JPH03206050A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、各種ウイルス、特に糖尿病、消化器系障害、
脳神経系障害等を惹起するウイルス、即ち消化器系感染
ウイルス、呼吸器系感染ウイルス等の各種ウイルスの感
染による疾患の新規な予防・治療剤に関する。また各種
ウイルスの感染にともなう免疫抑制、糖尿病発症などの
症状から、宿主に，正常な機能を回復せしめる新規な人
間用又は動物用の医薬に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ 本発明者らは先に一般式［Ｎで表わされるシアル酸結合
オクタペプチド ｎＩｌｌ ＯＲ ・・・　（工） なる化合物およびその製造法につき特許出願した（特願
昭６３−１５９９４７）。その後本発明者らは一般式（
１）の化合物の薬効用途を見い出すべ〈その薬理作用を
種々検討した。また本発明者らは血清胸腺因子（Ｆａｃ
ｔｅｕｒ　ｔｈｙｍｉｑｕｅ　ｓｃ：ｒｉｑｕｅ、以下
ＦＴＳ）として知られるノナベブチドのウィルス感染に
よる疾患の予防・治療剤としての用途につき特許出願し
た（特開昭６３−２９４６７８）。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、各種ウィルス特に糖尿病、消化器系障害、
呼吸器系障害、脳神経系障害等を惹起する２型レオウィ
ルス（　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｅｎｔｅｒｉｃｏｒ
ｐｈａｎ　ｖｉｒｕｓ，　ＲＥＯ　ｖｉｒｕｓ）等のウ
ィルスの感染による疾患の予防・治療に、即ち各種のウ
ィルスの感染にともなう免疫抑制、糖尿病発症などの症
状から、宿主に正常な機能を回復せしめるのに、本発明
の一般式〔Ｉ〕で表わされるシアル酸結合オクタペプチ
ド ｎｐ ＯＲ ・・・　〔Ｉ〕 が顕著な効果を有することを見い出し本発明を完成した
。即ち本発明は一般式〔Ｉ〕の化合物およびそれらの薬
学的に許容しつる塩を有効成分として含有することを特
徴とするウイルスの感染による疾患の予防・治療剤を提
供するものである。

本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、　ｐＧ１ｕ−Ａｌａ
−１、ｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ
−Ａｓｎなるアミノ酸９分子からなるノナベブチドＦＴ
Ｓのうち、カルボキシル末端側の８つのアミノ酸よりな
るオクタペプチドである。式〔Ｉ〕において、Ｒ′は低
級アルキル基、アラルキル基、水素原子またはアルカリ
金属を表わす。低級アルキルとは炭素数１〜４のアルキ
ル基をいい、例えばメチル、エチル、プロビル、ブチル
等があげられ、好ましくはメチルである。アラルキルと
してはベンジル、フエネチルがあげられ、好ましくはベ
ンジルである。好ましいアルカリ金属としてはナトリウ
ムを挙げることができる。

本発明のシアル酸結合オクタペプチドとして好適な化合
物としては〔（メチル　５−アセタミド−４，７，８．
９−テトラー０−アセチルー３．５−ジデオキシーα一
Ｄ−グリセローＤ−ガラクトー２−ノニュロビラノシル
オネート）オキシアセチル］　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｓｅ
ｒ−ＧＩ．ｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ（化合
物ｌ）、［（メチル５−アセタミド−３，５−ジデオキ
シーａ−Ｄ−グリセロ一〇一ガラクトー２−ノニュロビ
ラノシルオネート）才キシアセチル］　−Ａｌａ−Ｌｙ
ｓ−Ｓｅｒ−Ｇｉｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ
（化合物２）、および［（ナトリウム　５−アセクミド
−３，５−ジデオキシーａ−Ｄ−グリセローＤ−ガラク
トー２−ノニュロビラノシル才ネト）オキシアセチル］
　−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
−Ｓｅｒ−Ａｓｎ　　（化合物３）が挙げられる。

上記のウイルスとしては糖尿病、消化器系障害、呼吸器
系障害、脳神経系障害等を惹起するウイルスであり、た
とえばレ才ウイルス、ロタウイルス、サイトメガロウイ
ルス、ヘルペスウィルス、水痘帯状庖疹ウイルス、ＥＢ
ウイルス、エコーウィルス、エンテロウィルス、腸管ア
デノウィルス、コクサッキーＡ群、Ｂ群ウイルス等があ
げられる。

上記の薬学的に許容し得る塩としては、一般式［Ｉ］で
示されるシアル酸結合才クタベプチドのアミン基におけ
る酸付加塩およびカルボキシル基における塩基塩があげ
られる。酸付加塩としては、有機酸又は無機酸との各塩
があげられ、それらの例としては、例えば、ギ酸、酢酸
、プロビオン酸、トリフル才ロ酢酸、酒石酸、フマル酸
、りんご酸、マレイン酸、しゅう酸、ナフトエ酸などの
カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ一トルエンス
ルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との
塩，塩酸、硫酸，硝酸、リン酸などの無機酸との塩、が
あげられる。

上記の塩基塩としては、無機塩基との塩すなわち、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、あ
るいは有機塩基との塩すなわち、アミンとの塩があげら
れ、それらの例としては、リチウム塩，ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリエチ
ルアミン塩、エタノールアミン塩、トリス塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩などがあげられる。

本発明にかかわるレ才ウイルス、ロタウイルス、サイト
メガロウイルス、ヘルペスウィルス、水痘帯状庖疹ウイ
ルス、ＥＢウイルス、エコーウィルス、エンテロウィル
ス、腸管アデノウィルス，コクサッキーＡ群、Ｂ群ウイ
ルスなどのウイルスの感染による疾患の予防・治療剤は
、その剤型に応じて通常慣用の製剤手段を用いて調製さ
れる。すなわち、上記の一般式［１］の化合物もしくは
、それらの塩類から選ばれた有効成分物質を，適宜、薬
学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤などを用いて，
適当な剤型に調製する．剤型は外用、経口投与、非経口
投与等々の投与経銘に適した種々の剤型とすることがで
きる。

ウイルス感染およびそれに付随する様々なストレスによ
り誘発される免疫抑制状態を回復する薬剤としての本発
明にかかわる予防・治療剤の効果は下記の如き実験によ
り確かめられている。

ＮＣ新生マウス．ＩＣＲ新生マウス等を用い、２型レ才
ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｅｎｔｅｒｉｃ　
ｏｒｐｈａｎｖｉｒｕｓ，　ＲＥＯ　ｖｉｒｕｓ）を腹
腔内に接種し、感染させた。

１０５ＰＦＵのレオウイルス感染２週間後に羊赤血球（
以下ＳＲＢＣと略記する）をＮＣマウス腹腔内に投与し
、その４日後にＪｅｒｎｅのプラークアツセイ（ｐｌａ
ｑｕｅ　ａｓｓａｙ）で溶血斑数を測定し１ＳＲＢＣに
対する抗体産生細胞の産土量とした。

レオウイルス非感染群では、溶血斑数は１０６牌細胞あ
たりｌ５±２であったが、感染群では２．８±１．６と
なり顕著な免疫抑制状態が見られた。また対応して胸腺
の萎縮、胸腺皮質リンパ球の減少が見られた。

方、ＳＲＢＣと同時に、生理食塩水、エタノール、ＤＭ
ＳＯ等に懸濁した一般式ＣＩ）の化合物の溶液を、　０
．１μｇ／マウスの量で投与して、同じく４日後に溶血
斑数を測ったところ、非感染群の１５±２を上まわる斑
数を数えた。対照に用いたＦＴＳ−ＣＨ３ＣＯＯＨ・２
Ｈ２０　（三井製薬工業社製、以下ＦＴＳと略記する。

〉を生食水に溶解して投与したマウスの群の溶血斑数と
比較して、一般式〔Ｉ〕の化合物は、ＦＴＳのおよそｌ
Ｏ分の１濃度でＦＴＳと同等の効果を現わした。

同じくこのＮＣ新生マウスの系で別な実験も行い同様の
結果が得られた。

他方、ＩＣＲ新生マウスにレオウイルスを１０’ＰＦＵ
接種し、同じブロトコールで溶血斑数を測定したところ
、一般式〔Ｉ〕の化合物を０．１μｇ／マウスの量を投
与した群は、ウイルス感染後１８日で、無処置マウスの
免疫応答能と同じレベルまで免疫応答能力が回復するこ
とがわかった。

次にレオウィルスｌｏ５ＰＦＵ感染後、１４日後のＮＣ
新生マウスに一般式（１）の化合物を投与し、その４日
後に耐糖能の異常を測定したところ、一般式〔Ｉ〕投与
群では血糖値が正常レベルにまで回復し、糖尿病とみな
される個体％もまた明らかに減少した。

同様にレオウイルス１０’ＰＦＵ／マウス感染ＩＣＲ新
生マウスにおいて同様のブロトコールで血糖値を測定し
たところ、一般式〔Ｉ〕の化合物の０．１μｇ／マウス
投与群の中で、血糖値が明らかに正常値に戻る群があっ
た。

上記のように本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物には、ウイ
ルス感染等による動物個体の免疫異常、免疫抑制状態を
正常状態に回復する効果、血糖上昇を抑制する効果があ
ることが明らかにされた。

本発明にかかわる一般式［Ｉ］の化合物の毒性を検討す
るため、マウスに対し１０ｍｇ／ｋｇを連日７日間皮下
投与したが外見的に何ら異常は見られなかった。このよ
うに一般式［Ｉ）の化合物は毒性の少ない安全な薬剤で
あり、長期間投与することが可能である。

一般式［Ｉ］の化合物の投与量は動物の体重］ｋｇあた
り通常、　０．　］．　ｕ　ｇ　〜５００　ｍｇ／日で
，これらは，例えば，１日１回〜６回に分割投与しても
よく、また投与対象者の年令、病状などにより適宜投与
量を増減することができる。その投与経路は特に限定さ
れないが、静脈内、筋肉内、皮肉、皮下に注射投与する
こともできる。また軟膏剤を調製することにより、眼部
、口腔内、鼻腔内、皮膚などに塗布することができ、坐
薬やゼリー剤点眼剤、点鼻剤、鼻口腔吸収剤、エアロゾ
ル剤、噴霧剤、経口剤などとして投与することちできる
。有効成分物質の生体内での急速な分解あるいは不活性
化を阻止するために、有効成分物質を適当な製剤成分，
たとえば、アルコール性、レシヂンなどの油性、脂肪性
の生理的に無害な固体または液体材料あるいはそれらの
懸濁物リポソームなどを用いて製剤とし長時間活性が持
続する製剤とすることもできる。

以下に実施例および実験例を記載し、本発明をよ，り詳
細に説明するが、本発明はこれら各例によって限定され
るものではない。

実施例１　注射用バイアル製剤 化合物］．２００ｕｇを蒸溜水に溶解し、除菌濾過し、
バイアル内に充填し凍結乾燥した。

実施例２　注射用アンプル製剤 化合物１１ｍｇを生理食塩水に溶解し、除去濾過し，ア
ンプル内に充填した。

実施例３　経鼻用スプレー製剤 化合物１１ｍｇをヒドロキシブロビルセルロス又はヒド
ロキシブ口ビルメチルセルロースに懸濁し、噴霧製剤機
にてスプレー用剤とした。

以下に本発明の薬剤に関する薬理実験、毒性実験の例を
あげる。

実験例Ｉ ＮＣ新生マウスに１０５ＰＦＵのレオウイルスを感染し
、感染２週後に羊赤血球を投与し、４日後に．Ｉｅｒｎ
ｅのＰｌａｑｕｅ　ａｓｓａｙて溶血斑数を測定した。

非感染群では１５±２であったが、感染群では２．８±
１．６であった。

般式〔Ｉ〕の化合物およびＦＴＳ投与群の免疫抑制の機
能回復の結果を表１に示す。

実験例２ ＩＣＲ新生マウスに１０’ＰＦＵのレオウイルスを感染
し、約４週後に各薬剤を投与し、免疫抑制とその機能回
復をそれぞれ観察した。その結果を表２に示す。

実験例３ ＮＣ新生マウスに１０５ＰＦＬＩのレオウイルスを感染
し、約２週間後に各薬剤を投与し、４日後に耐糖能の異
常をそれぞれ測定した。血中グルコースはシグマ社のグ
ルコースアツセイキ・ント（ｇｌｕｃｏｓｅ　ｏｘｉｄ
ａｓｅ法）を用いて測定を行なった。

表 ｌ ウイルス感染 薬剤投与 化合物１ 化合物２ 化合物３ ＦＴＳ ＦＴＳ ０．ｌｔＬｇ Ｏ．１ｕｇ （ＬｂＬｇ １　μｇ ０．１μｇ ＰＦＣ／１０’牌細胞 Ｉ５±２ １３３±２０ ４４±１２ ５０±９ ４１±１３ １９±６ ２．８±１．６ （匹数） （３２匹） （５匹） （５ｐｌＩ：） （５匹） （５匹） （４匹） （１２世） 化合物１ 化合物１ 化合物Ｉ ＦＴＳ ＦＴＳ ＦＴＳ １ＬＬｇ ０　１μｇ ｏ．旧ｌｌｇ １　μｇ ０．１μｇ ０．０１ｔＬｇ ２５±７ ４５±６ ４３±９ ７±５ ４５±３ ２０±５ ５±４ ２±２ （１．０匹） （７匹） （７匹） （７匹） （７匹） （７匹） （７匹） （７匹） 感染なし ＋：感染あり 投与なし。

表 ２ ウイルス感染 薬剤投与 化合物■ 化合物２ 化合物３ ＦＴＳ ＦＴＳ ＦＴＳ ０．Ｉｕｇ Ｏ．１μｇ ｏ．ｉｕｇ ｌＯ　μｇ １　μｇ ０１μｇ ＰＦＣ／１０’牌細胞 ２９９±１３ ４１２±５０ ２３４±５０ ４７±２０ ２５３±２２ １７１±２１ ３１±１３ １７±４ （匹数） （１１匹） （５匹） （５匹） （５匹） （７匹） （７匹） （６匹） （１３匹） 表３ ＋ 実十 験＋ １＋ ＋ ＋ ＋ 化合物１ 化合物２ 化合物３ ＦＴＳ ＦＴＳ ＦＴＳ １９３±１２ ３６７±３６ ０．１μｇ　　１６５±２Ｉ Ｏ．１μｇ　１６５±１４ ０．ｌｔＬｇ　　１６８±４１ ＩＯ　　μｇ　　１９８±１１ １　μｇ　２２６±６ ０．１ｕｇ　　４０４±６３ （１０匹） （１０匹） （５匹） （５匹） （５匹） （５匹） （５匹） （４匹） 十 ＋ ＋ 実十 験＋ ２＋ 十 化合物１ 化合物ｌ 化合物ｌ ＦＴＳ ＦＴＳ ＦＴＳ 化合物ｌ ＦＴＳ １８５±１２ ３０５±３ロ ｌｕｇｌ９０±１２ ０．１μｇ　１８５±Ｉ１ ０．０１ｕｇ　３３２±２８ Ｉｕｇｌ９５±１３ ０．１μｇ　３０９±５０ ０．０１μｇ　３５２±６３ １　　ＬＬｇｌ８２±１１ １　μｇ　１８３±１０ （７匹） （１０匹） （２０匹） （２０匹） （２０匹） （３０匹） （１２匹） （１０匹） （７匹） （７匹） 実験例４　毒性試験 ｄｄＹ系５週令雄性マウス１群５匹に、化合物１１０ｍ
ｇ／ｋｇを連日７日間、皮下投与したが、何ら毒性は見
られなかった。

Ｃ発明の効果］ 本発明の一般式ｒＩ］の化合物は，前記の各種ウイルス
の感染後免疫抑制を解除し，正常状態へ回復せしめる効
果を有する。またウイルス感染による糖尿病等の発症も
抑え、抗糖尿薬としての可能性も期待される。また消化
器系、呼吸器系、脳神経系等に感染し、障害を惹起する
ウイルスへの効果６期待される。一般式［１］の化合物
は、効力が強く安全な医薬、動物薬として広く使用する
ことができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式〔 I 〕で表されるシアル酸結合オクタペプチ
   ドおよび ▲数式、化学式、表等があります▼…〔 I 〕 ここでＲはＨまたはＣＨ＿３ＣＯ基、 Ｒ′は低級アルキル基、アラルキル 基、水素原子またはアルカリ金属を 表わす。 それらの薬学的に許容しうる塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とするウィルスの感染による疾患の予防・
   治療剤。
2. （２）上記のウィルスが糖尿病、消化器系障害、呼吸器
   系障害、脳神経系障害等を惹起するウィルスである請求
   項１に記載の予防・治療剤。
3. （３）上記のウィルスがレオウイルス、ロタウイルス、
   サイトメガロウイルス、ヘルペスウィルス、水痘帯状庖
   疹ウィルス、ＥＢウィルス、エコーウィルス、エンテロ
   ウィルス、腸管アデノウィルス、コクサッキーＡ群、Ｂ
   群ウィルスである請求項１に記載の予防・治療剤。