ES2322263T3 - Mitroxiderivados de enalapril y compuestos relacionados con inhibidores de ace, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)**
Description
Nitroxiderivados de enalapril y compuestos
relacionados con inhibidores de ACE, para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares.
\global\parskip0.930000\baselineskip
La presente invención se refiere a derivados
inhibidores de la ACE. Más concretamente, la presente invención se
refiere a nitroderivados inhibidores de la ACE, las composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares y renales, procesos inflamatorios, e
hipertensión ocular.
Con los inhibidores de la ACE se desea una clase
de compuestos, que comprende como componentes principales
Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril,
Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril,
Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril,
Espirapril, Temocapril y Trandolapril. Son fármacos
antihipertensores que actúan como vasodilatadores y reducen la
resistencia periférica. Inhiben la enzima conversora de
angiotensina (ACE), que está implicada en la conversión de
angiotensina I en angiotensina II. La angiotensina II estimula la
síntesis y secreción de aldosterona y eleva la presión sanguínea a
través de un potente efecto vasoconstrictor directo. La ACE es
idéntica a la quininasa II, una enzima que inactiva la bradiquinina
y otros potentes péptidos vasodilatadores. Los inhibidores de la ACE
pueden reducir la degradación e incrementar los niveles de
bradiquinina, un potente vasodilatador. Los inhibidores de la ACE se
utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la
hipertensión, el infarto de miocardio y la nefropatía diabética
(Martindale, Trigésimo tercera edición, págs.
820-825).
Ahora, se ha informado de que los inhibidores de
la ACE tienen efectos secundarios tales como por ejemplo
hipotensión, tos seca persistente, trastornos gastrointestinales,
trastornos del gusto, hipercalemia, insuficiencia renal aguda,
erupciones cutáneas, angioedema, y trastornos sanguíneos, como ya se
ha descrito en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.218.417, las
sales nítricas, descritas en dicha patente, tienen actividad
anti-agregación plaquetaria y actividad
antihipertensora teniendo efectos secundarios bronquiales
reducidos.
La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.242.432
describe derivados de fórmula
A-(X_{1}-NO_{2})_{to} que tienen
actividad antitrombótica, donde A es el residuo de inhibidores de la
ACE, X_{1} es un puente conector divalente y t_{o} es 1 o
2.
El documento WO 2004/106300 describe
nitroderivados de Captopril que tienen una actividad farmacológica
mejorada y una tolerabilidad aumentada y su uso para el tratamiento
o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y
renales.
Un objeto de la presente invención es pues
proporcionar una clase específica de derivados inhibidores de la
ACE capaces no sólo de eliminar o al menos reducir los afectos
secundarios asociados a sus compuestos de origen, sino también de
tener una actividad farmacológica mejorada.
Se ha encontrado muy sorprendentemente que los
nitroderivados inhibidores de la ACE tienen un perfil global
mejorado significativamente en comparación con los inhibidores de la
ACE nativos en términos de una más amplia actividad farmacológica y
de aumento de la tolerabilidad.
En particular, se ha advertido que los
nitroderivados inhibidores de la ACE de la presente invención, a
diferencia de los compuestos de la técnica anterior mencionados
previamente, muestran una actividad antiinflamatoria y
antitrombótica mejorada y se pueden emplear para el tratamiento o la
prevención de síndromes coronarios agudos, ictus, hipertensión
pulmonar y ocular, hipertensión, nefropatía diabética y enfermedades
vasculares periféricas.
Son objetos de la presente invención, por lo
tanto, los nitroderivados inhibidores de la ACE y sus sales o
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, seleccionados del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha establecido antes, la invención
incluye también las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) y sus estereoisómeros.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente
aceptables son aquellas con bases inorgánicas, tales como los
hidróxidos de sodio, potasio, calcio y aluminio, o con bases
orgánicas, tales como lisina, arginina, trietilamina,
dibencilamina, piperidina y otras aminas orgánicas aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, cuando contienen en la molécula un átomo de nitrógeno
convertible en sal, se pueden transformar en las sales
correspondientes mediante reacción de un disolvente orgánico tal
como acetonitrilo, tetrahidrofurano con los ácidos orgánicos o
inorgánicos correspondientes.
Los ejemplos de los ácidos orgánicos son: los
ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico. Los
ejemplos de los ácidos inorgánicos son: los ácidos nítrico,
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico. Se prefieren las sales con ácido
nítrico.
Los compuestos de la invención que tienen uno o
más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, diastereómeros puros, mezclas de
enantiómeros, mezclas de diastereómeros, mezclas racémicas de
enantiómeros, racematos o mezclas de racematos. También están dentro
del objeto de la invención todos los posibles isómeros,
estereoisómeros y sus mezclas de los compuestos de fórmula (I).
Se encontró que los nitroderivados inhibidores
de la ACE de la presente invención liberan NO con un patrón
cinético diferente con respecto a los nitroderivados inhibidores de
la ACE de la técnica anterior, esta diferente liberación de NO
permite prevenir efectos secundarios (es decir hipotensión) y
prolongar el efecto farmacológico.
Como se ha mencionado antes, un objeto de la
presente invención son también las composiciones farmacéuticas que
contienen al menos un compuesto de la presente invención de fórmula
(I) junto con coadyuvantes y/o portadores no tóxicos empleados
usualmente en el campo farmacéutico.
La dosis diaria de ingrediente activo que se
debe administrar puede ser una sola dosis o puede ser una cantidad
eficaz dividida en varias dosis más pequeñas que se van a
administrar a lo largo del día. Usualmente, la dosis diaria total
puede estar en cantidades preferiblemente de 50 a 500 mg. El régimen
de dosificación y la frecuencia de administración para tratar las
enfermedades mencionadas con el compuesto de la invención y/o con
las composiciones farmacéuticas de la presente invención se
seleccionarán de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo
por ejemplo la edad, el peso corporal, el sexo y la condición médica
del paciente así como la gravedad de la enfermedad, la ruta de
administración, las consideraciones farmacológicas y la consiguiente
terapia concomitante con otros fármacos. En algunos casos, pueden
ser adecuados niveles de dosificación por debajo o por encima del
intervalo antedicho y/o más frecuentes, y esto estará lógicamente en
el criterio del médico y dependerá de la condición de
enfermedad.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente o tópicamente,
mediante inhalación o aerosol, en formulaciones que finalmente
contienen portadores, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La
administración tópica también puede implicar el uso de
administración transdérmica tal como parches transdérmicos o
dispositivos de iontoforesis. El término "parenteral" según se
utiliza en la presente memoria, incluye inyecciones subcutáneas,
inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de
infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo las
suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden
formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes
dispersantes o humectantes y agentes suspensores. La preparación
inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable no tóxico. Los vehículos y disolventes aceptables son el
agua, la solución de Ringer y el cloruro de sodio isotónico. Además,
se emplean convencionalmente aceites fijados estériles como
disolvente o medio suspensor. Para este propósito se puede emplear
cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos, por añadidura en la preparación de inyectables
encuentran uso ácidos grasos tales el ácido oleico.
Los supositorios para la administración rectal
del fármaco se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con
un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles.
Las formas de dosificación sólidas para la
administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos, gránulos y geles. En tales formas de dosificación sólidas,
el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente
inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de
dosificación también pueden comprender, como es práctica normal,
sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, p. ej.
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de
las capsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas de
dosificación pueden comprender también agentes tamponadores. Los
comprimidos y las píldoras se pueden preparar adicionalmente con
recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones,
suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que
contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica,
tales como agua. Tales composiciones pueden comprender también
coadyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y
agentes suspensores, y edulcorantes, aromatizantes y similares.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) combinados con
al menos un compuesto utilizado para tratar enfermedades
cardiovasculares seleccionado del grupo que consiste en:
bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del
canal de calcio, antagonistas de receptor de angiotensina II,
antitrombóticos, inhibidores de la HMGCoA reductasa, aspirina o
nitroxiderivados de aspirina, bloqueadores beta nitrosados,
bloqueadores del canal del calcio nitrosados o nitrosilados.
La presente invención también proporciona kits
que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un compuesto utilizado
para tratar una enfermedad cardiovascular en forma de preparación
combinada para el uso simultáneo, separado, sucesivo para el
tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
Los bloqueadores
beta-adrenérgicos, los bloqueadores del canal del
calcio, los antagonistas del receptor de angiotensina II, los
antitrombóticos adecuados, se describen en publicaciones tales como
The Merck Index (13^{a} edición).
Los bloqueadores
beta-adrenérgicos nitrosados y los nitroxiderivados
de aspirina adecuados se describen respectivamente en los
documentos WO 98/21193 y WO 97/16405.
Los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar como sigue.
Los compuestos de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede obtener mediante un
procedimiento que comprende:
1. i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IIa) con un compuesto de fórmula (IIIa):
donde n es 2 y R_{1}
son:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde los N_{2} tiene los mismos significados que se han definido para N_{0} y pueden ser iguales o diferentes, N_{2a} es H, -C(O)-, -COO-, -COOR_{o}, -C(O)R_{0}- donde R_{0} es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado; N_{0} es -COO-X_{1}-ONO_{2} donde X_{1} es alquileno C_{3}-C_{4}, -(CH_{2}-CH_{2}-O)_{2}- o -(CH_{2}-CH_{2}-S)_{2}-, o N_{0} es -COOR_{0} donde R_{0} es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado; Y es un grupo eliminable tal como a mesilato, triflato, tosilato o un halógeno tal como I, Br, Cl, en un disolvente adecuado como CH_{3}CN, THF, DMF, DMSO, en presencia de una base orgánica o inorgánica a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 80ºC durante un período en el intervalo de 2 horas a una semana, como se describe en Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 22, 65, (1983); finalmente hidrolizar con ácido el grupo protector carboxílico tal como éster t-butílico, como es bien conocido en la técnica, por ejemplo como describe T. W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980.
- \circ
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde N_{0} es -COOR_{0} siendo R_{0} como se ha definido antes y n es 2, con un cloruro de ácido sulfúrico asequible comercialmente tal como cloruro de trifluorometanosulfonilo, mesilo o tosilo mediante métodos bien conocidos en disolventes inertes tales como tolueno, cloroformo, DMF, etc. en presencia de una base orgánica;
- \quad
- Alternativamente, cuando Y es un átomo de halógeno, los compuestos (IIa) se pueden obtener a partir de los compuestos (IIa.1), como se ha definido antes, mediante reacciones bien conocidas, por ejemplo mediante reacción con cloruro de tionilo, haluros de P^{III} o P^{V} en un disolvente inerte tal como tolueno, cloroformo, DMF, etc.;
\newpage
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- en presencia de reactivos reductores utilizados comúnmente tales como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio a un pH adecuado opcionalmente en presencia de un catalizador quiral.
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- donde X_{1} y n se definen como antes y Hal es un átomo de halógeno tal como preferiblemente Cl, Br, I, con AgNO_{3} en un disolvente orgánico adecuado tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano (THF) en nitrógeno en la oscuridad a temperaturas que oscilan entre 20º-80ºC; alternativamente la reacción con AgNO_{3} se puede realizar bajo irradiación de microondas en un disolvente tal como acetonitrilo o THF a temperaturas en el intervalo entre aproximadamente 100-180ºC durante el intervalo de tiempo de aproximadamente 1-60 min.
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- con los compuestos de fórmula (II.5) HO-X_{1}-Hal donde X_{1} se define como antes y Hal es un átomo de halógeno tal como preferiblemente Cl, Br, I; la reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) u otro utilizado comúnmente en la química de péptidos en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC;
- \quad
- Alternativamente los compuestos de fórmula (IIa.2) se pueden obtener haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (IIa.4) con los compuestos de fórmula HO-X_{1}-ONO_{2} (IIa.6) donde X_{1} se define como antes, en presencia de un agente condensante como diciclohexil-carbodiimida (DCC) u otro utilizado comúnmente en la química de péptidos en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC;
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- mediante hidrólisis del grupo protector N-BOC como se sabe de publicaciones especializadas;
\newpage
- \circ
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{2c} es H o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NHBOC o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-NHCOCF_{3}, que es conocido de publicaciones especializadas, con un éster de aminoácido adecuado de fórmula (IIIa.3): R_{3c}-Z (IIIa.3)
- \quad
- donde Z es H y R_{3c} se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde N_{2} es -COON_{4} y N_{4} se define como antes;
la reacción se lleva a cabo generalmente en
presencia de un agente condensante como diciclohexilcarbodiimida
(DCC) u otros agentes condensantes utilizados comúnmente en la
química de péptidos en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo
a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC;
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \quad
- haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa.3), como se ha definido antes, donde Z es el grupo protector BOC y N_{2} es COOH con un compuesto de fórmula HO-X_{1}-ONO_{2} (IIa.6) en presencia de un agente condensante como DCC como se ha descrito antes;
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
- \circ
-
\vtcortauna
Alternativamente a la síntesis previa, los
compuestos de la invención se pueden obtener haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IVa) con un compuesto de fórmula (Va):
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es 2, R_{1} e Y se
definen como antes, N_{0} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} o -COOR_{0}
donde R_{0} se define como antes; opcionalmente hidrolizando con
ácido el grupo protector carboxílico tal como éster
t-butílico, como es conocido en la técnica, por
ejemplo como describe T. W. Greene "Protective groups in organic
synthesis", Harvard University Press,
1980.
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- donde Z es un grupo protector de N adecuado mediante desprotección del grupo amina como se ha descrito antes;
\newpage
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- en presencia de un agente condensante como DCC como se ha descrito antes;
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
\newpage
- \bullet
-
\vtcortauna
Los compuestos de la invención que contienen un
grupo seleccionado entre (VI, VII, IX-XII) o (XIV)
se pueden obtener como en el esquema siguiente:
haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (VIa) donde N_{0} es - COOR_{0} donde R_{0} es alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado o un grupo
protector de carboxilo y n es 2, con un éster de aminoácido adecuado
R_{3c}-Z (IIIa.3) donde Z es H y R_{3c} se
selecciona
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde X_{1}
se selecciona
entre:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- en presencia de un agente condensante como carbonildiimadazol, DCC, EDAC, HATU u otros agentes condensantes utilizados comúnmente en la química de péptidos en un disolvente tal como DMF, THF, cloroformo, cloruro de metileno a una temperatura en el intervalo de -5ºC a 50ºC como se ha descrito antes; opcionalmente hidrolizando con ácido el grupo protector carboxílico del compuesto obtenido;
- \bullet
-
\vtcortauna
Los compuestos de la invención que contienen el
grupo de fórmula (VIII) donde N_{2a} y N_{2} son
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde
X_{1} se define como antes, se pueden obtener haciendo reaccionar
los compuestos de fórmula (VIIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde N_{0} es -COOR_{0} donde
R_{0} es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado, N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} con
AgNO_{3} como se ha descrito previamente; hidrolizando
opcionalmente el grupo protector
carboxílico.
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde N_{0} y N_{2} se definen como antes, mediante reacción con un compuesto de fórmula Act-COO-X_{1}-Hal (VIIa.2) donde X_{1} y Hal se definen como antes y Act es un átomo de halógeno o un grupo carboxílico activador utilizado comúnmente en la química de péptidos seleccionado entre los siguientes compuestos de fórmula (VIIa.3) o de fórmula (VIIa.4)
- \quad
- la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF, THF, acetonitrilo, agua, dioxano/agua THF/agua.
- \bullet
-
\vtcortauna
Alternativamente los compuestos de la invención
que contienen el grupo (VIII) donde N_{2a} y N_{2} son
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde X_{1}
se define como antes, se pueden obtener haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VIIa.1) donde N_{0} es -COOR_{0} donde
R_{0} es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado, N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde
X_{1} se define como antes, con un compuesto de fórmula
Act-COOX_{1}-ONO_{2} (VIIa.5) en
un disolvente adecuado como se ha descrito previamente;
hidrolizando opcionalmente el grupo protector carboxílico.
Los compuestos de la invención que contienen un
grupo de fórmula (VIII) donde N_{2a} es
-CO-X_{1}-ONO_{2} y N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2}, se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIIIa)
donde N_{0} es -COOR_{0} donde
R_{0} es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado, N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde
X_{1} se define como antes, con AgNO_{3} como se ha descrito
previamente; hidrolizando opcionalmente el grupo protector
carboxílico.
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
Alternativamente los compuestos que contienen un
grupo (VIII) donde N_{2a} es
-CO-X_{1}-ONO_{2} y N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2}, se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIIa.1) donde
N_{0} es -COOR_{0} donde R_{0} es alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o ramificado, N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde
X_{1} se define como antes, con un compuesto de fórmula
Act-CO-X_{1}-ONO_{2}
(VIIIa.3) donde X_{1} y Act se definen como antes, con un agente
condensante como se ha descrito antes; hidrolizando opcionalmente
el grupo protector carboxílico.
Los compuestos que contienen un grupo de fórmula
(VIII) donde N_{2a} es H, N_{0} y N_{2} son
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde
X_{1} se define como antes, se pueden obtener haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (VIIc)
con AgNO_{3} como se ha descrito
previamente; finalmente hidrolizando el grupo protector de
amina.
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con un compuesto de fórmula HO-X_{1}-Hal (II.5) donde X_{1} y Hal se definen como antes con DCC u otros agentes condensantes como se ha descrito previamente.
- \bullet
-
\vtcortauna
Alternativamente los compuestos que contienen un
grupo (VIII) N_{2a} es H, N_{0} y N_{2} son
-COO-X_{1}-ONO_{2} donde
X_{1} como se ha definido antes, se pueden obtener haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (VIIc.1) con un compuesto de
fórmula HO-X_{1}-ONO_{2} (IIa.6)
donde X_{1} se define como antes con DCC o otros agentes
condensantes como se ha descrito previamente e hidrolizando el grupo
protector de amino.
Alternativamente los compuestos que contienen un
grupo seleccionado entre (VI-VII,
IX-XII) o (XIV) donde N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2}, se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IXa)
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es 2, N_{0} es igual a
-COOR_{0} donde R_{0} es H o alquilo
C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado,
R_{3c} se selecciona entre
(VIb-VIIb, IXb-XIIb) o (XIVb) donde
N_{2} es -COO-X_{1}-Hal donde
X_{1} y Hal se describen como antes, con AgNO_{3} en un
disolvente adecuado como se ha descrito antes; hidrolizando
opcionalmente el grupo protector carboxílico.
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
donde N_{0} se define como antes
y en R_{3c} N_{2} es -COOH, con un compuesto de fórmula
HO-X_{1}-Hal (IIa.5) en presencia
de DCC u otros agentes condensantes como se ha descrito
antes;
Alternativamente los compuestos que contienen un
grupo seleccionado entre (VI-VII,
IX-XII) o (XIV) donde N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2}, se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IXa.1) con un
compuesto de fórmula
HO-X_{1}-ONO_{2} (IIa.6) con DCC
o otros agentes condensantes como ya se ha descrito; hidrolizando
finalmente el grupo protector carboxílico.
Los compuestos que contienen un grupo
seleccionado entre (VI-VII, IX-XII)
o (XIV) donde N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Xa)
donde X_{1} y Hal se describen
como antes, R_{3c} se selecciona entre (VIb-VIIb,
IXb-XIIb) o (XIVb) donde N_{2} es
-COO-X_{1}-Hal, con AgNO_{3} en
un disolvente adecuado de acuerdo con los métodos descritos
anteriormente.
- \bullet
-
\vtcortauna
donde en R_{3c} N_{2} es -COOH,
con un compuesto de fórmula
HO-X_{1}-Hal (IIa.5) donde X_{1}
y Hal se describen como antes, en presencia de DCC o EDAC u otros
agentes condensantes utilizados comúnmente en la química de
péptidos.
Alternativamente los compuestos que contienen un
grupo seleccionado entre (VI-VII,
IX-XII) o (XIV) donde N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} se pueden
obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIa.1) en un
disolvente adecuado con un compuesto de fórmula
HO-X_{1}-ONO_{2} (IIa.6) en
presencia de un agente condensante utilizando un método como el
antes descrito.
Los compuestos que contienen un grupo de fórmula
(VIII) donde N_{2a} es H, se pueden preparar hidrolizando un
compuesto obtenido haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XIa)
donde N_{0} es -COOR_{0} donde
R_{0} es alquilo C_{1}-C_{10} lineal o
ramificado o un grupo protector de carboxilo, con un compuesto de
fórmula
(XIa.1)
donde N_{2} es
-COO-X_{1}-ONO_{2} y Z es
H.
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- donde n es 2, N_{0} se define como antes con los compuestos de fórmula (XIa.3)
- \quad
- donde W es H o un grupo protector de ácido carboxílico, en presencia de hidrógeno o reactivos reductores utilizados comúnmente tales como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio a un pH adecuado, opcionalmente en presencia de catalizadores quirales; hidrolizando finalmente los grupos protectores W.
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
Los compuestos que contienen un grupo (III) se
pueden obtener:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \quad
- con AgNO_{3} como se ha descrito antes.
- \bullet
-
\vtcortauna
\newpage
Los compuestos que contienen el grupo
(XVIII)
donde R_{1c} es H o -COCH_{3},
se pueden
obtener:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1c}, X_{1} y Hal se definen como antes, con AgNO_{3} como se ha descrito antes.
- \bullet
-
\vtcortauna
Un compuesto que contiene el grupo (XVIII) donde
R_{1c} es el grupo (XIX)
\vskip1.000000\baselineskip
se puede
obtener:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
Los compuestos de general fórmula (I) obtenidos
se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos son para ilustrar
adicionalmente la invención sin limitarla.
La
N-Boc-homofenilalanina (5,00 g, 17,9
mmoles) y
3-bromo-1-propanol
(1,60 mL, 17,7 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y
la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente una solución de
N,N-diciclohexilcarbodiimida (4,80 g, 23,3 mmoles)
y N,N-dimetilaminopiridina (0,23 g, 1,90 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y la reacción se templó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La
diciclohexilurea se separó mediante filtración y las aguas madre se
concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea
(Hexano/EtOAc 8:2) proporcionando éster
3-bromopropílico de
N-Boc-Homofenilalanina en forma de
un aceite claro (5,64 g, 79%).
El éster 3-bromopropílico de
N-Boc-Homofenilalanina (5,37 g, 13,4
mmoles) se suspendió en CH_{3}CN (28 mL), se añadió AgNO_{3}
(5,72 g, 33,7 mmoles) y la reacción se templó a 40ºC durante 7
horas. Las sales formadas se separaron mediante filtración y la
fase orgánica se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150 mL) y se lavó con
H_{2}O (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando éster
3-nitroxipropílico de
N-Boc-Homofenilalanina en forma de
un aceite claro (4,79 g, 92%).
El éster 3-nitroxipropílico de
N-Boc-Homofenilalanina se disolvió
en Et_{2}O (50 mL) y se hizo burbujear gas HCl en la solución
durante 5 horas. Después la mezcla se concentró, proporcionando
hidrocloruro de éster 3-nitroxipropílico de
Homofenilalanina en forma de un polvo de color blanquecino (3,85 g,
96%).
El ácido
(2R)-2-(4-toluenosulfoniloxi)propiónico
(Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1374, 1991) (7,00 g, 28,7 mmoles)
se disolvió en CHCl_{3} (50 mL) y se le añadió SOCl_{2} (10,2
mL, 141 mmoles). La reacción se sometió a reflujo durante 3 horas,
después se concentró. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (100 mL)
y se añadió a una solución a 0ºC de éster
t-butílico de L-prolina (4,98 g,
29,1 mmoles) en CHCl_{3} (50 mL). La reacción se templó
lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
La fase orgánica se lavó con HCl (4%, 3 x 50
mL), NaHCO_{3} (5%, 3 x 50 mL), salmuera (3 x 50 mL), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, proporcionando éster
t-butílico de
N-[(2R)-2-(4-toluenosulfoniloxi)propionil]-L-prolina
en forma de un polvo de color blanco (10,4 g, 91%).
El hidrocloruro de éster
3-nitroxipropílico de Homofenilalanina (3,85 g, 12,1
mmoles) y el éster t-butílico de
N-[(2R)-2-(4-toluenosulfoniloxi)propionil]-L-prolina
(6,40 g, 16,1 mmoles) se disolvieron en DMF (15 mL) y se añadió
trietilamina (3,9 mL, 28 mmoles) a la solución. La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 48 horas, después se añadió de nuevo
éster t-butílico de
N-[(2R)-2-(4-toluenosulfoniloxi)propionil]-L-prolina
(3,21 g, 8,1 mmoles) y la reacción se agitó durante 48 horas
adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (100
mL), se lavó con salmuera (3 x 50 mL) se secó sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía instantánea (CHCl_{3}/EtOAc 2:1) proporcionando
éster t-butílico de
N-[(1S)-1-(3-nitroxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
en forma de un aceite claro (2,84 g, 46%). El producto se disolvió
en CH_{3}CN (20 mL), se añadió ácido maleico (0,69 g, 5,9 mmoles)
y se eliminó el disolvente. La sustancia bruta se cristalizó en
EtOAc/iPr_{2}O proporcionando hidrogenomaleato de éster
t-butílico de
N-[(1S)-1-(3-nitroxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
en forma de un polvo de color blanco (2,27 g, 30%, 98%).
El hidrogenomaleato de éster
t-butílico de
N-[(1S)-1-(3-nitroxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
se disolvió en Et_{2}O (100 mL) y la fase orgánica se extrajo con
NaHCO_{3} (5%, 5 x 50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El residuo se disolvió en Et_{2}O (30 mL) y se hizo
burbujear gas HCl en la solución durante 5 horas. La reacción se
concentró y el residuo se trató con hexano proporcionando el
compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (1,52 g,
76%).
RMN H^{1} (D_{2}O) (2 rotámeros):
7,32-7,19 (m, 5H), 4,49 (m, 2H),
4,41-4,11 (m, 4H), 3,99 + 3,84 (c + t, 2H), 3,57 +
3,49 + 3,37 (3m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,21 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,92
(m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,44 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
N-Boc-homofenilalanina (5,87 g, 21
mmoles) y monocloruro de dietilenglicol (2,23 mL, 21 mmoles)
siguiendo el procedimiento descrito anteriormente, se obtuvo éster
5-cloroetoxietílico de
N-Boc-homofenilalanina (6,0 g
74%).
Una mezcla de éster
5-cloroetoxietílico de
N-Boc-Homofenilalanina (5,58 g,
14,21 mmoles), NaI (21,3 g, 142,1 mmoles) en CH_{3}CN se sometió
a reflujo durante 11 hrs después se concentró y se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua y se separó. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó proporcionando éter
5-yodoetoxietílico de
N-Boc-homofenilalanina en forma de
un aceite incoloro (6,72 g, 99%).
Una mezcla de éster
5-yodoetoxietílico de
N-Boc-homofenilalanina (6,6 g, 13,84
mmoles), AgNO_{3} (5,88 g, 34,6 mmoles) en CH_{3}CN (70 ml) se
calentó a 60ºC durante 7 hrs en la oscuridad. Las sales formadas se
separaron mediante filtración y la fase orgánica se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (150 mL) y se lavó con H_{2}O (2 x 50 mL),
salmuera (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró,
proporcionando el éster 5-nitroxietoxietílico de
N-Boc-Homofenilalanina en forma de
un aceite de color amarillo descolorido (5,39 g, 95%).
El éster 5-nitroxietoxietílico
de N-Boc-Homofenilalanina (4,5 g,
10,9 mmoles) se disolvió en Et_{2}O (30 mL) y se hizo burbujear
gas HCl en la solución durante 5 horas. Después la mezcla se
concentró, proporcionando hidrocloruro de éster
5-nitroxietoxietílico de homofenilalanina en forma
de un polvo de color blanquecino (3,55 g, 93%).
Partiendo de hidrocloruro de éster
5-nitroxietoxietílico de homofenilalanina (3,2 g,
9,17 mmoles) y éster t-butílico de
N-[(2R)-2-(4-toluenosulfoniloxi)propionil]-L-prolina
(obtenido en el Ejemplo 1) (6,8 g 17,2 mmoles) siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se obtuvo éster
t-butílico de
N-[(1S)-1-(5-nitroxietoxietoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
(1,7 g 35%). El producto se purificó en forma de una sal maleato
siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (1,45 g,
78%).
El maleato de éster t-butílico
de
N-[(1S)-1-(5-nitroxietoxietoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
(1 g, 1,89 mmol se convirtió en hidrocloruro de
N-[(1S)-1-(5-nitroxietoxietoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
(0,92 g,94%) en forma de un sólido higroscópico de color blanco
siguiendo el procedimiento descrito en el
\hbox{Ejemplo
1.}
El hidrocloruro de
N-[(1S)-1-(5-nitroxietoxi-etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
(0,92 g) se trató con una solución tampón de pH 4,13 y la sal
interna se extrajo con CHCl_{3}. La fase orgánica se secó y se
concentró después se añadió gota a gota a una solución de ácido
maleico (0,2 g) en CH_{3}CN. Después de 0,5 h de agitación la
solución se concentró y el compuesto del título se trituró con
CHCl_{3}/Et_{2}O y se aisló en forma de un sólido de color
blanco (0,6 g, 60%).
RMN H^{1} (D_{2}O):
7,26-7,19 (5H,m); 6,21 (2H,s); 4,54 (2H,m); 4,21
(4H,m); 3,84 (1H,m); 3,72 (4H,m), 3,46 (2H,m); 2,70 (2H,m); 2,21
(2H,m); 1,89 (2H,m); 1,49-1,41 (3H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
L-Boc-prolina (3,23 g, 15 mmoles)
3-bromopropanol (1,97 mL, 22,5 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,63 mmoles) en
cloruro de metileno (50 mL), se enfrió a 0ºC, se añadió lentamente
una solución de N,N-diciclohexilcarbodiimida (3,5
g, 17 mmoles) en cloruro de metileno (50 mL). La reacción se templó
lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La
diciclohexilurea se separó mediante filtración y las aguas madre se
concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea
(Hexano/EtOAc 3 : 1) proporcionando éster
3-bromopropílico de
N-Boc-L-prolina en
forma de un aceite de color amarillo descolorido (4,8 g, 95%).
A una solución de éster
3-bromopropílico de
N-Boc-L-prolina (4,7
g, 14 mmoles) en acetonitrilo/THF 1:1 (100 mL) se le añadió
AgNO_{3} (7,1 g, 42 mmoles) y la reacción se templó a 60ºC durante
8 horas en la oscuridad. Las sales formadas se separaron mediante
filtración, el disolvente se concentró y el residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (Hexano/cloruro de metileno 1:1)
proporcionando éster 3-nitroxipropílico de
N-Boc-L-prolina en
forma de un aceite (4,1 g, 92%).
A una solución enfriada a 0ºC de éster
3-nitroxipropílico de
N-Boc-L-prolina (2,1
g, 6,6 mmoles) en acetato de etilo (50 mL) se le añadió una
solución 6,8 M de HCl en acetato de etilo (19,4 mL) y la solución se
templó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5
horas. Después el disolvente se evaporó proporcionando hidrocloruro
de éster 3-nitroxipropílico de
L-prolina (1,7 g, cuantitativo) en forma de una
espuma.
A una solución enfriada a 0ºC de hidrocloruro de
éster 3-nitroxipropílico de
L-prolina (1,7 g, 6,67 mmoles),
N-Boc-L-alanina (1,4
mL, 7,4 mmoles), TEA (1,85 mL, 13,3 mmoles),
N,N-dimetilaminopiridina (0,122 g, 1 mmoles) en
cloruro de metileno (50 mL) se le añadió lentamente una solución de
N,N-diciclohexilcarbodiimida (2,0 g, 10 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y la reacción se templó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La
diciclohexilurea se separó mediante filtración y las aguas madre se
concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea
(n-Hexano/Et_{2}O 2:1) proporcionando el éster
3-nitroxipropílico de
N-Boc-alanin-L-Prolina
en forma de un aceite (1,6 g, 62%).
El éster 3-nitroxipropílico de
N-Boc-alanin-L-Prolina
(1,5 g, 3,85 mmoles) se transformó en hidrocloruro de éster
3-nitroxipropílico de
alanin-L-Prolina (1,1 g, 85%)
mediante hidrólisis ácida con HCl/EtOAc con el mismo método que ya
se ha descrito.
A una solución de anhídrido
trifluorometanosulfónico (2,6 ml, 15,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}
(35 mL) enfriada a 4ºC, se le añadió gota a gota en una hora una
solución de butirato de
etil-R-hidroxi-4-fenilo
(3 g, 14,4 mmoles) y piridina (1,3 ml, 16,12 mL). Después de agitar
durante 2 horas adicionales la solución se lavó con agua (2 x 30
mL) y la capa orgánica se trató después con Na_{2}SO_{4}
concentrado y el residuo se purificó mediante cromatografía
(n-Hexano/EtOAc 9:1) para proporcionar butirato de
etil-R-trifluorometansulfoniloxi-4-fenilo
(2,78 g, 57%) en forma de un aceite incoloro.
A una solución de hidrocloruro de éster
3-nitroxipropílico de
alanin-L-Prolina (1,1 g, 3,37
mmoles) obtenido como se ha descrito antes, en CH_{2}Cl_{2} (50
mL) enfriada a 0ºC, se le añadió TEA (0,42 g, 4,04 mmoles). Al cabo
de 10 minutos se añadió agua fría y se separaron las dos fases. La
capa orgánica se trató con Na_{2}SO_{4} después se filtró y se
enfrió a 0ºC de nuevo. A esta solución se le añadió una solución de
TEA (0,42 g, 4,04 mmoles) y butirato de
etil-R-trifluorometansulfoniloxi-4-fenilo
(2,3 g, 6,74 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y la solución
resultante se agitó durante 24 horas. Después se lavó con agua (2 x
30 mL) y la capa orgánica se trató después con Na_{2}SO_{4}, se
concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía
(CH_{2}Cl_{2} 100 a CH_{2}Cl_{2}/éter etílico 1 : 1) para
proporcionar éster 3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
(1 g, 61%) en forma de un aceite de color amarillo descolorido.
Se formó después la sal del compuesto con ácido
maleico (0,266 g, 2,30 mmoles) en acetonitrilo proporcionando
después de la recristalización con acetonitrilo/éter dietílico 1:1
el compuesto del título (1 g, 80%) en forma de un sólido de color
blanco.
RMN H^{1} (DMSO): 7,28 (5H, m); 6,10 (2H, s);
4,58 (3H, m); 4,35 (1H, m); 4,15 (4H, m); 4,1 (1H, s ancho); 3,55
(3H, m); 2,65 (2H, dm); 2,2 (1H, m); 1,9 (7 H, m); 1,25 (3H, d);
1,55 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
1,1-carbonilimidazol (22 g, 136 mmoles) en EtOAc
(150 mL) se le añadió gota a gota una solución de
N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanina
comercial (20,2 g, 72,32 mmoles) en EtOAc (100 mL) en 10 minutos.
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora, después se añadió éster 3-nitroxipropílico de
L-prolina (28,8 g, 113 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 16 horas. Luego se trató con NaHCO_{3} saturado y
salmuera. La capa orgánica se anhidrificó con sulfato de magnesio y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (n-Hexano/EtOAc 4 : 6) proporcionando
éster 3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina
(14,2 g, 26%) en forma de un aceite de color amarillo
descolorido.
Después se formó la sal del compuesto con ácido
maleico (3,8 g, 32,6 mmoles) en acetonitrilo proporcionando tras la
recristalización con acetonitrilo/éter dietílico 1: 1 el compuesto
del título (14 g, 79%) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanina
(4,2 g, 1,49 mmoles) e hidrocloruro de éster
4-nitroxibutílico de L-prolina
(obtenido a partir de N-BOC-prolina
en forma de un aceite claro siguiendo el procedimiento descrito en
el Ejemplo 6) (4,0 g, 1,49 mmoles) siguiendo el procedimiento
descrito en el Ejemplo 4 se obtuvo el compuesto del título (3,9 g,
42%) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (DMSO): 7,28 (5H, m); 6,10 (2H, s);
4,58 (3H, m); 4,35 (1H, m); 4,15 (4H, m); 4,1 (1H, s ancho); 3,55
(3H, m); 2,65 (2H, dm); 2,2 (1H, m); 1,9 (9 H, m); 1,25 (3H, d);
1,55 (3H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
La L-Boc-prolina
(5,00 g, 23,2 mmoles) y
4-cloro-1-butanol
(2,3 mL, 23,2 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (70 mL) y
la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron
N,N-diciclohexilcarbodiimida (7,20 g, 34,8 mmoles) y
N,N-dimetilaminopiridina (0,28 g, 2,3 mmoles) y la
reacción se templó lentamente a temperatura ambiente y se agitó
durante 12 horas. La diciclohexilurea se separó mediante filtración
y las aguas madre se concentraron y se purificaron mediante
cromatografía instantánea (n-hexano/EtOAc 85:15)
proporcionando éster 4-clorobutílico de
N-Boc-L-prolina en
forma de un aceite claro (4,60 g, 65%).
A una solución de éster
4-clorobutílico de
N-Boc-L-prolina
(1,40 g, 4,6 mmoles) en CH_{3}CN (20 mL) se le añadió AgNO_{3}
(1,90 g, 11,4 mmoles) y la reacción se templó a 150ºC durante 30
minutos en el microondas. Las sales formadas se separaron mediante
filtración, el disolvente se concentró y el residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (n-hexano/EtOAc
7:3) proporcionando éster 4-nitroxibutílico de
N-Boc-L-prolina en
forma de un aceite claro (1,24 g, 83%). El éster
4-nitroxibutílico de
N-Boc-L-prolina
(1,24 g, 3,7 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y se
hizo burbujear gas HCl en la solución durante 2 horas. Después la
mezcla se concentró, proporcionando hidrocloruro de éster
4-nitroxibutílico de L-prolina de en
forma de un aceite claro (1,00 g, cuantitativo).
La
N2-[(1S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N6-trifluoroacetil-L-lisina
comercial (5,00 g, 11,6 mmoles) se suspendió en una solución de NaOH
(pH= 12,5, 150 mL). Se añadió lentamente NaOH (6 M) con el fin de
mantener el pH = 12,5. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después se añadió una solución de Boc_{2}O en
H_{2}O (5 mL) y la reacción se agitó durante 3 horas. La solución
se diluyó con NaH_{2}PO_{4} (5%, 150 mL), se aciduló con HCl (3
N) a pH= 3 y se extrajo con EtOAc (3X 200 mL). La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para producir
N2-[(1S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N6-BOC-L-lisina
(2,6 g, 52%) en forma de un sólido de color blanco.
A una suspensión de
N2-[(1S)-Etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N6-BOC-L-lisina
(1,40 g, 3,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (18 mL) se le añadió TEA
(4 mmoles) y la solución resultante se enfrió a 0ºC. Se añadió
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (1,80 g, 4,6 mmoles) y la reacción se templó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió una
solución de hidrocloruro de éster 4-nitroxibutílico
de L-prolina (1,00 g, 3,7 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y la reacción se agitó durante 12 horas.
Después la reacción se trató con NaH_{2}PO_{4} (5%, 30 mL). La
capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} (10%, 30 mL) y salmuera,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea
(n-hexano/EtOAc 1:1), proporcionando éster
4-nitroxibutílico de
N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil(Boc)-L-prolina
(1,20 g, 60%) en forma de un aceite claro.
El éster 4-nitroxibutílico de
N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil(BOC)-L-prolina
(1,20 g, 1,9 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y se
hizo burbujear gas HCl en la solución durante 1,5 horas. Después la
reacción se concentró y el residuo se trató con Et_{2}O
proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo de
color blanco altamente higroscópico (1,05 g, 86%).
RMN H^{1} (MeOD) (2 rotámeros):
7,40-7,13 (m, 5H), 4,75-4,47 (m,
3H), 4,43-4,04 (m, 5H), 3,95 (t, 1H),
3,76-3,45 (m, 2H), 3,13-2,93 (m,
2H), 2,93-2,66 (m, 2H), 2,47-2,20
(m, 3H), 2,18-1,91 (m, 5H),
1,91-1,51 (m, 8H), 1,35 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
N2-[(1S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N6-BOC-L-lisina
(obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 6) de hidrocloruro de
éster 3-nitroxipropílico de
L-prolina (obtenido como se ha descrito en el
Ejemplo 3) aplicando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo
6) se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color
blanco altamente higroscópico (0,85 g, 28%).
H-NMR (MeOD) (2 rotámeros):
7,42-7,11 (m, 5H), 4,76-4,51 (m,
3H), 4,40-4,03 (m, 5H), 3,95 (t, 1H),
3,76-3,43 (m, 2H), 3,15-2,95 (m,
2H), 2,91-2,65 (m, 2H), 2,49-2,20
(m, 3H), 2,15-1,91 (m, 5H),
1,91-1,52 (m, 6H), 1,35 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de dihidrato de
(S)-1-[N^{2}-(1-Carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina
comercial (Lisinopril) (5,00 g, 11,3 mmoles) en dioxano/agua (1:1,
20 mL) se le añadió trietilamina (4,70 mL, 33,7 mmoles). La
solución se enfrió a 0ºC y se añadió Boc_{2}O (2,97 g, 13,6
mmoles). La reacción se templó lentamente a temperatura ambiente y
se agitó durante la noche. La
(S)-1-[N^{2}-(1-Carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil(Boc)]-L-prolina
bruta se liofilizó y se utilizó sin ninguna purificación
adicional.
(S)-1-[N^{2}-(1-Carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil(Boc)]-L-prolina
(5,70 g, 11,3 mmoles),
3-bromo-1-propanol
(8,80 mL, 97,3 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina
(295 mg, 2,41 mmoles) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (16 mL).
La solución se enfrió a 0ºC y se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil-)3-etilcarbodiimida
(6,96 g, 36,3 mmoles). La reacción se templó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se
repartió entre EtOAc (80 mL) y NaH_{2}PO_{4} (5%, 75 mL) y las
dos fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
NaH_{2}PO_{4}, NaHCO_{3} (5%) y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea (EtOAC/Hexano 1:1) proporcionando
éster 3-bromopropílico de
N-[(1S)-1-(3-bromopropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil(BOC)-L-prolina
(1,40 g, 15%) en forma de un aceite.
Una solución de éster
3-bromopropílico de
N-[(1S)-1-(3-bromopropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil(BOC)-L-prolina
(1,40 g, 1,9 mmoles) y AgNO_{3} (968 mg, 5,70 mmoles) en
CH_{3}CN (30 mL) se templó a 50ºC durante 3 horas en la
oscuridad. La mezcla se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó
con NaH_{2}PO_{4} (5%, 3 x 50 mL), NaHCO_{3} (5%, 2 x 50 mL),
y salmuera (2 x 50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se adsorbió
sobre sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea (Hexano/EtOAc 7:3, después Hexano/EtOAC 1:1)
proporcionando éster 3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(3-nitroxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil(BOC)-L-prolina
en forma de un aceite claro (1,72 g).
El éster 3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(3-nitroxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil(BOC)-L-prolina
(620 mg, 0,87 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se
hizo burbujear HCl gas en la solución durante 30 minutos. Después
se añadió n-hexano y se aisló dihidrocloruro de
éster 3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(3-nitroxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina
en forma de un sólido de color blanco (360 mg, 59%).
RMN (D_{2}O): 7,33-7,20 (m,
5H), 4,55 (m, 4H), 4,40-4,10 (m, 5H), 3,91 (m, 1H),
3,77 (m, 1H), 3,54-3,39 (m, 2H), 2,95 (m, 2H),
2,83-2,69 (m, 2H), 2,37-2,19 (m,
4H), 2,09-1,89 (m, 8H), 1,70-1,56
(m, 2H), 1,48 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de
(S)-1-[N^{2}-(1-Carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil(Boc)]-L-prolina
(obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 8) (5,70 g, 11,3
mmoles) y
4-cloro-1-butanol
(9,70 mL, 97,3 mmoles) aplicando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 8 el compuesto del título se aisló en forma de un sólido de
color blanco (590 mg, 61%).
RMN (D_{2}O): 7,33-7,20 (m,
5H), 4,55 (m, 4H), 4,40-4,10 (m, 5H), 3,91 (m, 1H),
3,77 (m, 1H), 3,54-3,39 (m, 2H), 2,95 (m, 2H),
2,83-2,69 (m, 2H), 2,37-2,19 (m,
4H), 2,09-1,89 (m, 12H), 1,70-1,56
(m, 2H), 1,48 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los nitroderivados inhibidores
de la ACE para inducir vasorelajación en comparación con los
inhibidores nativos de la ACE, se sometió a ensayo in vitro
en preparaciones de aorta torácica de conejo aislada (Wanstall J.C.
et al., Br. J. Pharmacol., 134:463-472,
2001). Se anestesiaron conejos New Zealand macho con
tiopental-Na (50 mg/kg, iv), se sacrificaron
mediante exanguinaciones y después se les abrió el tórax y se
diseccionó la aorta. Las preparaciones anulares individuales (4 mm
de longitud) de aorta torácica se colocaron en solución salina
fisiológica (PSS) a 37ºC en cámaras para órganos pequeñas (5 ml). La
composición de PSS fue (mM): NaCl 130, NaHCO_{3} 14,9,
KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,2, HEPES 10, CaCl_{2}, ácido
ascórbico 170 y glucosa 1,1 (95% O_{2}/5% CO_{2}; pH 7,4). Cada
anillo se montó bajo una tensión pasiva de 2 g en 5 ml de baño de
órganos. La tensión isométrica se registró con un transductor Grass
(Grass FT03) adosado a un Sistema BIOPAC MP150. Se dejó que las
preparaciones se equilibraran durante 1 h, después se contrajeron
submáximamente con noradrenalina (NA, 1 \muM) y, cuando la
contracción fue estable, se añadió acetilcolina (ACh, 10 \muM).
Una respuesta relajante a la ACh indicó la presencia de un endotelio
funcional. Cuando se alcanzó una precontracción estable, se obtuvo
una curva de concentración cumulativa-respuesta a
cualquiera de los agentes vasorelajantes en presencia de un
endotelio funcional. Los intervalos de tiempo entre diferentes
concentraciones estuvieron basados en el tiempo necesario para
alcanzar una respuesta completa. Por otra parte, el efecto del
inhibidor de la guanilil ciclasa soluble ODQ
(1-H-(1,2,4)-oxadiazol(4,3-a)quinoxalin-1-ona)
sobre las respuestas dilatadoras logradas por los compuestos se
examinó preincubando los anillos aórticos con ODQ (10 \muM)
durante 20 min. Las respuestas a los agentes vasorelajantes se
midieron a partir de la meseta de contracción con NA. La CI_{50}
(concentración que produce 50% de la inversa de la contracción con
NA) se interpoló a partir de los gráficos de
relajante-respuesta vs log de la concentración molar
del compuesto sometido a ensayo.
Durante el período experimental, la meseta
obtenida con NA fue estable sin pérdida espontánea significativa de
contracción en los anillos aórticos. Bajo estas condiciones
experimentales, el inhibidor nativo de la ACE, enalapril, no
produjo relajación a ninguna de las concentraciones sometidas a
ensayo, no siendo diferente la curva de la construida en presencia
de vehículo solo.
Como se muestra en la Tabla 1, los
nitroderivados de la invención son capaces de inducir relajación de
una manera dependiente de la concentración. Además, en experimentos
realizados en presencia de ODQ (10 \muM), se inhibieron todas las
respuestas vasorelajantes a todos los fármacos sometidos a
ensayo.
- \quad
- La CI_{50} es la concentración que inhibe el 50% de la respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratas Sprague-Dawley
experimentaron nefrectomía derecha y ligación de dos o tres
ramificaciones de la arteria renal principal de acuerdo con Olson
et al. (1982). Veintiún días después de la ablación renal,
cuando los animales son proteinúricos, las ratas se dividieron en 3
grupos (RMR) de 10 cada uno y recibieron una dosis diaria
del nitroderivado de enalapril (Compuesto del Ej. 3) (50 mg/kg),
enalapril (7,5 mg/kg) o vehículo durante 90 días. También se
incluyó un grupo de ratas operado simuladamente
(Simulado).
Las mediciones de la excreción de proteína
urinaria se realizaron antes del tratamiento y cada mes después de
eso. Se recogieron muestras de orina a las 24 horas utilizando
jaulas metabólicas y la proteinuria se determinó mediante el
análisis de unión de colorante Blu G modificado por Coomassie para
las proteínas con seralbúmina bovina como patrón.
Como se muestra en la Tabla 2, el tratamiento
repetido con el nitroderivado de enalapril (Compuesto del Ej. 3)
redujo la proteinuria a los 3 meses a diferencia del compuesto de
origen, enalapril, que muestra sólo un efecto marginal.
Los resultados del presente estudio indican que
en el modelo de rata de reducción de la masa renal, el nitroderivado
de enalapril reduce la proteinuria en un grado mayor que el propio
enalapril.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones CD1 se trataron i.v. con una sola dosis
de 3 mg/Kg de enalapril y con una dosis equimolar de nitroderivados
de enalapril (compuesto del Ej. 3; 3,6 mg/Kg) y
NO-ENA (3,92 mg/Kg). Al cabo de 30 min, 1, 3 ,6 y 24
horas los animales se anestesiaron con tiopental-Na
para recoger la sangre de la vena cava. Las muestras de sangre
heparinizadas se centrifugaron a 1000 g durante 20 min a 4ºC. El
plasma se almacenó a -20ºC hasta las mediciones de la actividad
ACE. La actividad ACE se determinó mediante un método
espectrofotométrico (Sigma) basado en la reacción enzimática
catalizada por ACE, donde FAPGG se hidrolizó a FAP. La hidrólisis de
FAPGG produjo un descenso de la absorbancia a 340 nm, un marcador
de actividad ACE en la muestra.
Los resultados, referidos en la Tabla 3, se
expresan como % de actividad ACE vs estado basal.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron ratas Wistar macho con un peso de
225-250 g. Las ratas se dividieron en dos grupos.
Bajo anestesia de halotano, se insertaron sondas de radiotelemetría
en la aorta descendente para medir la presión sanguínea sistólica
(PSS). Se recuperó la presión sanguínea de la línea base (103 mmHg).
A ambos grupos se les proporcionó después agua corriente con un
suplemento de L-NAME (400 mg/L) durante 7 días para
inducir hipertensión. Después de este tratamiento todos los
animales tenían una PSS de aproximadamente 140 mmHg. Las ratas se
trataron después oralmente cada día con enalapril o una dosis
equimolar de nitroderivado de enalapril (compuesto del Ej. 3). Los
registros de la presión sanguínea se realizaron 2 horas después de
la administración de fármaco. El estudio se continuó a lo largo de
un período de administración de fármaco de tres días.
Los resultados referidos en la Tabla 4
demostraron que los efectos del nitroderivado de enalapril
(compuesto del Ej. 3) fueron superiores a los del enalapril.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ej. 3 produjo un mayor descenso
de la presión sanguínea que el enalapril después de una inyección
de bolo i.v. de dosis equimolares en un modelo de rata bien
establecido de hipertensión espontánea.
Al cabo de al menos 5 días del cateterismo
quirúrgico de la femoral arterial y venosa, a ratas SHR macho
adultas (>9 meses) se les inyectó iv bolo con Enalapril,
compuesto del Ej. 3 (dosis equimolares) y vehículo (solución
salina) (0,0335 mL/100 g de peso corporal). La presión sanguínea y
el ritmo cardíaco se registraron antes (período de control de 1 h)
y después de la administración de bolo IV durante hasta 4 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió con Na-heparina
sangre reciente de ratas Sprague-Dawley macho con un
peso de aproximadamente 300-330 g. La sangre se
centrifugó inmediatamente para obtener plasma. El plasma se incubó
hasta 240 min a 37ºC en presencia de compuesto del Ej. 3 (250
\muM) o de NO-ENA (250 \muM). En momentos
establecidos se retiraron las muestras de la incubación y se
determinaron NOx (nitritos+nitratos), los productos oxidativos de
NO, se determinaron mediante GPC (quimioluminiscencia en fase
gaseosa).
La formación de NOx a partir del compuesto del
Ej. 3 y NO-ENA se refiere en la Tabla 5.
Los resultados muestran que la liberación de NO
del compuesto 3 es mucho más lenta que la de la liberación de NO de
NO-ENA.
- \quad
- Los datos se expresan como la media \pm DT (n=3)
Claims (12)
1. Un compuesto o una de sus sales o
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, seleccionados del
grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1:
hidrocloruro de
N-[(1S)-1-(3-nitroxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina;
maleato de
N-[(1S)-1-(5-nitroxietoxietoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina;
hidrogenomaleato de éster
3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(Etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina;
hidrogenomaleato de éster
4-nitroxibutílico de
N-[(1S)-1-(Etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil-L-prolina;
dihidrocloruro de éster
4-nitroxibutílico de
N-[(1S)-1-(Etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina;
dihidrocloruro de éster
3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina;
dihidrocloruro de éster
3-nitroxipropílico de
N-[(1S)-1-(3-Nitrooxipropoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina;
dihidrocloruro de éster
4-nitroxibutílico de
N-[(1S)-1-(4-Nitrooxibutoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2 para su uso como
medicamento.
4. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, para preparar un fármaco que
se puede emplear en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
cardiovasculares y renales y procesos inflamatorios.
5. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, para preparar un fármaco que
se puede emplear para tratar los síndromes coronarios agudos, el
ictus, la hipertensión pulmonar, la hipertensión ocular, la
hipertensión, la nefropatía diabética y las enfermedades vasculares
periféricas.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o una de sus
sales o estereoisómeros de acuerdo con las reivindicaciones
1-2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 6 en una forma adecuada para la administración
oral, parenteral, rectal, tópica y transdérmica, mediante
pulverización para inhalación o aerosol o dispositivos de
iontoforesis.
8. Una composición farmacéutica líquida o sólida
para la administración oral, parenteral, rectal, tópica y
transdérmica o la inhalación en forma de comprimidos, cápsulas y
píldoras eventualmente con recubrimiento entérico, polvos,
gránulos, geles, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes,
elixires, formas inyectables, supositorios, en parches
transdérmicos o liposomas, conteniendo un compuesto o una de sus
sales o estereoisómeros de acuerdo con las reivindicaciones
1-2 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, un compuesto
utilizado para tratar una enfermedad cardiovascular y un portador
farmacéutico aceptable.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 9, donde el compuesto utilizado para tratar la
enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en:
bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del
canal del calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II,
antitrombóticos, inhibidores de la HMGCoA reductasa, aspirina o
nitroxiderivados de aspirina, bloqueadores beta nitrosados,
bloqueadores del canal del calcio nitrosados o nitrosilados.
11. Un kit farmacéutico que comprende un
compuesto como se ha definido en la reivindicación 1, un compuesto
utilizado para tratar una enfermedad cardiovascular en forma de una
preparación combinada para el uso simultáneo, separado, sucesivo
para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.
12. Un kit farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 11, donde el compuesto utilizado para tratar la
enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en:
bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores del
canal del calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II,
antitrombóticos, inhibidores de la HMGCoA reductasa, aspirina o
nitroxiderivados de aspirina, bloqueadores beta nitrosados,
bloqueadores del canal del calcio nitrosados o nitrosilados.
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|---|---|---|---|
| EP03101796 | 2003-06-19 | ||
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