DK166755B1 - Farmaceutisk praeparat indeholdende en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor og et sloejfediuretikum og fremgamgsmaade til fremstilling af praeparatet - Google Patents
Farmaceutisk praeparat indeholdende en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor og et sloejfediuretikum og fremgamgsmaade til fremstilling af praeparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK166755B1 DK166755B1 DK427886A DK427886A DK166755B1 DK 166755 B1 DK166755 B1 DK 166755B1 DK 427886 A DK427886 A DK 427886A DK 427886 A DK427886 A DK 427886A DK 166755 B1 DK166755 B1 DK 166755B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- angiotensin
- physiologically acceptable
- formula
- acceptable salt
- converting enzyme
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Toys (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 166755 Bl i
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat indeholdende en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor og et sløj fediuretikum og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet.
5 Det er kendt, at inhibitorer af angiotensin-omdannen- de enzym (ACE-inhibitorer), såsom captopril eller en-alapril, kan sænke forhøjet blodtryk hos essentielle hy-pertonikere (Therapiewoche 29^ (1979) 774 6; Lancet 2
[1981] 543-546). En bestemt procentdel af essentielle hy-10 pertonikere reagerer dog ikke på sådanne stoffer (Drug Devel. Eval. 4 [1980] 82-91).
Det er kendt, at den antihypertensive virkning af enalapril eller captopril forstærkes ved tilsætning af diuretisk virksomme mængder af et diuretikum af thiazid-15 -typen eller analoge forbindelser (Brunner et al. Clin.
Exp. Hypertension 2 [1980] 639-657; McGregor et al., Br.
Med. J. 284 [1982] 693-696). Som grund til denne effekt antages det alment, at diuretikummet stimulerer renin-an-giotensin—systemet via et salt- og volumentab (P.J.S.
20 Chin et al., J. Pharm. Pharmacol. 37 [1985] 105).
I Arzneim.-Forsch./Drug Res. _34 (II) [(1984)] 1417--1425 berettes om undersøgelser af den kardiovaskulære virkning af 2-[N-[(S)-l-carboxy-3-phenylpropyl]-L-alanyl]--(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre 25 ("Ramiprilat"). ifølge denne artikel blev dyr, for at sænke natriumniveauet, forbehandlet i flere dage med furosemid eller piretanid.
Det har nu overraskende vist sig, at ACE-inhibitorer i kombination med sløjfe-diuretika i lav dosis er blod-30 trykssænkende,
Opfindelsen angår således et farmaceutisk præparat indeholdende a) en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og 35 b) et sløjfediuretikum eller et fysiologisk acceptabelt salt deraff DK 166755 B1 2 hvilket præparat er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Til sløjfe-diretika til anvendelse ved den foreliggende opfindelse hører furosemid og piretanid. Som det frem-5 går af navnet, ligger hovedangrebspunktet for disse kortvarigt, men intensivt virksomme diuretika på den Henlesche sløjfe (jf. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 4. oplag,
Stuttgart 1981, side 486 og 487). I betragtning som sådanne kommer især forbindelsen med formlen I
10
W
H2N°2S COOH
15 i hvilken R1 er chlor, R2 er hydrogen, og R3 er 2-furylmethylamino.
20 Egnet er endvidere piretanid med formlen II
Ok o
25 ^J| I
H2N02SxA^/^ COOH
ACE-inhibitorer er f.eks. beskrevet i US-30 -patent 4 129 571, US-patent 4 154 960, US-patent 4 374 829, EP-A 79522, EP-A-79022, EP-A-49658, EP-A-51301, US-patent 4 454 292, US-patent 4 374 847, EP-A-72352, US-patent 4 350 704, EP-A-50800, EP-A-46953, US-patent 4 344 949, EP-A-84164, US-patent 4 470 972, EP-A-65301 og 35 EP-A-52991.
DK 166755 B1 3
Oralt virksomme ACE-inhibitorer er f.eks. beskrevet i Brunner et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 2 (Suppl. I)
[1985] S2-S11.
Egnede er de fra EP-A-79022 kendte ACE-inhibitorer 5 med formlen III
H
C00H
\^Ln/ (S) (S) H vc - CH - UH - CH - CH, - CH2-V_) 111
10 / CHg i0OH W
i hvilken R betyder hydrogen, methyl, ethyl eller benzyl, 15 især forbindelsen med formlen III, hvori R = ethyl (Ramipril) .
