JPS61145121A - ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 - Google Patents
ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤Info
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- JPS61145121A JPS61145121A JP60282139A JP28213985A JPS61145121A JP S61145121 A JPS61145121 A JP S61145121A JP 60282139 A JP60282139 A JP 60282139A JP 28213985 A JP28213985 A JP 28213985A JP S61145121 A JPS61145121 A JP S61145121A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
筋萎縮性側索硬化症は神経系の疾患であり、その際すべ
ての体の動きに関する命令を脳から筋肉へ伝える運動神
経が破壊される。この運動命令の欠損によって筋肉創傷
が生じ、それによって病気の進行と共に種々の生体機能
が欠落し、たとえ脳がそれ自体完全に機能しうる状態で
あるにしても、つかむ、歩く、話す、最後に呼吸さえも
不可能となる。患者の死亡は最初の症状の発生後平均5
年以内に起る。この疾病の原因は知られていない。今日
まで筋萎縮性側索硬化症(以下”ALS″′と略称する
。)の治療も比較的長く持続する苦痛の軽減も不可能で
あった。
ての体の動きに関する命令を脳から筋肉へ伝える運動神
経が破壊される。この運動命令の欠損によって筋肉創傷
が生じ、それによって病気の進行と共に種々の生体機能
が欠落し、たとえ脳がそれ自体完全に機能しうる状態で
あるにしても、つかむ、歩く、話す、最後に呼吸さえも
不可能となる。患者の死亡は最初の症状の発生後平均5
年以内に起る。この疾病の原因は知られていない。今日
まで筋萎縮性側索硬化症(以下”ALS″′と略称する
。)の治療も比較的長く持続する苦痛の軽減も不可能で
あった。
今や本発明者は有効物質として少なくとも1つの式(1
) (式中R4は水素原子、炭素原子6個まで有するアルキ
ル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、2は星
印のボンドで環内のCO−基と結合する基の1つ を示し、R2はR5と一緒になって更にボンドであり、
あるいは2が(1))残基である場合、水素原子であり
、R4及びR5は水素原子又はa、−C,アルキル基を
示し、R5は更にフェニル基であってもよく、R6は水
素原子又はメチル基を示す。) で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によって、筋萎縮性
側索硬化症−患者に臨床的症状の改善を達成することが
でき、しかもこれは投薬の中止後より長い時間持続する
ことを見い出した。
) (式中R4は水素原子、炭素原子6個まで有するアルキ
ル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、2は星
印のボンドで環内のCO−基と結合する基の1つ を示し、R2はR5と一緒になって更にボンドであり、
あるいは2が(1))残基である場合、水素原子であり
、R4及びR5は水素原子又はa、−C,アルキル基を
示し、R5は更にフェニル基であってもよく、R6は水
素原子又はメチル基を示す。) で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によって、筋萎縮性
側索硬化症−患者に臨床的症状の改善を達成することが
でき、しかもこれは投薬の中止後より長い時間持続する
ことを見い出した。
好ましい式(1)なる化合物は式
H
又は
(式中R4及びR5は上述の意味を有する。)に相当す
る。
る。
式(+) 、 (la)又は(Ib)に於て好ましくは
R1は水素原子を示す。
R1は水素原子を示す。
特に好ましい式(1)なる化合物はオロチル−L−ヒス
チジル−L−プロリンアミド及び5−オキソ−6−メチ
ル−チオモルホリン−3−(L)−カルボニル−L−ヒ
スチジル−L−プロリンアミドである。
チジル−L−プロリンアミド及び5−オキソ−6−メチ
ル−チオモルホリン−3−(L)−カルボニル−L−ヒ
スチジル−L−プロリンアミドである。
式(1)なる化合物及びその製造法はたとえばシュグル
トナー(Schwθrtnθr)等による”天然ぺ版、
ベルリン−ニューヨーク1981、第597−415頁
並びにドイツ特許第2.449.167号及び第2.6
15.455号明細書に記載されている。
トナー(Schwθrtnθr)等による”天然ぺ版、
ベルリン−ニューヨーク1981、第597−415頁
並びにドイツ特許第2.449.167号及び第2.6
15.455号明細書に記載されている。
この文献から式(1)なる化合物が腸管外又は経口投与
後長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かじか毒性を有
しないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前
記及びその他の文献の記載に従って式(1)なる化合物
を精神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用すること
ができる。
後長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かじか毒性を有
しないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前
記及びその他の文献の記載に従って式(1)なる化合物
を精神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用すること
ができる。
したがって式(I)なる化合物の公知の適応症範囲は脳
それ自体、たとえば運動神経が侵されていない疾病に関
係する。それに対して初めに説明した様にALSの場合
完全に機能する、健康彦 □゛脳を有する患者に
於いて運動神経が侵されている。したがって式(1)な
る化合物又はこれを含有する薬剤がALS、すなわち未
知の起源の全く他の疾病の発生でその疾病によってひき
起された苦痛に有利な影響を与えることは予想されなか
った。
それ自体、たとえば運動神経が侵されていない疾病に関
係する。それに対して初めに説明した様にALSの場合
完全に機能する、健康彦 □゛脳を有する患者に
於いて運動神経が侵されている。したがって式(1)な
る化合物又はこれを含有する薬剤がALS、すなわち未
知の起源の全く他の疾病の発生でその疾病によってひき
起された苦痛に有利な影響を与えることは予想されなか
った。
よって本発明は式(1)なるジベプタイド誘導体を含有
する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤に関す
る。
する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤に関す
る。
式(1)なるこの化合物が化学的に極めて安定であるの
で、その投与は薬学的調製物の形で当業者にとって問題
とならない。その理由を以下に述べる。
で、その投与は薬学的調製物の形で当業者にとって問題
とならない。その理由を以下に述べる。
投与の種類は第一に処理すべき個々の患者に観察される
病状に従う。式(1)なる化合物のALS−患者への投
与を注入剤、特に脳腔内注入あるいは静脈内又は筋肉又
は腹膜内注射の形で可能にする薬剤又は有効物質調製物
が好ましい。この様な公知の調製物形態は特に乾燥、無
菌の形で(場合により凍結乾燥体として)穿刺可能な栓
を有する薬ビン中に詰められた有効量から成る。
病状に従う。式(1)なる化合物のALS−患者への投
与を注入剤、特に脳腔内注入あるいは静脈内又は筋肉又
は腹膜内注射の形で可能にする薬剤又は有効物質調製物
が好ましい。この様な公知の調製物形態は特に乾燥、無
菌の形で(場合により凍結乾燥体として)穿刺可能な栓
を有する薬ビン中に詰められた有効量から成る。
適する溶剤、たとえば食塩、グルコース又はイノジット
等々を含有する無菌、等張水性水性溶液−但し式(1)
なる化合物が容易に溶ける−の添加によって注射剤又は
注入剤に使用されうる薬剤の溶液が得られる。
等々を含有する無菌、等張水性水性溶液−但し式(1)
なる化合物が容易に溶ける−の添加によって注射剤又は
注入剤に使用されうる薬剤の溶液が得られる。
良好に適する適用形態は更に鼻腔内又は経口投与のため
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
り、これは通常の形で製造することができる。
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
り、これは通常の形で製造することができる。
特にたとえば注入剤形態の投与によって最初に達成され
る効果の維持のために式(1)なる化合物の経口使用可
能な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル、顆
粒、滴剤及び液汁又はシロップも挙げられる。これらの
調製物形態も公知であり又常法で製造することができる
。
る効果の維持のために式(1)なる化合物の経口使用可
能な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル、顆
粒、滴剤及び液汁又はシロップも挙げられる。これらの
調製物形態も公知であり又常法で製造することができる
。
たとえば錠剤又は糖衣九−これは夫々式(1)表る化合
物20〜を含有する−の製造のために有効物質20gと
トウモロコシでんぷん35I%コロイドケイ酸10g、
ステアリン酸マグネシウム5g及び場合により染料及び
/又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、乾
燥し、1000個の錠剤にプレスし、これを次いで所望
により更に被覆剤で処理する又は楯衣を施す様にして行
う。
物20〜を含有する−の製造のために有効物質20gと
トウモロコシでんぷん35I%コロイドケイ酸10g、
ステアリン酸マグネシウム5g及び場合により染料及び
/又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、乾
燥し、1000個の錠剤にプレスし、これを次いで所望
により更に被覆剤で処理する又は楯衣を施す様にして行
う。
式(1)なる化合物夫々20rIkgを含有するカプセ
ルの製造のだめに常法でたとえば有効物質209と乳糖
376gとを混合し、ゼラチン4gを含有する水性溶液
で湿した後混合物を顆粒化し、乾燥し、1000個の硬
ゼラチン−カプセル中に充填する。
ルの製造のだめに常法でたとえば有効物質209と乳糖
376gとを混合し、ゼラチン4gを含有する水性溶液
で湿した後混合物を顆粒化し、乾燥し、1000個の硬
ゼラチン−カプセル中に充填する。
場合によりスプレー形態で適用することもできる点鼻液
が公知方法で式(1)なる化合物を塩化ナトリウム、マ
ンニット、ソルビット又はイノジット等々の等張水性溶
液中に溶解し、たとえばポリビニルピロリドン又はポリ
ビニルアルコールを粘稠剤及び/又は保存剤として、た
とえばp−ヒドロキ7安息香酸メチルエステル又はベン
ジルアルコールを加えることによって得られる。
が公知方法で式(1)なる化合物を塩化ナトリウム、マ
ンニット、ソルビット又はイノジット等々の等張水性溶
液中に溶解し、たとえばポリビニルピロリドン又はポリ
ビニルアルコールを粘稠剤及び/又は保存剤として、た
とえばp−ヒドロキ7安息香酸メチルエステル又はベン
ジルアルコールを加えることによって得られる。
式(1)なる有効物質を含有する全開をたとえば40〜
45℃で市販の全開基剤の融解、サリチル酸又はマンデ
ル酸3gの添加、引き続き有効物質2gの混入撹拌及び
全剤型に混合物を充填することによって製造することが
できる。
45℃で市販の全開基剤の融解、サリチル酸又はマンデ
ル酸3gの添加、引き続き有効物質2gの混入撹拌及び
全剤型に混合物を充填することによって製造することが
できる。
多くの場合経皮的に適用する調製物(たとえば有効物質
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の、場合
により主たる浸透を促す剤、たとえばN−アルキルラク
タミン等々の添加下に含有する硬膏等々)も挙げられる
。
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の、場合
により主たる浸透を促す剤、たとえばN−アルキルラク
タミン等々の添加下に含有する硬膏等々)も挙げられる
。
前記経口、直腸、経皮的又は筋肉内投与可能な調製物形
態を好捷しくけ同様に公知方法で次の様にして製造する
こともで色る;適用径大(りなる化合物をこれからゆつ
くシ遊離し、比較的長い時間間隔で(たとえば24時間
)患者に有効物質を同一形態で投与することを保証する
。
態を好捷しくけ同様に公知方法で次の様にして製造する
こともで色る;適用径大(りなる化合物をこれからゆつ
くシ遊離し、比較的長い時間間隔で(たとえば24時間
)患者に有効物質を同一形態で投与することを保証する
。
ALS−患者の苦痛の緩和に必要な式(1)なる化合物
の薬用量は投与の種類又は一形態を別として特に治療の
初めに生じる疾病状態に従い、医師によって個々に確定
される。その観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲
が1日約5〜100ダでの注入基準に設定されることを
根拠としている。
の薬用量は投与の種類又は一形態を別として特に治療の
初めに生じる疾病状態に従い、医師によって個々に確定
される。その観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲
が1日約5〜100ダでの注入基準に設定されることを
根拠としている。
式(1)なる化合物又はこれを含有する薬剤のAL日疾
病に於ける驚くべき作用は臨床的治療研究からの結果を
有する次の記載から明白である。
病に於ける驚くべき作用は臨床的治療研究からの結果を
有する次の記載から明白である。
発語−及び咀しやく器官の筋肉のALS−起因障害を有
する患者に4日連続、1日S回オロチル−L−ヒスチジ
ル−L−プロリンアミドの増加する量で短時間注入(夫
々4時間間隔で夫々30分以内)した。有効物質を凍結
乾燥された形でマンニラ)12%を含有する穿刺薬ビン
中に夫々物質6〜で充填し、注入のために無菌等張食塩
溶液100d中に溶解した。その際投与は1白目181
1に9.2白目36〜.68目54〜及び48目72q
の全薬用量である。これは延髄の症状に極だった作用を
示し、患者はたとえば再び話すことができた。この処置
の副作用は重要ではなく、投薬の中止後まだ2〜3日持
続する有益な作用を考慮して無視することができた。
する患者に4日連続、1日S回オロチル−L−ヒスチジ
ル−L−プロリンアミドの増加する量で短時間注入(夫
々4時間間隔で夫々30分以内)した。有効物質を凍結
乾燥された形でマンニラ)12%を含有する穿刺薬ビン
中に夫々物質6〜で充填し、注入のために無菌等張食塩
溶液100d中に溶解した。その際投与は1白目181
1に9.2白目36〜.68目54〜及び48目72q
の全薬用量である。これは延髄の症状に極だった作用を
示し、患者はたとえば再び話すことができた。この処置
の副作用は重要ではなく、投薬の中止後まだ2〜3日持
続する有益な作用を考慮して無視することができた。
8ケ月の疾病経過を有する1人のALS−患者は上述と
同一の治療後やつと再び腕を肩の上に上げることができ
、つまずかないで自由な歩幅で歩くことができ、上手に
階段を昇ることができ、日々の訓練(たとえばひげそり
、洗顔、ナイフ及びフォークを使っての食事、筆記等々
)で再び自立することができる様になった。この効果は
治療終了後数日間以上持続し、次いで次の週の経過中徐
々に消失した。
同一の治療後やつと再び腕を肩の上に上げることができ
、つまずかないで自由な歩幅で歩くことができ、上手に
階段を昇ることができ、日々の訓練(たとえばひげそり
、洗顔、ナイフ及びフォークを使っての食事、筆記等々
)で再び自立することができる様になった。この効果は
治療終了後数日間以上持続し、次いで次の週の経過中徐
々に消失した。
3人のその他のALS−患者一彼らは5又は7又は12
ケ月発病している−に4日間1日5回5チ水性グルコー
ス溶液中に溶解されたオロチル−L−ヒスチジル−L−
7’ロリンアミド夫々241h9を夫々30分以内で静
脈内注入した。
ケ月発病している−に4日間1日5回5チ水性グルコー
ス溶液中に溶解されたオロチル−L−ヒスチジル−L−
7’ロリンアミド夫々241h9を夫々30分以内で静
脈内注入した。
助けなしにボタンかけ及びファスナー閉じ並びに歩行の
実行可能性の点で明らかな観察が認められた。間代性反
射は正常化し、患者の急速な疲労度は低下した。これら
の患者の場合も重要ではないかつ無視されるべき副作用
が観察されるにすぎなかった。
実行可能性の点で明らかな観察が認められた。間代性反
射は正常化し、患者の急速な疲労度は低下した。これら
の患者の場合も重要ではないかつ無視されるべき副作用
が観察されるにすぎなかった。
手の筋肉の極だったALS−起因萎縮を有する患者の場
合、(4時間間隔で夫々6m9の注入によって)全体で
181!vのオロチル−L−ヒスチジル−し一プロリン
アミドのわずか1日の投与だけで手の筋肉に明らかに有
益な効果を生じた。
合、(4時間間隔で夫々6m9の注入によって)全体で
181!vのオロチル−L−ヒスチジル−し一プロリン
アミドのわずか1日の投与だけで手の筋肉に明らかに有
益な効果を生じた。
これは投薬の中止後まだ2〜5日持続した。
同様な結果がオロチル−L−ヒスチジル−L−プロリン
アミドを含有するその他の薬剤の投与に於て並びに式(
1)なるその他の化合物を対応する薬学的調製物形態で
ALS−患者に投与しても観察された。
アミドを含有するその他の薬剤の投与に於て並びに式(
1)なるその他の化合物を対応する薬学的調製物形態で
ALS−患者に投与しても観察された。
Claims (9)
- (1)有効物質として少なくとも1個の式(1)▲数式
、化学式、表等があります▼ I (式中R_1は水素原子、炭素原子6個まで有するアル
キル基、シクロヘキシル基又はベ ンジル基を示し、Zは星印のボンドで環内 のCO−基と結合する基の1つ (a)▲数式、化学式、表等があります▼又は(b)▲
数式、化学式、表等があります▼ を示し、R_2はR_3と一緒になつて更にボンドであ
り、あるいはZが(b)残基である場合、水素原子であ
り、R_4及びR_5は水素原子又はC_1−C_3ア
ルキル基を示し、R_5は更にフェニル基であつてもよ
く、R_6は水素原子又はメチル基を示す。) で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療す
るための薬剤。 - (2)式( I )なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_2及びZは上述の意味を有する。)なるジペ
プタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当な塩を含
有する特許請求の範囲第1項記載の薬剤。 - (3)式( I )なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1は上述の意味を有する。) なるジベプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
な塩を含有する特許請求の範囲第1項または第2項記載
の薬剤。 - (4)式( I )なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1及びR_5は上述の意味を有する。)なる
ジベプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当な塩
を含有する特許請求の範囲第1項または第2項記載の薬
剤。 - (5)式( I )なる有効物質としてオロチル−L−ヒ
スチジル−L−プロリンアミド又はこれと酸との薬学的
に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第1項から第3項
までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。 - (6)式( I )なる有効物質として5−オキソ−6−
メチル−チオモルホリン−3−(L)−カルボニル−L
−ヒスチジル−L−プロリンアミド又はこれと酸との薬
学的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第1項、第2
項又は第4項記載の薬剤。 - (7)注入剤又は注射剤の形態である特許請求の範囲第
1項から第4項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤
。 - (8)経口又は直腸投与形態である特許請求の範囲第1
項から第4項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。 - (9)経皮的に適用する形態である特許請求の範囲第1
項から第4項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3446127.2 | 1984-12-18 | ||
DE3446127 | 1984-12-18 | ||
DE3447260.6 | 1984-12-22 | ||
DE19843447260 DE3447260A1 (de) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Verwendung von dipeptidderivaten zur behandlung von an amyotropher lateralsklerose erkrankten |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61145121A true JPS61145121A (ja) | 1986-07-02 |
JPH0637395B2 JPH0637395B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=25827483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60282139A Expired - Lifetime JPH0637395B2 (ja) | 1984-12-18 | 1985-12-17 | ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4788179A (ja) |
EP (1) | EP0185210B1 (ja) |
JP (1) | JPH0637395B2 (ja) |
DE (1) | DE3583220D1 (ja) |
DK (1) | DK585985A (ja) |
IE (1) | IE58849B1 (ja) |
IL (1) | IL77083A (ja) |
SG (1) | SG81391G (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63316724A (ja) * | 1987-06-19 | 1988-12-26 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 抗けいれん剤 |
US5151497A (en) * | 1989-02-21 | 1992-09-29 | Japan Tobacco Inc. | Histidyl peptide derivatives |
CA2235350C (en) * | 1994-11-08 | 2009-01-06 | Avicena Group, Inc. | Use of creatine or creatine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
ATE228760T1 (de) * | 1995-10-24 | 2002-12-15 | Merck & Co Inc | Thrombininhibitoren |
US6475989B1 (en) | 1997-10-09 | 2002-11-05 | Albert Sattin | Use of pyroglutamyl-glutamyl-prolyl amide (EEP) for neurological and neurobehavioral disorders |
US20050233973A1 (en) * | 1997-10-09 | 2005-10-20 | Albert Sattin | Tri-peptides for antidepressant applications |
US20020151502A1 (en) * | 1997-10-09 | 2002-10-17 | Albert Sattin | Tri-peptides for neurological and neurobehavior applications |
JP2002510604A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アビセナ グループ, インク. | クレアチン化合物及び第二物質の組み合わせを含む組成 |
US20060128671A1 (en) * | 1998-04-02 | 2006-06-15 | The General Hospital Corporation | Compositions containing a combination of a creatine compound and a second agent |
US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
WO2002050056A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Merck & Co., Inc. | Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
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