PL163419B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL

Info

Publication number
PL163419B1
PL163419B1 PL90288077A PL28807790A PL163419B1 PL 163419 B1 PL163419 B1 PL 163419B1 PL 90288077 A PL90288077 A PL 90288077A PL 28807790 A PL28807790 A PL 28807790A PL 163419 B1 PL163419 B1 PL 163419B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
formula
preparation
group
halogen
Prior art date
Application number
PL90288077A
Other languages
English (en)
Other versions
PL288077A1 (en
Inventor
Kazuo Ando
Nobuko Asai
Fumitaka Ito
Takashi Mano
Masami Nakane
Kunio Satake
Kaoru Shimada
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL288077A1 publication Critical patent/PL288077A1/xx
Publication of PL163419B1 publication Critical patent/PL163419B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona, dwu war­ tosciowa grupe alkilowa Cn, w której n oznacza 0,1, 2,3,4, lub 5, R1 oznacza C1 - 3-alkil, C1 - 3-alkoksyl lub atom chlorowca a R 1 oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R 2 i R 3 niezaleznie oznaczaja atom wo­ doru, C1 - 4-alkil, C1 - 4-alkoksyl, grupe C1 -4-alkilotio lub atom chlorowca, a X oznacza metylen ewentualnie podstawiony metylem lub atom tlenu, a takze farma­ kologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze 2a, w którym R 2, R 3 maja wyzej podane znaczenie, a linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie podwójne miedzy pozycjami 2 i 3 lub 3 i 4, poddaje sie redukcji po czym ewentualnie powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza prostołaócuchowy lub rozgałęziony, dwuwartościowę grupę alkilowy Cn, w której n oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, Rj oznacza C^_j-alkil, Cj_ j-alkoksyl lub atom chlorowca, a R oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym R? i Rj niezależnie oznaczajy atom wodoru, Cj 4--Ι11Ι, Cj_j-alkaksyl, grupę Cj_j-alkilot10 lub atom chlorowca, a X oznacza metylen ewentualnie podstawiony metylen lub atom tlenu, a także farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiyzków z kwasami. Związki o wzorze l inhlbltujy działanie enzymów lipoksygenazy i/luo cyklogenazy, a zatem sy użyteczne jako inhibitory tych enzymów, a ponadto znajduję zastosowanie w leczeniu różnych stanów uczuleniowych i zapalnych u ssaków.
Z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 249407 znane sy zwiyzki benzoksazolonu zawierające w pozycji 6 grupę alkiloaminową. Zwiyzki te majy zdolność inhibitowania lipoksygenazy i/lub cykloksygenazy.
Związki o wzorze 1 różnią się od wspomnianych znanych związków podstawnikiem w pozycji 4, 5 lub 7.
Stosowane tu określenie atom chlorowca dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Korzystny grupę związków stanowią związki o wzorze 1, w których n oznacza 0 lub 1, a Rj oznacza atom chlorowca. Szczególnie korzystne sy związki, w których Rj oznacza atom fluoru w pozycji 5, a X oznacza atom tlenu.
Orugą korzystną grupę stanowią związki o wzorze 1, w których n oznacza l, a Rj oznacza Cj j-alkil. Szczególnie korzystne są związki, w których Rj oznacza 5-etyl, a X oznacza atom tlenu.
Trzecią korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1, w którym Rj oznacza Cj_j-alkoksyl. Szczególnie korzystne są związki, w których Rj oznacza metoksyl, n oznacza 1, a X oznacza atom tlenu.
Olef mowę związki o wzorze 1, to jest te zawierające podwójne wiązanie między pozycjami 2 i 4 w rodniku R, są związkami nowymi. Są one same w sobie aktywnymi inhibitorami enzymów LC/CO, a ponadto służą jako związki wyjściowe w sposobie według wynalazku, polegającym na wytwarzaniu drogą redukcji odpowiednich związków o wzorze 1, w których R oznacza grupę o wzorze 2a, w której R2, Rj i X mają wyżej podane znaczenie, a linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie między pozycjami 2 i 3 lub 3 1 4.
163 419
Szczególnie korzystną metodą redukcji jest uwodornienie związku o wzorze 1 w atmosferze wodoru, w obecności katalizatora typu metalu szlachetnego, w odpowiednim rozpuszcza-niku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. eter etylowy, THF, dioksan, octan etylu i Cj-alkanole, takie jak metanol lub etanol. Można stosować znane katalizatory typu mettli szlachetnych, takie jak nikiel, pallad, platyna i rod. Szczególnie korzystne są Henek platyny i pallad na węglu, k pewnych przypadkach korzystniejszy jest katalizator platynowy, gdyż jest on dosyć odporny na zatrucie siarką. Uwoodmienie prowadzi się pod niskim ciśneeneem wodoru A,013 x 10_l 4,052 x H)' MPp-, o ^mperaturze pokojowej. Gdy uwodornienie zajdzie do l<ońca /2 - 24 godziny/ katalizator odsącza się, po czym wyodrębnia się i ewe^cs^ie oczyszcza produkt o wzorze 1, w kt^óyyrn i oznacza grupę o wzorze 2.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centrum -5>^π^ι1γι i, a zatem mogą istnieć w postaci par enamcjomeróo. Zakresem wynalazku jest objęte wytwarzanie poszczególnych czystych enancjomerów, racematów, a także mieszanin tn-ncJomeΓÓw częściowo lub całkowicie rozdzielanych według czynności optycznej.
Do farmakologicznie czynnych addycyjnych soli związków o wzorze 1 z kwasami należą związki z kwasami nietoksycznymi, takie jak np. chlorowodorek, brrnowodortk, siarczan, wodorosl-rcr_-n, fosforan, kwaśny fosforan, octan, cytrynian, fumaran, glulonlan, mleczan, nalem-n, bursztynian, winian, metanosulfoman, benzenosulfonian, tuluenusuifonian i mrówczan.
Sole wytwarza się z łatwością kontaktując związek ze stechiometryczną il.ością odpowiedniego kwasu mneralnego 5 lub organicznego, w roztworze wodnym lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. Sól można wyodrębnić przez wytrącenie lub odparowanie rozpuszcza luka.
Jak już wspomnl-no, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mhibitują działanie lipkkyggenazy /10/ 10 ι/łub cykloksygenazy /CO/. Diałame to zademonstrowano w teście z komórkami jamy otrzewnowej szczura, w któtym określono wpływ związków na metabolizm kwasu -r-cmdcnowego . Zgodnie z tego testu korzystne związki o wzorze 1 mają niskie wartości IDwynoszące 0,5 - 30 pnoh.
Zdolność związków o wzorze 1 do L0 l/lub CO czym je użytecznymi w leczeniu objawów wywoływanych przez endogenne meaDoolty powstające w organzAie ssaka w trakcie przemian kwasu arachidowego. Związki te można zatem stosować w pΓrfl-aktyce i leczeniu stanów chorobowych, w których czynnikeni sprawczym jest nagromadzenie się meta□orltów kwasu -rachidowego, np. astmy oskrzelowej na 11 e uczulenoowym, schorzeń skóry, pierwotnie postępującego gośćca stawowego, zapalenia kostπos-owowtyo i zakrzepicy.
Działanie związków o wzorze 1 można także zademonstrować w standaddciwym teście pokara ytnιπoweyr obrzęku łapy szczura /C.A. Jinter i inni, Proc. Soc, Εχρ. θιοί. III, str. 544 /1962/ lak nęc związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole są szczególnie cenne w leczeniu i łagodzeniu stanów uczuleniowych i zapalnych u ludzi, a także jako inhibitory L0 i 00.
Związki o wzorze 1 i ich sole miżna podawać jako takie lub, korzystnie w postaci preparatów farmaceutycznych, w połączeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikeem lub rozcieńczalnikiem. Związki można poO-w-ć znanym Orogam , w tym doustnie, pozajeli oowo i przez inhalację. Dawka doustna wynosi 0,1 - 20 mg/kg, a korzystnie około 0,1 - 1,0 mg/kg wagi ciała pacjenta dziennie, w daokacn pojedynczych lub podzielonych. Przy podawaniu doustnym stosuje się 0,1 - 1,0 mg/kg dziennie, w pewnych przypadkach nożna stosować dawki spoza tych zakresów, o zależności od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta, nasilenia objawów i siły działania konkretnego poO-wantgo związku.
Przy podawaniu oous1ntm stosuje się np. tabletki, syrupy, proszki, tabletki podjęzykowe lub kapsułki, względnie wodne roztwory lub zawiesiny. Tabletki do poO-wania doustnego mogą zawierać powszechnie używane nośniki, takie jsk laktoza lob skrobia kukurydziana. Ponadto z reguły zawierają one środki pośłzzgowe, takie jak stearynian magnerooy. W przypadku kapsułek użytecznymi nośnikami są laktoza i wysuszona skruuia kukurydziana. .1 wodnych zawiesinach substancję czynną łączy się z emu Iga torami i suspensoram. .1 razie potrzeby nożna dodaoać pewne środki słodzące ι/luo smakowe.
163 419
Oo podawania domięśniowego, ddatczAwnaweia, pad.%k<lcaei;o:i ύ dożylnego stosuje się na ogdł jałowe roztwory o właściwej wartości pH, buforowane. Przy podawaniu dożylnym należy kontrolować całkowite stężenie rozpuszczonej substancji dla nadania preparatowi izotoniczności.
Wynalazek ilustruję następujące przykłady I - V. Przykłady V! - IX ilustruję wytwarzanie związków pośrednich. Widma NMR mierzono przy 270 MHz, o ile nie podano inaczej, w roztworach w perdeuterodwumetylosulfotlenku /DMSO-dg/, a pozycje pików podano w częściach na milion /ppm/ względem czterometylosilanu jako wzorca wewnętrznego. Kształt pików oznaczono następującymi symbolami: s - singlet, d - dublet, t - tnplet, m - multiplet, br - szeroki.
przykład L· Wytwarzani.e 5-fluoro-6- Q/tetrahydro-4H-piranylo-J/i^^t^l(^^(nH^oJ benzoksazolonu-2.
Oo roztworu 6-/5,6-dihydro-2H-piranylo-J/metyloamino/-5-fluorobenzoksazolonu-2 /1,0 g, 3,86 mmola/ w 100 ml metanolu dodano 30 mg tlenku platyny i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 0,133 kPa i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod próżnią i otrzymaną substancję stałą przemyto etanolem. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0,40 g /47V tytułowego związku o t.t. 177-17C°C.
IR /KBr/: 1760, 1510, 1090,950 cm*1
NMR: 1,15-1,30/m, 1H/, 1,35-1,65 /m,2H/, 1,75-1,90 /m, 2H/, 2,90-2,95 /m, 2H/, 3,05-3,15 /m, 1H/, 3,70-3,05 /m, 2H/, 5,25 /br, 1H/, 6,75 /d, 1H/, 6,89 /d, 1H/, 11,30 /br, 1H/.
Przykład II. Wytwarzanie 5-fluoro-6- \_Z tetrahydropiranylo-2/mety loaminoj benzoksazolinonu-2.
Stosując tok postępowania z przykładu I, lecz z użyciem 5-fluoro-6- £/3,4-dihydro-2Hpiranylo^/metyloamino’! benzoksazolionu-2 otrzymano związek tytułowy o t.t. 185 - 186°C.
.1
IR /CH2C12/: 3508, 1790, 1780 cm 1
NMR /COClj/: 1,36 - 1 , 67 /n/, 1,09 /m, 1H, 3,04 /dd, 1H, 3 = 0, 12 Hz/, 3,16 /dd, 1H, 3 = 3,5,
2H9, 4,03 /m, 1H/, 4,27 /m, 1H/, 6,62 /d, 1H, 3=7,1 Hz/, 6,78 /d, 1H,
Hz/, 3,42 - 3,61
3=10,3 Hz/, 0,52 /br s, 1H/ Przykład III. Wytwarzanie 5-met’ksy-6- ^/^^ah^rop^any^^/me^^am^oJ benzosazolinonu-2.
Stosując tok postępowania z przykładu I, z użyciem jako związku wyjściowego 5-metoksy-6(p5,6-dnhydro-2H-plΓanyl^-3/metyl.oamino2 ^nzosazoUnonu-2 otrzymano związek tytułowy o Et.
155°C /rozkład/.
IR /nuJ0l/ : 3280, 1788, 1748, 1600, 1640 cm*1
NMR: 1,20 - 1,25 /m, 1H/, 1,42 - 1,60 /m, 2H/, 1,72 - 1,91 /m, 2H/, 2,87 - 2,94 /m, 2H/,
3,00 - 3,15 /m, 1H/, 3,69 - 3,01 /m, 6H/, 6,58 /s, 1H/, 6,62 /s, 1H, 11,09 /br s, 1H/
Przykład IV. Wytwarzanie 5-etylo £/t e t r a h y d r op i r any 1 o - ^/r^^ 111 o arn i no^ benzoksazolinonu-2
Stosując tok postępowania z przykładu I, z użyciem jako związku wyjściowego 5-etylo-6{ /5,6-dihydΓo-2H-pnΓanylo-3/-metyloaminoJ benzaksazolinanu-2 o^zymano związek tytuł’wy o t.t. 148 - 150°C.
IR /nujO/: 3200, 2750, 1775, 1630 cm'
NMR: 1,25-1,30 /m, 1H/, 1,86-2,00 /m, 4H/, 2,04 /s, 3H/, 2,91-2,95 /m, 2H/, 3,13-3,17 /m, 2H/, 3,72 /br s, 1H/, 3,04 /br s, 1H/ 5,01-5,03 /m, 1H/, 6,40 /s, 1H/, 6,43 /s, 1H/.
PrzykłaVV. Wytwarzanie 5-fluoro-6 £/2,6-dwumetylotetrahyropiranylo-3/metyloamino] tienzolisazo 1 monu-2 1
Stosując tok postępowania z przykładu I, z użyciem jako związku wyjściowego 5-f0uara-6/ /2,6-dwumetyladihydro-2H-pnrany0a-3/netylaamlna /benzaksazallnonu-2 otrzymano związek tytułowy o t.t. 123-139°C /metanol/
IR /nujol/: 1757, 1788 cm1
NMR /COClj/: 1,22 /d, 3H, J = 6,1 Hz/, 1,27 /d, 3H, 3 i 1,6 Hz/, 1,44 /m, 2H/, 1,77 /m, 2H/, 1,90-2,06 /m, 1H/, 3,17-3,39 /m, 2H/, 3,55 /m, 1H/, 3,77 /m, 1H/, 4,03 /br s, 1H/, 6,61 /d, 1H, 7,1 Hz/, 6,79 /d, 1H, 3=10,3 Hz/, 0,70 /br s, 1H/.
*1
163 419
Przykład VI. Wytwarzanie 6-amlno-5-fluarobenzoksazollnonu-2 A/ Wytwarzanie 4-fluorα-2-πi.trofenolu
Oo poddawanego mechanicznemu mieszaniu roztworu 400 ml stężonego kwasu azotowego wkroplono w cięgu 2 godzin, w 0°C, roztwór 4-fluorofenylu /204 g, 1,8 mola/ w kwasie octowym /200 ml/. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w 5°C, Mieszaninę reakcyjną wylano na lód, wyodrębnluno powstałą żółtą substancję stałą i przemyto ją wodą. Po rekrystalizacji z metanolu/wody /5 : 1/ otrzymano 198 g tytułowego związku.
NMR. /,1/ /dd, 1H, J=9,5 Hz/, /,44 - /,52 /m, 1H/ i /,80 /dd, 1H, J = 8,3 Hz/.
B/ Wytwarzanie 2-amlOo-4-fluorαfenolu
Do roztworu 4-fluaro-2-nitrafenolu /48;3-g, 0,30 mola/ w 300 ml etanolu dodano w atmosferze .azotu 0,24 g tlenku platyny. Mieszaninę uwodorniono w aparacie Parra przez 8 godzin pod ciśnieniem 310 kPa. Po odsączeniu katalizatora przesącz zatężono i otrzymano 40,5 g tytułowego związku w postaci brązowego proszku.
NMR: 4,/9 /br s, 2H/, 6,11 /m, 1H/, 6,36 /dd, 1H, J=ll,3 Hz/, 6,53 /dd, 1H, J = 5,9 Hz/ i
8,39 /s, 1H/.
C/ Wytwarzanie 5-flu□rαbenzoksazolinonu-2
Oo roztworu 2-aminα-4-fluorofenolu /40,5 g, 0,32 mola/ w 400 ml THF wkroplono w 0°C chloro mrówczan trójchlorometylu /44,8 ml, 0,32 mola/. Pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała siędo temperatury pokojowej. Mieszanie kontynuowano, przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i substancję organiczną wyekstrachowano octanem etylu /500 ml x 3/. Połączone ekstrakty przemyto nasyconym roztworem Na HCOj, wysuszano nad MgSO^ i po zatężeniu otrzymano 44'3 g związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej.
NMR: 6,06 - 6,90 /m, 1H/, /,01 /dd, 1H, J=8,3 Hz/, /,30 /dd, 1H, j=9,5 Hz/ i 11,82 /br s, 1H/. 0/ Wytwarzanie 5-fluoro-6-nltrobenzoksazolinαnu-2
W trakcie mieszania w- temperaturze pokojowej do roztworu 300 ml stężonego kwasu azotowego dodano porcjami 5-fluαrobenzαksazolinαn-2 //3,2 g, 0,48 mola/. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C i mieszano ją przez 4 godziny, a pc ochłodzeniu wylano ją na lód. Po wyodrębnieniu wytrąconej substancji, przemyciu jej wodą i wysuszeniu otrzymano /2,0 g tytułowego związku w postaci brązowego proszku.
IR /nujol/: 3300, 1810, 1/80, 1630 cm1
NMR: /,35 /d, 1H, J=ll,0 Hz/, 8,16 /d, 1H, ΰ·6,6 Hz/, 12.6 /br s, 1H/.
E/ Wytwarzanie 6-aιnlno-5-fluαrobenzoksazollnαnu-2
Do roztworu 5-fluora-6-nitrabenzoksazalinonu-2 /20 g, 0,1 mola/ w 300 ml THF dodano w atmosferze azotu 2 g 5¾ Pd/C. Mieszaninę uwodorniono w aparacie Parra przez 10 godzin pod ciśnieniem 310 kPa. Wytrąconą substancję rozpuszczono przez dodanie THF. Po odsączeniu katalizatora zatężono przesącz i otrzymano 18,1 g tytułowego związku w postaci brązowego proszku o t.t. 100-102°C /rozkład/
IR /nujKA 3400, 3200, 1/50, 1630 cm1
NMR: 4,93 /br s, 2H/, 6,/1 /d, 1H, J = /,3 Hz/, 6,84 /d, 1H, J = 10 Hz/, 11,2 /br s, 1H/
Przykład VII. Wytwarzanie 6-amino-5-etylobenzαksallnonu-2
Wytworzono 5-etylαbenzαksazαlαn-2 drogą kondensacji 2-amlno-4-etylαfenolu z mocznikiem /W.J.Closs i inni, J.Am.Chem.Soc, /1 - 1265 /1949//. W sposób podobny jak w przykładzie VI wytworzono z 5-etylobbezoαsazoαlnαnu-2 6-amino-5-etylobenzoksazol o t.t. 14614/°C.
IR /nujol/: 3430, 3340, 3130, 1/10, 1640 cm1
NMR: 1,10 /t, 3H, J = /,3 Hz/, 2,43 /q, 2H, J = /,3 Hz/, 4,/3 /br s, 2H/, 6,56 /s, 1H/, 6,64 /s, 1H/, 10,99 /br s, 1H/.
Przykład VIII. Postępując jak w przykładzie VI wytworzono 6-amino-4-metylobenzoksazolinon^, 6-amino-5-metylobenzoksazoIinon-2, 6-amino-5-trójfluoronetylobenzoksazolinon-2,
6-amino-5-metoksybenzoksazolinon-2, 6-amino-5-metylotiobenzoksazolinon-2, 6-amino-5-fenoksybenzoksazolinαn-2, 6-amlno-5-fenylotiobenzaksazallnon-2, 6-amono-/-chlarobenzaksazollnan-2 i 6-aroanoa7/-fuΓobenzoksazolinon-2.
163 41?
Przykład IX. Wytwarzanie 3-/tetrahydropiranylo-3/-propionaldehydu A/ Wytwarzanie 3-/5,6-dihydro-2H-piranylo-3/akrylanu etylu
W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do 60% zawiesiny wodorku sodowego oleju mineralnego /1,43 g, 35,7 mmola/ w 50 ml THF wkroplono w atmosferze azotu fosfonooctan trójetylu /8,35 g, 37,2 mmola/. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut, po czym wkroplono do niej roztwór 3,34 g /29,8 mmola/ 3-formylo-5,6-dlhydro-2H-piranu /japoński opis patentowy nr 59-167584/ w 20 ml THF. Powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę po czym reakcję przerwano przez dodanie kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Substancję organiczną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymano surowy olej oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym /25% octan etylu/heksan jako eluent/ i otrzymano 3,1 g tytułowego związku.
N!‘R : 1,26 - 1,38 /m, 311/, 2,34 /br, 211/, 3,8 /t, 2H, J = 5 HZ/, 4,15 - 4,30 /m, 4H/, 5,63 /d, 1H, J=17 Hz/, 6,28 /br, 1H/ i 7,21 /d, 1H, 3=17 Hz/. '
8/ Wytwarzanie 3-/tetrahydro-2H-picanylo-3/propiooianu etylu
Roztwór 3-/516-dlhydro-2H-plranylρ-3Pakrylanu etylu /3,1 g/ w 50 ml metanolu uwodorniono w temperaturze pokojowej i atmosferze wodoru nad 0,15 g 5% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora przesącz zatężono. Otrzymany surowy olej oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym /50% octan etylu/heksan jako eluent/ i otrzymano 3,0 g tytułowego związku. NMR: 1,10 - 1,20 /m, 1H/, 1,26 /t, 3H, J = 7 Hz/, 1,45 - 1,63 /m, 5H/, 1,82 - 1,91 /m, 1H/, 2,27 - 2,34 /m, 2H/, 3,06 /dd, 1H, 3 = 9,5, 11 Hz/, 3,30 - 3,40 /m, 1H/, 3,83 - 3,89 /m, 2H/ i 4,13 /q, 2H, 3=7 Hz/.
0/ Wytwarzanie 3-/tetrahydoo-2H-piranylo-3/pooplonaldehydu
Do roztworu 3-Ptetrahydoo-2H-plranylo-3/propion i anu etylu /3,0 g/ wkroplono w -78°C i atmosferze azoru 16 ml 15 ml roztworu OIBAL w toluenie. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny metanolu z wodą. Powstały roztwór pozostawiono by ogrzał się do temperatury pokojowej. Po odsączeniu substancji stałych przesącz wysuszono nad MgSO^ i zatężono. Otrzymany surowy olej oczyszczono przez destylację i otrzymano 2,0 g tytułowego związku.
NMR: 1,09 - i,28 /m, 1H/, 1,42 - 1,65 /rn, 5H/, 1,80 - 1,91 /m, 1H/, 2,42 - 2,49 /m, 2H/, 3,07 /dd, 1H. 3=9,il Hz/, 3,31 - 3,40 /m, 1H/, 3,84 - 3,89 /m, 2H/ i 9,78 /s, 1H/.
163 419
163 419
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza prostołaócuchowy lub rozgałęziony, dwuwartościowę grupę alkilowy Cn, w której n oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5, Rj oznacza Cj_j-alkil, Cj_j-alkoksyl lub atom chlorowca a R oznacza grupę o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i Rj niezależnie oznaczajy atom wodoru, Cj alkil, Cj^-alkoksyl, grupę Cj_j-alkilotio lub atom chlorowca, a X oznacza metylen ewentualnie podstawiony metylem lub atom tlenu, a także farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych związków z kwasami, znamienny tym, że zwiyzek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 2a, w którym R?, Rj maję wyżej podane znaczenie, a linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiązanie podwójne między pozycjami 2 i 3 lub 3 i 4, poddaje się redukcji po czym ewentualnie powstały zwiyzek o wzorze 1 przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję redukcji prowadzi się drogę uwodornienia w atmosferze wodoru, w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora, w odpowiednim rozpuszczalniku.
PL90288077A 1989-02-28 1990-02-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL PL163419B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4742989 1989-02-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL288077A1 PL288077A1 (en) 1991-12-02
PL163419B1 true PL163419B1 (pl) 1994-03-31

Family

ID=12774907

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90288077A PL163419B1 (pl) 1989-02-28 1990-02-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL
PL90284026A PL163378B1 (pl) 1989-02-28 1990-02-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90284026A PL163378B1 (pl) 1989-02-28 1990-02-27 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5086062A (pl)
EP (1) EP0385664B1 (pl)
JP (1) JPH0730053B2 (pl)
KR (1) KR920010641B1 (pl)
CN (1) CN1045264A (pl)
AT (1) ATE100091T1 (pl)
AU (1) AU617041B2 (pl)
CA (1) CA2010765A1 (pl)
DD (1) DD292256A5 (pl)
DE (1) DE69005852T2 (pl)
DK (1) DK0385664T3 (pl)
ES (1) ES2062332T3 (pl)
FI (1) FI900979A0 (pl)
HU (1) HUT58328A (pl)
IE (1) IE900695L (pl)
IL (1) IL93473A0 (pl)
MY (1) MY105263A (pl)
NO (1) NO900915L (pl)
NZ (1) NZ232707A (pl)
PL (2) PL163419B1 (pl)
PT (1) PT93257A (pl)
RU (2) RU2036913C1 (pl)
YU (1) YU37490A (pl)
ZA (1) ZA901480B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0678327B2 (ja) * 1989-07-20 1994-10-05 ファイザー製薬株式会社 ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
RU2477283C1 (ru) * 2012-02-27 2013-03-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) 4,7-ДИМЕТИЛ-2-(2,4,5-ТРИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3,4,4a,5,8,8a-ГЕКСАГИДРО-2H-4,8-ЭПОКСИХРОМЕН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3017977A1 (de) * 1980-05-10 1981-11-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue substituierte 2(3h)-benzothiazolone
FR2491066A1 (fr) * 1980-09-29 1982-04-02 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Benzoxazolinones substituees en 6 par une chaine aminoalcool ou aminocetone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8325370D0 (en) * 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
US4835166A (en) * 1986-06-09 1989-05-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents
DK288287A (da) * 1986-06-09 1987-12-10 Pfizer Heterocycliske forbindelser samt farmaceutiske praeparater til behandling af allergiske eller inflammatoriske tilstande
JPH0283376A (ja) * 1988-09-19 1990-03-23 Pfizer Pharmaceut Co Ltd ベンゾオキサゾロン誘導体および抗アレルギー又は抗炎症組成物

Also Published As

Publication number Publication date
NZ232707A (en) 1991-01-29
RU2036913C1 (ru) 1995-06-09
MY105263A (en) 1994-09-30
PL163378B1 (pl) 1994-03-31
PL284026A1 (en) 1991-04-08
AU617041B2 (en) 1991-11-14
ZA901480B (en) 1991-10-30
IL93473A0 (en) 1990-11-29
EP0385664B1 (en) 1994-01-12
NO900915L (no) 1990-08-29
KR920010641B1 (ko) 1992-12-12
JPH03218368A (ja) 1991-09-25
JPH0730053B2 (ja) 1995-04-05
AU5056690A (en) 1990-09-06
DD292256A5 (de) 1991-07-25
CN1045264A (zh) 1990-09-12
RU2024512C1 (ru) 1994-12-15
YU37490A (en) 1992-05-28
EP0385664A2 (en) 1990-09-05
ES2062332T3 (es) 1994-12-16
EP0385664A3 (en) 1991-03-06
CA2010765A1 (en) 1990-08-31
FI900979A0 (fi) 1990-02-27
HUT58328A (en) 1992-02-28
PL288077A1 (en) 1991-12-02
US5086062A (en) 1992-02-04
HU901063D0 (en) 1990-05-28
DE69005852T2 (de) 1994-04-28
KR910015571A (ko) 1991-09-30
ATE100091T1 (de) 1994-01-15
NO900915D0 (no) 1990-02-27
DK0385664T3 (da) 1994-02-14
IE900695L (en) 1990-08-28
DE69005852D1 (de) 1994-02-24
PT93257A (pt) 1990-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU656615B2 (en) Inhibitors of HIV reverse transcriptase
EP0346208B1 (fr) Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
KR100812586B1 (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
JPS623153B2 (pl)
CA1254207A (en) THERAPEUTICALLY USEFUL IMIDAZO¬1,2-.alpha.|PYRIDINE DERIVATIVES
JP2012521352A (ja) ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法
CA2240594C (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo¬1,2-a|pyrazine derivatives
JPH03220165A (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JPH0366681A (ja) クロマン誘導体
US5728709A (en) Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
DE19613550A1 (de) Neue Pyrimido[1,2-a]indole
US4358451A (en) Pyrimido- and imidazo-pyridoindole derivatives
PL163419B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL
EP0266102B1 (en) Quinoxalinone derivatives
EP0346207A1 (fr) Dérivés d&#39;amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0021857A1 (fr) Dérivés de l&#39;indole, leur préparation et medicaments les contenant
US5900426A (en) Benzothiazole derivatives
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
CA2091876A1 (en) Imidazopyridazines, their production and use
IE43736B1 (en) 3-aminomethylene-6 7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters
KR920007497B1 (ko) Lo/co 억제 벤즈옥사졸론
JP2744224B2 (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
KR860001583B1 (ko) 6-아닐리노-5,8-퀴녹살린 디온의 제조방법
EP0032856A1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
DE4139749A1 (de) Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide