、リンゴ酸。

蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
！ｍ）との塩が挙げられる。

一般式（１）の化合物は、例えば一般式（ＩＩ）で示さ
れる化合物 ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ！　、　Ｒｍ　、　Ｘ　Ｉおよび
Ｘ２は前記と同意義１をニトロソ化することにより製造
することができる。

化合物（ＩＩ）のニトロソ化に使用される試薬としては
一酸化窒素、二酸化窒素、四酸化二窒素、ニトロシルク
ロリド、亜硝酸、亜硝酸エチルなどが一般的に使用され
るが、ここに例示した試薬に制限されることはなく、一
般にニトロン化反応を行いうる試薬ならいかなるもので
もよい。

反応は無溶媒、あるいは溶媒中で行いうる。溶媒はニト
ロソ化を阻害しない溶媒ならいかなるものでもよく、例
えば水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパツール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）９
石油系溶媒（例、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−へ
ブタン）、芳香族系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ピ
リジン）、エーテル系溶媒（例、エチルエーテル イソプロピルエーテル）、アミド系溶媒（例、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸ブチル）、ハロゲン系炭化水素系溶媒（例、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ジクロロエタン。

四塩化炭素）、ジメチルスル７オキシドなどが用いられ
る。

反応温度は一３０℃から１５０℃で行うことができるが
、好ましくは低温（−５’〜３０℃）で行う。化合物の
使用割合は化合物（ＩＩ）１モルに対し、ニトロソ化試
薬が１〜５モルであるのが好ましい。

反応時間は化合物ＣＩ＋）の性質によって異なるが、−
数的には１分ないし６時間であるが、１分ないし３０分
程度の比較的短時間が好ましい。

化合物（Ｉ［）は自体公知の方法［アンゲバンテ・ケミ
−（Ａｎｇｅｖａｎｄｔｅ　　Ｃｈｅｍｉｅ　）、８ヱ
、３７２（１９７５）］で製造することができ、たとえ
ば反応式１〜４に示した方法で合皮することができる。

［式中、各記号は前記と同意義］ 反応式ｌ ［式中、Ｒ′はＣｌ−６低級アルキルまたはベンジルを
示し、その他各記号は前記と同意義］［式中、各記号は
前記と同意義］ 反応式３ ［式中、各記号は前記と同意義１ 反応式４ さらに、このようにして得た化合物（Ｉ［ａ）まｔ；は
（Ｊ、）に、必要に応じてＮ−アシル化、Ｎ−アルキル
化、Ｎ−ペプチド化、あるいはＣ端のエステル化、アル
キル化、ペプチド化を行い化合物（■）を得ることがで
きる。

これらの反応は自体公知の方法で行いうる。

本発明の化合物（Ｉ）は哺乳動物の循環器に作用し、優
れた降圧作用、抗不整脈作用、狭心作用２強心作用、あ
るいは冠血管拡張作用が認められる。

本発明の化合物（１）は公知のニトロ化合物、たとえば
ニトログリセリンや亜硝酸塩類と比較して、循環器作用
発現の持続性と作用強度ともに優れ、種々の好ましくな
い副作用たとえばめまい、動悸。

胸部不快感、不整脈９Ｍ痛、倦怠感、悪心、嘔吐などの
循環器系、精神神経系あるいは消化器系の副作用は無い
かもしくは極めて軽微であり、経口的。

非経口的、あるいは経皮的投与により著効を奏するので
ヒトを含む哺乳動物の種々の循環器障害の治療剤又は予
防剤として有用である。また、本発明の化合物（１）の
中で、冠血管拡張作用Ｉこ選択性を有する化合物は狭心
症の予防・治療剤として有用である。

本発明の化合物（１）の有用な対象疾病名としては、た
とえば狭心症、心筋梗塞、心臓喘息、アカラジアーの一
時的な緩解、冠硬化症（慢性虚血性心疾患、無症候性虚
血性心疾患、動脈硬化性心疾患）１手術時の低血圧維持
１手術時の異常高血圧の救急処置、急性心不全１本態性
高血圧症、腎性高血圧症などがあげられ、これらの疾病
の予防または治療に用いることができる。

本発明の化合物は、単独あるいはシクロデキストリンの
抱合体などとして安定化させて、たとえば、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、経皮剤、バッカル剤（
舌下錠）、軟膏、パップ剤など種々の剤型で、ヒトを含
む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。

投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが
、一般に成人においては、経口投与の場合、１日につき
０　、１　ｍｇ−５００ｍｇ、好ましくはｌ　ｍｇ−３
０ｍｇである。

なお本明細書において、アミノ酸、保護基等に関し、Ｉ
ＵＰＡＣ−ＩＵＢ　　ＣＯｍｍ１ｓｓｉｏｎ　　ｏｎ　
　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａＬｕｒｅに基
づく略号あるいは当該分野における慣用略号等で表示す
る場合がある。それらを以下に例示する。

八〇　　ニアセチル Ｂｏｃ　　：ｔ−ブトキシカルボニル ○Ｂｚｌ　　：ベンジルエステル ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩 ＨＯＢｔ：　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴｒｔ
ニトリチル Ｐｅｎ　　　：ペニシラミン ｃｔｙ　　ニゲリシン Ａｌａ　　：アラニン Ｖａｌ　　：バリン Ｌｅｕ　　　：ロイシン Ｐ「０　ニブロリン Ｐｈｅ　　：フェニルアラニン Ｔｙｒ　　：チロシン Ｇｌｕ　　　：グルタミン酸 Ａｓｐ　　　：アスパラギン厳 また、アミノ酸残基の側鎖を以下゛の様に示した。

ＣＭｅ２　　　　　　　　：　　　　Ｈ−Ｐｅｎ−ＯＨ
Ｈ２Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨ ＾１ − ＣＨ２：　　　　Ｈ−Ｓｅｒ−ＯＨ Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ 以下において、参考例、実施例、製剤例、および実験例
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

、参考何重　（化合物Ａｉｌの合成） Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミン（６９，５ｇ）。

ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４６，５ｇ）のジクロ
ロメタン（１５００ｍ１２）溶液に０℃でトリエチルア
ミン（２０，２＋ａ１２）を加え室温で５時間かきまぜ
た。反応液に氷、硫酸水素カリウム水溶液を加えた。有
機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−トリチル−Ｌ
−ペニシラミン（８７゜０ｇ）を得た。

同様にして後述の表１に示すＡ−２を合成した。

参考例２　（化合物Ｂ−１の合成） Ｎ−ｔ−ブトキシガルボニル−５−トリチル−Ｄ−ペニ
シ　ミン（Ａ−２Ｘ６．０ｇ）のジメチルホルムアミド
（４０ｍ）溶液にヨウ化メチル（１，５＋ｄ）、炭酸水
素カリウム（２，４ｇ）を加え、１４時間かきまぜた。

反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−）リチルーＤ−ペニシラミン　メチルエステ
ル（６，０ｇ）を得た。

参考例３　（化合物Ｂ−２の合成） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−＋−リチルーＬ−ペ
ニシラミン（Ａ−ＩＯ２，０ｇ）、ｌ−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔと略記）（１０２ｇ）のク
ロロホルム（４０ｄ）、テトラヒドロフラン（１６ｍ）
溶液に、水冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（水溶性カルボジイミド：Ｗ
ＳＣと略記Ｘ１．７ｇ）のクロロホルム（ｌｏｄ）溶液
を滴下した。同温で１時間かきまぜ、グリシンエチルエ
ステル塩酸塩（１０Ｉｇ）、）リエチルアミン（０，８
５ｍ）を加え室温で１２時間かきまぜた。水を加えて有
機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、浅さをカラム
クロマトグラフィーに付し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−５−トリチル−Ｌ−ペニシラミルグリシンエチルエ
ステル（４，５ｇ）を得た。

同様にして後述の表１に示すＢ−３〜Ｂ−２２゜Ｄ−３
０を合成した。

参考例４　（化合物Ｃ−２の合成） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−トリチル−Ｌ−ペニ
シラミルグリシンエチルエステル（８２Ｘ４−５ｇ）、
２．６−ルチジン（２，８ｇｍ）のジクロロメタン（ｌ
ｏｏｍ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル（３，９ｉ１１２）を滴下し、徐々に室
温に戻しなから１時間かきまぜｔ；。反応液に水冷を加
え有機層をｌＮ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下溶媒を留去してＳ−トリチル−Ｌ−ペニシ
ラミルグリシンエチルエステル（３，８ｇ）Ｆ得た。

同様にして後述の表Ｉに示す化合物Ｃ−１，Ｃ３〜Ｃ−
２２を合成した。

参考例５　（化合物Ｄ−３の合成） Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミルグリシンエチルエステ
ル ５０Ｉ１１２）溶液に０℃で塩化アセチル（０　、６　
６ｍ）。

トリエチルアミン（０．８８ｍ）を加えた。同温で１５
分かきまぜ氷水を加えた。有機層を［酸水素カリウム水
溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、Ｎ−アセチル−Ｓ−）リチルーＬーベニシラ
ミルグリシンエチルエステル（３．５ｇ）を得た。

参考例６　（化合物Ｄ−４の合成） Ｓ−）リチルーＬーベニシラミルグリシンエチルエステ
ル（Ｃ−２Ｘ５．４ｇ）、　Ｎ−ｔ−ブトキンカルボニ
ル−Ｌ−グルタミン酸−σーベンジルエステル（３．８
ｇ）のクロロホルム（ｌｏａｄ）溶液に、０℃でＷＳＣ
（２．４ｇ）を加え室温で３時間かきまぜた。反応液に
氷水を加え、有機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残さをカラムクロマトグラフィーに付し、（４Ｓ）−４
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシ
カルボニルブチリル−ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミル
グリシンエチルエステル（８．４ｇ）を得た。

同様にして後述の表１に示す化合物Ｄ−１，Ｄ２、Ｄ−
５〜Ｄ−２７．Ｄ−２９を合成した。

参考例７　（化合物Ｅ−５の合ＦＲ） （４　Ｓ）−　４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ４−
ベンジルオキシカルボニルブチリル−Ｓ−トリチル−Ｌ
−ペニシラミルグリシンエチルエステル（Ｄ−４Ｘ８．
４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０−）溶液にＩＮ水
酸化ナトリウム（２５．：Ｍ２）を加え室温で２時間か
きまぜた。減圧下テトラヒドロフランを留去し、水層を
ジエチルエーテルで２回洗浄した後に硫酸水素カリウム
水溶液を加えて酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して［
Ｎγ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミ
ル−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミル］グリシン（７．
０ｇ）を得た。

同様にして後述の表１ｊこ示すＥ−１−Ｅ−４。

Ｅ−６〜Ｅ−３２を合成した。

参考例８　（化合物Ｆ−５の合成） ［Ｎ−γ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−り一グル
タミルー５−トリチルーＬ−ペニシラミル］グリシン（
Ｅ−５Ｘ３．０ｇ）のクロロホルム（６〇−）溶液に、
０℃で塩化水素ガスを３０分通じた。

反応液にジエチルエーテルを加え、結晶をろがしジエチ
ルエーテルで洗った。減圧下乾燥して（Ｎ−γ−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−ペニシラミル）グリシン塩酸塩（１，７
ｇ）を得た。

同様にして後述の表１に示すＦ−１−Ｆ−４゜Ｆ−６〜
Ｆ−３２を合成した。

参考例９　（化合物Ｂ−２３の合成） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−トリチル−Ｌ−ペニ
シラミン（Ａ−ＩＸ４．０ｇ）、ＨＯＢｔ（１。

２ｇ）のクロロホルム（４０ｍ）、テトラヒドロフラン
（１５ｗｔｔ）溶液に、水冷下ＷＳＣ（１，７ｇ）のク
ロロホルム（１０−）溶液を滴下した。同温で１時間か
きまぜ、水を加えて有機層を硫酸水素カリウム水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去してＨＯＢｔエステルを得た。

ｐ−スルホフェニルアラニン（２，０ｇ）の水（４０ｉ
ｌ１２）溶液に炭酸水素ナトリウム（２，１ｇ）を加え
た。

この溶液に先に合成したＨＯＢｔエステルのジオキサン
（４０ｉｔ）溶液、次いでテトラブチルアンモニウム硫
酸水素塩（３，３ｇ）を加え室温で１時間かきまぜた。

減圧下溶媒を留去し残渣をクロロホルムで抽出した。有
機層を硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去
してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−）リチルーＬ−
ペニシラミルーｐ−スルホフェニルアラニン・テトラブ
チルアンモニウム塩（７，５ｇ）を得た。

同様にして後述の表１に示すＤ−２８を合成した。

参考例１０　　（化合物Ｃ−２３の合成）Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−５−）リチルーＬ−ペニシラミルーｐ
−スルホフェニルアラニン・テトラブチルアンモニウム
塩（Ｂ−２３Ｘ７．５ｇ）。

２．６−ルチジン（３，８ｄ）のジクロロメタン（１０
０ＩＩＩＩ２）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリル（５，５ｍ）を滴下し、徐々に室
温に戻しながら１時間かきまぜた。減圧下溶媒を留去し
、残渣をジエチルエーテル次いでアセトンで洗浄してＳ
−トリチル−Ｌ−ペニシラミル−ｐ−スルホフェニルア
ラニン（３，１ｇ）を得た。

参考例で得られた化合物Ａ−１−Ｆ−３２の構造と物性
、核磁気共鳴スペクトルのデータを表１に示す。

（以　下　余　白） 実施例１　（化合物６の合成） （Ｎ−７−Ｌ−グルタミル−Ｄ−ペニシラミル）グリシ
ン塩酸塩（Ｆ−６Ｘ０．３ｇ）のＩＮ塩酸（０゜８１ｍ
）、メタノール（１，６ＩＩＩ２）溶液に、室温で亜硝
酸ナトリウム（０，１１ｇ）の水（０，５ｍ）水溶液を
滴下した。室温で３０分かきまぜ減圧下メタノールを留
去して、残さにアセトンを加え析出した固体をアセトン
で洗い、（Ｎ−γ−Ｌ−グルタミル−５−ニトロソ−Ｄ
−ペニシラミル）グリシン（０，１９ｇ）を得た。

実施例２　（化合物７の合成） （Ｎ−γ−Ｌ−グルタミル−Ｄ−ペニシラミル）グリシ
ン塩酸塩（０，５ｇ）のメタノール（５ｍ）溶液に、０
℃で亜硝酸エチルのエタノール溶液（１０％Ｘ１．１ｍ
）を加えた。同温で４Ｎ塩酸・メタノール溶液を１滴加
え、３０分かきまぜた。減圧下溶媒を留去し、得られた
結晶をジエチルエーテルで洗って（Ｎ−γ−Ｌ−グルタ
ミル−５−二トロン−Ｄ−ペニシラミル）グリシン塩酸
塩（０，５ｇ）を得た。

同様にして後述の表２に示す化合物１〜５．８゜９．１
１〜３４を合成した。

実施例３　（化合物ＩＯの合成） （Ｎ−β−Ｌ−アスパルチルーＤ−ペニシラミル）グリ
シン塩酸塩（０，２ｇ）のｌＮｍ酸（０，５６−）、水
（１，ｏｉｔ）溶液に、室温で亜硝酸ナトリウム（０，
０７７ｇ）の水（０，５ｔ１２）水溶液を滴下した。

室温で３０分かきまぜ反応液をＬＨ−２０カラムに付し
水で展開した。目的物を含む部分を凍結乾燥して（Ｎ−
β−Ｌ−アスパラ、ギル−５−二トロン−Ｄ−ペニシラ
ミル）グリシン（０，２ｇ）を得た。

実施例で得られた化合物１〜３４の構造と物性。

核磁気共鳴スペクトルのデータを表２に示す。

（以下余白） 製剤例 製剤例１ （１）化合物１　　　　　　　　　　　　　　２ｇ（２
）乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９６ｇ
（３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　５０ｇ（
４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２ｇ（１）
、（２）オよび２０ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１
５ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆
粒化し、これに１５ｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加
え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当り（１
）　ｌ　ｍｇを含有する直径３ｍｍの錠剤２０００個を
製造した。

製剤例２ （１）化合物２　　　　　　　　　　　　　　４ｇ（２
）乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　１９４ｇ（
３）トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　４０ｇ（４
）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２ｇ（１）、
（２）および１５ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、１５
ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペーストとともに顆粒
化し、これにｌＯｇのトウモロコシ澱粉と（４）を加え
、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当り（１）
２ｍｇを含有する直径５ｍｍの錠剤２０００個を製造し
た。

製剤例３ （１）化合物１　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ（
２）アビセル（結晶性セルロース）　　　　３００ｍｇ
（３）乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　５９５
ｍｇ（４）ステアリン酸マグ矛シウム　　　　　　５Ｉ
Ｉ１ｇ上記（１）、（２）、（３）、（４）をよく混合
し、直接圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当り（１）　
ｌ　ｍｇを含有する舌下錠（直径３ｍｍ）１００個を製
造した。

実験例１ ２０−の液槽（３７℃、９５％０２＋５％ＣＯ。

通気、ｐＨ７，４）中に標本（ブタ左冠状動脈前下行枝
（ＬＡＤ）、あるいはラット大動脈）を懸垂し用いた。

ブタ冠動脈ではＰ　Ｇ　Ｆ　、、（６μＭ）、ラット大
動脈ではＫ　Ｃ１１（６０ｍＭ）あるいはＴＥＡ（４５
ｗ＋Ｍ）＋Ｂａ（０，３ｍＭ）を添加し収縮を惹起させ
た後、被検化合物を単回あるいは累積的に加え、収縮張
力に対する弛緩作用を調べた結果、化合物ｌおよび２は
強い弛緩作用を示した。

実験例２　ラット大動脈標本におけるＫＣＩ収縮に対す
る化合物の弛緩作用 ２０−の液槽中（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ｅｌｅｉｔ液
、３７℃、９５％０□−５％ＣＯ□通気下）に摘出した
ラット大動脈をリング標本として懸垂し用いた。６０ｍ
ＭＫｃｌを加え、収縮が定常状態に達した後、化合物を
１０−６、ＩＯ−’ｍｏｌ／ｌとなるよう添ＪｒＪして
その弛緩作用を調べた。６０＋ｎＭＫＣＩによる収縮地
力を１００％として弛緩作用の大きさを％で表した。結
果を表３に示す。

（以下余白） 持続時間／ｍ１ｎ ２４ ７ ５ 〉３０ ０ 〉３０ ２ ７ ０ 〉３０ 持続時間／ｗｉｎ 〉３０ 〉３０ 〉３０ 〉３０ 〉３０ 〉３０ 〉３０ 〉３０ 〉３０ 〉３０

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素または置換
   されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ＾３は水素、置換
   されていてもよい炭化水素残基またはアシル基を、Ｘ＾
   １は水素、置換されていてもよい炭化水素残基、アシル
   基または低級アルコキシ基を、Ｘ＾２はアシル基または
   エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
   シル基を示し、Ｘ＾２がカルボキシル基のときＸ＾１は
   水素あるいはアセチルではなく、Ｒ＾１およびＲ＾２が
   水素のときＸ＾１はアセチルあるいはγ−グルタミルで
   はない］で表わされる化合物またはその塩。
2. （２）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ置換されていても
   よい炭化水素残基を示すものである、またはＲ＾１およ
   びＲ＾２が相互に結合して式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−［式
   中、ｎは２〜６の整数を示す］で表わされる環を形成す
   るものである請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｘ＾１がアミノ酸由来のアシル基である請求項１
   記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ置換されていても
   よい炭化水素残基を示し、Ｒ＾３が水素、置換されてい
   てもよい炭化水素残基またはアシル基を示し、Ｘ＾１が
   アミノ酸由来のアシル基を示し、Ｘ＾２がアシル基また
   はエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボ
   キシル基を示すものである請求項１記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸ＾１で示される
   置換されていてもよい炭化水素残基がハロゲン原子、ニ
   トロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ＿１＿
   −＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオ、アミ
   ノ、モノまたはジＣ＿１＿−＿４アルキルアミノ、モノ
   またはジアラルキルアミノ、モノまたはジピリジルカル
   ボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシカルボニル、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、シクロＣ＿３＿−
   ＿６アルキルカルボニル、カルバモイル、モノまたはジ
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルカルバモイルおよびフェニル基
   部分が１〜４個のＣ＿１＿−＿４アルキル、ハロゲン、
   水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジＣ＿１
   ＿−＿４アルキルアミノ、ニトロまたはＣ＿１＿−＿４
   アルコキシカルボニルで置換されていてもよいフェニル
   、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フ
   ェニルＣ＿１＿−＿４アルキルカルバモイルまたはフェ
   ニルカルバモイルからなる群から選ばれる１〜３個の置
   換基を有していてもよい鎖状飽和、鎖状不飽和、環状飽
   和または環状不飽和炭化水素残基である請求項１記載の
   化合物。
6. （６）Ｒ＾３、Ｘ＾１およびＸ＾２で示されるアシル基
   がハロゲン原子、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カル
   ボキシル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルキルチオ、アミノ、モノまたはジＣ＿１＿−＿４ア
   ルキルアミノ、モノまたはジアラルキルアミノ、モノま
   たはジピリジルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４アル
   コキシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル
   、シクロＣ＿３＿−＿６アルキルカルボニル、カルバモ
   イル、モノまたはジＣ＿１＿−＿４アルキルカルバモイ
   ルおよびフェニル基部分が１〜４個のＣ＿１＿−＿４ア
   ルキル、ハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
   モノまたはジＣ＿１＿−＿４アルキルアミノ、ニトロま
   たはＣ＿１＿−＿４アルコキシカルボニルで置換されて
   いてもよいフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノ
   キシカルボニル、フェニルＣ＿１＿−＿４アルキルカル
   バモイルまたはフェニルカルバモイルからなる群から選
   ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいカルボン酸
   アシル、カルバミン酸アシル、スルホン酸アシルまたは
   オキシカルボン酸アシルである請求項１記載の化合物。
7. （７）低級アルコキシ基がＣ＿１＿−＿６アルコキシ基
   である請求項１記載の化合物。
8. （８）エステル化されていてもよいカルボキシル基がカ
   ルボキシルまたは式−ＣＯ−ＯＲ＾５［式中、Ｒ＾５は
   置換されていてもよい炭化水素残基を示す］で表わされ
   る基である請求項１記載の化合物。
9. （９）アミド化されていてもよいカルボキシル基がカル
   ボキシルまたは式▲数式、化学式、表等があります▼［
   式中、 Ｒ＾６は水素または置換されていてもよい炭化水素残基
   を示し、Ｒ＾７は水素または低級アルキル基を示し、ま
   たＲ＾６およびＲ＾７は隣接する窒素原子とともに環状
   アミノ基を形成していてもよい］で表わされる基である
   請求項１記載の化合物。
10. （１０）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれ鎖状飽和また環
    状不飽和炭化水素残基を示すものである、またはＲ＾１
    およびＲ＾２が隣接する炭素原子とともにシクロペンチ
    ルまたはシクロヘキシルを形成するものである請求項１
    記載の化合物。
11. （１１）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれＣ＿１＿−＿６
    アルキルである請求項１記載の化合物。
12. （１２）Ｒ＾１およびＲ＾２がメチルである請求項１記
    載の化合物。
13. （１３）Ｒ＾３が水素またはアシル基である請求項１記
    載の化合物。
14. （１４）アシル基がＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル
    またはＣ＿５＿−＿１＿０アリールカルボニルである請
    求項１３記載の化合物。
15. （１５）Ｒ＾３が水素である請求項１記載の化合物。
16. （１６）Ｘ＾１が水素またはアシル基である請求項１記
    載の化合物。
17. （１７）アシル基がアミノ酸由来のアシルである請求項
    １６記載の化合物。
18. （１８）アミノ酸がグリシン、アラニン、グルタミン酸
    、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパ
    ラギン酸、システイン、ザルコシン、グルタミン、アス
    パラギンまたはプロリンである請求項１７記載の化合物
    。
19. （１９）アミノ酸がグリシン、アスパラギン酸、フェニ
    ルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸またはグルタ
    ミンである請求項１７記載の化合物。
20. （２０）アミノ酸がグルタミン酸またはアスパラギン酸
    である請求項１７記載の化合物。
21. （２１）Ｘ＾２がエステル化されていてもよいカルボキ
    シル基である請求項１記載の化合物。
22. （２２）Ｘ＾２がカルボキシルまたはカルバミン酸アシ
    ルである請求項１記載の化合物。
23. （２３）カルバミン酸アシルがカルボニルアミノまたは
    アミノ酸でアミド化されたカルボキシルである請求項２
    ２記載の化合物。
24. （２４）アミノ酸がグリシン、アラニン、グルタミン酸
    、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパ
    ラギン酸、システイン、ザルコシン、グルタミン、アス
    パラギンまたはプロリンである請求項２３記載の化合物
    。
25. （２５）アミノ酸がグリシン、アスパラギン酸、フェニ
    ルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸またはグルタ
    ミンである請求項２３記載の化合物。
26. （２６）Ｒ＾１およびＲ＾２がそれぞれＣ＿１＿−＿６
    アルキル、フェニルまたはナフチルを示し、またはＲ＾
    １およびＲ＾２が隣接する炭素原子とともにシクロペン
    チルまたはシクロペンチルを形成し、Ｒ＾３が水素また
    はＣ＿６＿−＿１＿０芳香族アシルを示し、Ｘ＾１が水
    素またはグリシン、アスパラギン酸、フェニルアラニン
    、アスパラギン、グルタミン酸およびグルタミンからな
    る群から選ばれるアミノ酸由来のアシル基を示し、Ｘ＾
    ２がカルボキシル、カルボニルアシルまたはグリシン、
    アスパラギン酸、フェニルアラニン、アスパラギン、グ
    ルタミン酸およびグルタミンからなる群から選ばれるア
    ミノ酸でアミド化されたカルボキシルを示すものである
    請求項１記載の化合物。
27. （２７）塩が薬理学的に許容されうる塩である請求項１
    記載の化合物。
28. （２８）Ｎ−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ−ペニシラ
    ミル）グリシン。
29. （２９）Ｎ−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−ペニシラ
    ミル）−Ｌ−バリン。
30. （３０）Ｎ−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−ペニシラ
    ミル）−Ｌ−フェニルアラニン。
31. （３１）Ｎ−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｌ−ペニシラ
    ミル）−Ｌ−グルタミン酸。
32. （３２）Ｎ−（Ｎ−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ−ペニシラ
    ミル）ジフェニルメチルアミン。
33. （３３）請求項１記載の化合物またはその塩を含有して
    なる高血圧症または狭心症の予防・治療剤。