Egnede er endvidere de fra EP-A-84164 kendte ACE-inhibitorer med formlen IV
20 cooh (s) (s) H -,oh2 ' ch2 Ό <IV) r ch C00R1 2 3 4 O 3 25 hvilken 2 4 3 R betyder hydrogen, (C^-C^)-alkyl eller benzyl, især forbindelsen med formlen IV, hvori R^ = ethyl.
Foretrukne præparater ifølge opfindelsen er således 30 sådanne, som indeholder en forbindelse med formlen IV med 4 R = ethyl sammen med piretanid eller furosemid, dog især sådanne, der indeholder ramipril sammen med piretanid og ramipril sammen med furosemid.
Kombinationen af ACE-inhibitorer og sløjfediure-35 tika virker stærkt og vedvarende blodtrykssænkende og kan derfor anvendes til behandling af forhøjet blodtryk af DK 166755 B1 4 forskellige genese. Af særlig interesse er det faktum, at virkningen af de to komponenter ikke er additiv, idet der iagttages en synergistisk effekt. Hos spontant hypertone rotter fører allerede doser af ACE-inhibitorer, såsom 5 ramipril, som alene er uden virkning, til en blodtrykssænkning, når de kombineres med doser af et sløjfediureti-kum, såsom piretanid, der alene ikke har diuretisk virkning (subdiuretiske doser). Dette viser, at sløjfediuretika, især forbindelser med ovennævnte formel I, kan stimu-10 lere reninangiotensin-systernet,uden at udvise en diuretisk og saluretisk virkning. En sådan effekt opnås ikke med forbindelser af hydrochlorothiazid-typen.
Af de nævnte grunde er præparater ifølge opfindelsen overlegne i forhold til enkeltkomponenterne til behand-15 ling af forhøjet blodtryk, idet de gør det muligt at anvende mindre doser af komponenterne og dermed formindske eventuelle toksikologiske problemer.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant præparat, hvilken fremgangsmåde er ejendom-20 melig ved at a) en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor med formlen III eller IV eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og b) et sløjfediuretikum med formlen II eller II' eller et 25 fysiologisk acceptabelt salt deraf sammen med fysiologisk acceptable bærere og eventuelt yderligere hjælpe- eller tilsætningsstoffer bringes på en egnet indgivelsesform.
Opfindelsen angår endvidere helt alment et produkt inde-30 holdende a) en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor med formlen III eller IV eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og b) et sløjfediuretikum med formlen II eller II* eller et 35 fysiologisk acceptabelt salt deraf i en subdiuretisk dosis, DK 166755 B1 5 som kombinationspræparat til samtidig, særskilt eller tidsmæssigt aftrappet anvendelse ved behandling af forhøjet blodtryk.
Vægtforholdet mellem ACE-inhibitor og sløjfediure-5 tikum i de nævnte præparater og produkter bevæger sig, alt efter aktiviteten af de virksomme stoffer, fortrinsvis mellem 10:1 og 1:500. For ramipril (=A) + pireta- nid (= B) bevæger A : B sig fortrinsvis mellem 4 : 1 og 1 : 10, især mellem 2 : 1 og 1 : 3. Derimod er ved rami-10 pril (= A) + furosemid (= C) forholdet A : C fortrinsvis 1 : 1 til 1 : 200, især 1 : 4 til 1 : 40.
Sløjfediuretika med formlen II og II' danner på grund af deres pKa-værdi (pKa af furosemid: 3,8) salte med ACE--inhibitorer med formlen III og IV, hvorved forbindelsen med 15 formlen II og II’ omdannes til kationen deraf under protonering af NH-funktionen i forbindelsen med formlen ill og iv.
Hvis forbindelsen med formlen III eller IV (R = H) foreligger som zwitterion, protoneres en carboxylat-funktion.
Foretrukne er salte af forbindelser med formlen II 20 eller II' med forbindelser med formlen III eller IV, især sådanne af piretanid eller furosemid med ramipril eller en forbindelse med formel IV med R4 = ethyl.
Saltene fremstilles ved, at støkiometriske mængder af reaktionspartnerne opløses i et egnet opløsningsmiddel, 25 og saltene fraskilles i fast form ved koncentrering, afkøling eller tilsætning af et yderligere opløsningsmiddel, hvori saltene er mindre opløselige. Saltene kan forarbejdes til præparater eller produkter på den ovenfor beskrevne måde.
Doserne af ACE-inhibitoren og sløjfediuretikum-30 met i præparaterne eller produkterne ifølge opfindelsen vælges fortrinsvis således, at ACE-inhibitoren og/eller sløjfediuretikummet hver for sig ikke udviser nogen virkning eller ikke udviser fuld virkning. Ved sløjfediuretika er det således allerede tilstrækkeligt med en dosis, 35 DK 166755 B1 6 der er langt under EDj.q—værdien og f.eks. ligger ved den diuretiske tærskel-dosis. ACE-inhibito-rer som komponenter kan anvendes i doser, som ligger omkring den minimale, til en plasma-ACE-hæmning tilstrække-5 lig dosis (bestemmelse, se Metzger et al. Arzneim.- -Forsch./Drug Res. 34 (II), 1402, 1403). Doserne kan således ligge under de doser, der er nødvendige til opnåelse af en akut blodtrykssænkende virkning ved anvendelse af en ACE-hæmmer alene.
10 Ved anvendelse hos pattedyr, fortrinsvis mennesker, bevæger doserne af en ACE-inhibitor med den ovennævnte formel III eller IV sig i området 0,05 til 2 mg/kg/dag, og for et sløjfediuretikum med formlen II eller II* bevæger doserne sig i området 0,2 til 25 mg/kg/dag.
15 Præparaterne eller produkterne ifølge opfindelsen kan indgives parenteralt eller oralt. Den orale indgivelsesform foretrækkes.
De her omhandlede farmakologisk anvendelige kombinationer og deres salte kan anvendes til fremstilling 20 af farmaceutiske præparater, der indeholder en virksom mængde af de aktive stoffer sammen med bærestoffer, som egner sig til enteral og parenteral indgivelse. Fortrinsvis anvendes tabletter eller gelatinekapsler, der indeholder de aktive stoffer sammen med fortyndingsmidler, 25 f.eks. lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og glidemidler, såsom kiseljord, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol, Tabletter indeholder ligeledes bindemidler, såsom magne-30 siumaluminiumsilicat, stivelse, gelatine, traganth, me-thylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller po-lyvinylpyrrolidon og om fornødent farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler.
35
O
7 DK 166755 B1
Injicerbare opløsninger er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger eller suspensioner, der kan være steriliseret og kan indeholde hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- og/eller emul-5 geringsmidler, opløsningsformidlende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffersubstanser.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen, der om ønsket kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles f.eks. ved hjælp af konven-10 tionelle blandings-, granulerings- og drageringsmetoder og indeholder 0,1 til ca. 75%, fortrinsvis ca. 1 til ca.
50% af de aktive stoffer.
Derved blandes eller opløses de aktive stoffer sammen med de ovenfor nævnte hjælpe- og tilsætningsstof-15 fer i en blandingsanordning ved 5-50°C, hvorefter de f.eks. presses til tabletter eller fyldes i gelatinekapsler eller ampuller.
De følgende eksempler tjener til illustrering af den foreliggende opfindelse.
20
Eksempel 1
Virkningen af kombinationen af ramipril (= A) og piretanid (= B) på spontant hypertensive rotter.
25 10 spontant hypertensive rotter (Wistar-Kyoto) instrumenteres og holdes under forsøget i stofskifte--bure. Ramipril (= A) (1 mg/kg) og piretanid (= B) (1,2 og 16 mg/kg) indgives oralt i tylose ved hjælp af en mavesonde. Kontrolgruppen får kun tylose. Den udskilte 30 urinmængde efter 5 timer, natriumudskillelsen efter 5 ti-vmer samt det arterielle middeltryk bestemmes.
35 DK 166755 B1 8 o
Tabel I Urinudskillelse over 5 timer _ Urinmangde (,ul/10Og.5h)_
Tylose (1 ml/kg) 460-65 5 A (1 mg/kg) 760-185 B (1 mg/kg) 900-180 B (2 mg/kg) 1470±140 B (16 mg/kg) 3520-405 A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg) 1100±145 10 a (1 mg/kg) + B (2 mg/kg) 1545±130 A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg) 3590-285
Tabel II Natriumudskillelse over 5 timer mNa (x-SD-SEM) (mmol/150g.5h) 15 Tylose (1 ml/kg) 0,021±0,0009±0,003 A (1 mg/kg) 0,080-0,049-0,016 B (1 mg/kg) 0,082±0,057±0,021 B (2 mg/kg) 0,156-0,063-0,022 2Q B (16 mg/kg) 0,462±0,146±0,052 A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg) 0,157^0,050^0,321 A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg) 0,158-0,033^0,012 A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg) 0,513^0,076-0,031 På tegningen er det tidsmæssige forløb af middel- 25 blodtrykket (MBP^) vist i % af udgangsblodtrykket(MBPq).
Derved har de enkelte kurver følgende betydning:
Tylose (1 mg/kg): Kurve h A (1 mg/kg): Kurve a B (1 mg/kg): Kurve b B (2 mg/kg): Kurve c 30 B (16 mg)kg): Kurve d A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg): Kurve g A (1 mg/kg) + b (2 mg/kg).: Kurve f A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg): Kurve e 35
O
9 DK 166755 B1
Eksempel 2
Fremstilling af et oralt kombinationspræparat af ramipril (= A) og piretanid (= B).
1000 tabletter, som hver indeholder 1 mg A og 5 1 mg B, fremstilles med følgende hjælpemidler: A 1 g B 1 g
Majsstivelse 140 g
Gelatine 7,5 g 10 Mikrokrystallinsk cellulose 2,5 g
Magnesiumstearat 2,5 g A og B blandes med en vandig gelatine-opløsning. Blandingen tørres og formales til et granulat. Mikro-krystallinsk cellulose og magnesiumstearat samt majs-15 stivelse blandes med granulatet. Det opnåede granulat presses til 1000 tabletter, hvorved hver tablet indeholder 1 mg A og 1 mg B.
Eksempel 3
Fremstilling af et parenteralt kombinationspræ-20 parat af ramipril (= A) og piretanid (= B).
Fremstillingen af en injektionsopløsning til behandling af hypertoni beskrives i det følgende: A 0,25 g B 0,25 g 25 Methylparaben 5 g
Propylparaben 1 g
Natriumchlorid 25 g
Vand til injektion 5 liter A, B, konserveringsstofferne og natriumchlorid op-30 løses i vand til injektion, og der fyldes op med vand til injektion til 5 liter. Opløsningen sterilfiltreres og fyldes aseptisk i forsteriliserede flasker, der lukkes med steriliserede gummihætter. Hver flaske indeholder 5 ml opløsning.
35 DK 166755 B1 10 o
Eksempel 4
Fremstilling af et oralt kombinationspræparat af ramipril (= A) og furosemid (= C).
1000 tabletter, som indeholder 5 mg A og 20 mg 5 C, fremstilles med følgende hjælpemidler: A 5 g C 20 g
Majsstivelse 140 g
Gelatine 7,5 g 10 Mikrokrystallinsk cellulose 2,5 g
Magnesiumstearat 2,5 g A og C blandes med en vandig gelatine-opløsning. Blandingen tørres og formales til et granulat. Mikrokry-15 stallinsk cellulose og magnesiumstearat samt majsstivelse blandes med granulatet. Det opnåede granulat presses til 1000 tabletter, hvorved hver tablet indeholder 5 mg A og 20 mg C.
20
Eksempel 5
Analogt med eksempel 2 fremstilles tabletter, der pr. tablet indeholder 4 mg ramipril og 1 mg piretanid.
25 Eksempel 6
Analogt med eksempel 2 fremstilles tabletter, der pr. tablet indeholder 0,5 mg ramipril og 5 mg piretanid.
Eksempel 7 30 Analog med eksempel 4 fremstilles tabletter, der pr. tablet indeholder 25 mg ramipril og 30 mg furosemid.
Eksempel 8
Analogt med eksempel 4 fremstilles tabletter, 35 der pr. tablet indeholder 1 mg ramipril og 25 mg furosemid.
Claims (5)
1. Farmaceutisk præparat indeholdende a) en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og 5 b) et sløj fediuretikum eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at det indeholder et sløjfediuretikum med formlen II eller II' i en subdiuretisk dosis 10 _ (II) I11’» Cl V jj r1 - m-cafV jLA VY H0N00S COOH
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, DK 166755 B1 12 at angiotensin-omdannende enzym-inhibitoren har formlen III eller IV, i hvilken R hhv. R4 betyder ethyl.
2. H2N02S COOH 15 og at det indeholder en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor med formlen III H /^4^\ COOH .. *· 20 <s> <s> « (m) H - ^H - NH - CH - CH2 -
0 CH. COOR 3 i hvilken 25. betyder hydrogen, methyl, ethyl eller benzyl, eller med formlen IV H I^^V^COOH 30 (S) (S) (IV) H Jp - CH - NH - <JH - CH2 - CH2 -ζ_)
0 CH3 COOR4 1 hvilken
35 R4 betyder hydrogen, (^-04)-alkyl eller benzyl.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat ifølge et af kravene 1-2, kendetegnet ved, at 5 a) en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor med formlen III eller IV eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og b) et sløjfediuretikum med formlen II eller II1 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf sammen med fysiologisk 10 acceptable bærere og eventuelt yderligere hjælpe- eller tilsætningsstoffer bringes på en egnet indgivelsesform.
4. Præparat ifølge et af kravene 1-2 til anvendelse som lægemiddel ved behandling af forhøjet blodtryk.
5. Produkt, indeholdende 15 a) en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor med formlen III eller IV eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf og b) et sløjfediuretikum med formlen II eller II' eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf i en subdiuretisk dosis 20 som kombinationspræparat til samtidig, særskilt eller tidsmæssigt aftrappet anvendelse ved behandling af forhøjet blodtryk, kendetegnet ved, at dets komponenter er defineret som i krav 1. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3532036 | 1985-09-09 | ||
DE19853532036 DE3532036A1 (de) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK427886D0 DK427886D0 (da) | 1986-09-08 |
DK427886A DK427886A (da) | 1987-03-10 |
DK166755B1 true DK166755B1 (da) | 1993-07-12 |
Family
ID=6280420
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK427886A DK166755B1 (da) | 1985-09-09 | 1986-09-08 | Farmaceutisk praeparat indeholdende en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor og et sloejfediuretikum og fremgamgsmaade til fremstilling af praeparatet |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0215357B1 (da) |
JP (1) | JPH089549B2 (da) |
KR (1) | KR940010032B1 (da) |
AT (1) | ATE75610T1 (da) |
AU (1) | AU597270B2 (da) |
CA (1) | CA1340722C (da) |
DE (2) | DE3532036A1 (da) |
DK (1) | DK166755B1 (da) |
ES (1) | ES2001940A6 (da) |
FI (1) | FI863594A (da) |
GR (1) | GR862285B (da) |
HU (1) | HU200685B (da) |
IE (1) | IE59308B1 (da) |
IL (1) | IL79965A (da) |
NO (1) | NO863583L (da) |
NZ (1) | NZ217489A (da) |
PH (1) | PH23716A (da) |
PT (1) | PT83322B (da) |
ZA (1) | ZA866810B (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
DK9200258U4 (da) * | 1992-03-11 | 1993-07-23 | Merck & Co Inc | Farmaceutisk præparat indeholdende enalapril til brug mod hypertension |
US20010039262A1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-11-08 | Balaji Venkataraman | Methods and compositions for the treatment of cardiac indications |
EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
SI3173075T1 (sl) | 2015-11-27 | 2019-02-28 | Accupharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Farmacevtski kombinacijski pripravek inhibitorja ACE in diuretika zanke |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4283407A (en) * | 1977-09-28 | 1981-08-11 | Science Union Et Cie | Thiopropionamides, and the pharmaceutical compositions |
US4217347A (en) * | 1977-12-27 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
CA1120400A (en) * | 1977-12-27 | 1982-03-23 | Zola P. Horovitz | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2419728A1 (fr) * | 1979-01-05 | 1979-10-12 | Science Union & Cie | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action hypotensive et procede pour les preparer |
US4482725A (en) * | 1980-04-03 | 1984-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
JPS56145220A (en) * | 1980-04-10 | 1981-11-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Antihypertensive agent containing prolylamino acid derivative and diuretic agent as main constituent |
-
1985
- 1985-09-09 DE DE19853532036 patent/DE3532036A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-29 EP EP86111973A patent/EP0215357B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 DE DE8686111973T patent/DE3685177D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 AT AT86111973T patent/ATE75610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-05 ES ES8601665A patent/ES2001940A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 FI FI863594A patent/FI863594A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-09-08 JP JP61209772A patent/JPH089549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 IL IL79965A patent/IL79965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 IE IE239286A patent/IE59308B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 GR GR862285A patent/GR862285B/el unknown
- 1986-09-08 AU AU62431/86A patent/AU597270B2/en not_active Expired
- 1986-09-08 PH PH34228A patent/PH23716A/en unknown
- 1986-09-08 NZ NZ217489A patent/NZ217489A/xx unknown
- 1986-09-08 KR KR1019860007498A patent/KR940010032B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 NO NO863583A patent/NO863583L/no unknown
- 1986-09-08 CA CA000517718A patent/CA1340722C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 PT PT83322A patent/PT83322B/pt unknown
- 1986-09-08 HU HU863879A patent/HU200685B/hu unknown
- 1986-09-08 DK DK427886A patent/DK166755B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-08 ZA ZA866810A patent/ZA866810B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2001940A6 (es) | 1988-07-01 |
GR862285B (en) | 1987-01-12 |
IL79965A (en) | 1990-08-31 |
PT83322B (pt) | 1989-05-12 |
ZA866810B (en) | 1987-04-29 |
DE3532036A1 (de) | 1987-03-26 |
PT83322A (pt) | 1986-10-01 |
DK427886D0 (da) | 1986-09-08 |
JPS6261928A (ja) | 1987-03-18 |
ATE75610T1 (de) | 1992-05-15 |
PH23716A (en) | 1989-09-27 |
AU597270B2 (en) | 1990-05-31 |
HU200685B (en) | 1990-08-28 |
FI863594A (fi) | 1987-03-10 |
IE59308B1 (en) | 1994-02-09 |
EP0215357A2 (de) | 1987-03-25 |
HUT41640A (en) | 1987-05-28 |
AU6243186A (en) | 1987-03-12 |
KR940010032B1 (ko) | 1994-10-21 |
DK427886A (da) | 1987-03-10 |
NZ217489A (en) | 1990-07-26 |
IL79965A0 (en) | 1986-12-31 |
FI863594A0 (fi) | 1986-09-05 |
IE862392L (en) | 1987-03-09 |
CA1340722C (en) | 1999-09-07 |
NO863583L (no) | 1987-03-10 |
DE3685177D1 (de) | 1992-06-11 |
EP0215357A3 (en) | 1989-07-26 |
DE3685177T (da) | 1992-06-11 |
EP0215357B1 (de) | 1992-05-06 |
JPH089549B2 (ja) | 1996-01-31 |
KR870002844A (ko) | 1987-04-13 |
NO863583D0 (no) | 1986-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0753301B1 (en) | Combination of a benzimidazole having angiotensin-II antagonistic activity with a diuretic | |
US5256687A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
JP2008019273A (ja) | 虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のためのat1−レセプターアンタゴニスト | |
SK280304B6 (sk) | Liečivo na kardiálnu, ako i vaskulárnu hypertrofiu | |
US20080076820A1 (en) | Method for treating neurodegeneration | |
DK166755B1 (da) | Farmaceutisk praeparat indeholdende en angiotensin-omdannende enzym-inhibitor og et sloejfediuretikum og fremgamgsmaade til fremstilling af praeparatet | |
JPH0725702B2 (ja) | ディルチアゼムおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含有する医薬組成物 | |
HU219447B (hu) | Eljárás ACE-gátlót és kalcium-antagonistát tartalmazó proteinuria megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, és trandozaprilt és verapamilt tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
CZ290155B6 (cs) | Léčivo pro léčení několikanásobné poruchy systémových orgánů | |
CA2368352C (en) | Method for treating neurodegeneration | |
CA1296639C (en) | Agent for treatment of kidney diseases | |
JPH0119A (ja) | 腎機能改善剤 | |
KR930004646B1 (ko) | 심기능 부전의 예방 및 치료제 | |
JPH03206050A (ja) | 医薬組成物 | |
KR20110073575A (ko) | 당뇨병성 신증의 치료제 | |
JPS63264416A (ja) | 腎障害治療剤 | |
JPS6391326A (ja) | 高血圧治療用医薬組成物 | |
Kirkland | VASERETIC® | |
PT822932E (pt) | Derivados de piperidina como diureticos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |