JPH03218368A - 抗炎症性ベンゾオキサゾロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はペンゾオキサゾロンに関し、さらに詳しくはベ
ンゾ環の６位置においてアミノ側釦によって置換してい
るのみでなく、ベンゾ環の４位置、５位置または７位置
においても置換しているある一定のペンゾオキサゾロン
に関する。このような（５） 化合物はりポキシゲナーゼとシクロオキシゲナーゼの両
酵素の作用を阻害することができる。これらの化合物は
りポキシゲナーゼ（ＬＯ）そしてシクロオキシゲナーゼ
（ＣＯ）酵素に対する複合阻害剤であり、そして人間を
含む唾乳動物の抗アレルギー剤又は抗炎症剤として有用
である。

従来の技術 北浦らによる欧州特許公開２４４９４０７号（　１９８
７年１２月１６日付公開）は６位にアルキルアミノ基を
有する関連あるペンゾオキサゾロン化合物を開示してい
る。それらの化合物もＬＯとＣＯの複合阻害剤である。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、ＬＯおよびＣｏの両方を阻害する化合物
を創製する意図をもって、鋭意研究の結果、以上に述べ
る一連の有用な化合物群を見い出し本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は次式で表わされる新規なペンゾオキサゾロン化
合物あるいはその薬学的に許容される酸（６） 付加塩を提供する。

Ｈ 〔式中、ｎは０．１．２．３．４または５であり；Ｒ１
はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ，〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜
Ｃ３アルキルチオ、水素、ハロ、フエノキシ、フエノキ
シチオまたはトリフルオロメチルであり、Ｒは（ａ）式
： ２３ Ｃ式中、Ｘはメチレン（非置換または１個のメチル基に
よって１置換）、窒素（非置換または１個の保護基によ
って置換）、酸素または硫黄であり、２位置と４位置間
の破線は任意の結合を表す）によって示される基； （７） （ｄ）　　ＣＨ３−（ＣＨ２）−Ｙ− ｍ （式中ｍは１〜５の整数であり、Ｙは酸素、硫黄、スル
ホキシドまたはスルホンである） によって示される基 から成る群から選択した基である〕 上式中、［八ロＪとは、フ，素、塩素、臭素又は沃素を
意味する。

「窒素保護基Ｊとは、ｔ−ブトキシヵルボニル（８） ベンゾイルオキシカルボニル、アセチルまたはホルミル
基を童味する。

Ｒが基（ｃ）から選択した基である場合には、この基は
エンドーまたはエキソー７−オキソビシクロト （２．２．１）ヘブ奔ヴ−１−イルでありうる。

好ましい化合物群はｎが１、Ｒ，がノ＼口、Ｒがｆｂ）
群から選択した基であるような化合物である。

Ｒ，が５−フルオロである化合物か特に好ましい。

第２Ｋ好ましい化合物群はｎが０または１、Ｒ１がハロ
、Ｒが（ａ）群から選択した基であるような化金物であ
る。Ｒ１が５−フルオロであり、Ｘがメチレンである化
合物が特に好ましい。第６に好ましい化合物群は、ｎが
１、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｒが（ａ）群から選択
した基であるような化合物である。Ｒ１が５−エチルで
あり、Ｘがメチレンであるような化合物が特に好ましい
。

第４に好ましい化合物群はｎが１、Ｒが（ｃ）群から選
択した基であるような化合物である。Ｒ１が５−フルオ
ロである化合物が特に好ましい。

第５に好ましい化合物群はＲ１がノ−ロ、Ｒが（ｄ）（
９） 群から選択した基であるような化合物である。Ｒ１が５
−フルオロ、ｍが１、Ｙが酸素であるような化合物が特
に好ましい。

本発明の特に好ましい個々の化合物は、５−フルオロ−
６−［（テトラヒドロピラン−６−イル）メチル手アミ
ン〕ペンゾオキサゾリン−２−オンと、５−フルオロー
６−（：３−（ピリドー６−イル）プロビル小アミａベ
ンゾオキサゾリン−２−オンである。

式（Ｉ）の化合物は１つの不斉中心を含むので、１対の
鏡像異性体として存在しつる。本発明は各純粋な鏡像異
性体、ラセミ化合物ならびに不完全にまたは完全κ光学
的に分割した鏡像異性体の混合物を含むと考えられる。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩類とは
、非毒性の酸付加塩を形成する酸類から得られる塩類を
指し、例えば、塩酸塩．臭化水素酸塩，硫酸塩．硫酸水
素塩，リン酸塩．酸性リン酸塩，酢酸塩，クエン酸塩，
フマル酸塩．グルコン酸塩１酪酸塩．マレイン酸塩，コ
／％ク酸塩，酒石（１０） 酸塩，メタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ト
ルエンスルホン酸塩そしてギ酸塩である。

本発明は式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体又
は希釈剤を含有してなる組成物を包含する。

本発明は、更に哨乳動物特に人間を対象として、抗アレ
ルギー又は抗炎症作用を有効に呈する量の式（Ｉ）の化
合物を投与することからなるアレルギー又は炎症状態を
軽減又は治癒する方法を包含する。

さらに、本発明に包含される方法としては、噛乳動物に
対して、リポキシゲナーゼあるいはシクロオキシゲナー
ゼを阻害する量の式（Ｉ）の化合物を投与し、両酵素の
作用を抑制する方法もある。

本発明の式（Ｉ）の化合物は下記の反応工程に従って合
成することができる。

（１１） 上記式において、ＲとＲ１は前記で定義した通りであり
、ｎは１．２．５または４である。第１工程では、適当
な有機溶媒中でほぼ等モル量の反応物（ＩＩ）とアルデ
ヒド（１■）を一緒Ｋする。周囲温度において反応を実
施するのが好ましいが、例えば還流下のような高温も特
に不都合なく用いることができる。適当な有機溶媒はＣ
１〜Ｃ４アルカノール（例えばメタノールまたはエタノ
ール）、ベンゼン、トルエン及びテトラヒドロフランで
ある。脱水剤を用いることがしばしば有利である。この
ような脱水剤の好ましいものはモレキュラーシーブであ
る。反応を触媒するために、少量の酢酸のような低級ア
ルカン＠を任意に加えることができる。

反応は２４時間内に実質的に終了する。式（ｒＶ）の生
成物を単離し、例えば再結晶またはクロマトグラフィー
のような慣習的な方法によって精製することができる。

しかし、この生成物を単離せずに次の工程の反応条件に
（すなわち、インシトウで）さらすことがより便利であ
る。

第２工程は適当な水素源との反応によるＣ＝Ｎ（１２） ２重結合の還元を含む。炭素一窒素２重結合を還元する
ことがわかっている多様な還元剤を用いて還元を実施す
ることができるが、本発明の好ましい方法では金属水素
化物試薬を用いる。

この反応に適切に用いられる水素化物試薬には、ホウ水
素化ナトリウム，シアノホウ水素化ナトリウム及びシア
ノホウ水素化リチウムである。典型的には、メタノール
またはエタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルカノール中で
過剰な水素化物試薬を用いて還元を周囲温度において実
施する。還元が実質的に終了したときに、式（Ｔ）の目
的生成物を標準方法によって単離する。精裂は再結晶ま
たはクロマトグラフィーのような慣習的な手段によって
行うことができる。

ｎが０であり、Ｒがｆａｌ群から選択した基である式（
Ｉ）のある一定の化合物も、上記方法と実質的に同じ方
法で得られる。但し、この場合にはアルデヒド（ＤＩ）
の代りにケトンが必要である。必要なケトンは下記のい
ずれかであることが好ましい：（１３） （Ｖ）　　　　　　　（ＶＩ）　　　　　　　　（■）
〔式中、Ｘは前記で定義した通りである〕例えば、化合
物（ｎ）とケトン（Ｖ）の結合により式（■）のイミン
を生ずる。

（曙） この化合物は目的化合物（Ｉ）に容易に還元される。上
記の２工程転化に都合の良い条件は、ｎが０以外である
化合物（Ｉ）の合成に用いられる条件とは有意に異なら
ない。

式（Ｉ）のオレフイン生成物、すなわちＲラジカルの２
位置と４位置間に任意の２重結合を有する生成物はそれ
自体がＬＯ／ＣＯ酵素の有効な阻害剤であり、次式の対
応還元化合物製造の中間体としても役立つ： （１４） 特に好ましい還元方法は還元すべき式（Ｉ）の化合物を
適当な溶媒中、貴金属触媒の存在下、水素雰囲気下にお
いて水素化することから成る。この水素化に適した溶媒
は例えばジェチルエーテル，テトラヒドロフラン．ジオ
キサン，酢酸エチル．及び例えばメタノールまたはエタ
ノールのようなＣ１〜Ｃ３アルカノールである。用いる
貴金属触媒は技術上周知の触媒であり、例えばニッケル
，パラジウム，白金及びロジウムである。特Ｋ好ましい
触媒は酸化白金と炭素担体付きパラジウムである。

しかし、酸化白金は硫黄によって減効されにくいので、
酸化白金のほうが時には好ましい。この水素化は低い水
素圧（１〜４気圧）を必要とするにすぎず、周囲温度に
おいてランすることができる。

水素化が終了した時に（約２〜２４時間）、触媒をＦ別
し、次に式（ＩＸ）の生成物を単離し、望まし（１５） い場合には、慣習的な方法によって精製する。

６−アミノベンゾオキサゾリン−２−オン（ｌＩ）は、
製造法の項で説明するような、技術上周知の種々な方法
によって製造する。上記合成に必要なアルデヒドまたは
ケトンは商業的に入手可能であるかまたは文献の方法に
よって入手可能である。

本発明の新規な化合物の薬学的に許容される塩類は、該
化合物を化学当量の適当な鉱酸又は有機酸と水性溶液中
あるいは適当な有機溶媒中接触させることにより容易に
製造できる。これらの塩類は沈澱により又は溶媒の留去
により得ることができる。

作　　　用 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼの作用に対して
又同様にリボキシゲナーゼの作用に対して阻害活性を有
する。この活性は該化合物のアラキドン酸代謝Ｋ対する
影響を定量的に決定できるラットの腹腔内残留空洞細胞
（　ｐｅｒｉ　ｔｏｎｅａｌｃａｖｉｔｙ　ｒｅｓｉｄ
ｅｎｔ　ｃｅｌｌｓ）を用いる細胞培養検定Ｋよって測
定した。その結果、好適な化合物は（１６） 低いＩ　Ｃ　ｓｏ値（酵素を５０％阻害する濃度）を示
し、それらの値はりボキシゲナーゼ，シクロオキシゲナ
ーゼ夫々に対する阻害について０．５μＭないし６０μ
Ｍの範囲であった。

本発明の化合物の両酵素を阻害する能力は噛乳類に於い
てアラキドン酸に由来する内生代謝産物群だよって引き
おこされる症候を制御するので、該化合物を有用たらし
める。従って、本発明の化合物はアラキドン酸代謝産物
の蓄積が原因となる症状、例えばアレルギー性喘息，皮
膚疾患，リューマチ性関節炎，変形関節炎そして血栓症
の予防と治療に有用である。

本発明の化合物の抗炎症作用は、標準的なカラゲニン起
炎ラ，ト後肢浮腫試験（例えば、Ｃ，Ａ，Ｗｉｎｔｅｒ
ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ　．［ｌＴ．
　５４４頁，１９６２年）に従って、検定できる。従っ
て、化合物（Ｉ）とそれらの薬学的に受容される塩はヒ
ト対象のアレルギー症状または炎症症状の治療または軽
減に特に有用である。

前記の様々な症状の治療に際して、式（Ｉ）の化（１７
） 合物あるいはそれらの薬学的に許容される塩は単独で、
又は好ましくは薬学的に許容される担体又は希釈剤とと
もに薬用組成物として人体に標準的な薬学的手法に従い
投与される。

本発明の化合物は様々な慣用される投与経路で投与する
ことができるが、それらは経口．非経口又は噴霧吸引を
含む局所投与である。化合物が経口で投与される場合は
、１日投与対象の体重ｉｋｌ７あたり約０．１ｍｇ〜２
０ｍｇ　　を１回又は多数回に分けて投与すればよい。

もし非経口投与が望まれるなら、有効な投与量は体重１
ｋ９あたり約０．１ｍｇ〜約１．０ｍ，９の範囲であろ
う。ある場合には、これらの設定値をこえた投与量を用
いることも必要である。

なぜなら投与量そのものは個々の患者の年令、体重、薬
に対する反応、容態そして投与される化合物の効力等に
よるからである。

経口投与のため、本発明の化合物は例えば錠剤，粉剤，
ロゼンジ，シロ，プ，トローチ，カプセル，エリキシル
剤，水溶液そして懸濁液等の剤型で用いられる。経口用
の錠剤に用いられる担体はラク〔１８） トース，トウモロコシ澱粉であり、ステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤もよく添加される。

カプセルの場合、有用な希釈剤はラクトース，乾燥した
トウモロコシ澱粉等である。経口投与のために水性懸濁
液が必要な場合、活性成分は乳化剤又は懸濁剤と混合さ
れる。所望なら、甘味剤および／又は香料を加えてもよ
い。筋肉，腹腔，皮下，静脈注射用には活性成分の滅菌
水性溶液が通常、調製され、そして溶液のｐｎが調節さ
れそして緩衝化させる。静脈注射用には、溶質の総濃度
を調節して製剤を等張にしなければならない。

実施例 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらの実施例は単に例示のために掲げたもので、本発明
を限定するものではない。

核磁気共鳴吸収スペクトルは特に記載のない限り重水素
化スルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　溶液中、２７０
Ｍヘルツで測定した。そしてピークの位置は子トラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）から下ＩＷＩＩＩＰ単位で報告され
ている。ピークの形状を記述するのＫ次（１９） のよラな略号を用いる。

Ｓ一単一線，ｄ−二重線，ｔ−三重線，ｍ〜多重線，　
ｂｒ一幅広い単一線。

例　　　１ ２−オン エタノール（４０ｔｎｌ）中の６−アミノー５−フルオ
ロベンゾオキサゾリン−２−オン（０．９７．９．５．
７ｒｒｍｏｌｅ）　　と５−ホルミル−５．６−ジヒド
ロ−２Ｈ−ビラン（　０．７　１ｇ．　６．３ｍｍｏｌ
ｅ）との溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ．Ｉｇ）を
加えた。この混合物を還流下で６時間加熱した。冷却し
、反応混合物をＰ過し、ｒ液を濃縮して固体生成物を得
、これをエタノールで洗浄した。この生成物をメタノー
ル（２００Ｉｎ／）　中に溶解し、次に室温においてホ
ウ水素化ナ｝　ＩＪウムを少量づつ加えた。攪拌を数時
間続けた。反応混合物馨濃縮して、水を加えた。有機物
質を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥（２０） し、濃縮した。生じた残渣をメタノールから再結晶して
、標題生成物４２０ｍｙ（２８％）を得た：融点（ｍ．
ｐ．Ｎ７５〜１７６℃． ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７９０　．　１５２ＣＪ　．　
１　１００　．　９６０ｃｒｎ−”ＮＭＲ：２．０３（
ｂｒ．２Ｈ）．　５．６　Ｈｍ．４Ｈ）．　５．９７（
ｂｒ．２Ｈ）．５．５５（ｂｒ．　ＩＨ）．　５．７４
（ｂｒ．　ＩＨ）．　６．６８（ｄ．　ＩＨ）．６．９
０（ｄ．ＩＨ）．　１１．２３（ｓ．ＩＨ）例　　２〜
６ 例１の方法と同様な方法で、適当なアルデヒド（ｍ＞を
用いて式（１）の対応化合物を得た。

Ｒ （２１） 特開平３ ２１８３６８　（７） 例　　７ ２−オン メタノール（８０１１１ｔ）中の６−アミノー５−フル
オロベンゾオキサゾリンー２−オン（　２．１　ｇ．　
１２．５ｒｒｍｏ　ｌ　ｅ　）の溶液に、室温において
ろ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー３−イル）グロピ
アナール（　１．９５．９　．　１　３．７ｍｍｏｌｅ
）と酢酸（１ｒｒＬｌ）を加え、混合物を１時間攪拌し
た。シアノホウ水素化ナトリウム（０．８　６　７　，
９　．　１　３．７ｍｍｏ　ｌｅ　）を加え、室温ニオ
イテ攪拌を１７時間続げた。反応混合物を真空濃縮し、
残渣を塩化アンモニウム水溶液で処理した。有機物質を
酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。抽出物を
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
て、粗生成物を得た。この粗生成物をメタノールから再
結晶して、標題化合物１．　４　０　９を得た。

融点：１４４〜１４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０．１０９０ｃｍ　’（２３） ＮＭＲ：　１．００−　１．５０　（ｍ．ろＨ），　　
１．３８−　１．６３（ｍ．５Ｈ），１．７５−　１．
８５（ｍ．ＩＨ），２．９　１−３．０６（ｍ，ろＨ）
，３．２０−３。２８（ｍ．ＩＨ），３．７３（ｂｒ，
ｄ．２Ｈ），５．１５　（　ｂ　ｒ　．　ＩＨ），　６
．７３（　ｄ　．　ＩＨ），　６．８９（ｄ．ＩＨ），
１１。２１（ｂｒ．ＩＨ）例８−５４ 例７の方法と同様な方法において、適当なアルデヒド（
ｍ）またはケトン（Ｖ）〜（■）を用いて、下記の式（
１）に対応する化合物を得た：Ｈ （２４） 特開平３ ２１８３６８　（９） 特開乎 ３−２１８３６８（１０） ’ｔ’＝ｔ囲十 ご−　ｚｌ６．ｊｂ６　（．１１ノ 寸．−Ｃｋ− ｈ一−　嗜ｉＮ　● 一Ｎの℃ψ 工　・　７・ 哨Ｏ−＾一 寸『くρＮρ 一１１Ｑ田Ｑ ＪコＯ，　？−　Ｌｎ ＾　り＼ｒくα −　　７−・Ｌ＞工 臼　ＰＳ℃　・ＣＯ　− り１工℃ψ喝　一 へのでψｌ　ψ Ｎ〕＼）　＋α〕−＾リ 一へ日寸一Ｎ？− ヘ一りー〒へ Ｌｎ　””　’０　．Ｃ）　哨一 哨ｉへ＾寸ｋ一 符開平 ３ Ｚｌ８３６８（１２） 符開平 ３ Ｚ１８３６８（１３） ひ・　い のへ１１ 一Ｎ　ｒＯ−．Ｎ’１　． １工・一Ｎ＾ １’−．（１；で寸ＩＩ　Ｎ ＬＯＬＩ’）℃　Ｊ１工 一１１誓ハ＋Ｍ ２−ひ巾叱工ｄ ど−　＋Ｎフ１１▼一す１ 〆−Ｏ エナ ｉ１０　、 ＋　７＾ Ｓ凸国 Ｑにヘ ので　−　い 〇　一日＾＾ （３１） 例　　　５５ 一オン メタノール１００ｄ中の５−フルオロ−６−〔（５．６
−ジヒドロー２Ｈ−ピランー６−イル）メチルアミン〕
ペンゾオキサゾリン−２−オン（１．０．９．３．８　
８ｒｒｒｎｏ　ｌ　ｅ　）の溶液に、酸化白金５０ｍｇ
を加え、混合物を１気圧、室温において１時間水素化し
た。

