JP3135616B2 - 血管新生阻害剤 - Google Patents

血管新生阻害剤

Info

Publication number
JP3135616B2
JP3135616B2 JP03187305A JP18730591A JP3135616B2 JP 3135616 B2 JP3135616 B2 JP 3135616B2 JP 03187305 A JP03187305 A JP 03187305A JP 18730591 A JP18730591 A JP 18730591A JP 3135616 B2 JP3135616 B2 JP 3135616B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbamoyl
halogen
nitro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP03187305A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0539221A (ja
Inventor
宗男 高谷
義雄 香西
公典 冨松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP03187305A priority Critical patent/JP3135616B2/ja
Publication of JPH0539221A publication Critical patent/JPH0539221A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3135616B2 publication Critical patent/JP3135616B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な血管新生阻害剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】血管新生は、胚発生、女性性
周期による***または胎盤形成など、ヒトまたは動物の
通常の生理的状態、創傷治癒、炎症などの修復過程およ
び毛細血管が急激に増殖、増大して組織に対して重篤な
損傷をもたらす多くの病的状態などに起ることが知られ
ている。このような毛細血管の病的増加による疾患とし
ては、眼科領域における糖尿病性網膜症、後水晶体線維
増殖症、角膜移植に伴う血管新生、緑内症、眼腫瘍およ
びトラコーマなどが、皮膚科領域における乾せんおよび
化膿性肉芽腫などが、小児科領域における血管腫および
線維性血管腫などが、外科領域における肥大性はん痕お
よび肉芽などが、内科領域におけるリューマチ性関節炎
および浮腫性硬化症などが、心臓疾患におけるアテロー
ム性動脈硬化症などが、あるいは各種腫瘍などが知られ
ている。特に、糖尿病性網膜症およびトラコーマにおけ
る異常な血管新生の増加は多くの人々を失明に追いや
り、また、リューマチ性関節炎においては関節における
異常な血管新生が関節中の軟骨の破壊を起こし、多くの
人を悩ましている。したがって、このような血管新生の
異常増殖を伴う疾患の治療、予防薬として有用な化合物
の開発が望まれている。また、腫瘍の急速な増殖進展
は、腫瘍細胞の産生する血管新生因子により誘導される
新生血管形成によると考えられており、血管新生阻害剤
は各種腫瘍に対する新しい治療薬になると期待され、血
管新生阻害剤の探索研究が開始されている[ジェイ・フ
ォルクマン(Ｊ．Ｆolkman), アドバンシス・イン・キャ
ンサー・リサーチ(Ａdvances in Ｃancer Ｒesearch)、
４３、１７５(１９８５)、ジョージ・クライン(Ｇeorg
e Ｋlein)およびシドニー・ワインハウス(Ｓidney Ｗ
einhouse)編集]。すでに、ヘパリンまたはヘパリンフラ
グメントとコーチゾンをはじめとする、いわゆる血管新
生阻害ステロイド(angiostatic steroid)との併用によ
って血管新生が阻害されることが知られている[ジェイ
・フォルクマンら(Ｊ．Ｆolkman et al.)、 サイエンス
(Science)、 ２２１、 ７１９(１９８３); ジェイ・フ
ォルクマンら(Ｊ．Ｆolkman et al.)、 アナルズ・オブ
・サージェリー(Ａnnals ofＳurgery)、 ２０６、 ３７
４(１９８７)]。さらに、α、βおよびγ−サイクロデ
キストリン硫酸化物、特に、β−サイクロデキストリン
テトラデカ硫酸塩またはヘパリンと、先に述べた血管新
生阻害ステロイド、フマギリンまたはコラーゲン合成阻
害剤などとの併用使用によって相乗的に血管新生阻害活
性が発現することが認められている[ディ・イングバー
およびジェイ・フォルクマン(Ｄ.Ｉngberand Ｊ.Ｆolkm
an)、 ラボラトリー・インベスティゲーション(Ｌabora
tory Ｉnvestigation)、 ５９、 ４４(１９８８)]。
【０００３】一方、米国特許第４,５９９,３３１号には
ステロイド(エチアニック・アシッド誘導体)単独使用で
血管新生阻害作用が認められると記載されている。しか
し、該ステロイドは同時に強い副腎皮質ステロイドホル
モン作用を有し、医薬として使用するために大きな障害
がある。イミダゾ[１,２−a]ピリジン誘導体については
これまで多数の報告があるが、官能基を有するアルキル
チオ基がその５位に結合している化合物に関する薬理作
用については報告が少ない。特に該官能基としてカルバ
ミン酸エステルを有するものは、ヨーロッパ特許出願Ｐ
８７１０８１８９.９号に５−［２−（tert−ブトキシ
カルボニルアミノ）エチルチオ］イミダゾ[１,２−a]ピ
リジンと５−[２−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオ
キシ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジンが優れた
抗菌作用を有するセフェム剤の合成原料として報告され
ているだけであり、そのものの薬理作用については何ら
記載されていない。本発明者らは、５位に置換基を有す
るイミダゾ[１,２−a]ピリジン誘導体を種々合成し、そ
の薬理作用を研究した結果、それらの中にすぐれた血管
新生阻害作用を見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、 １．式
【化２】 〔式中、Ａは （１）式
【化３６】 （式中、ｋ、ｍおよびｎはそれぞれ０〜５の整数を示
し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は各々 (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
置換基を有していてもよい）、 (iv)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (v)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基はハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
カルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有し
ていてもよい）または (vii)イオウ、酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子
を１〜４個含有する芳香族単環もしくは二環式ヘテロ環
基で炭素原子を介して結合する複素環基（この複素環基
はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
コキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミ
ノ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基
を有していてもよい）を示す）で表わされる基、または （２）式
【化３７】 （式中、ｏおよびｐはそれぞれ０〜５の整数を示す）で
表わされる基を、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なり、 (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
置換基を有していてもよい）、 (iv)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (v)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基はハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
カルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有し
ていてもよい）、 (vii)ハロゲン、(viii)ニトロ基、(ix)ニトロソ基、(x)
保護されていてもよいアミノ基、(xi)低級アルコキシカ
ルボニル基または(xii)低級アルキルカルバモイル基
を、Ｒ3は (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
置換基を有していてもよい）、 (iv)炭素数３〜８のシクロアルキル基（このシクロアル
キル基はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、４ないし７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェ
ノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイ
ル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ
−カルボニル、低級アルキル−カルバモイルから選ばれ
る１ないし５個の置換基を有していてもよい）、 (v)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）ま
たは (vii)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基は
ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキ
ルカルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有
していてもよい）を、あるいはＲ3とＲ5またはＲ6、あ
るいはＲ3とＲ7またはＲ8、あるいはＲ3とＲ9またはＲ
10が結合して式
【化３８】 （式中、ＱおよびＲはそれぞれ２または３を示す）で表
わされる基を形成していてもよく、Ｒ4は (i)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい）、 (ii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７
員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナ
フトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低
級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい）、 (iii)炭素数３〜８のシクロアルキル基（このシクロア
ルキル基はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、４ないし７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フ
ェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモ
イル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シ−カルボニル、低級アルキル−カルバモイルから選ば
れる１ないし５個の置換基を有していてもよい）、 (iv)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (v)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）ま
たは (vi)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基はハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低
級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
カルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有し
ていてもよい）を示す。〕で表わされる化合物またはそ
の医薬上許容される塩を含有する血管新生阻害剤、 ２．Ｒ3が (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
置換基を有していてもよい）、 (iv)炭素数３〜８のシクロアルキル基（このシクロアル
キル基はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、４ないし７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェ
ノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイ
ル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ
−カルボニル、低級アルキル−カルバモイルから選ばれ
る１ないし５個の置換基を有していてもよい）、 (v)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）ま
たは (vii)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基は
ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、
低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキ
ルカルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有
していてもよい）である１項記載の血管新生阻害剤、 ３．保護されていてもよいアミノ基がアミノ基、低級ア
ルキルカルボニルアミノ基、Ｃ7-10アラルキル−カルボ
ニルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、
低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ7-10アラル
キルオキシカルボニルアミノ基またはＣ6-10アリールオ
キシカルボニルアミノ基である１項記載の血管新生阻害
剤、 ４．抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗慢性関節リウマチ剤または
抗糖尿病性網膜症剤である１項記載の血管新生阻害剤を
提供するものである。
【０００５】式(I)中、Ａで示される基としては、たと
えば、式
【化３】 [式中、ｋ、mおよびnはそれぞれ０〜５の整数を示し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は各々水素、置換
基を有していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基、アラルキル基、アリール基または複素環基を示す]
で表わされる基、または式
【化４】 [式中、oおよびpはそれぞれ０〜５の整数を示す]で表わ
される基などが挙げられる。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9
およびＲ10で示される低級アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどの直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜
６程度のアルキル基が挙げられる。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10で示される低級アルケニル基として
は、たとえば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブ
テニルなどの炭素数２〜６程度の低級アルケニル基が挙
げられる。該低級アルキル基および低級アルケニル基が
有していてもよい１ないし５個の置換基としては、たと
えば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ
基、環状アミノ基、低級アルコキシ、アリールオキシ、
カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイルなど
が挙げられる。該ハロゲンとしてはフルオロ、ブロモ、
クロロ、ヨードが挙げられる。
【０００６】前記置換基としての低級アルキルアミノ基
としては、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、ブチルアミノなどのアルキル部の炭素数
が１〜６程度であるＮ−モノアルキルアミノ基および、
たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチル
アミノ、メチルエチルアミノなどの各アルキル部の炭素
数が１〜６程度であるＮ,Ｎ−ジアルキルアミノ基が挙
げられる。前記置換基としての環状アミノ基としては、
たとえば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モル
ホリノ、ホモピペラジノなどの４ないし７員の環状アミ
ノ基が挙げられる。前記置換基としての低級アルコキシ
基としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げ
られる。前記置換基としてのアリールオキシ基として
は、たとえば、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−
ナフトキシ基などが挙げられる。前記置換基としての低
級アルコキシカルボニル基としては、たとえば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部の炭素数
が１〜６程度のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
前記置換基としての低級アルキルカルバモイル基として
は、たとえば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどの
アルキル部の炭素数が１〜６程度であるＮ−モノアルキ
ルカルバモイル基および、たとえば、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、
メチルエチルカルバモイルなどの各アルキル部の炭素数
が１〜６であるＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル基が挙
げられる。
【０００７】Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10で示
されるアラルキル基としては、たとえば、ベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルな
どのアルキル部の炭素数が１〜６程度であるフェニル低
級アルキル基、(１−ナフチル)メチル、２−(１−ナフチ
ル)エチル、２−(２−ナフチル)エチルなどのアルキル
部の炭素数が１〜６程度であるナフチル低級アルキルな
どが挙げられる。フェニル低級アルキル基のフェニル部
およびナフチル低級アルキル基のナフチル部はたとえ
ば、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基などの置換基を１〜４個有してい
てもよい。該置換基のハロゲンとしては、フルオロ、ブ
ロモ、クロロ、ヨードが挙げられる。低級アルキル基、
低級アルケニル基としては前記したＲ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10で示される低級アルキル基、低級ア
ルケニル基と同様な基が例示される。低級アルコキシ基
としては、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの直鎖
状もしくは分枝状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げ
られる。低級アルコキシカルボニル基としては、たとえ
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ
部の炭素数が１〜６程度のアルコキシカルボニル基が挙
げられる。低級アルキルカルバモイルとしては、たとえ
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピ
ルカルバモイル、ブチルカルバモイルなどのアルキル部
の炭素数が１〜６程度であるＮ−モノアルキルカルバモ
イル基および、たとえば、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、メチルエチ
ルカルバモイルなどの各アルキル部の炭素数が１〜６程
度であるＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル基が挙げられ
る。
【０００８】Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10で示
されるアリール基としては、たとえば、フェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、アントリル
(anthryl)などの炭素数６〜１４のアリール基である芳
香族単環式、二環式もしくは三環式炭化水素基が用いら
れ、複素環基としてはたとえば、チエニル、フリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾフラニルなどのイオウ、酸素、窒
素などのヘテロ原子を１〜４個含有する芳香族単環式も
しくは二環式ヘテロ環基で炭素原子を介して結合するも
のが挙げられる。該アリール基、複素環基は、たとえば
ハロゲン、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキ
シ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、低級アルキルカルバモイル基などの置換基を
１〜４個、好ましくは、１または２個有していてもよ
い。該置換基におけるハロゲンとしてはフルオロ、ブロ
モ、クロロ、ヨードなどが挙げられる。低級アルキル基
としては前記した炭素数１〜６程度のアルキル基が挙げ
られ、また、低級アルケニル基としては前記の炭素数２
〜６程度の低級アルケニル基が挙げられる。低級アルコ
キシ基としては炭素数１〜６程度のアルコキシ基が挙げ
られ、低級アルコキシカルボニル基としてはアルコキシ
部の炭素数が１〜６程度であるアルコキシカルボニル基
が挙げられ、低級アルキルカルバモイル基としてはアル
キル部の炭素数が１〜６程度であるＮ−モノアルキルカ
ルバモイル基および各アルキル部の炭素数が１〜６程度
であるＮ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル基が挙げられ
る。これらの基としては具体的には前記のアラルキル基
におけるフェニル部の置換基としての低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキルカ
ルバモイル基と同様な基が例示される。オキソ基を有す
るアリール基としては、たとえば、ベンゾキノニル、ナ
フトキノニル、アンスラキノニルなどが挙げられる。Ｒ
5とＲ6、Ｒ7とＲ8あるいはＲ9とＲ10が結合して形成す
る環は、たとえばシクロプロパン、シクロブタン、シク
ロペンタン、シクロヘキサンなどのＣ3-8シクロアルカ
ンなどであり、Ｒ5あるいはＲ7が各々Ｒ9あるいはＲ10
と結合して形成する環は、たとえばシクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ
ヘプタンなどのＣ3-8シクロアルカンなどである。
【０００９】Ｒ1およびＲ2における置換基を有していて
もよい炭化水素基としては、たとえば、前記Ａで示され
る基における置換基を有していてもよい低級アルキル
基、低級アルケニル基、アラルキル基およびアリール基
が挙げられる。また、ハロゲンとしてはフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。保護されていてもよ
いアミノ基としては、たとえば、アミノ基、アシルアミ
ノ基が挙げられる。該アシルアミノ基のアシル基として
は、−ＣＯＲ4または−ＣＯ2Ｒ4で示される基、たとえ
ば、低級アルキルカルボニル基（例えばアセチル等のＣ
1-6アルキル−カルボニル基）、アラルキルカルボニル
基（例えばベンジルカルボニル等のＣ7-10アラルキル−
カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えばベンゾ
イル等のＣ6-10アリール−カルボニル基）、低級アルキ
ルオキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル等の
Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル基）、アラルキルオキ
シカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等の
Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル基）、アリールオキ
シカルボニル基（例えばフエノキシカルボニル等のＣ
6-10アリールオキシカルボニル基）などが挙げられる。
Ｒ1およびＲ2における低級アルコキシカルボニル基およ
び低級アルキルカルバモイル基としては、前記Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10で示されるアラルキル基
におけるフェニル部の置換基としての低級アルコキシカ
ルボニル基および低級アルキルカルバモイル基と同様な
基が用いられる。Ｒ3およびＲ4における置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、置換基を有していても
よい低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基、アリール基などが挙げられ、該置
換基を有してもよい低級アルキル基、低級アルケニル
基、アラルキル基、アリール基としては前記Ａで示され
る基で例示した基と同様な基が挙げられる。シクロアル
キル基としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８程度のシクロア
ルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の置換基とし
ては、前記Ａで述べたごとき置換基を有していてもよい
低級アルキル基の置換基と同じもの等が用いられ、その
個数は１〜５個である。Ａにおいて、Ｒ3とＲ5またはＲ
6、あるいはＲ3とＲ7またはＲ8、あるいはＲ3とＲ9また
はＲ10が結合して環を形成している基としては、たとえ
ば、式
【化５】 ［式中、ＱおよびＲはそれぞれ２または３を示す］で表
わされる基が挙げられる。
【００１０】式(I)の化合物の塩としては酸付加塩が挙
げられ、該酸付加塩を形成するのに用いられる酸として
は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無
機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、マ
レイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸などの有
機酸が挙げられる。化合物（Ｉ）またはその塩は溶媒和
物であってもよく、そのような溶媒和物としての溶媒と
しては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン等
のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類などが挙げられる。前記式(Ｉ)の化合物または
その塩の中で好ましい態様としては、たとえば式
【化６】 ［式中、Ｒ1'は水素または低級アルキル基を、Ｒ2'は水
素または置換基を有していてもよい低級アルキル基をＲ
4'は置換基を有していてもよい低級アルキル基、シクロ
アルキル基または低級アルケニル基を示す］で表わされ
る化合物またはその塩が挙げられる。式(Ｉ')におい
て、Ｒ1'で示される低級アルキル基、Ｒ2'で示される置
換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ4'で示され
る置換基を有していてもよい低級アルキル基、低級アル
ケニル基は、それぞれ前記Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
およびＲ10で示される基で述べたもの等が、Ｒ4'で示さ
れる置換基を有していてもよいシクロアルキル基として
は前記Ｒ4で述べたもの等が用いられる。Ｒ4'は好まし
くはＣ1-6アルキル基またはＣ1-6アルケニル基である。
化合物(Ｉ)は分子内に不斉炭素を有することもあるが、
Ｒ−配位、Ｓ−配位の２種の立体異性体が存在する場
合、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明
に包含される。
【００１１】本発明のイミダゾ[１,２−a]ピリジン誘導
体(Ｉ)またはその塩は、たとえば、以下に示す方法によ
り合成することができる。 (Ａ) 式
【化７】 [式中、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲンを
示し、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]で表わされる化合
物と式
【化８】 [式中、Ａ、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義]で表わされる
化合物またはその塩とを反応させる。 (Ｂ) 式
【化９】 [式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]で表わされる化合
物と式
【化１０】 [式中、Ａ、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義、Ｘ1はクロ
ロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン、トルエンスルホニ
ルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基、メタン
スルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基
などの脱離基を示す]で表わされる化合物またはその塩
とを反応させる。
【００１２】(Ｃ) 式
【化１１】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩と式 ＸＣＯ2Ｒ4 (VII） [式中、Ｒ4およびＸは前記と同意義]で表わされる化合
物とを反応させる。 (Ｄ) 式
【化１２】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩と式 Ｘ1Ｒ3' (IX） [式中、Ｘ1は前記と同意義を、Ｒ3'は置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す]で表わされる化合物とを反
応させる。
【００１３】(Ｅ) 式
【化１３】 [式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]で表わされる
化合物と式 Ｒ4ＯＨ (XI) [式中、Ｒ4は前記と同意義]で表わされる化合物とを反
応させる。 (Ｆ) 式
【化１４】 [式中、Ｘ2はクロルなどのハロゲン、フェノキシ基、イ
ミダゾリル基などの脱離基を示し、Ａ、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は前記と同意義]で表わされる化合物またはその塩と
式 Ｒ4ＯＨ (XI) [式中、Ｒ4は前記と同意義]で表わされる化合物とを反
応させる。
【００１４】(Ｇ) 式
【化１５】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応さ
せ、式
【化１６】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義、Ｘはハロゲ
ンを示す。]で表わされる化合物またはその塩を得る。 (Ｈ) 式(Ia)で表わされる化合物またはその塩をニトロ
化し、式
【化１７】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩を得る。
【００１５】(Ｉ) 式(Ia)で表わされる化合物またはそ
の塩をニトロソ化し、式
【化１８】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩を得る。 (Ｊ) 式(Ic)あるいは(Id)で表わされる化合物またはそ
の塩を還元し、式
【化１９】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義]で表わ
される化合物またはその塩を得る。あるいは更に化合物
(Ie)またはその塩に化合物(VII)あるいは化合物ＸＣＯ
Ｒ4[式中Ｘ、Ｒ4は前記と同意義]を反応させて、式
【化２０】 [式中、Ｒ11は、−ＣＯ2Ｒ4あるいは−ＣＯＲ4を表わ
し、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は前記と同意義]で表わされる化
合物またはその塩を得る。 (Ｋ) 式
【化２１】 [式中、Ｒ2aは低級ジアルキルアミノ基または環状アミ
ノ基を示し、Ａ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義]に
従い、化合物(Ｉg)またはその塩を得る。
【００１６】Ａ法における化合物(II)またはその塩と(I
II)の反応は、化合物(II)またはその塩に対して化合物
(III)を１当量ないし反応に支障ない範囲で過剰に使用
し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物の存在下、溶媒
中、−１０〜＋２００℃で行うことができる。この際、
使用される溶媒としては、たとえば、水あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、およびアセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロト
ン性の極性溶媒等が挙げられる。反応時間は通常１時間
〜２日間、好ましくは１時間〜８時間である。Ｂ法にお
ける化合物(IV)またはその塩と(V)の反応は、Ａ法にお
ける化合物(II)またはその塩と(III)の反応条件と同様
な条件下に行われる。Ｃ法における化合物(VI)またはそ
の塩と(VII)の反応は、化合物(VI)またはその塩に対し
て化合物(VII)を１当量ないし大過剰使用し、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、またはトリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１,４−
ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)などの
有機塩基の存在下、溶媒中、−３０〜＋２００℃で行う
ことができる。この際、使用される溶媒としては、たと
えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の
極性溶媒等が挙げられる。反応時間は、通常１０分間〜
２４時間、好ましくは３０分間〜６時間である。
【００１７】Ｄ法における化合物(VIII)またはその塩と
(IX)の反応は、化合物(VIII)またはその塩に対して化合
物(IX)を１当量ないし大過剰使用し、水素化カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなどの塩基の存在
下、溶媒中、−３０〜＋２００℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げられ
る。反応時間は、通常３０分間〜２４時間、好ましくは
３０分間〜６時間である。Ｅ法における化合物(X)と(X
I)の反応は、化合物(X)に対して化合物(XI)を１当量な
いし大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶媒存在下、−１
０〜＋１５０℃で行うことができる。この際、使用され
る溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げら
れる。反応を促進させるため、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン
等の３級アミン類や、三フッ化ホウ素エーテル(ＢＦ3・
Ｅt2Ｏ)を加えてもよい。反応時間は、通常３０分間〜
２４時間、好ましくは３０分間〜６時間である。Ｆ法に
おける化合物(XII)またはその塩と(XI)の反応は、化合
物(XII)またはその塩に対して化合物(XI)を１当量ない
し大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶媒存在下、−３０
〜＋２００℃で行うことができる。この際、使用される
溶媒としては、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒等が挙げられ
る。反応を促進させるため、トリエチルアミン、ビリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン等
の３級アミン類を加えてもよい。反応時間は、通常３０
分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜６時間である。
【００１８】Ｇ法における化合物(Ia)またはその塩とハ
ロゲン化剤との反応は、化合物(Ia)またはその塩に対し
てハロゲン化剤を１当量ないし大過剰使用し、無溶媒下
もしくは溶媒存在下、−２０〜＋１５０℃で行うことが
できる。この際、使用される溶媒としては、たとえば、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロピオン酸等
が挙げられる。ハロゲン化剤としては、たとえば、塩
素、臭素等のハロゲン分子またはＮ−クロロこはく酸イ
ミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸
イミド等のＮ−ハロゲンコハク酸イミド等のハロゲン化
剤が挙げられる。また、該反応に際しては過酸化ベンゾ
イル等のラジカル反応開始剤を加えてもよい。反応時間
は、通常３０分間〜１２時間、好ましくは１時間〜１２
時間である。Ｈ法における化合物(Ia)またはその塩のニ
トロ化反応は、化合物(Ia)またはその塩に対してニトロ
化剤を１当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もしくは溶
媒存在下、−２０〜＋１００℃で行うことができる。こ
の際、使用される溶媒としては、たとえば、酢酸、無水
酢酸、硫酸等が挙げられる。ニトロ化剤としては、たと
えば、発煙硝酸、濃硝酸、混酸(硫酸、発煙硝酸、リン
酸または無水酢酸と硝酸)等が挙げられる。反応時間
は、通常３０分間〜１日間、好ましくは３０分間〜６時
間である。Ｉ法における化合物(Ia)またはその塩のニト
ロソ化反応は、化合物(Ia)またはその塩に対してニトロ
ソ化剤を１当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もしくは
溶媒存在下、−２０〜＋１００℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、水、酢
酸、プロピオン酸等の低級脂肪酸類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極
性溶媒等が挙げられる。ニトロソ化剤としては、たとえ
ば、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウム等が挙げられ
る。該反応は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の酸の存在
下に行われる。反応時間は、通常３０分間〜１日間、好
ましくは３０分間〜６時間である。
【００１９】Ｊ法における化合物(Ic)あるいは(Id)また
はその塩の還元反応は化合物(Ic)あるいは(Id)またはそ
の塩に対して還元剤を１当量ないし大過剰使用し、溶媒
存在下、−２０〜＋２００℃で行うことができる。この
際、使用される溶媒としては、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢
酸等が挙げられる。還元剤としては、たとえば、鉄と塩
酸、亜鉛と酢酸との混合物が挙げられる。また、該反応
はたとえばパラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッ
ケル等の水添触媒を用い溶媒存在下、水素圧常圧化、−
２０〜＋２００℃で行うことができる。反応時間は、通
常３０分間〜２日間、好ましくは１時間〜１２時間であ
る。また、(Ie)またはその塩と(VII)の反応、あるいは
(Ｉe)またはその塩とＸＣＯＲ4の反応は、Ｃ法における
化合物(VI)またはその塩と(VII)の反応条件と同様な条
件下に行なわれる。Ｋ法における化合物(Ia)またはその
塩の低級ジアルキルアミンとホルマリン、環状アミンと
ホルマリンによるマンニッヒ反応は、化合物(Ia)または
その塩に対してマンニッヒ試薬を１当量ないし大過剰使
用し、溶媒存在下、−２０〜＋１００℃で行うことがで
きる。この際、使用される溶媒としては、たとえば、
水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、酢酸、プロピオン酸等
の低級脂肪酸類が挙げられる。反応時間は、通常３０分
間〜１日間、好ましくは１時間〜１２時間である。上記
Ａ〜Ｋ法において、塩を形成する化合物は塩の形で用い
てもよく、この様な塩としてはたとえば化合物(Ｉ)の塩
で述べたものなどが用いられる。
【００２０】Ａ〜Ｋ法で用いられる原料において、化合
物(II)はたとえば以下に示す方法により得ることができ
る。
【化２２】 化合物(XIII)と(XIV)の反応は化合物(XIII)に対して化
合物(XIV)を１当量ないし大過剰使用し、無溶媒下もし
くは溶媒存在下、０〜＋２００℃で行うことができる。
この際、使用される溶媒としては、たとえば、水、ある
いはメタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル等のニトリル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性の極性溶媒
等が挙げられる。また、該反応に際しては脱酸剤として
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有
機塩基を加えてもよい。反応時間は、通常１０分間〜７
日間、好ましくは１時間〜２日間である。化合物(IV)は
たとえば以下に示す方法により得ることができる。
【化２３】 [式中、Ｙはナトリウムまたはカリウムを示し、Ｒ1およ
びＲ2は前記と同意義]
【化２４】 [式中、Ｔはp−メトキシベンジル、ベンジル等の保護基
を示し、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]
【００２１】化合物(II)とＹＳＨとの反応は前記Ａ法に
おける化合物(II)と(III)との反応と同様な条件下に行
われる。化合物(XV)と(XIV)との反応は前記の化合物(XI
II)と(XIV)との反応と同様な条件下で行われる。化合物
(XVI)と(XIV)との反応は前記の化合物(XIII)と(XIV)と
の反応と同様な条件下で行われる。化合物(VI)はたとえ
ば以下に示す方法により得ることができる。
【化２５】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義]
【化２６】 [式中、Ｔ1はベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキ
シカルボニル、トリフルオロアセチル、トリチル、ベン
ジルなどのアミノ基の保護基を示し、Ａ、Ｒ1、R2および
Ｒ3は前記と同意義]
【００２２】
【化２７】 [式中、Ａ、Ｔ1およびＲ3は前記と同意義であるが、さ
らに−ＮＴ1Ｒ3がフタルイミドである場合を含む]
【化２８】 [式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸ1は前記と同意義］
【化２９】 ［式中、Ｘ1およびＲ3は前記と同意義]
【化３０】 [式中、Ａ、Ｒ3およびＴ1は前記と同意義であるが、さ
らに−ＮＴ1Ｒ3がフタルイミドである場合を含む]
【００２３】化合物(II)と(XVIII)との反応、化合物(I
I)と(XIX)との反応、化合物(IV)と(XXI)との反応、化合
物(II)と(XXII)との反応、および化合物(IV)と(XXV)と
の反応は、前記Ａ法における化合物(II)と(III)との反
応と同様な条件下に行われる。化合物(XXIII)の水酸基
のＸ1への変換は、Ｘ1がハロゲンの場合は、化合物(XXI
II)に三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭
化リンなどのリンハロゲン化物、赤リンとハロゲンある
いは塩化チオニルなどのハロゲン化剤を反応させること
により行われる。Ｘ1がトルエンスルホニルオキシ基ま
たはメタンスルホニルオキシ基である場合は化合物(XXI
II)にトルエンスルホニルクロリドまたはメタンスルホ
ニルクロリドを反応させることにより得られる。これに
つづく化合物(XXIV)との反応は、無溶媒または適当な溶
媒中、０〜２００℃で行われる。これらの反応は、自体
すべて公知の反応であり、公知の条件に準じて行うこと
ができる。
【００２４】化合物(XXVI)と(XIV)との反応は前記の化
合物(XIII)と(XIV)との反応と同様な条件下で行われ
る。化合物(X)は、たとえば、以下に示す方法で得られ
る。 (i)化合物(XXVII)にホスゲンを反応させた後、加熱し脱
塩酸する。 (ii)化合物(XXVIII)にシアン酸銀を反応させる。 これらの反応も、自体すべて公知の反応であり、公知の
条件に準じて行うことができる。
【化３１】 [式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義]
【化３２】 [式中、Ａ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義] 化合物(XII)は、たとえば、以下に示す方法により得る
ことができる。 (i)Ｘ2がＣｌの場合、(VI)にホスゲンを反応させる。 (ii)Ｘ2がフェノキシの場合、(VI)にクロル炭酸フェニ
ルを反応させる。 (iii)Ｘ2がイミダゾリルの場合、(VI)にカルボニルジイ
ミダゾールを反応させる。 これらの反応は、自体すべて公知の反応であり、公知の
条件に準じて行うことができる。
【００２５】前記保護基の除去反応は、自体すべて公知
の反応であり、公知の条件に準じて行うことができる。
たとえば、メルカプト基の保護基としてのp−メトキシ
ベンジル基はトリフルオロ酢酸中、酢酸第二水銀で処理
し、ついで、硫化水素または２−メルカプトエタノール
で処理することにより除去できる。ベンジル基は、アン
モニア水、金属ナトリウムで除去できる。たとえば、ア
ミノ基の保護基としてのベンジルオキシカルボニル基、
ベンジル基は触媒(パラジウムカーボン、酸化白金など)
の存在下、溶媒中(例、アルコール、酢酸、水、テトラ
ヒドロフランおよびこれらの混合溶媒など)、接触還元
反応(反応温度、０〜１００℃)で除去できる。トリチル
基、tert−ブトキシカルボニル基の場合、溶媒中(例、
水、アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど)、酸(例、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸や、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)
の存在下、０〜１５０℃で除去できる。トリフルオロア
セチル基は、アルカリ(例、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム水溶液)で処理することにより、容易に除
去できる。フタルイミド基は溶媒(例、メタノール、エ
タノール)中、ヒドラジン水和物と反応させることによ
り除去できる。上記の方法で得られる化合物(II)、(I
V)、(VI)、(X)、(XII)は、自体公知の下記のごとき分離
精製手段により単離することもできるが、反応混合物の
まま目的物(Ｉ)またはその塩の製造において原料として
提供してもよい。尚、上記化合物中(III)、(V)、(VI
I)、(XIII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XXI)、(XXII)、
(XXIV)、(XXV）は、たとえば「新実験化学講座１４巻、
有機化合物の合成と反応Ｉ〜Ｖ」（日本化学会編、丸
善、東京）；「新実験化学講座１５巻、酸化と還元Ｉ−
II」（日本化学会編、丸善、東京）；「オーガニック・
シンセシス（OrganicSyntheses）」（ジョン・ワイリー
・アンド・サンズ・インコーポレイティド( John Wiley
and Sons, Inc.）、ニューヨーク（ New York））;
「ザイルハイマーズ・シンセティック・メソッズ・オブ
・オーガニック・ケミストリー（Theilheimer's Synthe
tic Methods of Organic Chemistry）」（バーゼル(Bas
el)、ニューヨーク( New York)、カーガー(Karger)）な
どに記載の方法またはそれに準じた方法により製造する
ことができる。反応混合物からの化合物(I)またはその
塩の分離精製は通常の分離精製手段(例、抽出、濃縮、
ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー)に従い行われる。
【００２６】本発明の化合物(I)またはその塩は血管新
生阻害作用を有するので血管新生阻害剤、具体的に抗腫
瘍剤、抗炎症剤、抗慢性関節リウマチ剤、抗糖尿病性網
膜症剤などとして有用である。化合物(I)またはその塩
は毒性が低いので、そのまま粉末剤として、または適当
な剤形の医薬組成物として、哺乳動物(例、ヒト、ウサ
ギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモット)に対し
て経口的または非経口的に投与することができる。投与
量は投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによっ
て異なるが、化合物(I)またはその塩を、たとえば、抗
腫瘍剤として用いる際、該血管新生阻害剤は化合物(I)
またはその塩を薬理学的に許容され得る担体と混合する
ことにより得てもよい。化合物(Ｉ)またはその塩は点滴
剤、注射剤、カプセル剤、錠剤、坐剤、液剤、エマルジ
ョン、懸濁液およびその他の医薬として適切な剤形で用
いることもできる。非経口治療剤、たとえば、注射剤を
製造する際には、等張化剤(例、グルコース、Ｄ−ソル
ビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等)、保
存剤(例、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パ
ラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸
プロピル等)、抗凝固剤(例、デキストラン硫酸、ヘパリ
ン等)および緩衝剤(例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム
緩衝液等)等を用いてもよい。また、経口剤は、化合物
(I)またはその塩を乳糖等と混合してカプセル剤あるい
は公知の方法によって製造される糖衣錠等として用いら
れる。投与法は、たとえば、化合物(I)またはその塩を
注射剤として非経口的に前記哺乳動物の患部、皮下、静
脈内または筋肉内に約０.０５〜５０mg／kg／日、好ま
しくは約０.２〜２０mg／kg／日、より好ましくは０.５
〜１０mg／kg／日投与する。経口剤としては１日約０.
１〜５００mg／kg／日、好ましくは、約１〜１００mg／
kg／日、より好ましくは５〜５０mg／kg／日投与され
る。また、化合物(I)またはその塩は、外用剤としても
用いることができる。たとえば、化合物(I)またはその
塩を約０.０１〜２w／v％の濃度で等張液に溶解した液
剤、または、１gあたり約０.１〜５０mg含有する軟膏剤
として、前記哺乳動物の頭部、胸部、腹部、四肢などの
患部を洗浄あるいは塗布することにより、これらの部位
の腫瘍の予防および治療に用いることができる。
【００２７】
【実施例】つぎに、参考例、製造例、実施例および試験
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。尚、例中の
室温は１５〜２５℃を示す。 参考例１ ５−[２−(メチルスルホニルオキシ)エチルチオ]イミダ
ゾ[１,２−a]ピリジンの合成 ５−[２−(ヒドロキシ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]
ピリジン９.７１g(５０ミリモル)とトリエチルアミン１
０.５ミリリットル(７５.３ミリモル)の塩化メチレン３
００ミリリットル溶液に、氷冷撹拌下、メタンスルホニ
ルクロリド４.２６ミリリットル(５５ミリモル)を加
え、氷冷下２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物１３.６g(定量
的、褐色油状物)を得た。 ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ２.９７(３Ｈ,s),
３.２８(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz), ４.３５(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.４Ｈz), ７.０８(１Ｈ,dd,Ｊ＝７, １.２Ｈz),７.１
８(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.８, ７Ｈz), ７.６４(１Ｈ,m), ７.
７３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz), ７.９１(１Ｈ,m)
【００２８】参考例２ (１)５−[２−(メチルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,
２−a]ピリジンの合成 ５−[２−(メチルスルホニルオキシ)エチルチオ]イミダ
ゾ[１,２−a]ピリジン２.１８g(８ミリモル)、トリエチ
ルアミン２.２４ミリリットル(１６ミリモル)および４
０％メチルアミン−メタノール溶液２０ミリリットルの
クロロホルム２０ミリリットル溶液を、３時間加熱還流
した。反応液を３Ｎ−ＮaＯＨで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をカラムクロ
マトグラフィー(溶出液:メタノール／クロロホルム＝
１:１０)で精製し、目的物７８１mg(４７.１％、 淡褐
色油状物)を得た。 ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ２.３１(１Ｈ,br),
２.８８(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz), ３.１６(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.４Ｈz),６.９４(１Ｈ,dd,Ｊ＝７, １Ｈz), ７.１５
(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.５８(１Ｈ,dd,Ｊ＝９,
１Ｈz), ７.６９(１,d,Ｊ＝１.２Ｈz), ７.８６(１Ｈ,
s) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２９０,３１０５,２９３０,２８５
０,２７９０,１６５５,１６１５,１５３０,１４９０ 参考例２(１)と同様にして下記の化合物を得た。
【００２９】(２)５−[２−(エチルアミノ)エチルチオ]
イミダゾ[１,２−a]ピリジン ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.１１(３Ｈ,t,Ｊ
＝７Ｈz), １.８８(１Ｈ,br), ２.７０(２Ｈ,m),２.９
０(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２Ｈz),３.１５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２Ｈ
z), ６.９４(１Ｈ,dd,Ｊ＝７,１Ｈz),７.１６(１Ｈ,dd,
Ｊ＝９, ７Ｈz),７.５９(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, １Ｈz), ７.
７０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz), ７.８７(１Ｈ,s) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２８０,３１０５,２９６５,２９３
０,２８９０,２８２０,１６５５,１６２０,１５３０,１
４９０
【００３０】参考例３ ５−[２−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリ
ジンの合成 ５−[２−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリ
ジン・２塩酸塩１３.３１g(５０ミリモル)のクロロホル
ム２００ミリリットル懸濁液を、３Ｎ−水酸化ナトリウ
ム５０ミリリットルで洗浄後、水層をクロロホルム抽出
し、クロロホルム層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒留去後、目的物９.６３g(９９.７％、
淡黄色油状物)を得た。 ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.６７(２Ｈ,br),
２.９５(２Ｈ,m), ３.０８(２Ｈ,m),６.９５(１Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz), ７.１５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９.２, ７Ｈz), ７.５
９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.２Ｈz), ７.７１(１Ｈ,s), ７.８８
(１Ｈ,s)
【００３１】参考例４ ５−[３−(アミノ)プロピルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピ
リジンの合成 １０％（ｗ／ｗ）水酸化カリウム６９.３g(１０５ミリ
モル)とジメチルスルホキシド５０ミリリットルの混合
溶液に、Ｓ−[３−(アミノ)プロピル]イソチオウレア・
２臭化水素酸塩８.８５g(３９ミリモル)を加え、室温で
１.５時間撹拌した。反応混合物に、５−クロロイミダ
ゾ[１,２−a]ピリジン３.０５g(２０ミリモル)を加え、
室温で１.５時間撹拌後、６５℃で２０時間撹拌した。
反応液に水を加え、クロロホルム抽出後、１Ｎ−水酸化
ナトリウムで数回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒留去後、目的物２.６６g(６４.３％、 淡黄
色油状物)を得た。 ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl)δ: １.２９(２Ｈ,br),
１.８０(２Ｈ,m), ２.８５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz), ３.
０８(２Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz), ６.９１(１Ｈ,dd,Ｊ＝７,
１Ｈz), ７.１６(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.５８
(１Ｈ,d,Ｊ＝９,１Ｈz), ７.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈ
z), ７.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz)
【００３２】製造例１ (１)５−[２−(メトキシカルボニルアミノ)エチルチオ]
イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合物１)の合成 ５−[２−(アミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリ
ジン１.９３g(１０ミリモル)とトリエチルアミン１.５
３ミリリットル(１１ミリモル)の塩化メチレン３０ミリ
リットル溶液に、氷冷撹拌下、クロロぎ酸メチル０.７
７ミリリットル(１０ミリモル)を加え、室温で２０分間
撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液:エタ
ノール／酢酸エチル＝１:１０)で精製し、目的物１.６
８g(６６.９％, 無色結晶)を得た。 融点 １９８.０−２００.０℃ 元素分析、Ｃ11Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５２.５７,Ｈ;５.２１,Ｎ;１６.７２． 実測値 Ｃ;５２.６８,Ｈ;５.２２,Ｎ;１６.６０ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ３.１２(２Ｈ,m),
３.４０(２Ｈ,m), ３.６８(３Ｈ,s), ５.１０(１Ｈ,b
r), ７.００(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),７.１６(１Ｈ,dd,Ｊ＝
９, ７Ｈz), ７.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz), ７.７２(１
Ｈ,s), ７.８７(１Ｈ,s)
【００３３】製造例１(１)と同様にして下記の化合物を
得た。 (２)５−[２−(エトキシカルボニルアミノ)エチルチオ]
イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合物２) 融点 ６８−７０℃ 元素分析、Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５４.３２,Ｈ;５.７０,Ｎ;１５.８４ 実測値 Ｃ;５４.４３,Ｈ;５.７５,Ｎ;１５.８３
【００３４】(３)５−[２−(プロピルオキシカルボニル
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合
物３) 融点 ６２−６４℃ 元素分析、Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５５.８９,Ｈ;６.１３,Ｎ;１５.０４ 実測値 Ｃ;５５.８７,Ｈ;６.０９,Ｎ;１４.９６ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ０.９２(３Ｈ,t,Ｊ
＝７.４Ｈz), １.６２(２Ｈ,m), ３.１４(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz),３.４２(１Ｈ,m),４.０１(１Ｈ,t,Ｊ＝６.６
Ｈz), ５.０７(１Ｈ,br), ７.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),
７.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.６０(１Ｈ,d,Ｊ
＝９Ｈz),７.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz),７.８６(１
Ｈ,s) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２１０,３０２５,２９６５,１６９
５,１６２０,１５４５,１４９０,１２７５
【００３５】(４)５−[２−(ブチルオキシカルボニルア
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合物
４) 融点 ７５−７６℃ 元素分析、Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５７.３１,Ｈ;６.５３,Ｎ;１４.３２ 実測値 Ｃ;５７.３２,Ｈ;６.５５,Ｎ;１４.２３ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ０.９３(３Ｈ,t,Ｊ
＝７Ｈz), １.３５(２Ｈ,m), １.５８(２Ｈ,m), ３.１
４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz), ３.４１(２Ｈ,m),４.０５
(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz),５.０４(１Ｈ,br), ７.１６(１
Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.６０(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),
７.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz), ７.８５(１Ｈ,s) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３４９０,３２１０,２９７０,１６９
５,１６１５,１５００,１２８５
【００３６】(５)５−[２−(イソプロピルオキシカルボ
ニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン
(化合物５) 融点 ８０.０−８１.０℃ 元素分析、Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５５.８９,Ｈ;６.１３,Ｎ;１５.０４ 実測値 Ｃ;５５.８５,Ｈ;６.１４,Ｎ;１４.９６ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.２２(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.２Ｈz), ３.１４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz),３.４１
(２Ｈ,m), ４.９４(１Ｈ,br),７.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈ
z), ７.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.６１(１Ｈ,
d,Ｊ＝９, ７Ｈz),７.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz), ７.
８６(１Ｈ,s) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２２０,３０２５,２９７０,１７０
５,１６３０,１５４５,１３００,１２４０
【００３７】(６)５−[２−(イソブチルオキシカルボニ
ルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化
合物６) 融点 ７５−７６℃ 元素分析、Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５７.３１,Ｈ;６.５３,Ｎ;１４.３２ 実測値 Ｃ;５７.２９,Ｈ;６.５３,Ｎ;１４.４１ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ０.９１(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.８Ｈz), １.８９(１Ｈ,m), ３.１４(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.４Ｈz),３.４２(２Ｈ,m),３.８４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６
Ｈz), ５.１５(１Ｈ,br), ７.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),
７.１６(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.５９(１Ｈ,d,Ｊ
＝９Ｈz),７.７０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz),７.８５(１
Ｈ,s)
【００３８】(７)５−[２−(アリルオキシカルボニルア
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合物
７) 融点 ７２.５−７３.５℃ 元素分析、Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５６.３０,Ｈ;５.４５,Ｎ;１５.１５ 実測値 Ｃ;５６.３４,Ｈ;５.４４,Ｎ;１５.０４ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ３.１５(２Ｈ,t,Ｊ
＝６.４Ｈz), ３.４３(２Ｈ,m), ４.５６(２Ｈ,m), ５.
０７(１Ｈ,br), ５.１８−５.３６(２Ｈ,m), ５.９０
(１Ｈ,m), ７.０２(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz), ７.１７(１Ｈ,
dd,Ｊ＝９, ７Ｈz),７.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz), ７.７
２(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz), ７.８６(１Ｈ,m) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２０５,３０２０,１７００,１６２
５,１５７０,１４９０,１２７０
【００３９】(８)５−[２−[２,２,２−(トリクロロ)エ
トキシカルボニルアミノ]エチルチオ]イミダゾ[１,２−
a]ピリジン(化合物８) 融点 １１３.０−１１４.０℃ 元素分析、Ｃ12Ｈ12Ｎ3Ｏ2ＳＣl3として、 計算値 Ｃ;３９.１０,Ｈ;３.２８,Ｎ;１１.４ 実測値 Ｃ;３９.２３,Ｈ;３.２７,Ｎ;１１.２５ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ３.１７(２Ｈ,t,Ｊ
＝６.４Ｈz), ３.４８(２Ｈ,m), ４.７３(２Ｈ,s), ５.
５２(１Ｈ,br), ７.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz), ７.１７
(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈ
z), ７.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz), ７.８７(１Ｈ,m) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３１９５,２９７５,１７２５,１６１
５,１５４５,１４８５,１２６０,１２１０
【００４０】(９)５−[２−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合
物９) 融点 ５２.０−５３.０℃ 元素分析、Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;６２.３６,Ｈ;５.２３,Ｎ;１２.８３ 実測値 Ｃ;６２.３４,Ｈ;５.２２,Ｎ;１２.７５ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ３.１４(２Ｈ,t,Ｊ
＝６.４Ｈz), ３.４３(２Ｈ,m), ５.０９(２Ｈ,s), ５.
１７(１Ｈ,br), ６.９９(１Ｈ,d,Ｊ＝６.８Ｈz),７.１
３(１Ｈ,dd,Ｊ＝９.２, ６.８Ｈz), ７.３５(５Ｈ,s),
７.５９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.２Ｈz), ７.６９(１Ｈ,s), ７.
８４(１Ｈ，ｓ）
【００４１】（１０)５−[２−[(９−フルオレニル)メ
チルオキシカルボニルアミノ]エチルチオ]イミダゾ[１,
２−a]ピリジン(化合物１０) 融点 １０５.０−１０８.０℃ 元素分析、Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓ・０.４Ｈ2Ｏとして、 計算値 Ｃ;６９.０７,Ｈ;５.０５,Ｎ;９.６７ 実測値 Ｃ;６９.１４,Ｈ;５.２３,Ｎ;９.９６ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ３.１３(２Ｈ,t,Ｊ
＝６Ｈz), ３.４２(２Ｈ,m), ４.２１(１Ｈ,t,Ｊ＝６.
６Ｈz), ４.４３(２Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz),５.１７(１Ｈ,
br), ７.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz),７.１５(１Ｈ,dd,
Ｊ＝８.６, ７.４Ｈz), ７.２９−７.４６(４Ｈ,m),
７.５３−７.６５(３Ｈ,m), ７.６０−７.８７(４Ｈ,m) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２０５,３０２０,１７１０,１６２
５,１５５０,１４８５,１４５０,１２７０
【００４２】(１１)５−[２−(フェノキシカルボニルア
ミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合物
１１) 融点 ９６.０−９７.０℃ 元素分析、Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;６１.３２,Ｈ;４.８２,Ｎ;１３.４１ 実測値 Ｃ;６１.３５,Ｈ;４.８６,Ｎ;１３.３０ ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２００,３００５,１７２５,１６１
５,１５５５,１４８５,１２７０,１２１０
【００４３】(１２)５−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−イソプ
ロピルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ
[１,２−a]ピリジン(化合物１２) ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.０２−１.３５
(６Ｈ,m), ２.９１(３Ｈ,s), ３.０５−３.２６(２Ｈ,
m), ３.３８−３.６０(２Ｈ,m), ４.８９(１Ｈ,m), ７.
０１(１Ｈ,br), ７.１８(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.
６０(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz), ７.７１(１Ｈ,s), ７.８４
(１Ｈ,s) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２２０,３０２５,２９７０,１７０
５,１６３０,１５４５
【００４４】(１３)５−[２−(Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ
ロピルオキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ
[１,２−a]ピリジン(化合物１３) ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ０.９５−１.３５
(９Ｈ,m), ３.０２−３.６８(６Ｈ,m),４.９０(１Ｈ,
m), ７.０４(１Ｈ,m), ７.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈ
z), ７.６０(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz), ７.７２(１Ｈ,s),
７.８３(１Ｈ,s) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２２０,３０２５,２９７０,１７０
５,１６３０,１５４５
【００４５】(１４)５−[３−(メトキシカルボニルアミ
ノ)プロピルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン(化合物
１４) 融点 ６９.０−７０.０℃ 元素分析、Ｃ12Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓとして、 計算値 Ｃ;５４.３２,Ｈ;５.７０,Ｎ;１５.８４ 実測値 Ｃ;５４.４８,Ｈ;５.７４,Ｎ;１５.７２ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.８５(２Ｈ,m),
３.０２(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz), ３.３２(２Ｈ,m), ３.６
７(３Ｈ,s), ４.８５(１Ｈ,br),６.９１(１Ｈ,dd,Ｊ＝
７, １.２Ｈz), ７.１５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.
５８(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz), ７.７０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈ
z),７.８４(１Ｈ,s)
【００４６】(１５)５−[３−(イソプロピルオキシカル
ボニルアミノ)プロピルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジ
ン(化合物１５) ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.２２(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.２Ｈz), １.８５(２Ｈ,m), ３.０３(２Ｈ,m), ３.
３１(２Ｈ,m), ４.８２(１Ｈ,br), ４.９０(１Ｈ,hepte
t,Ｊ＝６.２Ｈz),６.９０(１Ｈ,dd,Ｊ＝７, １Ｈz),
７.１５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.５７(１Ｈ,m),
７.６９(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz), ７.８４(１Ｈ,m) ＩＲ(ＫＢr)cm-1: ３２１０,３０２５,２９６５,１６９
５,１６２０,１５４５,1490,１２７５
【００４７】(１６)５−[１−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−４−ピペリジルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン
(化合物１６) ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.４５(９Ｈ,s),
１.５０−１.９８(４Ｈ,m), ２.９０(２Ｈ,m), ３.３６
(１Ｈ,m), ３.９８(２Ｈ,m), ７.０３(１Ｈ,dd,Ｊ＝７,
１.２Ｈz), ７.１５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.６
４(１Ｈ,m),７.７０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz), ７.９６
(１Ｈ,m)
【００４８】(１７)５−[１−(イソプロピルオキシカル
ボニル)−４−ピペリジルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリ
ジン(化合物１７) ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.２３(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.２Ｈz), １.５０−１.９８(４Ｈ,m), ２.９４(２
Ｈ,m), ３.３７(１Ｈ,m),４.０３(２Ｈ,m), ４.９１(１
Ｈ,heptet,Ｊ＝６.２Ｈz), ７.０３(１Ｈ,dd,Ｊ＝７,
１.２Ｈz),７.１６(１Ｈ,dd,Ｊ＝９, ７Ｈz), ７.６５
(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz), ７.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２Ｈz),
７.９７(１Ｈ,s)
【００４９】製造例２ (１)３−ブロモ−５−[２−(イソプロピルオキシカルボ
ニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン
(化合物１８)の合成 ５−[２−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン ２７９mg(１ミリ
モル)のクロロホルム５ミリリットル溶液に、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド１８７mg(１.０５ミリモル)を加え、
室温で１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル)で精製し、
目的物２９６mg(８２.７％, 無色結晶)を得た。 融点 １０３.０−１０４.０℃ 元素分析、Ｃ13Ｈ16Ｎ3Ｏ2ＳＢrとして、 計算値 Ｃ;４３.５８,Ｈ;４.５０,Ｎ;１１.７３ 実測値 Ｃ;４３.６０,Ｈ;４.５３,Ｎ;１１.７４ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.２２(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.２Ｈz), ３.１１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz), ３.４２
(２Ｈ,m), ４.９０(１Ｈ,heptet,Ｊ＝６.２Ｈz),４.９
６(１Ｈ,br), ７.００(１Ｈ,dd,Ｊ＝７, １.２Ｈz),
７.１４(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.８,７Ｈz), ７.５７(１Ｈ,dd,
Ｊ＝８.８, １.２Ｈz),７.５９(１Ｈ,s) 製造例２(１)と同様にして下記の化合物を得た。
【００５０】(２)３−クロロ−５−[２−(イソプロピル
オキシカルボニルアミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−
a]ピリジン(化合物１９) 融点 １１３.０−１１４.０℃ 元素分析、Ｃ13Ｈ16Ｎ3Ｏ2ＳＣl・０.２Ｈ2Ｏとして、 計算値 Ｃ;４９.１９,Ｈ;５.２１,Ｎ;１３.２４ 実測値 Ｃ;４９.３８,Ｈ;５.２６,Ｎ;１３.２２ ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: １.２２(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.４Ｈz), ３.１２(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz), ３.４３
(２Ｈ,m), ４.９０(１Ｈ,heptet,Ｊ＝６.４Ｈz),４.９
６(１Ｈ,br), ６.９９(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.２, １.２Ｈz),
７.１０(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.８, ７.２Ｈz), ７.５３(１
Ｈ,dd,Ｊ＝８.８,１.２Ｈz), ７.５４(１Ｈ,s)
【００５１】製造例３ ５−[２−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]−３−モルホリノメチルイミダゾ[１,２−a]ピ
リジン(化合物２０)の合成 ３７％ホルマリン水溶液２１０mg(２.５９ミリモル)の
酢酸２ミリリットル溶液に氷冷下モルホリン２２６マイ
クロリットル(２.５９ミリモル)を加え、室温で４５分
間撹拌した。５−[２−(イソプロピルオキシカルボニル
アミノ)エチルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン６５１
mg(２.３３ミリモル)を加え、６０℃で２時間撹拌し
た。溶媒を留去後、残留物をクロロホルムで希釈し、１
Ｎ−ＮaＯＨ水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶出液:エタノール／酢酸エチル＝
１:10)で精製し、目的物４４２mg(５０.１％, 淡褐色固
体)を得た。 ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ: ０.９６(６Ｈ,d,Ｊ
＝６.２Ｈz), ２.５６(４Ｈ,m), ３.２６(２Ｈ,m), ３.
３６(２Ｈ,m), ３.６９(４Ｈ,m), ４.１０(２Ｈ,s),
４.５９(１Ｈ,heptet,Ｊ＝６.２Ｈz), ６.８５(１Ｈ,b
r), ７.０１(１Ｈ,d,Ｊ＝５Ｈz), ７.１３(１Ｈ,dd,Ｊ
＝８.６, ６.６Ｈz), ７.５１(１Ｈ,s),７.５３(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６Ｈz)
【００５２】製造例４ ５−[２−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン・塩酸塩(化合物２
１)の合成 ５−[２−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)エチ
ルチオ]イミダゾ[１,２−a]ピリジン２７９mg(１ミリモ
ル)のメタノール(１０ミリリットル)溶液を塩化水素−
メタノールで処理した。溶媒留去後、残留物をイソプロ
パノール−酢酸エチル−エーテルで結晶化した。エーテ
ル洗浄、乾燥後、目的物２９０mg(９２.１％, 無色結
晶)を得た。 融点 １４５−１５０℃ 元素分析、Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ・ＨＣlとして、 計算値 Ｃ;４９.４４,Ｈ;５.７４,Ｎ;１３.３０ 実測値 Ｃ;４９.５１,Ｈ;５.６４,Ｎ;１３.１４
【００５３】製造例５ ５−[４−(イソプロピルオキシカルボニルアミノ)ブチ
ルチオ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン（化合物２２）の
合成 ５−[４−(アミノ)ブチルチオ]イミダゾ[１,２−ａ]ピ
リジン３７０ｍｇ（１.６７ミリモル）とトリエチルア
ミン０.３５ミリリットル（２.５１ミリモル）の塩化メ
チレン２０ミリリットルに、氷冷撹拌下、クロロぎ酸イ
ソプロピル０.２５ｇ（２.０４ミリモル）を加え、氷冷
下で１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製し、目的物２
１５ｍｇ（４１.８％、淡黄褐色油状物）を得た。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２２（６Ｈ,
ｄ,Ｊ＝６.２Ｈｚ），１.５４−１.７２（４Ｈ,ｍ），
３.０２（２Ｈ,ｍ），３.１８（２Ｈ,ｍ），４.６６
（１Ｈ,ｂｒ），４.９０（１Ｈ,hept,Ｊ＝６.２Ｈ
ｚ），６.９０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７, １Ｈｚ），７.１５
（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９, ７Ｈｚ），７.５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝９Ｈｚ），７.７０（１Ｈ,ｍ），７.８４（１Ｈ,ｍ）
【００５４】実施例１ （１）化合物５ ５０ｇ （２）乳糖 １００ｇ （３）トウモロコシでん粉 １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 ２１０ｇ （１）、（２）、（３）の全量および３０ｇの（４）を水
で練合し、真空乾燥後製粒を行った。この製粒粉末に１
４ｇの（４）および（５）１ｇを混合し、打錠機で錠剤
とすることにより、１錠当たり（１）５０ｍｇを含有す
る錠剤１０００個を製造した。
【００５５】実施例２ つぎの成分を均一に練り合わせて軟膏を調整した。 化合物５ ０.５ｇ 流動パラフィン １ｇ 白色ワセリン 適量 全量 １００ｇ
【００５６】実施例３ （１）化合物５ １ｇ （２）カカオ脂 １９ｇ （１）と（２）の全量を約６０℃の水浴上で練合し、坐
剤型の中へ入れ、冷却し、１個２ｇの坐剤１０個を製造
した。
【００５７】実施例４ （１）化合物５ １０ｇ （２）乳糖 ４.５ｇ （３）トウモロコシでん粉 ４.５ｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００カプセル ２０ｇ 全ての成分をよく混合し、適当なゼラチンカプセルに充
填することにより、１カプセル当たり（１）１００ｍｇ
を含有するカプセル１００個を製造した。
【００５８】実施例５ つぎの成分を混合溶解してアンプル注射剤を調整した。
【００５９】試験例１ 内皮細胞の増殖に及ぼす目的化合物の作用 この実験はヒト臍帯静脈由来の内皮細胞(ＨＵＶＥ細胞)
を用いて行った。２×１０3個のＨＵＶＥ細胞をＧＩＴ
培地(日本製薬)に２.５％ＦＢＳ(ウシ胎仔血清)を加え
た完全培地に懸濁し、９６孔マイクロタイタープレート
に分注し、５％炭酸ガス−７％酸素−８８％窒素混合雰
囲気中、３７℃の温度で培養した。２４時間後、終濃度
２ng／ミリリットルのヒト組み換え型basicＦＧＦ(内皮
細胞増殖因子)を加え、さらに試験化合物を加えて、３
日間培養した。培養後、ＨＵＶＥ細胞の増殖率をＭＴＴ
法[キャンサー・トリートメント・レポーツ(Ｃancer
Ｔreatment Ｒeports)、７１巻、１１４１−１１４
９、１９８７年]で測定した。試験化合物はヒト臍帯内
皮細胞の増殖を抑制した。試験化合物のＩＣ50値(内皮
細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度)をＨＵＶ
Ｅ細胞の増殖曲線から求め、下表に示した（試験化合物
の番号は製造例における化合物番号を示す）。 この表に示すごとく、本発明の化合物はすぐれた内皮
細胞増殖抑制作用を有する。
【００６０】試験例２ ウシ動脈血管内皮細胞の増殖に及ぼす目的化合物の作用 この実験はウシ大動脈由来の内皮細胞（ＢＡＥ細胞）を
用いて行った。５×１０3個のＢＡＥ細胞を、ダルベッ
コ変法イーグル最小必要培地（Ｄ−ＭＥＭ培地）に５％
ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を加えた完全培地に懸濁し、９
６孔マイクロタイタープレートに分注し、５％炭酸ガス
−９５％空気混合雰囲気中３７℃の温度で培養した。２
４時間後、終濃度２ｎｇ／ミリリットルのヒト組換え型
ベイシック（ｂａｓｉｃ）ＦＧＦ（内皮細胞増殖因子）
を加え、さらに試験化合物を加えて、３日間培養した。
培養後、ＢＡＥ細胞の増殖率をＭＴＴ法［キャンサー・
トリートメント・レポーツ(Ｃancer Ｔreatment Ｒep
orts)、７１巻、１１４１−１１４９、１９８７年]で測
定した。試験化合物はウシ動脈血管内皮細胞の増殖を抑
制した。化合物１のＩＣ50値(内皮細胞増殖を５０％阻
害する試験化合物の濃度)は４８μＭであった。
【００６１】試験例３ ヒト臍帯静脈内皮細胞のホルボールエステルによる増殖
に及ぼす目的化合物の作用 この実験はヒト臍帯静脈由来の内皮細胞(ＨＵＶＥ細胞)
を用いて行った。２×１０3個のＨＵＶＥ細胞をＧＩＴ
培地(日本製薬)に２.５％ＦＢＳ(ウシ胎仔血清)を加え
た完全培地に懸濁し、９６孔マイクロタイタープレート
に分注し、５％炭酸ガス−７％酸素−８８％窒素混合雰
囲気中、３７℃の温度で培養した。２４時間後、終濃度
１nＭの１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール １３
−アセテート（ＴＰＡ）を加え、さらに試験化合物を加
えて、３日間培養した。培養後、ＨＵＶＥ細胞の増殖率
をＭＴＴ法[キャンサー・トリートメント・レポーツ(Ｃ
ancer Ｔreatment Ｒeports)、７１巻、１１４１−１
１４９、１９８７年]で測定した。試験化合物はヒト臍
帯内皮細胞のホルボールエステル（ＴＰＡ）による増殖
を抑制した。化合物１のＩＣ50値(内皮細胞増殖を５０
％阻害する試験化合物の濃度)は１５μＭであった。
【００６２】試験例４ ホルボールエステルによる細胞内カルシウム濃度上昇に
対する目的化合物の阻害作用 ４μＭフラー２（同仁化学研究所）を負荷させカバーグ
ラス上に培養したウシ大動脈内皮細胞（ＢＡＥ細胞）
を、２.５ミリリットルのヘペス緩衝液（ｐＨ７.５）を
入れた石英キュベット内に挿入した。この際、励起光の
入射方向と４５°の対角面にカバーグラスがくるように
固定した。蛍光測定は、日立製作所製分光蛍光光度計
Ｆ−４０００ にて測定し、３４０ｎｍおよび３８０ｎ
ｍで励起し、５０５ｎｍの蛍光を記録した。Ｆｍａｘは
カルシウム・イオノフォアであるイオノマイシン２ｕＭ
（カルバイロチェン社）にて、Ｆｍｉｎはカルシウム・
イオンのキレート剤であるＥＧＴＡ８ｍＭにて求めた。
細胞内カルシウムイオン濃度［Ｃａ++］iは、Ｋｄ＝２
２４ｎＭとしてツエンらの式、 ［Ｃａ++］i＝Ｋｄ×（Ｆ−Ｆｍｉｎ）／（Ｆｍａｘ−
Ｆ）を補正した式である以下の式により算出した。 ［Ｃａ++］i＝Ｋｄ×（Ｒ−Ｒｍｉｎ）×Ｓｆ2／（Ｒｍ
ａｘ−Ｒ）×Ｓｂ2、 Ｒ＝｛Ｄ（Ｗ1）−ＡｕｔｏＦ1｝／｛Ｄ（Ｗ2）−Ａｕ
ｔｏＦ2｝、ここで、Ｄ（Ｗ1）：励起波長Ｗ1の測定
値、Ｄ（Ｗ2）：励起波長Ｗ2の測定値、ＡｕｔｏＦ2：
Ｗ1における自家蛍光、ＡｕｔｏＦ2：Ｗ2における自家
蛍光、Ｒｍｉｎ：ゼロＣａ++におけるＲ＝Ｆｍｉｎ（Ｗ
1）／Ｆｍｉｎ（Ｗ2）、Ｒｍａｘ：飽和Ｃａ++濃度にお
けるＲ＝Ｆｍａｘ（Ｗ1）／Ｆｍａｘ（Ｗ2）、Ｓｆ2：
Ｗ2におけるＣａ++フリー状態の蛍光強度、Ｓｂ2：Ｗ2
におけるＣａ++結合状態の蛍光強度である。実験は種々
の濃度の試験化合物をキュベット内の溶液に添加し、５
分間のインキュベートを行った後、終濃度２ｎＭの１２
−Ｏ−テトラデカノイルホルボール１３−アセテート
（ＴＰＡ）を加え、蛍光強度の変化を観察した。試験化
合物は、このホルボールエステル（ＴＰＡ）による細胞
内カルシウム濃度の上昇を阻害することがわかった。化
合物１の濃度の変化に対する阻害活性の変化を下表に示
す。 ホルボールエステルによる細胞内カルシウム濃度の上昇
に対する化合物１の阻害活性
【００６３】
【発明の効果】本発明化合物(I)およびその塩を含有す
る血管新生阻害剤は優れた作用を有し、この作用に基づ
きヒトおよび哺乳動物における腫瘍、慢性関節リウマチ
などに対する治療、予防剤などの医薬として有用であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８Ｅ (56)参考文献 特開 昭53−141292（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−7287（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−152391（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/41 - 31/49 C07D 471/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ａは （１）式 【化３３】 （式中、ｋ、ｍおよびｎはそれぞれ０〜５の整数を示
    し、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は各々 (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
    環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
    キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
    アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
    換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
    ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
    ７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
    ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
    ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
    低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
    置換基を有していてもよい）、 (iv)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (v)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基はハ
    ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低
    級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
    カルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有し
    ていてもよい）または (vii)イオウ、酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子
    を１〜４個含有する芳香族単環もしくは二環式ヘテロ環
    基で炭素原子を介して結合する複素環基（この複素環基
    はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
    コキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミ
    ノ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
    ルキルカルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基
    を有していてもよい）を示す）で表わされる基、または （２）式 【化３４】 （式中、ｏおよびｐはそれぞれ０〜５の整数を示す）で
    表わされる基を、 Ｒ1およびＲ2は同一または相異なり、 (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
    環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
    キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
    アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
    換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
    ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
    ７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
    ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
    ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
    低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
    置換基を有していてもよい）、 (iv)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (v)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基はハ
    ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低
    級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
    カルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有し
    ていてもよい）、 (vii)ハロゲン、(viii)ニトロ基、(ix)ニトロソ基、(x)
    保護されていてもよいアミノ基、(xi)低級アルコキシカ
    ルボニル基または(xii)低級アルキルカルバモイル基
    を、 Ｒ3は (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
    環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
    キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
    アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
    換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
    ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
    ７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
    ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
    ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
    低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
    置換基を有していてもよい）、 (iv)炭素数３〜８のシクロアルキル基（このシクロアル
    キル基はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、４ないし７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェ
    ノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイ
    ル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ
    −カルボニル、低級アルキル−カルバモイルから選ばれ
    る１ないし５個の置換基を有していてもよい）、 (v)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）ま
    たは (vii)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基は
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコ
    キシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、
    低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキ
    ルカルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有
    していてもよい）を、 あるいはＲ3とＲ5またはＲ6、あるいはＲ3とＲ7または
    Ｒ8、あるいはＲ3とＲ9またはＲ10が結合して式 【化３５】 （式中、ＱおよびＲはそれぞれ２または３を示す）で表
    わされる基を形成していてもよく、 Ｒ4は (i)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
    環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
    キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
    アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
    換基を有していてもよい）、 (ii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロゲ
    ン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７
    員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナ
    フトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒ
    ドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低
    級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
    換基を有していてもよい）、 (iii)炭素数３〜８のシクロアルキル基（このシクロア
    ルキル基はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルア
    ミノ、４ないし７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フ
    ェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモ
    イル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキ
    シ−カルボニル、低級アルキル−カルバモイルから選ば
    れる１ないし５個の置換基を有していてもよい）、 (iv)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (v)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）ま
    たは (vi)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基はハ
    ロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、低
    級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキル
    カルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有し
    ていてもよい）を示す。〕で表わされる化合物またはそ
    の医薬上許容される塩を含有する血管新生阻害剤。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が (i)水素、 (ii)低級アルキル基（この低級アルキル基はハロゲン、
    ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし７員の
    環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−ナフト
    キシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニル、低級
    アルキル−カルバモイルから選ばれる１ないし５個の置
    換基を有していてもよい）、 (iii)低級アルケニル基（この低級アルケニル基はハロ
    ゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、４ないし
    ７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェノキシ、１−
    ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイル、シアノ、
    ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
    低級アルキルカルバモイルから選ばれる１ないし５個の
    置換基を有していてもよい）、 (iv)炭素数３〜８のシクロアルキル基（このシクロアル
    キル基はハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、４ないし７員の環状アミノ、低級アルコキシ、フェ
    ノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ、カルバモイ
    ル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ
    −カルボニル、低級アルキル−カルバモイルから選ばれ
    る１ないし５個の置換基を有していてもよい）、 (v)フェニル−低級アルキル基（このフェニル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）、 (vi)ナフチル−低級アルキル基（このナフチル部はハロ
    ゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシカル
    ボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルから
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい）ま
    たは (vii)炭素数６〜１４のアリール基（このアリール基は
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコ
    キシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、
    低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキ
    ルカルバモイルから選ばれる１ないし４個の置換基を有
    していてもよい）である請求項１記載の血管新生阻害
    剤。
  3. 【請求項３】 保護されていてもよいアミノ基がアミノ
    基、低級アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ7-10アラルキ
    ル−カルボニルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニル
    アミノ基、低級アルキルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ
    7-10アラルキルオキシカルボニルアミノ基またはＣ6-10
    アリールオキシカルボニルアミノ基である請求項１記載
    の血管新生阻害剤。
  4. 【請求項４】 抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗慢性関節リウマ
    チ剤または抗糖尿病性網膜症剤である請求項１記載の血
    管新生阻害剤。
JP03187305A 1990-07-30 1991-07-26 血管新生阻害剤 Expired - Fee Related JP3135616B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP03187305A JP3135616B2 (ja) 1990-07-30 1991-07-26 血管新生阻害剤

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20296390 1990-07-30
JP2-202963 1990-07-30
JP3-121277 1991-05-27
JP12127791 1991-05-27
JP03187305A JP3135616B2 (ja) 1990-07-30 1991-07-26 血管新生阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0539221A JPH0539221A (ja) 1993-02-19
JP3135616B2 true JP3135616B2 (ja) 2001-02-19

Family

ID=27314218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP03187305A Expired - Fee Related JP3135616B2 (ja) 1990-07-30 1991-07-26 血管新生阻害剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP3135616B2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1745797A3 (en) * 1998-03-24 2007-07-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vascularization inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0539221A (ja) 1993-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69737980T2 (de) Nitrosierte und nitrosylierte alpha-adrenorezeptoreantagonisten, zubereitungen und deren verwendungen
US6323234B1 (en) Methods to treat gastrointestinal lesions and to reduce drug-induced gastrointestinal or renal toxicity
US6593347B2 (en) Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AU722480B2 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
WO1996016940A1 (fr) Nouveau derive d'amidinonaphtyle ou sel de celui-ci
WO1998019672A9 (en) Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
WO2006099416A1 (en) 2-methyl indole cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP3348548A1 (en) Nitric oxide-releasing prodrug molecule
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
CA3015285A1 (en) Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
EP0623023A1 (en) Retroreverse pyrrole-amidino oligopeptide anticancer agent analogues, preparation of same, and pharmaceutical compositions containing such analogues
CA3167361A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
JP3135616B2 (ja) 血管新生阻害剤
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CA2577446C (en) 2-arylcarbamoyl-indoles as cytokine inhibitors
JPS61210071A (ja) 抗高血圧性ジヒドロピリジン誘導体
EP2725025A1 (fr) Dérives de 1H-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du P2Y12
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
JP2022542518A (ja) 終末糖化産物の抑制剤
JPH09227495A (ja) フェノール誘導体及びその製法
JPH0678327B2 (ja) ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
JPS6129959B2 (ja)
JPH0687812A (ja) 生理活性を有するオキシム類およびそれらのｏ−アシル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20001024

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees