JPH032549B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、生体組織との適合性および抗血栓性
の優れた新規な医用材料に関するものである。 近年、人工腎臓、人工心臓、人工血管などの人
工臓器や、各種カテーテル類、バツク類、血液回
路をはじめ種々のチユーブ類などの医療器具に多
くの高分子材料が使用されるようになつてきた。
これら医用材料に用いられる高分子材料の殆んど
は、従来から他分野で用いられてきた既存の材料
を転用したものであり、特に生体と直接接する用
途に用いた場合に生体適合性の欠除に起因して種
種の好ましくない異物反応を起すことがあり、重
大な問題となつている。医用材料が具備すべき、
生体適合性は用途によつて異なるが現在最も問題
視されているのは、血液と接する場合において
は、血液凝固をもたらしたり、生体組織と接する
場合には細胞を刺激し、炎症を惹起したりする現
象である。ちなみにポリエーテルポリウレタンウ
レアやポリエーテルポリウレタンとポリジメチル
シロキサンとのブロツク共重合体等は抗血栓性材
料として知られており、これら人工心臓用ポンプ
材料やバルーンカテーテルなどのような弾性体と
して用いる場合には一応満足な適合性を発揮す
る。しかし生体組織との親和性が特に要求される
用途、例えば人工血管や透析時に用いられるシヤ
ント類、創傷被覆材、縫合糸などへの適性は十分
と言えずまた人工腎臓をはじめ種々の血液浄化シ
ステムの重要な部分である膜素材として利用する
ことは出来なかつた。 本発明者らはこうした状況のもとで生体組織適
合性ならびに抗血栓性のすぐれた合２高分子材料
を開発すべく、鋭意研究を進めたところ、以下に
詳述する如く、特定のの構成成分からなるポリア
ミド変性セグメント化ポリウレタンが極めてすぐ
れたものであることを見出し茲に本発明を完成し
た。 すなわち本発明はセグメント化ポリウレタン・
ポリアミド共重合体を構成素材とする医用材料を
提供するものであり、より詳細にはポリエステル
および／またはポリエーテル鎖とジアミン、ジカ
ルボン酸或はラクタムから選ばれた原料によつて
合成されたポリアミドより成るポリアミド鎖とが
ウレタン結合およびウレア結合によつてブロツク
型に共重合したポリアミド変性ポリウレタン樹脂
が組織適合性、抗血栓性共にすぐれ、且つ加工性
ならびに機械的特性においても優れたものである
という新たな知見を基に成されたものである。 以下本発明に係る医用材料の構成素材であるセ
グメント化ポリウレタン・ポリアミド共重合体の
代表的な原料成分及び製造法を明らかにすること
によつて本発明の構成を明確にしていく。 まず代表的な原料成分としては、(1)両末端にイ
ソシアネート基と反応し得る活性水素を有する基
を持つ分子量500〜5000のポリエステル及び／又
はポリエーテル、(ii)ジイソシアネート類、(iii)イソ
シアネート基と反応し得る活性水素を有する基を
持つ分子量400以下の低分子化合物、及び(iv)両末
端にアミノ基を有する分子量500〜8000のジアミ
ン、ジカルボン酸或はラクタムから選ばれた原料
によつて合成されたポリアミドの４成分が挙げら
れる。そして上記(i)成分のうちポリエステルとし
てはエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、テトラメチレングリコール、ペンタメチレン
グリコール、ネオペンチルグリコール、ヘキサメ
チレングリコール、デカメチレングリコール、
１，４―ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４―
シクロヘキサンジメタノールなどのジオール類
と、蓚酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、
アゼライン酸、セバチン酸、ドデカンジカルボン
酸、ダイマー酸などの脂肪族ジカルボン酸；テレ
フタル酸、イソフタル酸などの芳香族ジカルボン
酸；１，４−シクロヘキサンジカルボン酸などの
脂環族ジカルボン酸；又はそれらのエステル形成
性誘導体とから得られるポリエステルジオール
類、ε−カプロラクトンなどの開環重合によつて
得られるポリラクトンジオールなどが例示され、
更には末端に水酸基以外、例えば、アミノ基や酸
とヒドラジド基のようなイソシアネート基と反応
し得る活性水素を有するポリエステルでも差支え
ない。またポリエーテルとしては、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテ
トラメチレングリコールの単独もしくはブロツク
共重合体およびポリエーテルの末端にアミノ基を
有するもの等の両末端に活性水素を有するポリエ
ーテルが挙げられる。これらポリエステル及びポ
リエーテルはセグメント化ポリウレタン鎖の基本
骨格となるものであるが、両者は物性的にほぼ同
一の性能を有しているので、夫々単独で用いて
も、あるいは２種以上を併用し最終的に共重合さ
せることもできる。尚これら(i)成分の分子量は
500〜5000範囲が好ましい旨先に述べたが、その
理由は、分子量が500未満では物性的に硬くなり、
フイルムおよびチユーブなどの成形品がもろくな
ると同時に、固相におけるミクロ相分離構造の発
現が不明確となるためか、血液適合性が低下す
る。一方5000を越えると特性的に柔かくなり過ぎ
て成形物の表面が粘着性となるといつた欠点があ
る。 次に(ii)成分のジイソシアネート類は、上記(i)成
分及び後述する(iii)成分との間でウレタン結合を生
ぜしめる為の不可欠の成分であり、代表的なもの
としては２，４―トリレンジイソシアネート、
２，６−トリレンジイソシアネートあるいは両者
の混合物、キシリレンジイソシアネート、４，
4′−ジフエニルメタンジイソシアネート、４，
4′−ジフエニルプロパンジイソシアネート、フエ
ニレンジイソシアネート、ナフタレンジイソシア
ネートなどが挙げられる。また(iii)成分の低分子化
合物とは鎖伸長剤として配合されるもので、前記
(i)成分と同様イソシアネート基と反応し得る活性
水素を有する基を持つものでなければならず、具
体的なものとしては、エチレングリコール、１，
３−プロピレングリコール、１，２−プロピレン
グリコール、１，４−ブタンジオール、１，５−
ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、
１，６−シクロヘキサンジメタノール、ジエチレ
ングリコール、トリエチレングリコールなどのジ
オール類；エチレンジアミン、１，２−プロピレ
ンジアミン、１，４−ブチレンジアミン、２，３
−ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、
ミクロヘキサンジアミン、ピペラジン、１，４−
ジアミノピペラジン、キシリレンジアミン、トリ
レンジアミンなどのジアミン類；ヒドラジン、モ
ノアルキルヒドラジンなどのヒドラジン類；アジ
ピン酸ジヒドラジドなどの酸ジヒドラジド類；エ
タノールアミン、アミノプロピルアルコール、３
−アミノシクロヘキシルアルコールなどのアルカ
ノールアミン類などが挙げられる。尚これら(iii)成
分の分子量が400円を越えると最終製品（例えば
フイルム、チユーブなどの）強度が弱くなる。 最後に前記(iv)成分はポリウレタン鎖の変性剤と
して極めて重要な成分であり、代表的なものとし
てはラクタムの開環重合によつて得られるポリピ
ロリドン、ポリカプロラクタム、ポレウンデカノ
ラクタム、ポリドデカノラクタムやヘキサメチレ
ンジアミン、オクタメチレンジアミンのような炭
素数４〜12程度のジアミン類と脂肪族ジカルボン
酸とを重縮合させて得られる例えばポリヘキサメ
チレンアジパミド（６，６−ナイロン）、ポリヘ
キサメチレンアゼラミド（６，９−ナイロン）、
ポリヘキサメチレンセバカミド（６，10−ナイロ
ン）ポリヘキサメチレンドデカノアミド（６，12
−ナイロン）；ε−カプロラクタムまたは６，６
−ナイロン塩と炭素数２−14の脂肪族ジアミン、
イソフタル酸、テレフタル酸、オルトフタル酸、
キシリレンジアミン、フエニレンジアミン、メチ
レンビス（４−アミノシクロヘキサン）などとを
共重合して得られる共重合ポリアミド類などが挙
げられる。尚これらポリアミドの分子量は500〜
8000のものが好ましい。その理由は分子量が500
未満では血液適合性が低下し、一方8000を越える
と最終製品の物性が硬くなり、引裂強度の低下、
などをもたらすことからである。従つてその製造
に当つては、両末端にアミノ基が存在し且つ平均
分子量が上記好適範囲となる様にアミン成分と酸
成分とのモル比を適宜調整する必要があるが、一
般的にはアミノ成分／酸成分のモル比を1.05〜
2.00の範囲に設定することによつてその目的を達
成することができる。尚ラクタム類から得られる
ポリアミドの場合は末端をアミノ基に変換する必
要があるが、その為の最も好ましいジアミンはヘ
キサメチレンジアミン、テトラメチレンジアミ
ン、キシリレンジアミン等である。 本発明のセグメント化ポリウレタン・ポリアミ
ド共重合体は、上記(i)〜(iv)成分を同時又は遂次反
応させることによつて製造されるが、最も好まし
い製造方順を例示すれば次の通りである。 〔〕 ポリエステル及び／又はポリエーテル(i)
とジイソシアネート(ii)を混合反応させた後、低
分子量鎖伸長剤(iii)をポリアミド(iv)溶液に混合溶
解した溶液を前記混合反応液に添加し反応させ
る方法。 〔〕 ポリエステル及び／又はポリエーテル(i)
とジイソシアネート(ii)および低分子鎖伸長剤(iii)
を混合反応させ、その後ポリアミド(iv)溶液を添
加し反応させる方法。 〔〕 ポリエステル及び／又はポリエーテル
(i)、低分子量鎖伸長剤(iii)及びポリアミド(iv)溶液
を混合溶解した後、これにジイソシアネート(ii)
を加えて反応させる方法。 〔〕 各成分(i)〜(iv)を適量ずつ分割し反応させ
る方法。この場合ポリアミド溶液は、無機塩類
を溶解したＮ，Ｎ−二置換アミド溶液にポリア
ミドを溶解することにより調整するのがよく、
Ｎ，Ｎ−二置換アミド化合物としてはジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルプロピオンアミド、メトキシジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル
ホスホアミド等を単独で或いは２種以上を組合
せて使用すればよい。又無機塩類としては、塩
化リチウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウ
ム、臭化カルシウム、などが一般的であるが勿
論これらに限定される訳ではない。尚前記原料
成分(i)〜(iv)の配合比率は、各成分の分子量及び
最終製品の重合度（分子量即ち物性）等を考慮
して適当に定めるべきであるが、少なくともポ
リアミド(iv)については最終共重合体中に占める
含有率が10重量％超90重量％以下となる様に配
合率を調整することが望まれる。しかしてポリ
アミド(iv)が10重量％以下では従来の合成高分子
材料と同様に生体組織適合性を満足することが
できず、一方90重量％を超えるとポリウレタン
成分の含有率が相対的に減少する為機械的性能
が乏しくなる。この様にポリウレタンをポリア
ミド変性することによつて生体組織適合性が大
幅に改善される理由は必ずしも明確にされた訳
ではないが、おそらく、ポリエステル鎖及び／
又はポリエーテル鎖とポリアミド鎖とのウレタ
ン結合及び／又はウレア結合合によつて生じる
ブロツク共重合体が、成形化により生体組織や
生体細胞に対して異物感を与えないミクロ相分
離構造を形成する為と考えられる。何れにして
もこの様にして得たポリアミド変性ポリウレタ
ン樹脂は、優れた生体組織適合性及び抗血栓性
を有すると共に機械的特性においても卓越した
ものであり、しかも使用時における毒性や有害
物の溶出も皆無である。従つて人工血管、シヤ
ント類、血液浄化用膜、人工皮膚、人工心臓、
人工弁、人工気管、人工膀胱、人工尿管をはじ
め、パツチ類、縫合系など種々の医用材料とし
て広範囲に活用することができる。 次に本発明の実施例を示す。尚実施例中の部は
重量部を意味するものとして、又抗血栓性の評価
は桜井らの開発したカラム法〔MaKyomol.
Chem.179，1121（1978）〕を、組織適合性の評価
は野一色らの方法〔人工臓器９巻３号、678
（1980）〕を参考にして行つた。 実施例 １ 平均分子量1300のポリテトラメチレングリコー
ル130部およびエチレングリコール9.3部を重合容
器中に仕込みジメチルホルムアミド（以下DMF
と略記）150部を加え、窒素気流中で溶解する。
この溶液にメチレンビス（４−フエニルイソシア
ネート）（以下MDIと略記）100部を添加溶解し、
70℃で60分間撹拌しながら反応を行つた後、10℃
以下に冷却し、DMF370部を加えて均一溶液とす
る。一方ε−カプロラクタムとヘキサメチレンジ
アミン（モル比10/1）を反応させて両末端にアミ
ノ基を有する平均分子量1387のポリアミドを製造
し、これを、塩化リチウムを８％含有するDMF
溶液に25％となるように溶解調整したポリアミド
溶液800部を準備する。このポリアミド溶液を上
記で得た均一溶液に徐々に添加し、最終的に20℃
下で1900ポイズ、ポリマー濃度28.2％、ポリアミ
ド部分45.5％の変性ポリウレタン樹脂溶液を得
た。このポリマー溶液の一部にメタノールを加
え、樹脂を析出した後、水およびメタノールで充
分洗浄し乾燥した。得られた樹脂0.4部を
DMF100部に溶解し、この溶液を用いて直径200μ
のガラスビーズに樹脂を被覆した。樹脂被覆ビー
ズ0.5ｇを、両端にコツクを有する内径３mmの塩
ビチユーブ100cmに最密充填し、生理食塩水で満
した。成犬頚犬静脈より10ml容量のメデイカル用
デイスポーザブル注射器を用いて２mlの新鮮血を
採取し、直ちに一定流速で押出し可能なシリンジ
ポンプにセツトし、注射針を除去した注射器の先
端に前記ビーズ充填カラムを接続し、1.2ml／分
の流速で１分間血液を流し、カラムを通過してき
た血液をEDTA処理された市販のポリドナービ
ン0110に採取した。カラム通過血液中の血小板数
をBrecherCronKite法を用いて算出した。ここで
血小板粘着数はカラム通過前の血小板数から、カ
ラム通過後の血小板数差し引いた値で求めた。ま
た材料間の血小板粘着の相対比較は下式により求
め、この値が少ない程、血小板の粘着性が小さ
い、即ち、抗血栓性が良好であることを示す。 相対粘着性 ＝高分子材料被覆ビーズに対する粘着数／ガラスビ
ーズ単独に対する粘着数 評価結果を第１表に示す。 実施例 ２ 実施例１において、ε−カプロラクタムとヘキ
サメチレンジアミン（モル比10/1）から得たポリ
アミドに代えて、ε−カプロラクタム、アジピン
酸およびヘキサメチレンジアミン（モル比3.20：
0.40：1.00）から得た両末端にアミノ基を有する
平均分子量987のポリアミド140部を８％塩化リチ
ウムDMF溶液に溶解し、25％濃度として実施例
１と同様に重合し、20℃下で1500ポイズ、ポリマ
ー濃度28.7％、ポリアミド部分36.9％の変性ポリ
ウレタン樹脂溶液を得た。次いで実施例１と同様
にして、ガラスビーズに樹脂を被覆後、カラム法
による抗血栓性の評価を行つた。評価結果を第１
表に示す。 実施例 ３ 実施例１における、ε−カプロラクタムとヘキ
サメチレンジアミン（モル比10：１）から得たポ
リアミドに代えて、ε−カプロラクタム、イソフ
タル酸およびヘキサメチレンジアミン（モル比
3.20：0.40：1.00）から得た両末端にアミノ基を
有する平均分子量1000のポリアミド140部を用い
た以外は同様にして重合し、20℃下で1950ポイ
ズ、ポリマー濃度28.7％、ポリアミド部分36.9％
の変性ポリウレタン樹脂溶液を得た。その後実施
例１と同様にしてカラム法による抗血栓性の評価
を行つた。評価結果を第１表に示す。 比較例 １ ポリアミドを含まない市販のメデイカル用ポリ
エーテルポリウレタン（商品名Mobay85A）を
実施例１と同様にして、カラム法により抗血栓性
の評価を行つた。。評価結果を第１表に示す。

【表】 実施例 ４ 平均分子量1290のポリテトラメチレングリコー
ル979部、DMF999部、エチレングリコール94.2
部及びMDI部797部を重合容器に仕込み、70℃で
45分間反応を行つた後、10℃以下に冷却し、
DMF1756部を加え、均一溶液とする。一方ε−
カプロラクタム、アジピン酸およびヘキサメチレ
ンジアミン（モル比3.20：0.40：1.00）から調整
した両末端にアミノ基を有する平均分子量900の
ポリアミドを塩化カルシウム４％を含有する
DMF溶液に20％となるように調整したポリアミ
ド溶液3.219部を準備し、これを前記均一溶液に
徐々に添加し、最終的に20℃下で2100ポイズ、ポ
リマー濃度25％、ポリアミド部分25.5％の変性ポ
リウレタン樹脂溶液を得た。このポリマー溶液の
一部にメタノールを加え樹脂を析出した後、水お
よびメタノールで充分洗浄した後乾燥した。得ら
れた樹脂１部をDMF99部に溶解し、１×３cmの
ポリエステル繊維製メツシユに20〜40μmの厚さ
に薄くコーテイングし、純水で十分に洗浄後、風
乾した。尚ポリエステル製メツシユとしては市販
のものを一昼夜エチルアルコールに浸漬し、純水
そしてエチルアルコール洗浄後乾燥したものを使
用した。樹脂でコーテイングしたメツシユを70％
アルコールに１週間浸漬し、滅菌した。生体内に
植込む前に生理食塩水に浸漬し、この試料を雑種
成犬の背部筋肉内に植え込み、４週間後に試料を
周囲組織とともに切除し、10％ホルマリンで固定
後、パラフインに包埋した。その薄片をヘマトキ
シン−エオシンで染色し、光学顕微鏡によつて材
料に対する組織反応を観察したところ基準（−）
に相当し、異物反応は認められなかつた。また比
較の為本発明樹脂によるコーテイングを省略した
ポリエステルメツシユ試料を用いて同様のテスト
を行つたところ、基準（±）または（＋）に相当
した。この結果より本発明の樹脂は異物反応度の
低いとされるポリエステルよりも良好であること
がわかつた。なお、異物反応度は細胞レベルで観
察し、その基準は次のように区分した。 （−）： 細胞が植込み材料をとくに異物として
認識しない。 （±）：（−）と（＋）の中間 （＋）： 細胞が異物として認識し、周囲に異物
性巨細胞や類上皮細胞が集まつているが、異物
を取り囲む細胞の層が10層以下程度で異物反応
度は軽微なもの、 ：（＋）との中間 ： 著明な異物反応を示し、細胞が幾重にも集
まり塊りを形成する。 ＋＋＋＋： より強く細胞毒として作用し、周
囲の細胞が壊死に陥る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セグメント化ポリウレタン・ポリアミド共重
   合体からなり、該ポリアミドがジアミン、ジカル
   ボン酸或はラクタムから選ばれた原料によつて合
   成されたポリアミドであることを特徴とする医用
   材料。 ２ 特許請求の範囲第１項において、セグメント
   化ポリウレタン・ポリアミド共重合体中に占める
   ポリアミド成分が10〜90重量％である医用材料。 ３ 特許請求の範囲第１又は２項において、セグ
   メント化ポリウレタン・ポリアミド共重合体が、
   (i)両末端にイソシアネート基と反応し得る活性水
   素を有する基を持つ分子量500〜5000のポリエス
   テル及び／又はポリエーテル、(ii)ポリイソシアネ
   ート類、(iii)イソシアネート基と反応し得る活性水
   素を有する基を持つ分子量400以下の低分子化合
   物、及び(iv)両末端にアミノ基を有する分子量500
   〜8000のポリアミド、を反応させたポリマーであ
   る医用材料。