混合物をＰ過し、ｆ液を真空濃縮し、生じた固体をエタ
ノールで洗浄した。エタノールからの再結晶によって標
題化合物０．４８ＩＣ４７％）を得た；融点＝１７７〜
１７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０，１５１０．１０９０．９５
０ｃｍ−１ＮＭＲ：　１．１５−１．３０（ｍ．ＩＨ）
？　　１．５５−　１．６５（ｍ．２Ｈ），１．７５−
１．９０（ｍ．２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ．２Ｈ
），３．０５−３．１５（ｍ．　ＩＨ），　６．７０−
３．８５（ｍ．２Ｈ），５．２５　（　ｂ　ｒ　．　Ｉ
Ｈ），　６．７５　（　ｃｔ　，　ＩＨ），６．８９（
ｄ．　ＩＨ），　１　１．３０（ｂｒ．　ＩＨ），（３
２） 例　　　ろ６ 例６５の方法と同様な方法において、５−７ルオロ−６
−［（３．４−ジヒドロー２Ｈ−ビランー２一イル）メ
チルアミン〕ペンゾオキサゾリン−２一オンを用いて標
題化合物を得た；融点１８５〜１８６℃ＩＲ（ＣＨ２（
Ｊ２）：　３５００．１７９０．１７８０３−１ＮＭＲ
（ＣＤ（Ｊ３）：　１．３６−１．６７（ｍ），１．８
９（ｍ，ＩＨ），５．０４　（　ｄｄ　．　ＩＨ．　Ｊ
＝８．１２Ｈｚ　），　６．１６　（　ｄｄ　．ＩＨ．
Ｊ＝３．５．１２Ｈｚ），３．４２−３．６１（ｍ．２
Ｈ），４．０５（ｍ．ＩＨ），４．２７（ｍ．ＩＨ），
６．６２Ｃｄ．ＩＨ．Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７８（ｄ
．ＩＨ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ　）ｔ　８．５２（ｂｒ　．
　ｓ　，　１Ｈ）例　　　３７ ２−オン 例５５と同様な方法で、５−７ルオロ−６一（３３） ［（５．４−ジヒドロー２−ナフチル）メチルアミノ〕
ペンゾオキサゾリン−２−オンを出発物質として用い酸
化白金の代りに炭素担体付きパラジウム（５％）を用い
て、標題化合物を製造した；融点：１７７〜１７８℃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：１７７０　，　１　６６０　．　
１　５２０ｃｒＩＬ−１ＮＭＲ：１．３０−１．５０（
ｍ，ＩＨ），１．９０−２．１０（ｍ．２Ｈ），２．４
９（ｄｄ．ＩＨ），２．６５−２．９５（ｍ．３Ｈ），
３．０６（ｄｄ．２Ｈ），５．３６（ｍ．２Ｈ），６．
７９（ｄ．１Ｈ），　６．９３（ｄ　．　ＩＨ），　１
　１．２　１（　ｓ　．　ＩＨ）例　　　３８ 例６５と同様な方法で、５−フルオロ−６−〔（４−ク
ロロー２Ｈ−クロメン−６−イル）一アミノ〕ペンゾオ
キサゾリンー２−オンを出発物質として用い、これをト
リエチルアミンの存在下で水素化して標題化合物を製造
した；融点２２６〜２２４℃ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０
．１５１０．１４９０ｃｍ−１（３４） ＮＭＲ：２．２５−２．３８（ｍ．ＩＨ），２．５５−
２．６０（ｍ．ＩＨ），２．８７（ｄｄ．ＩＨ），３．
０６（ｄ，ＩＨ），３．０９（ｄ，ＩＨ），３．８７（
ｄｄ，ＩＨ），４．２２−４．２７（ｍ．ｉｎ），６．
７　１−６．７５（ｍ．　ＩＨ），　６．７８−６．８
４（ｍ．２Ｈ），６．９１（ｄ．ＩＨ），７．０１−７
．０８（ｍ．２Ｈ），　　１　１．２０　（　ｂ　ｒ　
．　ＩＨ）例　　　３９ ５−メトキシー６−（（５．６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ンー５−イル）メチルアミン〕ペンゾキサゾリン−２−
オンに対し例ろ５に従った方法を用いると表題化合物を
与える：　ｍ．ｐ．１５５℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：ろ２００，１７８０．１７４０．
１６８０．１６４０ｃｒｆＬ−１ ＮＭＲ：１．２０−１．２５（ｍ．ＩＨ），１．４２−
１．６０（ｍ．２Ｈ），１．７２　−　１．９　１　（
　ｍ．　２Ｈ），　２．８７−２．９４　（ｍ．　２Ｈ
），３．０８−３．１５（ｍ．ＩＨ）．３．６９−３．
８１（ｍ．　６Ｈ），６．５８　（ｓ　．　ＩＨ），　
６．６２（　ｓ　．　ＩＨ），　１１．０９（ｂｒ．ｓ
．　ＩＨ）（３５） 例　　４０ ５−エチル−６−Ｃ（５．６−ジヒドロー２Ｈ−ビラン
ー３−イル）メチルアミン〕ペンゾキサゾリン−２−オ
ンに対し例３５に従った方法を用いると表題化合物を与
える：ｍ．ｐ．１４８−１５０℃。

ＩＲ（ヌジョール）：３２００，２７５０．１７７５．
　１６５０ｔｙｎＮＭＲ：１．２５−１．３０（ｍ．Ｉ
Ｈ），１．８６−２．００ｒｍ．４Ｈ），２．０４　（
　ｓ　．　５Ｈ），　２．９　１　−２．９５　（ｍ．
　２Ｈ），６．１５−３．１７（ｍ．２Ｈ），３．７２
（ｂｒ．ｓ．ｉＨ），３．８４（　ｂｒ　．　ｓ　．　
ＩＨ），　５．０　１−５．０５（ｍ．　ＩＨ），６．
４０（　ｓ　．　ＩＨ），　６．４５（　ｓ　．　ＩＨ
）例　　　４１ −２−オン ５−フルオロ−６−Ｃ（２．６−ジメテルジヒドロ−２
Ｈ−ピランー６−イル）メチルアミン〕ベンゾ（３６） キサゾリン−２−オンに対し例ろ５に従った方法を用い
ると表題化合物を与える： ｍ．ｐ．１１−　１５９℃（メタノール）。

ＩＲ（ヌジョール）　：１７５７　，　１７８８ｃｗＬ
−１ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３　）　：　１．２２　（　ｄ　
，　３Ｈ　．　Ｊ＝６．　１Ｈｚ　），　１．２　７（
　ｄ　．５Ｈ　，Ｊ＝６．６Ｈ　ｚ　），１．４　４　
（　ｒｎ　．２Ｈ　）　，１−７　７（ｍ．２Ｈ），１
．９０−２．０６（ｍ．ＩＨ），　６．１７−６．６９
　（ｍ．２Ｈ），３．５５（ｍ．ＩＨ），３．７７（ｍ
，ＩＨ），４−０５　（　ｂ　ｒ　．　ｓ　．ＩＨ）ｔ
　６，６　１　（　ｄ　，ＩＨ．７．１Ｈｚ），６．７
９（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１０．３Ｈｚ）ｔ８．７０（ｂｒ，
ｓ，ｌＨ） 例　　４２ ５−フルオロ−６−Ｃ　（ジヒドロー２Ｈ−チオピラン
−ろーイル）メチルアミン〕ペンゾキサゾリン−２−・
オンに対し例５５に従った方法を用いると表題化合物を
与える。

（３７） 例　　４５ ンー２−オン アルミナ保持メタ過ヨウ素酸ナトリウム［：Ｋ．Ｔ．Ｌ
ｉｕおよびＹ．Ｃ．　Ｔｏｎｇ．　Ｊ．Ｏ．Ｃ．　４　
５　：２７１７（　１９８９）　〕（５．６ｇ）に１．
２ｇ（４．２５ミリモル）の５−フルオロ−６−Ｃ　（
テトラヒドロチオピラン−５−イル）メチルアミン〕ペ
ンゾキサゾリン−２−オンｋ２０３ｍｇのエタノールお
よび５ＱｗＬｌのＴ　Ｈ　Ｆに溶解した溶液を加える。

混合物は室温にて２０時間攪拌する。

アルミナなｆ去し、溶媒を減圧下留去する。粗生成物は
酢酸エチル／ＴＨＦ／メタノール（８０：２０：５）で
溶出するシリカゲル力ラムクロマトグラフィーおよびメ
タノール／ジエチルエーテルからの再結晶により精製さ
れ表題化合物を得る（０．２８Ｌ　収率２２％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５．１５２０．１０２０．９４
０ｃｍ−１ＮＭＲ：１．１−１．２５（ｍ．ＩＨ），１
．４−１．５５（ｍ．１つの異性体の１Ｈ，テトラヒド
ロチオピラン−１−オキ（３８） シド環の１．５位でのＥまたはＺ　），　１．６５−２
．１　５（ｍ．３Ｈ），２．３−２．６（ｍ．２Ｈ＋１
つの異性体のＩＨ），２．７５−２．８５（ｍ．１つの
異性体のＩＨ），　２．９−３．１５（ｍ，１つの異性
体の２Ｈ），５．４−５．５５（ｍ，ＩＨ），６．７７
−６．８５（ｍ．ＩＨ），６．９１（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１
０．６Ｈｚ），１１．２（ｂｒ，ＩＨ）例　　４４ ５−７ルオロ−６−［５−（プチルテオ）フロピルアミ
ン〕ペンゾキサゾリン−２−オンに対し例４５に従った
方法を用いると表題化合物を与える；ｍ．ｐ．　１　１
６　−　１１７℃（メタノール）。

ＩＲ（ｃＨ２（Ｊ２）　：　５４８０　，’Ｉ　７８０
　，１　６６０ｃｍ−’ＮＭＲ：Ｏ、９　０　（　ｔ　
，５Ｈ　．Ｊ＝７．５Ｈｚ　），１．４０　（　ｍ　，
２Ｈ），１．−６０　（ｍ．　２Ｈ），　１．９　１　
（ｍ．　２Ｈ），　２．５７−２．８８（ｍ　．　４Ｈ
），３．１８　（ｍ　，２Ｈ），５．！）８　（ｍ　，
ＩＨ），６．７９（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．
９０（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１　１．０Ｈｚ　），　１　１．
２３（　ｂｒ　．　ｓ　，　ＩＨ）（３９） 例４５， 適当なアルデヒト゛と種々に置換した６−アミンペンゾ
オキサゾリン−２−オンを出発物質として用い、例６の
方法に従って次の化合物を製造した：Ｈ （４０） Ｒ Ｒ０ ２ ＣＨ３　−ＣＨ２ ＣＨ２−８ ５ Ｆ ２ ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２ Ｓ ５ Ｆ ２ ＣＨ３ ＣＨ２　−ＣＨ２ Ｓ一 ５ Ｆ ６ ＣＨ３　−ＣＨ２　−ＣＨ２　−８ Ｈ １ ＣＨ３ ＣＨ２ 〇一 ７−（Ｊ １　　　　ＣＨ３　−ＣＨ２　−Ｓ　−　　　　　　　
　７−ＣＩＲ−５−フルオロ−６−［　（テトラヒドロ
ピラン−３−イル）メチルアミン〕ペンゾオキサゾリン
−２−オン（ＣＪ−１　１０９８）を下記スキムエに従
って例４６で製造した。

（４１） スキ ムＩ Ｓ−リンゴ酸 １ ７ ２ ８ ０Ｈ ６ ＯＨ ４ 例４６． 化合物６はｉ９　　１Ｊンゴ酸１から文献１）２）の方
法に従って製造される。２のアリル化は６４ｇのスケー
ルで実施され、得られたジアステレオマーの混合物（３
：４＝１０：１）は中圧力ラムクロマトダラフィー（１
ゆのシリカゲル，１５％酢酸エチル／ヘキサン）により
精裂される。同じスケールの反応および精製を繰り返す
。両方の実験からの不純物を含む分画を合併し、同じク
ロマトグラフィー法により再び精製する。純粋なアンチ
ージアステレオマ−３　（　３　５．０６Ｌ収率４６係
）（２７ＱＭＨｚ　　ＨＮＭＲで判定）が２　（　６　
７．　１　４　ｇ）から得られた、 １）　　Ｄ　　Ｓｅｅｂａｃｈ　５．　Ｈｅｌｖ，Ｃｈ
ｉｍ．Ａｃｔａ，６０，３０１　（１９７９） ２）　　Ｄ　　Ｓｅｅｂａｃｈら．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ
，，６３　，１０９（１９８５） 化合物乙の製造（工程Ｃ゛およびｄ） （４４） ヒドロキシスクシナート３　（　２　１．　７　８　ｇ
，　９　４．７ミリモル）を溶解させたメチラール（　
５　０　［１ｍＡ！）溶液にモレキーラーシーブ４Ａ（
１５．９）およびア／バーリスト１５（５．２３．！ｉ
’）Ｙ加える。モレキュラーシープ４Ａを含む滴加ロー
｝（１５０−）をこの反応容器にとり付ける。反応混合
物を加熱還流させる。４時間後ロート中の脱水剤を新し
いもの（　１　５　Ｍ）に置き換え、更に４時間加熱を
続ける。反応混合物はセライトを通して沢過し、真空下
濃縮して粗ＭＯＭ一保睦ジエステル旦を得る（２５．３
４ｇ）。

粗ジエステル５をＬＡＨ（４．９０，９　，１　２９−
ミリモル）のＴＨＦ　（　５　０　０ｍＡ’）懸濁液に
室温にて徐々に加える。反応温度を３５℃付近に維持す
る為に添加速度を調整する。添加完丁後１時間攪拌を継
続する。湿ったＴＨＦ続いてのロッシェル塩の飽和水溶
液の添加により反応を停止させ、反応混合物はセライト
を通して沢過する。ｆ液は真空下濃縮して１７．２０．
！ｉ＋の粗ジオール６を得る。

上記２つの反応の異った実験においては１５．９９９（
４５） の６から１２．４１．！ｉ’の粗ジオール６が得られた
。

これら２つの実験から得られた組物質を合併し、中圧力
ラムクロマトグラフィー（１ｋｇのシリカゲル、６６％
酢酸エチル／ヘキサン〜１００ｑｂ酢酸エチル）にて精
製すると２４．１１ｇの６（７７％，２工程）を得る。

化合物９の製造（工程ｅ，ｆおよびｇ）塩化ベンゾイル
（２７．ＦＩＬＡ’，２３７ミリモル）をジオール６（
２２．１３ｇ，１１６ミリモル）のピリジン（　１　０
　ｏｄ）溶液へ室温にて添加する。

反応は発熱的であり、１時間以内に完了する。真空下ほ
とんどの溶媒を除去し、残査を希ＨＣｌで酸性となし、
エーテルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶
液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥する
。溶媒の留去により４　７．　８　！！の粗ジベンゾア
ート７を得る。

上記粗ペンゾマートはベンゼンと共沸させて乾燥し、Ｔ
ＨＦ　（　３　６　Ｍ）中に溶解させる。ボランーメチ
ルスルフィド複合体（　１　０．０Ｍ　，　９．Ｍ）を
溶液に５゜Ｃにて加え、室温にて２時間攪拌する。

（４６） 反応をメタノールで停止させ、トリメチルアミンＮ−オ
キシト゛２水和物（２１．５ｇ，２８６ミリモル）を添
加する。溶媒をキシレン（　４　０　０ｍＡ！）に置き
換え、２０分間加熱還流する。反応混合物をエーテルで
希釈し、食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムにて乾燥する
。溶媒を真空下蒸発させると粗アルコール８を与える。

この物質と上記２つの反応工程により１．９８ｇ（１０
．４ミリモル）のジオール６から得られた８の異ったバ
，チな合併する。

上記の合併された生成物、ｐ−｝ルエンスルホニルクロ
リトｊ（２４．５．Ｆ，１３８ミリモル）およびトリエ
チルアミン（５３７ｄ．３８０ミリモル）を塩化メチレ
ン（　４　０　Ｍ）に溶解する。溶液に４−ジメチルア
ミノピリジン（１．６２．９，１３．３ミリモル）を添
加し、反応混合物は一夜攪拌する。

得られた混合物を水およびエーテル間に分配させ、有機
相を食塩水で洗浄し、硫酸ナ｝　ＩＪウムで乾燥する。

溶媒を蒸発させた後、粗残査を中圧力ラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル，２８％酢酸エチル／ヘキサン）に
かけると純粋な９を得る（４７３Ｍ（４７） ６５％６工程）。

化合物１０の製造（工程ｈ） トシラート９（４７．３．！ｉ’，８２．３ミリモル）
をメタノール（　３．　３．ｍｌ！）を含むＴＨＦ（　
６　０　０ｍＡ！）に溶解し、得られる溶液を水浴中で
冷却する。溶液にカリウムｔ−プトキシト”（２０．６
！Ｍ，１８４ミリモル）を少しづつ加え、混合物は室温
にて２．５時間攪拌する。新たなカリウムｔ−ブトキシ
ド（２．４６．９．２２ミリモル）および水（１５０μ
ノ）を加え、３０分間攪拌を続ける。最後に６一の水を
加え、混合物を更に２時間攪拌する。反応混合物は次に
水および酢酸エチルの混合物に注ぐ。水相を４回酢酸エ
チルおよび２回１０係イソブロパノールー塩化メチレン
で抽出する。有機抽邑液を合併し、硫酸マグネシウムで
乾燥し注意深《濃縮し、中圧力ラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，７２％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％
酢酸エチル）により精製する。テトラヒト９ロピラン誘
導体１０は揮発性であった。それ故溶媒の蒸発は室温以
下でアスピレーターにより注意深《実施された。

（４８） 純粋な分画を集めると９８２ｇの１０が得られるが（６
６係純度、６４．１ミリモル、４１％の収率）２　７　
０　ＭＨ　ｚ　　ＨＮＭＲによると酢酸：ｒ．　−１−
　ル（３４％）が混在していた。

１０（８．７．！ｉ’，３３ミリモル，６６％純度）を
溶解した水（　７　７ｍＡ！）およびメタノー＃　（　
６．ＯＴｎｌ）の溶液にアンバーリス｝１５（８．ＯＬ
）を添加する。得られる混合物は攪拌しながら１時間６
５℃に加熱する。セライトを通したｆ過により樹脂を除
去し、エーテルおよびメタノールで洗浄する。

ｆ液中のエーテルおよびメタノールのほとんどを大気圧
下留去し、残留する水はベンゼンで共沸させて除去する
。脱保護ジオール１１のベンゼン溶液を約２０Ｍまで濃
縮する。水浴中で冷却した１１のベンゼン溶液に四酢酸
鉛（　１　６．３　，９　．３３、１ミリモル，９０％
純度）を添加する。反応混合物を室温まで温め、４５分
間攪拌する。セライトを通して沢過することにより不溶
性物質を除去する。

溶媒を注意深《留去し、残査油状物を２０ｍＪ｛，９（
４９） で蒸留する。６ｏ−８０℃で沸とうした分画な集めると
（Ｒ）一テトラヒビロビラン−６−カルボキシアルデヒ
ド１２（４．０４，！ｉ’）を得るカーそれ（ま’ＨＮ
ＭＲにより判定すると痕跡量の酢酸およびベンゼンが混
入していた。この油秋物（４．ＣＩ４ｇ）を室温にてメ
タノール（１００ｄ）に溶解したＣＪ−１０３０８（５
．０４ｇ．３０．０ミリモル）の溶液に添加する。酢酸
（４．０ｍｌ）およびシアン水素イヒホウ素ナトリウム
（１．９．ｌ３０．２ミ１ノモノレ）を上記溶液に添加
し、混合物は１．５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残
査に水を加える。得られる固形物をｆ取して集め、真空
下５０℃にて乾燥する。

メタノールから粗生成物を再結晶するとＣＪ１１０９８
の分析的に純粋な試料を与える（４．０７５ｇ，リから
４６係）。

ＮＭＲ　　スペクトル ２０ＮＭＲ（ＣＤ０１３　） ａ＝　１．２　４　（　ｔ　．　Ｊ　＝７．　１　Ｈｚ
，３Ｈ）．　１．３１（ｔ，Ｊ　＝７．　１Ｈｚ　，　
ｚＨ）　．　２．３’８−２．５０　（ｍ．　ＩＨ）２
．５８−２．６９（ｍ，１Ｂ），２．９７（ｄ，ａ，　
ｄ，Ｊ一（５０） ８．６．６．７．６．２Ｈｚ．１Ｈ），３．１９（ｄ，
ｄ．Ｊ一７．１　，０．７Ｈｚ　，ＩＨ），４．１　０
−４．３２　（ｍ，５Ｈ）．５．０９−５．２１　（ｍ
，２Ｈ）．５．７５−５．９０　（ｍ，ＩＨ）．＊３．
３０（ｃｔ，ａ，ＩＨ，Ｊ−１１．２．９．５Ｈｚ），
３．３５　（ａ　，　ｄ，　１Ｂ｛，Ｊ＝７．７　，　
５．７Ｈｚ）　．　５．４０（ｄ，ｄ，ＩＨ，Ｊ−６．
１　．８．６ＨＺ）６のＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌａ） δ＝１．７８−１．８３　（ｍ，ＩＨ），２。１９　（
　ｂｒ，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ　ｚ　）　，　２．５
６　（　ｂｒ．ＩＨ）　．　３．１　８（ｂｒ．ＩＨ）
　，　３．６３−３．７　１　（ｍ．　５Ｈ）　．　４
．６８（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７８（ｄ，
ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０５（　ｔ　，１Ｈ．１
．２Ｈｚ），５．１　０（ｂｒ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ　）　，　５．７９　（ｄ　，　ｄ＋　ｔ　．Ｊ＝
１　７．１　，　１　０．３　，　７．１Ｈｚ）　．７
のＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝２．２７−２．４　１　（ｍ．　３Ｈ）　，　３．
３　７　（　Ｓ　．　ＩＨ）．４．０７　（ｄ，ｔ　，
ＩＨ，Ｊ＝４．４．５．９ｆ｛ｚ），４．４２４．６９
（ｍ．４Ｈ）．４．７０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
，４．８３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝６．８ＨＺ），５．０９（
ｂｒ，ＩＨ），５．１４（ｂｒ，ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），５．８６（ｄ，ｄ，（５１） ｔ　，Ｈ｛，Ｊ＝１６．８，１　０．３．６．８Ｈｚ）
，７．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．７．５６（ｍ．
２Ｈ）．８．０４（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ９０ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ＝１．４Ｅｌ１．７　１　（ｍ．２Ｈ）．１．７６−
１．８（Ｓ　（ｍ，２Ｈ）．２．１　１　−　２．１　
８　（ｍ　，　ＩＨ），２．４　１　（ｓ．３Ｈ）．３
．３　４　（Ｓ．３Ｈ）．４．Ｏ　Ｏ　（ｄ，　ｔ，　
ｉ｝｛，ｔＪ’　＝５．９　，　４．６Ｈｚ）．４、０
　７　（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１　Ｈｚ）　，　４．４（
ｄ，ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１ｔ２，４．９Ｈｚ），４．４４（
ｄ，ｄ，２Ｈ，Ｊ’＝１２．０，５．９Ｈｚ），４．５
（ｄ，ｃｌ，ＩＨ，Ｊ＝１１．７，４．４Ｈｚ）．４．
６６（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝６．８１｛ｚ），４．８０（ｄ．
ＩＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）７．３０（　ｂ　ｒ　！　ｄ　
，２Ｈ　，Ｊ　−Ｅ３　Ｈ　ｚ　）　，７．４　３　（
　ｂ　ｒ　，ｔ　，４Ｈ　，Ｊ　＝ＺＦ３Ｈｚ）．７．
５６（ｂｒ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７６（
ｂｒ，ｄ．２Ｈ，Ｊ＝＝８．３Ｈｚ）．８．００（ｂｒ
，ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８、ｉＨｚ）．耶のＮＭｌ｛，　（Ｃ
Ｌ）Ｃ　ｌ３） δ−１．５６−　１．６４（ｍ，２Ｈ）．ｔ７４−１．
８９（ｍ，２Ｈ）．３．１０（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５．４．６Ｈｚ），３．３０（ｄ，ｄ．ＩＨ，Ｊ＝１１
，９．５Ｈｚ），３．３５（ｃｉ，ａ，ＩＨ，Ｊ＝７．
７，５．７Ｈｚ），３．４（ｄ，ｄ，　ＩＨ，Ｊ　＝６
．８．６Ｈｚ　）．３．５４　（ｄ，ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ
　＝　１　２．０　．　６。６　，　４．４Ｈｚ　）　
，　３．６９　（ｄ，ｄ，ｄ，　ＩＨ，Ｊ　＝　１２０
．（５２） ８．３．２．５），３．８５（ｂｒ，ｄ，ｔ．ＩＨ．Ｊ
＝１１．３．８Ｈｚ），３．９９　（ｂｒ，ｄ，　ＩＨ
，Ｊ　＝　１　１．２Ｈｚ　）　．４．６　１　（ｄ，
　ＩＨ，Ｊ　一６．８Ｈｚ）　，４．７　４　（ｄ．　
ＩＨ，Ｊ　＝　６．８Ｈｚ）　，１２のＮＭＲ　（ＣＤ
Ｃ　Ｉ３） δ＝１．４５−１．９１　（ｍ，４Ｈ）．２．３４−２
．４３（ｍ．ＩＨ），３．４７　（ｄ，ａ，ｄ，　１Ｈ
，Ｊ　＝　１　１．５　，　７．６　，　３．７Ｈｚ）
　．３．６３　（ｄ．ｄ．ｄ，　ＩＨ，Ｊ　＝　１　１
．３　．　６．４　．　３．９Ｈｚ），３．７．２（ｄ
，ｄ，　ＩＨ，Ｊ　＝　１　１．７　．　６．８Ｈｚ）
，　５．８８　（ｄ，ｄ，ＩＨ．Ｊ　＝　１　１．７　
，　３．２Ｈｚ）．９．６２（Ｓ．ＩＨ）， （製造例Ａ） ２−オン ＡＩ．４−フルオロ−２一二トロフェノール０℃の濃硝
酸４００ＷＬｌの機械的に攪拌した溶液に、酢酸（　２
　０　０寵）中の４−フルオロフェノール（　２　０　
４，９　，　１．８ｍｏｌｅ）の溶液を２時間にわたっ
て滴加した。５℃においてさらに２時間攪拌を続けた。

反応混合物を氷上に注ぎ、生成した黄色固体を回収して
、水で洗浄した。固体をメタノールー水（５対１）から
再結晶して、標題化合物（５３） １９８ｇを得た。ＮＭＲスペクトルは７．　１　７　（
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９　．５Ｈｚ）、７．４４−７．５２
　（ｍ．　　ＩＨ）、７．８０　（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ）の吸収を示した。

エタノール３Ｑ［ｌｍｌ中の４−フルオロ−２一二トロ
フェノール（　４　８．３　．！ｙ’　，　０．３　０
　ｍｏｌｅ）の溶液に、窒素雰囲気下で酸化白金０．　
２　４　ｇを加えた。

この混合物を４　５　ｐｓｉにおいて８時間、ノセール
・シエイカー（Ｐａｒｒ　Ｓｈａｋｅｒ）によって水素
化した。

触媒をｆ別し、ｒ液を濃縮して、標題化合物４　０．５
ｇを褐色粉末として得た。ＮＭＲ，スペクトルは４．７
　９　（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６．１　１　（ｍ．　ＩＨ
）、６．３６（ｄｄ．ｉＨ，　Ｊ＝１　１　．　３Ｈｚ
）、６．５３　（ｄｄ，　１Ｈ，　Ｊ　＝　５　．　９
Ｈｚ）及び８．８９　（　ｓ　，　ＩＨ）　ノ吸収’ｌ
ｃ　示Ｌ．．　タ。

０℃のテトラヒト９ロフラン４００７ｄ中の２−アミノ
ー４−フルオロフェノール（　４　０．５　．！ｉｉ’
　，０．３２ｍｏｌｅ）の溶液に、トリクロロメチルク
ロロホルメート（　４．　４．８　ｍｌ　，　０．　３
　２　ｍｏｌｅ）を滴加した。反応（５４） 混合物を室温に加熱した。攪拌を２時間続けた。

次に反応混合物を氷上に注ぎ、有機物質を酢酸エチル（
５００ｍＪｘ３）で抽出した。一緒にした抽出物を飽和
炭酸水素ナ｝　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮して標題化合物４４．３．ｊｉ”
＆褐色固体として得た。

ＮＭＲ，スペクトルは６．８６−６．９０　（ｍ．ＩＨ
）、７．０１（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．．３Ｈｚ）、７．
３０（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）及び１　１．８　
２　（ｂｒ　，　ｓ　，　ＩＨ）の吸収を示した。

２−オン 室温の濃硝酸６００一の攪拌した溶液に、５一フルオロ
ベンゾオキサゾリン−２−オン７３．２．９（０．４８
ｍＯｌｅ）％−少量ずつ加えた。反応混合物を５０℃に
加熱し、４時間攪拌した。冷却した後に、反応混合物を
氷上に注いだ。生じた沈殿を回収し、水で洗浄し、乾燥
して標題化合物７２．８．９を褐色粉末として得た：融
点２０７〜２０９℃。

’ＩＩＲ　（Ｎｕｊ　ｉｏｌ）：　３　３　０　０、１
８１０、１７８０、（５５） １　６　３　０ｃｒＩＬ−’ ＮＭＲ：　７．３５（ｄ，ＩＨ，Ｊ’＝１１．０Ｈｚ）
、８．１６（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝６．６ＨＺ）、１　２．６
　（ｂｒ，　Ｓ．，　ＩＨ）ー２一オン テトラヒドロフラン３０Ｍ中の５−フルオロー６ニトロ
ベンゾオキサゾリン−２−オン（２０＆，０．１ｍｏｌ
ｅ）の溶液に、窒素雰囲気下で炭素付きパラジウム２ｇ
（５％）を加えた。混合物’ａ’４５ｐｓｉにおいてパ
ール・シエイカーによって１０時間水素化した。水素化
によって生じた沈殿にテトラヒト９ロフランを加えて、
溶液に再び溶解した。触媒をｆ別し、ｒ液を濃縮して、
標題化合物１８．１．！ｉ’を褐色固体として得た：融
点１８０〜１８２℃（分解）。

ＩＲ（ヌジョール）：３４００、６２８０、１７５０、
１６３Ｄｃｙｎ−’ ＮＭＲ：　４．９　３　（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．７
１　（ｄ　．　１Ｈ，Ｊ　＝　７．３Ｈｚ）、６．８４
　（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ　＝　Ｉ　ＤＨｚ）、１　１．２
　（ｂｒ，　ｓ，，　ＩＨ）（製造法Ｂ） （５６） ダブリュ・ジエイ．クロス（Ｗ　Ｊ．Ｃｌｏｓｓ）　　
等の方法〔ジエイ．アム．ケム．ソク（Ｊ，Ａｍ　　Ｃ
ｈｅｍＳｏｃ，　）７１．　１２６５（１９４９））　
によって２−アミノー４−エチルフェノールと尿素を縮
合させて、２−エチルベンゾオキサゾリン−２−オンを
製造した。製造法人と同様な方法で、５−エチルベンゾ
オキサゾリン−２−オンを出発物質として用いて５−エ
チル−６−アミノーベンゾオキサゾリン＝２−オンを製
造した：融点１４６〜１４７℃０ＩＲ，（ヌジョール）
：３４３０、６６４０、６１３０、１７１０、１６４０
ｃＩｒＬ−１ ＮＭＲ：　１．１０（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２
．４　３　（ｑ　．　２Ｈ，Ｊ’　＝　７．３Ｈｚ　）
、４．７　３　（ｂｒ，　，　Ｓ，　２Ｈ）、６．５６
　（ｓ，　１Ｈ）、６．６４（Ｓ，ＩＨ）、１　０．９
９　（ｂｒ．Ｓ，　．　１｝｛）。

（製造法Ｃ） 製造法人の方法を用いて６−アミノー４−メチルベンゾ
オキサゾリン−２−オン、６−アミノー５−メチルベン
ゾオキサゾリン−２−オン、６一アミノー５−トリフル
オロメチルベンゾオキサゾリン−２−オン、６−アミノ
ー５−メトキシベン（５７） ゾオキサゾリン−２−オン、６−アミノー５−メチルチ
オベンゾオキサゾリン−２−オン、６−アミノー５−フ
エノキシベンゾオキザゾリンー２オン、６−アミノー５
−フエニルチオベンゾオキサゾリンー２−オン、６−ア
ミノー７−クロロ汐÷≦ペンゾオキサゾリン−２−オン
及び６−アミノー７−フルオロベンゾオキサゾリン−２
−オンを製造した。

（製造法Ｄ） オンアルデヒト９ 室温のテトラヒドロフラン５０反中の水素化ナトリウム
（鉱油中６０％；１．４３［、３５．７ｍｍｏｌｅ）の
攪拌した懸濁液に、窒素雰囲気下でトリエチルホスホノ
アセテート（　８．３　５　＆、３　７２ｍｍｏｌｅ）
を滴加した。反応混合物を１５分間攪拌した。これにテ
トラヒドロフラン２０Ｍ中の６−ホルミル５．６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン（ＢＡＳＦの（５８） 日本公開公報第５　９−１　６　７，　５　８　４号）
３．３４．！ｉ’の溶液を滴加した。生成した混合物を
１時間攪拌した。

酢酸を加えて反応を停止させた、反応混合物を濃縮し、
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機物質を酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、蒸発させて油を得た。粗油をシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、
２５％酢酸エチルーヘキサンで溶出して、標題化合物６
．１Ｉを得た。

ＮＭＲスペクトルは１．２６−　１．３８　（ｍ，３Ｈ
）、２．３４（ｂｒ．．２Ｈ）、３．８　（１　．２Ｈ
　．　Ｊ　＝　５Ｈｚ　＞、４．１５−４．３　０　（
ｍ，　４Ｈ）、５．６３（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１　７Ｈｚ）
，６．２８（ｂｒ　，　ＩＨ）、及び７．２　１　（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝１　７Ｈｚ）の吸収を示した。

メタノール５Ｄゴ中のエチル−３−（５，６ジヒトゝロ
ー２Ｈ−ビランー３−イル）アクリレー｝　（　３．　
１　，！ｉｌ　）の溶液を水素雰囲気下、室温におい（
５９） て炭素担体付きパラジウム（５％）０．１５．９上で水
素化した。触媒をｒ別し、沢液を濃縮して粗油ヲ得た。

この粗生成物！シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、５０％酢酸エチルーヘキサンによ
って溶出し、標題化合物６．０９ケ得た。ＮＭＲスペク
トルは１．１０−１．２０（ｍ．ＩＨ）、１、２６（ｔ
．３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１、４５ｉ．６３（ｍ，５Ｂ）
、１．８　２−　１．９　１　（ｍ　，　１Ｈ）、２．
２　７　−　２．３　４（ｍ．２Ｈ）、３．０　６　（
ｄｄ　．　１Ｈ，＋Ｊ　＝９．５　．　１　１　Ｈｚ　
）、３．３　０　−　３．４　０　（ｍ，　１Ｈ）、３
．８　３−３．８　９　（ｍ，　２Ｈ）及び４．１　３
　（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）の吸収を示した。

エチル−３−（テトラヒト９ロー２Ｈ−ピラン６−イル
）プロピオネー｝ｉ．ｏｌの溶液に、７８℃において、
窒素雰囲気下においてＤ　Ｉ　ＢＡＬ（　１．５ｍｏｌ
ｅ　｝ルエ７溶液１６ＴＬｌ）　　’！ａ？滴加した。

攪拌を１時間続げた。メタノールー水混合物を加えて反
応を停止した。生成した溶液を室温にまで温度上昇させ
た。生成した固体をＰ別し、Ｐ液を硫（６０） 酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗油を得た、この
粗生成物を蒸留によって精製して、標題化合物２．Ｏｇ
ケ得た。ＮＭＲスペクトルは１，０９１．　２　８　（
ｍ，　ＩＨ）、１．４２−１．６５（ｍ．５Ｈ）、１．
８０＝１、９１　（ｍ，ＩＨ）、２．４　２−２．４　
９　（ｍ　．　２Ｈ）、６．０７（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ’＝
９　．１　１ＨＺ）、３．３　１　−　３．４　０　（
ｍ，１Ｈ）、３．８　４　−　３．８　９　（ｍ，　２
Ｈ）及び９．７８（Ｓ，ＩＨ）の吸収を示した。

（製造例Ｅリ 酢酸中ｍ−｝ルイル酸（１３．６．Ｆ、Ｑ，　ｉ　ｍｏ
ｌｅ）の溶液に、窒素雰囲気下で酸化白金（０．１ｇ）
Ｙ加えた。この混合物を３　５　ｐｓｉにおいてパール
・シエイカーによって水素化した。反応終了時に、触媒
を沢別し、ｆ液を乾固するまで濃縮して標題化合物１２
Ｆ’＆得た。ＮＭＲスペクトルは０．８４（ｄ，３Ｈ）
、０．９０（ｄ，３Ｈ）０．９９−１．１３（ｍ，ＩＨ
）、２．２　１　−　１．４＜Ｓ　（ｍ．３ｉ｛）、１
．５　４　−　１．６　５　（ｍ，　３Ｈ）、１．７　
０　−　１．９　８　（ｍ，　２Ｈ）及び１．２　３　
−　２．４　１　（ｎｌ，　１Ｈ）（６１） の吸収を示した。

Ｅ２．　　１−ヒドロキシメチル−６−メチルシクロヘ
キサンテトラヒト９ロフラン７　ｍｌ中σ）ボランー硫
イヒメチル複合体（１．７Ｔｎｌ、０．０２８ｍＯｌｅ
）の溶液に、０’ＣＩＣおいて、テトラヒドロフラン７
ｍｌ中の６メチルシクロヘキサンカノレボンｅ　（　０
．　０　１４ｍｏｌｅ）２ｇの溶液を滴加した。反応混
合物をエーテノレで希釈し、１Ｎ水酸化ナ｝　ＩＪウム
で洗浄し、次に食塩水で洗浄した。濃縮し、蒸留して標
題イし合物１．　３　４　．９　’ｔＮｆｃ。ＮＭ比ス
ペクトノレレ１０．５４−ｏ．７４（ｍ．ＩＨ）、０．
９０　，　１１．９３　（　Ｓ　，　３Ｈ）、１．１７
−１．５３（ｍ，３｝１）、１．６５−１．７７（ｍ，
３Ｈ）及び３．３．９−３．５　２　（　ｍ　，　２　
Ｈ　）ｏ）吸収を示した。

Ｅ６。　６−メチルシクロヘキサンカノレボキサアノレ
デヒト９ジクロロメタン１５０７ｄ中１−ヒトゝロキシ
メチルシクロヘキサン（６．８ｇ、０．　０　５　３　
ｍｏｌｅ）の溶液に、窒素雰囲気下でＦ　Ｃ　Ｃ　（　
２　２．９　＆、０．１０６ｍｏｌｅ）を加えた。室温
にお〜・て攪拌を１時間続けたフロリシル（Ｆ’ｌｏｒ
ｉｓｉｌ）によって固体をＰ男ＩＪＬ、ｆ液を濃縮して
、標題化合物８ｇを得た。

（６２） ＮＭＲスペクトルは０．９０，０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、０．８６−２．３２（ｍ．１０Ｈ）、及び
９．６８，９．７０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）の吸収を
示した。

（製造例Ｆ） 製造例Ｄ乙の方法を用いて、エント゛−２−カルボメト
キシ−７−オキサビシクロ（２．２．１）へブタン〔エ
ム　ピー　クンストマン（Ｍ．Ｐ４１１５，（１９６２
））２、１３［（１２、５ｍｍｏｌｅ）を標題化合物（
１．５１ｇ）に還元した。

ＮＭＲスペクトルは１．４　６　−　１．９　５　（ｍ
．　６Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１
｝｛）、４．８６（ｄｄ，１　Ｈ　，　Ｊ　＝５．６　
．　５．６Ｈｚ）及び９．７３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１．５
ＨＺ）の吸収を示した。同様な方法で、エキソー２−カ
ルボメトキシ−７−オキサビシクロ（２，２．１）へブ
タンを対応するエキソー７−オキサビシクロ（２，２．
１）へブタン−２一力（６３） ルボキサアルデヒト８に還元した。

（製造例Ｇ） ２−オン ４−クｏ　ｏ−３−ｆｏｒｙｅ−２Ｈ−クロメン標題化
合物をジエイ．エイ６　ヴイギリオ（Ｊ，Ａ．Ｖｉｇｉ
　Ｉ　ｉｏ）って製造した。

−２−オン エタノール（　１　０　０ｍＡ’）中の５−フルオロ−
６一アミノーベンゾオキサゾリン−２−オン（２．０　
２ｇ、１２ｍｍｏｌｅ）の溶液に、Ａの生成物（２．５
　３　．９、１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温
において６時間攪拌した。次に反応混合物を真空濃縮し
、固体を得た。固体生成物をエタノールで洗浄した。

（６４） この生成物をメタノール（１５Ｍ）中に溶解し、室温に
おいてホウ水累化ナトリウムを少量ずつ加えた。攪拌を
数時間続げた。反応混合物を濃縮し、塩化アンモニウム
水溶液を加えた。有機物質を酢酸エチル／ＴＨＦで抽出
した。一緒にした抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：
３）で溶出して、粗生成物冫得、これをエタノールから
再結晶して、標題化合物０．９０ｇ（２２％）を得た：
融点１９７°Ｃ（分解）。

（製造例Ｈ） タノール メタノーノレ ２０Ｍのジクロロメタンに溶解した６−シクロヘキセン
ー１．１−ジメタノール（１０．０．９，７０ミリモル
；アルドリッチケミカルカンパニー　Ｉｎｃ，）および
ＮＢＳ（１３．７．！ｉ’，７７ミリモル）の混合物を
（６５） 室温にて１６時間攪拌する。その後、反応混合物を水（
２Ｘ１００ｍ）および食塩水にて洗浄しＮ　ａ　２　Ｓ
　Ｏ　４にて乾燥する。エメポレーションにより溶媒を
除去すると淡黄色油状物を得る（１７．０ｇ）。

この油秋物および２０Ｍのトルエンの混合物へＡＬＢＮ
（０．２ｇ）および続いて水素化トリｎ−ブチルスズ（
２　１．！Ｍ　，８４ミＩＪモル）を攪拌しながら添加
する。混合物を１１０℃に加熱し１．５時間攪拌する。

生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより（　１　
５０．！？　．５０％酢酸エチル／ヘキサン，２回）、
表題化合物を得る（　７．　７　５　ｇ．収率７７％）
。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は１．２　８−１．５
　２　（ｍ．３Ｈ）、１．６６−１．８４　（ｍ，６Ｈ
）　．　３．５７（ｄｄ．２Ｆ｛，Ｊ’＝　１．８４　
Ｈｚ，５．５０　Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，ｉＨ，　Ｊ
＝　１．８４Ｈｚ　，　７．６９　Ｈｚ）　，　３．８
４　（ｄ　．　ＩＨ，Ｊ　＝７．６９　Ｈｚ）、４．４
０（ｔ．　ＩＨ，Ｊ＝５．３１　｝ＩＺ）に吸収を示し
た。

６−オキサビシクロ［３，２．１）オクトー１′−イ（
６６） ルメタノール（３．５５Ｌ２５ミリモル）、ｐｃｃ（８
．０８Ｌ．３７５ミリモル）および１００ｄのジクロロ
メタンの混合物を室温にて１時間攪拌する。

得られた混合物を１００ｍｌのジエチルエーテルで希釈
し、シリカゲルを通して沢過する。シリカゲルはジエテ
ルエーテルで洗浄する（７Ｘ１０Ｍ）。

沢液および洗液を合わせ、溶媒をエバボレーションによ
り除去して表題化合物を得る（３．０ＯＮ．収率８６％
）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は１．２９−１．４０
（ｍ，ＩＨ）、１．５　７−１．９　０　（ｍ　，　６
｝］’）、２．１　９−２．２６　（ｍ．ＩＨ）、３．
８９（ｄ．　１｝｛，Ｊ’＝８．４ＨＺ）、４．０３（
ｄｄ，１｝｛，Ｊ＝　１．８　Ｈｚ，８．４　Ｈｚ）、
４．５３　（ｄｄ　，　１Ｈ，　Ｊ’　＝　４．８Ｈｚ
，５．９　Ｈｚ　）、９．５６（Ｓ，ＩＨ）Ｋ吸収’ｆ
；ｉ　示シｔ．：。

（製造例■） Ｉ１．　　（４８）−３−（（１８，２Ｒ．ｌ−ｔ）−
７−オキサビシクロ（　２，２．１　］ヘプトー２−イ
ルカルボニル〕４−イソプロビルオキサゾリジン−２−
オン（６７） および（４８）−３−１ｍ（ＩＲ．２Ｓ，４Ｓ）７−オ
キサビシクロ［２，２，１：）ヘプトー２−イルカルボ
ニル〕−４−インプロビルオキサゾリジン２−オン ７．７５ｇ（６０ミリモル）の（４８）−４−イソプロ
ビルオキザゾリジン−２−オンを溶解した２０ＭのＴ｝
ＩＦ溶液を攪拌，冷却（−７８℃）し、４４ｍｌのｎ−
ブテルリチウム（１．４９Ｍヘキサン溶液、６５ミリモ
ル）で金属化する。反応溶液に続いて８．９５１６３ミ
リモル）のラセミ体エキソーオキサビシクロ［２，２．
１）へブタン−２−カルボン酸およびオキサリルクロリ
トゝから合成されたラセミ体エキソーオキサビシクロ［
２，２．１）へプタン２−カルボキシルクロリドケ添加
する。反応混合物は０°まで温め、１時間攪拌する。過
剰の酸クロリト９は５０ｒｎｌの１Ｍの炭酸カリウム水
溶液を加え続いて室温で混合物を１時間攪拌することに
より加水分解する。有機溶媒は減圧下除去する。

得られる生成物は２００Ｉｎｌの水で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出する（４Ｘ２００ｍｌ）。合併した（６８
） 有機抽出物は水（　２　０　０ｍＡ’）および食塩水（
　２００ｍｌ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグ不シウ
ムにて乾燥し、真空下濃縮して１８．０，！ｌｉｔの淡
黄色油状物を得る。ジアステレオマーのイミト９の分離
は２つのＰｒｅｐ−ＰＡＫ−５００　／シリヵカートリ
ッジ（５７ｕＸ３０ｃ／ｒＬ．エーテル／ｎ−ヘキサン
（１　：５）、流速２５Ｍ／分）を用いるウォーターズ
分取用ＬＣ／システム５００Ａによる６回の実験で達成
される。より極性が低いイミト゛およびより極性が高い
イミトゝの保持時間は各々１６および２２分であった。

未知の不純物を含むより極性が低いイミドＣ６．４７ｇ
）はエーテルーヘキサンからの再結晶により精製され、
４．４７１収率２９％）の純粋なより極性の低いイミト
ゝ．（４ｓ．）−３−Ｃ（ｊＳ，２Ｂ，４｝ｔＪ−７−
オキサビシクロ［２，２．１〕ヘプトー２−イルカルボ
ニル〕−４−イソプロビルオキサゾリジン−２−オン（
＞９９％　ｄｅ）を得る。より極性の低いイミドの構造
は別のエーテルーヘキサンからのゆっくりした再結晶に
より得られた結晶を用いるＸ線分析により決定された。

（６９） より極性の高いイミト゛（４８）−３−［　（ＩＲ．２
８．４８）−７−オキサビシクロ（２，２．１）ヘプ｝
−２−イルカルボニル］−４−イソプロビルオキサゾリ
ジン−２−オン（６．”＞６ｇ．収率４２％，９８．５
％ｄｅ）は更に精製することな《使用された。

（４８）−３−（（１８，２１も，４ＲＬ−７オキサビ
シクロ（２，２，１．：ｌヘブトー２−イルカルポニル
〕−４−イソブロビルオキザゾリジン−２オン（４．３
５，！７．１７ミリモル）を溶解した′５５０ＭのＴＨ
Ｆ***液（０℃）に攪拌しながら過酸化リチウム水素水
溶液ＣＡ５ｍｌの６０％過酸化水素水溶液、１．　２　
８　．９　（　３　０　ミＩＪモル）の水酸化リチウム
および１２Ｍの水から調製）を徐々に滴加する。０゜Ｃ
にて１時間攪拌後、３Ｑ［］ｍｌの２Ｎ亜硫酸ナトリウ
ムの滴加により反応を停止させる。得られるスラリーを
Ｏ℃にて１５分間攪拌後、混合物を飽和亜硫酸水素ナト
リウムでアルカ（７０） リ性となし、有機溶媒は真空下除去する。残った水性混
合物は２００ｄのジクロロメタンで洗浄する。濃ＨＣｎ
で酸性とした後、キラルな酸は６００ゴのジクロロメタ
ンで１０回抽出する。合併した有機相は硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下濃縮して未精製酸を淡黄色油状物とし
て得る。未精製酸は１００１１４’のエーテルで希釈し
、エーテル中過剰のジアゾメタンで処理する。１５分後
、過剰のジアゾメタンを溶液に窒素をバプリングするこ
とにより除去する。得られる溶液は減圧下濃縮し、フラ
，シュクロマトグラフィーにより〔１００ｇＱ〕シリカ
ゲル、エチル／ヘキサン（１：１）：ｌｆｆ製し、２．
０３．ｌ収率７６係）の表題化合物を透明な揮発性油秋
物として得る。分析用試料はクーゲルロール蒸留により
精製する：　ｂ．ｐ．　１　０６−１　０９℃／　０．
９ｍｍＨｇ。

ＩＲ（ヌジョール）：　３０００．２９７０，２８８０
，１７３６．１０６４．１００２．９３８鑵二１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）：　１．４０　　１．５５（ｍ
，２Ｈ）．　１．６７１．８０　（ｍ．　３Ｈ）　，　
３．０５”２．１　７　（ｍ　，　ＩＨ）　，（７リ ２．６　ｉ　（ｄｄ　，　１Ｈ，Ｊ　＝４．９　Ｈｚ，
９．１　Ｈｚ）　，　３．７０（ｓ．３Ｈ）．４．６６
（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ．５．１Ｈｚ），４．
８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９　Ｈｚ）．〔ａ〕６°：＋
３１．３°　（ｃｉ。ＣＩＯ．メタノール）製造例Ｄ　
３．の方法を用いてメチル（Ｉｓ，２凡，４几）−７−
オキサビシクロ〔２，２．１〕へブタン−２−カルポキ
シラートが表題化合物に変換された。Ｎ　Ｍ　Ｒスペク
トル（ＣＤＣｌ３）は１．４　６　−　１．９５（ｍ，
６Ｈ）　，３．０　７　（ｍ．　１１｛）．　４．６　
８　（ｍ，　ＩＨ）．４．８６　（ｄｄ．　１Ｈ．Ｊ’
＝５．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ），　９．７　３　（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）Ｋ吸収’ｌｊｅ　示Ｌ　タ。

（製造例Ｊ） （４８）−３−［（１Ｒ，２８．４８）−７−オキサビ
シクロ［２，２．１）ヘプトー２−イルカル（７２） ボニル〕−４−イソプロビルオキサゾリジン−２一オン
に対して製造例１２．に従った方法を用いると表琶化合
物を与える（９６係の収率）　：　ｂ．ｐ．９４−９８
°Ｃ　’Ｉ　Ｏ．　５　ｍｍＨ＆　”ＩＲ（ヌジョール
）：３０００，２９７０．２８８０，１７３６，１０６
４，１００２．９３８ｍ　１ ＮＭＪＣＤＣｌ３）：　１．４２−１．５５　（ｍ，２
Ｈ），１．６７１．８０（ｍ，３１−１）．２．０９−
２．１７（ｍ．ＩＨ）．２．６　１　（ｄｄ　，　１Ｈ
，　Ｊ　＝４．９　Ｈｚ，９　１　Ｈｚ），３．７　０
　（ｇ，　３Ｈ）　，４．０　０　（ｄｄ，　１ｆ｛，
Ｊ　＝４．９Ｈｚ，５．１　　ＨｚＬ４．８４　（ｄ，
ＩＨ，．１　＝４．９Ｈｚ），２０　． ［　ａ　］　Ｄ　　−　　２　９８°　（ＣＩ．００．
メタノール）製造例Ｄ　３．０方法を用いるとメチル（
１｝ｔ．２８．４８）−７−オキサビシクロ［２，２．
１１へプタン２−カルポキシラートが表題化合物に変換
された。

ＮＭＲスペクトルは１．４（Ｓ−１．９５（ｍ．６Ｈ）
、３．０７（ｍ，ＩＨ）、４．６　８　（　ｍ　，　１
　｝１　）、４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，６ＨＺ，
５，６ＨＺ）、９．　７　３　（．　ｄ　，（７３） １Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）ｉＣ吸収”；ｔ　示Ｌ　ｆ．：
＝。

（製造例Ｋ） ２−オキサビシクロ［　２，２．１　］ヘプトー４−イ
ルメタノール Ｊ　−　Ｐ，Ｄｅｐｒｅｓ　ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
，４９　：９２８（１９８４）、およびＰａｕｌ　ｓｅ
ｎら　Ｃｈｅｍ，ｆ３ｅｒ．　１４４：３４６（１９８
１）に従って合成された６−シクロベンテン−１．１−
ジメタノール（３．７４９．２９ミリモル）　，　１　
００ｍＡ’のジクロロメタンおよび１００ｄのＴ　Ｈ　
Ｆの混合物に０℃にて攪拌しなからＮＢＳ＜５．７１ｙ
．ｚ，２ミリモル）を添加する。ＮＢＳの添加完丁後氷
浴を除き、反応混合物は室温で攪拌する。２．５時間後
、別のＮＢＳ（５．７１／．３２ミリモル）を新しく加
え、反応混合物は室温で更に１時間攪拌する。次に反応
混合物）Ｙ２　０　ＱｍＪのＣＨ（Ｖ３および２００−
の水の間に分配する。水相は１００ＴｒＬｌのＣｌ−１
ｃ７３で抽出する。合併した有機相ｋ　Ｄ．　５　Ｎ　
Ｎａ２Ｓ２０３および続いて食塩水にて洗浄し、ＭｇＳ
０４にて乾燥して溶媒を蒸発させる。

残った油状物をシリカゲルカラム（１５１：ｌ’）に（
７４） かげ、６６妬酢酸エチル／ヘキサンから５０係酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出する。主成分として所望の生成物を
含む分画を合併する。溶媒を蒸発させると３．４７．９
の淡黄色油秋物を得る。油秋物、水素化トリ−ｌ１−ブ
チルスズ（５．４１，１８．７ミリモル），ＡＬＢＮ（
０．０５．！ｉ＋）および４プのトルエンの混合物を８
０分間還流させる。シリカゲル力ラムクロマトグラフィ
ー（１５０ｇ，５０係酢酸エチル／ヘキサンから約６７
％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を得る（１
．１０ｇ，１。

八ＭｋＬスペクトル（ＣＤＣＩ！３ノは１、４１（ｄ．
ＩＨ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．１．５４−１．７９（ｍ．５
Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｂ，Ｊ＝２．８Ｈｚ．６．８
Ｈｚ）．３．８３（Ｓ，２Ｈ），４．３６（Ｓ，ＩＨ）
に吸収を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０、１、２、３、４または５であり；Ｒ＿
   １はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキ
   シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルチオ、水素、ハロ、フェノ
   キシ、フェニルチオ、またはトリフルオロメチルであり
   ；Ｒは（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはメチレン（非置換または１個のメチル基に
   より置換）、窒素（非置換または１個の保護基により置
   換）、酸素または硫黄であり；２位置と４位置との間の
   破線は任意の結合を表す）によって示される基； （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼； （ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼；及び （ｄ）ＣＨ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｙ− （式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｙは酸素、硫黄、ス
   ルホキシドまたはスルホンである） で示される基 から成る群から選択した基である〕 で示される化合物、または薬学的に受容されるその酸付
   加塩。 ２、ｎが０または１であり、Ｒ＿１が５−ハロであり、
   Ｒが前記▲数式、化学式、表等があります▼である請求
   項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が５−フルオロであり、Ｘがメチレンである
   請求項２記載の化合物。 ４、ｎが１であり、Ｒ＿１が５−Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキ
   ルであり、Ｒが前記▲数式、化学式、表等があります▼
   である請求項１記載の化合物。 ５、Ｒが５−エチルであり、Ｘがメチレンである請求項
   ４記載の化合物。 ６、ｎが１であり、Ｒ＿１が５−フルオロであり、Ｒが
   （ｂ）群から選択した基である請求項１記載の化合物。 ７、ｎが１であり、Ｒ＿１が５−フルオロであり、Ｒが
   （ｃ）群から選択した基である請求項１記載の化合物。 ８、ｎが１、２、３、４または５であり、Ｒ＿１が５−
   ハロであり、Ｒが（ｄ）群から選択した基である請求項
   １記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が５−フルオロであり、ｍが１であり、Ｙが
   酸素である請求項８記載の化合物。 １０、５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロピラン−３
   −イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オン
   である請求項１記載の化合物。 １１、５−フルオロ−６−〔３−（ピリド−３−イル）
   プロピルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オンである
   請求項１記載の化合物。 １２、Ｒ−５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロピラン
   −３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−
   オンである請求項１０記載の化合物。 １３、Ｓ−５−フルオロ−６−〔（テトラヒドロピラン
   −３−イル）メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−
   オンである請求項１０記載の化合物。 １４、５−フルオロ−６−〔（６−オキサビシクロ〔３
   ．２．１〕オクト−１−イル）メチルアミノ〕ベンゾオ
   キサゾリン−２−オンである請求項１記載の化合物。 １５、５−フルオロ−６−〔（７−オキサビシクロ〔２
   ．２．１〕ヘプト−２−イル）メチルアミノ〕ベンゾオ
   キサゾリン−２−オンである請求項１記載の化合物。 １６、５−フルオロ−６−〔〔（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−
   ７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕
   メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オンである請
   求項１５記載の化合物。 １７、５−フルオロ−６−〔〔（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−
   ７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕
   メチルアミノ〕ベンゾオキサゾリン−２−オンである請
   求項１５の化合物。