JPH03167191A - イソチアゾロキノリン誘導体およびそれを含有する腫瘍性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗腫瘍活性を有するイソチアゾロキノリン誘
導体に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ある
種の３環キノリンおよびナフチリジン誘導体が抗菌活性
を有することが知られている。たとえば、米国特許第４
，７６７，７６２号明細書には、ある種のイソチアゾロ
キノリン誘導体か抗菌活性を有することが開示されてい
る。しかしながら、これら誘導体および他の関連誘導体
は、これまでのところ抗腫瘍剤としては知られていない
。

ＤＮＡトボイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ
）　ＩおよびＤＮＡ｝ポイソメラーゼ■は細胞の核に存
在する酵素であり、ＤＮＡに結合してその立体配置また
は僚相を変化させる。これらの酵素は、細胞の増殖に必
要なＤＮＡの複製、組換えおよび転写において重要な役
割を果たしている。トボイソメラーゼはまた、染色体お
よび核の構造を維持する上でも重要な役割を果たしてい
る。最近になって、幾つかの臨床的に有用な抗腫瘍剤が
、ＤＮＡ｝ボイソメラーゼおよび腫瘍細胞中のＤＮＡと
開裂可能な複合体を形成して相当なＤＮＡｔ７′Ｊ断を
引き起こすことがわかった。このＤＮＡの損傷が引き金
となってその後の一連の過程が開始され、最終的に腫瘍
細胞の死に至る。ＤＮＡトボイソメラーゼにより媒体さ
れる啼乳動物ＤＮＡの切断一再結合（ｂｒｅａｋａｇｅ
　−　ｒｅｊｏｉｎｉｎｇ）反応に影響を与えろことが
わかっている臨床的に重要な抗腫瘍剤の例としては、ミ
トキサントロン（ｓｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）などのア
ントラセンジオン類、およびエトボシド（ｅｔｏｐｏｓ
ｉｄｅ）やテニポシドＱｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）などのエ
ビボドフィロトキシン類（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏ
ｔｏｘｉｎｓ）が挙げられる。予期しないことに、公知
の抗腫瘍剤とは何の関連性も有しない本発明の化合物が
、トボイソメラーゼＨにより媒体されるＤＮＡ切断を引
き起こし、細胞毒性作用を有することがわかった。

（課題を解決するための手段） Ｈ （式中、Ｒは（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロアルキ
ル基、（Ｃ）低級シクロアルキル基、（ｄ）アルキルア
ミノ基、（ｅ）芳香族異項環基および（Ｉ）フエニル基
よりなる群から選ばれｆ二基：〜ｖ，ＸおよびＺは、そ
れぞれ独立に（ａ）水素原子、（ｂ）ハロゲン原子およ
び（Ｃ）低級アルキル基よりなる群から選ばれた基：Ｙ
はフエニル基、Ｎ一含有基、２環異項環基およびーＯＲ
１ｏ（式中、Ｒ１ｏは水素原子、低級アルキル基または
フエニル基である）よりなる群から選ばれた基である；
またはＷＳＸ．ＹおよびＺのうちのいずれか２つが一緒
になって縮合した置換または非置換の、芳香族基または
異項環基を形成する）で示される化合物、または式：Ｈ で示されるその互変体、および薬理学的に許容し得るそ
の塩、 エステル、 アミ ドまたはブロドラッ グに関する。

本発明は、 上記式（１）の化合物、 および式： （式中、Ｙは式： Ｎ ＼ Ｒ３ （式中、Ｒ，およびＲ，はそれぞれ独立に水素原子、低
級アルキル基、アリールアルキル基、アルキルアミノ基
、アミノ基、アミノアルキル基、ヒドロキシ置換低級ア
ルキル基、Ｎ一含有異項環基および２環異項環基よりな
る群から選ばれた基であるが、またはＲ，とＲ３が一緒
になって、Ｓ、０およびＮよりなる群から選ばれた１個
または２ｆＭ以上のへテロ原子を有し池の原子は炭素原
子であるＮ一含有異項環基を形成する）で示される置換
アミノ基よりなる群から選ばれたＮ一含有基である）で
示されろ化合物、または式： ｈ で示されるその互変体を含むことを特徴とする、腫瘍性
疾患の治療剤に関する。Ｒ，とＲ，が一緒になる場合は
、好ましい異項環基は、式：（式中、Ｒ４は−（ＣＨ，
）ｍ−（式中、ｍは２または３である）および−（ＣＨ
，）ｎＲｓｃＨ！（式中、Ｒ，はＳ，ＯまたはＮ，ｎは
ｌまたは２である）よりなる群から選ばれた基である）
で示される脂肪族異項環である。異項環基にはまた、上
記異項環基の置換誘導体であって、置換基の数が１、２
または３であって、置換基がそれぞれ独立に低級アルキ
ル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル
基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、アルカ
ノイルアミノ基および式： （式中、Ｒ６およびＲ７ばそれぞれ独立に水素原子、低
級アルキル基、α−アミノ酸および２〜５アミノ酸残基
のポリペプチドよりなる群から選ばれた基である）で示
される置換アミノ基よりなる群から選ばれた基であるも
のも含まれる。

別の態様において、Ｙは式： ＼ （式中、Ａ，はＳＳＯおよびＮよりなる群から選ばれた
ヘテロ原子、Ａ，はそれぞれ独立に低級アルキル基、ヒ
ドロキシ置換低級アルキル基、フエニル基、アミノアル
キル基、水酸基、ハロゲン原子、アルカノイルアミノ基
および式： （式中、ＲａおよびＲ８はそれぞれ独立に水素原子、低
級アルキル基、α−アミノ酸および２〜５アミノ酸残基
のポリペプチドよりなる群から選ばれた基である）で示
される置換アミノ基よりなる群から選ばれた１個または
２個以上の基である）で示される置換または非置換２環
異項環基である。

Ｙはまた、それぞれ独立に低級アルキル基、ハロゲン原
子、水酸基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、アミノ基
、アルキルアミノ基、およびアミノアルキル基よりなる
群から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニル基であってもよいし、またＯ　Ｒ　＋ｏ（式
中、Ｒ，。は水素原子、低級アルキル基またはフェニル
基である）であってもよい。

ＷＳＸおよびＺは、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン
原子および低級アルキル基よりなる群から選ばれた基で
あるが、またはＷ，Ｘ．ＹおよびＺのうちのいずれか２
つが一緒になって縮合した置換または非置換の、芳香族
基または異項環基を形成してもよい。

Ｒは、（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロアルキル基、
（Ｃ）低級ノクロアルキル基、（ｄ）アルキルアミノ基
、（ｅ）芳香族異項環基または（『）フエニル基である
。

本発明の化合物で好ましいものは、上記式（１）におい
てＲがシクロプａビル基、エチル基、フエニル基または
置換フェニル基（フェニル環上の置換基は、１個または
２個以上のハロゲン原子または水酸基であり、または２
個の置換基が一緒になってメチレンジオキシ環を形成し
てもよい）であり、Ｗが水素原子であり、ＸおよびＺが
両方ともハロゲン原子であるかまたはＸがハロゲン原子
でありＺが水素原子であり、Ｙがビペラジニル基、置換
ピペラジニル基、ピベリジニル基、置換ビベリジニル基
、アミノピロリジニル基、置換アミノピ口リジニル基、
モルホリノ基、チ才モルホリノ基または置換フェニル基
（上記）であるものである。

本発明の化合物のキラル中心は、Ｒ配置かまたはＳ配置
であってよい。

本発明の化合物の好ましい例としては、９−シクロプ口
ピル−６．８−ジフルオロー７−（１−ピベランニル）
−２．３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４
−ｂ］キノリン−３．４−ジオン；： ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−１−ビベラノニル）−２，３，４．９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−
ジオン ９−ンクロプ口ビル−６　８−ジフルオロ−７一（４−
メチル−１−ビペラノニル）−２．３．４９−テトラヒ
ドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジ
オン；： ９−ンクロプロピル−６．８−ジフルオロ−７−（４−
（２’−ヒドロキシ）エチルーｌ−ビベラジニル）−２
．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ
］キノリン−３．４−ジオン；；９〜シクロプロピル−
６．８−ジフルオロ−７（ｌ−ピペリジニル）−２．３
．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キ
ノリン−３．４ジオン． ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオ口ー７−（４−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２．３．４．９−テ
トラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．
４−ジオン： ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオロ−７−（１−
モルホリノ）−２．３．４．９−テトラヒドａイソチア
ゾ口［５．４−ｂｌキノリン−３，４−ノオン． ９−ンクロブロビル−６．８−ジフルオロ−７（ｌ−チ
オモルホリノ）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチ
アゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン： ９−シクロプσピル−６．８−ジフル才ｃ７−７（ｌ−
ジアゼピニル）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチ
アゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４ジオン： ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７一（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−２．３，４．９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４〜
ジオン： ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオロ−７＝（３−
アミノメチル−１−ピロリジニル）−２．３，４．９−
テトラヒドロイソチアゾロ［５．４　−ｂ３キノリン−
３．４−ジオン． ９−シクロブ口ビル−６．８−ジフルオロ−７（４−ク
ロロ−３−アミノメヂルーＩ−ビロリノニル）−２．３
，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．１−ｂ］キ
ノリン−３．４−ジオン；９−シクロプロピル−６　８
−ジフルオロ−７（３−エチルアミノメチル−１−ピロ
リジニル）２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ
［５．４−ｂ］キノリン−３．４一ノオン； ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオロ−７（Ｎ−バ
リル−３−アミノ−１−ピロリジニル）２，３．４．９
−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−
３．４−ジオン； ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオロ−７−（Ｎ−
アラニル−３−アミノ−１−ピロリノニル）−２．３，
４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ〕キノ
リン−３．４−ジオン； ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオ口ー７（Ｎ−グ
リシル−３−アミノ−Ｉ−ピロリジニル）−２．３，４
．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５４−ｂ］キノリン
−３．４−ジオン；；９−エチル−６．８−ジフルオロ
−７−（Ｉ−ピペラジニル）−２．３，４．９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３，４−
ジオン；９−エチル−６．８−ジフルオロ−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−２．３，４．９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂコキノリン−３．４ノ
オン・ ９−エチル−６．８−ジフルオロ−７−（４−メチルー
Ｉ−ピペラジニル）−２．３，４．９−テトラヒドロイ
ソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン； ９−エチル−６．８−ジフルオロ−７　−（４　−（２
’一ヒドロキシ）エチル−■−ビベラジニル）−２．３
，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４　−ｂ］
キノリン−３．４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペリジ
ニル）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［
５　．４−ｂコキノリン−３．４−ジオン：９−エチル
−６．８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジニル）−２．３．４．９−テトラヒドロイソチア
ゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４一ジ才ン， ９−エチル−６．８−ジフルオロ−７−（Ｉ−モルホリ
ノ）−２　　３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［
５．４−ｂコキノリン−３．４−ジオン；９−エチル−
６．８一ノフルオロー７−（１−チオモルホリノ）−２
　　３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−
ｂ］キノリン−３、４−ジオン９−エチル−６．８−ノ
フルオロ−７−（ｌ−ジアゼピニル）−２．３．４．９
−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂコキノリン−
３．４−ジオン：９−エチル−６．８一ノフル才ロー７
−（３−アミノ−ｌ−ピロリジニル）−２．３，４．９
−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−
３．４一ノオン， ９−エチル−６．８−ジフルオロ−７−（３−アミノメ
チル−１−ピロリジニル）−２．３．４．９テトラヒド
ロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオ
ン： ９−エチル−６．８−ジフルオロ−７−（４−クロロ−
３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−２．３，４．
９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン
−３．４−ジオン； ９−エチル−６．８−ジフルオロ−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−２，３０４，９−テ
トラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．
４−ジオン： ９−エチル−６．８−ジフル才ロ−７−（Ｎ−バリル−
３−アミノ−！−ピロリジニル）−２．３，４．９−テ
トラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．
４−ジオン； ９−エチル−６．８−ジフルオロ−７−（Ｎ−アラニル
−３−アミノ−！−ピロリジニル）−２．３，４．９−
テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３
．４一ジ才ン： ９−エヂルー６．８−ジフルオロ−７−（Ｎ−グリシル
−３−アミノ−１−ピロリジニル）−２．３，４．９−
テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３
．４−ジオン・ ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（■−ピベラ
ジニノり−２．３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ
［５．４−ｂ）キノリン−３，４−ジオン９−シクロプ
ロピル−６〜フルオロー７−（３ーメチル−１−ピペラ
ジニル）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ
［５．４−ｂ］キノリン−３４−ジオン； ９−シクロプロピル−６−フル才ロー７−（４一メチル
ー！−ピペラジニル）−２．３，４．９〜テトラヒドロ
イソチアゾロ［５．４−ｂｌキノリン−３４−ジオン； ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４一（２゛
−ヒドロキシ）エチル−１−ピペラジニル）−２．３，
４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノ
リン−３．４−ジオン； ９−シクロプａピル−６−フル才口−７−（ｌ一ビベリ
ジニル）−２．３，４．９−テトラヒドａイソチアゾロ
［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン：９−シクロ
プロピル−６−フルオロ−７−（４一ヒドロキシ−１−
ピペリジニル）−２．３，４．９ーテトラヒドロイソチ
アゾ口［５．４−ｂ］キノリン３．４−ジオン： ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−モルホ
リノ）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾｃｙ
［５　．４−ｈコキノリン−３．４−ジオン；９−シク
ロプロピル−６−フルオロー７　−（１一チオモルホリ
ノ）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５
．４−ｂ］キノリン−３．４一ジ才ン； ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｌ一ジアゼ
ビニル）−２．３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ
［５．４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；９−シクロ
プロピル−６−７ルオロー７〜（３ーアミノーｌ−ピａ
リジニル）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾ
ロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン； ９−シクロプロピル−６−フルオロー７−（３−アミノ
メチル−１−ピロリジニル）−２．３，４，９−テトラ
ヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−
ジオン： ９−シクロプａピル−６−フル才ロー７−（４−クロロ
−３−アミノメチルーｌ−ピロリジニル）−２．３．４
．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリ
ン−３．４−ジオン；；９−シクロプロピル−６−フル
才ロー７−（３〜エチルアミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−２，３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５
．４　−ｂ］キノリン−３．４−ジオン： ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（Ｎーバリル
ー３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３．４．９−
テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂｌキノリン−３
．４−ジオン： ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（Ｎ一アラニ
ルー３−アミノ−１−ピロリジニル）−２．３．４．９
−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４　−ｂ］キノリン
−３．４−ジオン； ９−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（Ｎ−グリシ
ル−３−アミノ−１−ピロリジニル）−２．３．４．９
−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−
３．４−ジオン；； および薬理学的に許容し得るその塩、エステル、アミド
およびプロドラッグが挙げられる。

本明細書において「ハロゲン原子ｊとは、クロロ（Ｃ１
）、ブロモ（Ｂｒ）、フル才ロ（Ｆ）およびヨード（！
）をいう。

本明細書において「低級アルキル基ｊとは、炭素数！〜
５の分枝鎖または直鎖低級アルキル基をいい、たとえば
メチル基、エチル基、プロビル基、イソブロビル基、ｎ
−ブチル基、１−ブチル基、ネオベンチル基などが含ま
れるが、これらに限られるものではない。

本明細書において「低級シクロアルキル基」とは、Ｃ，
〜Ｃ．シクロアルキル基をいい、たとえばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロベンチル基およびシクロ
ヘキシル基などが含まれるが、これらに限られるもので
はない。

本明細書において「フェニル基」とは、非置換ベンゼン
環、またはそれぞれ独立にハロゲン原子、水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級ア
ルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基およびアミノア
ルキル基よりなる群から選ばれた！〜３個の非水素置喚
基を有するベンゼン環をいう。

本明細書において「アリールアルキル基」とは、低級ア
ルキル基に結合した芳香族基（たとえばフェニル基）を
いう。アリールアルキル基の例としては、ベンジル基お
よびフエニルエチル基などが挙げられる。

本明細書において「芳香族基」とは、ヒュッケルの法Ｉ
Ｉ１に従って芳香族性である０６〜ＣＩＯ環基をいい、
その例としては、たとえばフェニル基およびナフチル基
などが挙げられる。

本明細書において「縮合」とは、２個の環基が、その両
環に共通の原子として２個の原子を共有することをいう
。

本明細書において「異項環基」とは、Ｓ％０またはＮか
ら選ばれた１個または２個以上のへテロ原子を含有する
５〜７原子環基をいう。異項環基は非置換であってもよ
いし、またはへテロ原子または炭素原子のいずれかにお
いて、たとえばアリールアルキル基、低級アルキル基、
アミノアルキル基、ヒドロキノ置換低級アルキル基、水
酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ア
ルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、α−アミノ酸
または２〜５アミノ酸残基のポリペブチドで置換されて
いてもよい。

本明細書において「芳香族異項環基」とは、Ｓ、Ｏまた
はＮなどのへテロ原子を１個または２個以上含有し残り
の原子が炭素原子である５〜７原子環基であって、ヒュ
ッケルの法凹に従って芳香族性であるものをいう。これ
ら芳香族異項環基は非置換であってもよいし、たとえば
低級アルキル基などで置換されていてもよい（ただし、
そのような置換基は、化合物の効力を妨害してはならな
い）。

本明細書において「Ｎ一含有異項環基」とは、ヘテロ原
子の少なくとも１つが窒素原子である上記異項環基をい
う。

本明細書において「Ｎ一含有基」とは、式＼Ｒ３ （式中、Ｒ，およびＲ３は、それぞれ独立に水素原子、
低級アルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシ置換
低級アルキル基、アルキルアミノ基、アミノ基、アミノ
アルキル基、Ｎ一含有異項環基および２環異項環基より
なる群から選ばれた基であるが、またはＲ，とＲ，は一
緒なってＳ％０およびＮより選ばれたヘテロ原子を！個
または２個以上含有し、残りの原子が炭素原子であるＮ
一含有異項環基を形成する）で示される置換アミノ基を
いう。Ｎ一含有基にはまた、上記異項環基の置換誘導体
も含まれ、その際の置換基の数は１個、２個または３個
であり、該置換基は、それぞれ独立に低級アルキル基、
アミノアルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、低
級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、アルヵノイル
アミノ基および式： （式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に水素原子、
低級アルキル基、α−アミノ酸、および２〜５アミノ酸
残基のポリペプチドから選ばれた基である）で示される
置換アミノ基から選ばれる。

本明細書において「２環Ｎ一含有異項環基」とは、（式
中、Ａ，はＳ１０およびＮよりなる群から選ばれたヘテ
ロ原子、Ａ，はそれぞれ独立に低級アルキル基、ヒドロ
キシ置換低級アルキル基、フェニル基、水酸基、ハロゲ
ン原子、アミノアルキル基、アルカノイルアミノ基およ
び式： （式中、ＲａおよびＲ．はそれぞれ独立に水素原子、低
級アルキル基、α−アミノ酸および２〜５アミノ酸残基
のポリペプチドよりなる群から選ばれた基である）で示
される置換アミノ基よりなる群から選ばれｆコｌ　（Ｐ
または２個以上の基である）で示される基をいう。

本明細書において「ハロアルキル基」とは、少なくとも
１個のハロゲン置換基を有する上記低級アルキル基をい
い、たとえばフルオロエチル基などが挙げられる。

本明細書において「ヒドロキソ置換低級アルキル基」と
は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有する上記低
級アルキル基をいい、たとえばヒドロキシエチル基など
が挙げられる。

本明細書において「低級アルコキシ基」とは、酸素原子
を介して結合していろ上記低級アルキル基をいう。低級
アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、
ｔ−ブトキシ基などが挙げられる。

本明細書において「アルキルアミノ基」とは、１〜３個
の低級アルキル基で置換されているアミノ基をいい、そ
の例としてはメチルアミノ基およびエチルメチルアミノ
基などが挙げられるが、これらに限られるものではない
。

本明細書において「アミノアルキル基」とは、少なくと
も１個のアミノ置換基（１個または２個の低級アルキル
置換基を有していてもよい）を有する上記低級アルキル
基をいう。アミノアルキル基の例としては、アミノエチ
ル基、アミノメチル基、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノエチル
基などが挙げられるが、これらに限られるものではない
。

本明細書において「アルカノイルアミノ基」とは、式：
Ｒ，，Ｃ（０）ＮＨ−（式中、Ｒ．は上記低級アルキル
基である）で示される置換基をいい、その例としてはア
セチルアミノ基およびピバロイルアミノ基などが挙げら
れるが、これらに限られるものではない。

本明細書において「α−アミノ酸」および「ポリペプチ
ド残基」とは、単一のアミノ酸、またはアミド（ペプチ
ド）結合により結合した２個以上のアミノ酸をいう。ア
ミノ酸は、バリンまたはグリンンなどの天然に存在する
アミノ酸であってらよいし、またはノクロヘキシルアラ
ニンなどの合成αーアミノ酸であってもよい。アミノ酸
は、ＬまたはＤのいずれかの立体配置、またはこれら２
種の異性体の混合物であってよい。特に断らない限り、
本明細書においてアミノ酸置換基は光学活性体をいい、
Ｌｍ体配置を有するものとする。

本明細書において「プロドラッグ」とは、血中で速やか
に加水分解して式（Ｉ）または（Ｉｔ）の化合物を生じ
る化合物をいう。

本明細書において「腫瘍性疾患」とは、細胞の異常増殖
を特徴とする異常または疾患状態をいい、たとえば頭、
甲状腺、首、脳、食道、肺、乳、胃、膵臓、尿生殖管な
どの白血病、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、肉腫、芽腫お
よび腫瘍などをいう。抗腫瘍剤とは、これら腫瘍性疾患
の１種または２種以上の治療に有効な化合物である。腫
瘍性疾患の化学療法については、「グソドマン（Ｇ　ｏ
ｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇ　ｉｌｍａｎ）のザ・
ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セラビューティ
ックス（（ｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ
ｓｉｓ　ｏｒ　ＴｈｅｒａｐｅＬｔｉｃｓ）Ｊ第７版、
ギルマンら編、１２４０〜１３０６頁（１９８５）に記
載されている。

上記式（１）および（ＩＩ）で示される化合物の薬理学
的に許容し得る塩、エステルおよびアミドしまた本発明
の範囲に包含される。本発明の化合物の塩は、最終的な
単離および精製の段階でその場で調製するが、または遊
離の塩基、酸またはヒドロキシ官能基を適当な有機酸ま
たは塩基と反応させることにより分離することができる
。

本明細書において「薬理学的に許容し得る」とは、上記
塩およびエステルが、健全な医学的判断に基づいて、不
適当な毒性、刺激、アレルギ一応答などを引き起こすこ
となくヒトおよび低級動物の組織と接触させて使用する
のに適しており、利益／危険比（ｂｅｎｅｆｉｔ／　ｒ
ｉｓｋ　ｒａｔｉｏ）とつり合い、かつ所望の使用に有
効であることをいう。

薬理学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例としては、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの
無機酸で生戊した塩、または酢酸、ノユウ酸、マレイン
酸、酒石酸、クエン酸、コ／％ク酸またはマロン酸など
の有機酸で生威した塩が挙げられる。他の薬理学的に許
容し得る塩としては、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ
酸塩、吉草酸塩、安息香酸塩、才レイン酸塩、バルミチ
ン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマ
ル酸塩、アスコルビン酸塩、ｐ−ｈルエンスルホン酸塩
、メシレート（ａ＋ｅｓｙｌａｔｅ）、グルコヘブト不
一ト（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクトビオネ
ート（Ｉａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリル硫酸塩な
ど、またはナトリウム塩、カリウム塩、マグネソウム塩
もしくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、
トリエチルアミン塩などのアミノ塩などが挙げられ、こ
れらは通常の方法により製造することができる。

式（１）の化合物の薬理学的に許容し得る非毒性のエス
テルの例としては、０１〜Ｃ，アルキルエステル（アル
キル基は直鎖または分枝鎖である）が挙げられる。許容
し得るエステルにはまた、Ｃ５〜Ｃ，ンクロアルキルエ
ステルが含まれる。Ｃ，〜Ｃ４アルキルエステルが好ま
しい。式（１）の化合物のエステルは通常の方法に従っ
て製造することｈくてきる。

式（１）の化合物の薬理学的に許容し得る非毒性のアミ
ドの例としては、アンモニ乙第一級Ｃ〜Ｃ８アルキルア
ミンおよび第二級０１〜Ｃ８ジアルキルアミン（アルキ
ル基は直鎖または分枝鎖である）に由来するアミドが挙
げられる。第二級アミンの場合には、アミンはまた１個
の窒素原子を含有する５〜６員異項環であってもよい。

アンモニアに由来するアミド、Ｃ．−Ｃ３アルキル第一
級アミドおよびＣ，〜Ｃ，ジアルキル第二級アミドが好
ましい。式（【）の化合物のアミドは通常の方法に従っ
て製造することができる。本発明の化合物のアミドには
、アミノ酸およびペプチド誘導体が含まれることが理解
される。

本発明の化合物は、所望により通常の非毒性の薬理学的
に許容し得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有
する単位投与製剤の形態で経口、非経口、吸入スプレー
、直腸経由、または局所的に投与することができる。本
明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内、筋肉内
、胸骨内注射または注入法を含む。

本発明の化合物のｌ日当たりの投与量は当業者により患
者の状態に従って適当に定められるが、一般には、約Ｏ
　ｌ〜約７　５　０　＋Ｈ／ｋ９体重、より好ましくは
約０　２５〜約５　０　０　ｍ９／　ｋ９体重、最も好
ましくは約０．５〜約３　０　０　ｘ９／　ｋ９体重の
量にて投与する。単位投与製剤は、１日当たりの投与量
を構成するように上記量の約数を含んでいてよい。

担体物質と組み合わせて１回投与剤形とすることのでき
る活性成分の量は、処置しようとする宿主および特定の
投与形態に依存して変わる。

しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルは
、使用した特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一
般的な健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路
、***速度、併用した薬剤、および治療を行おうとする
特定の疾患の重篤度Ｃどを含む種々の因子に依存するこ
とは理解される。

本明細書において「薬理学的に許容し得る担体」とは、
固体または液体の充填剤、希釈剤または包貴物質を意味
する。薬理学的に許容し得る担体として使用可能な物質
の例としては、乳糖、グルコースおよびシヨ糖などの糖
類；トウモロコシデンブンおよびバレイショデンブンな
どのデンブン類：セルロースおよびカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セル
ロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカントゴム
：麦芽．ゼラチン；タルク，カカオ脂および坐剤ろうな
どの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油、コウカ油、ゴマ油
、オリーブ油、トウモロコン油および大豆浦などの油；
プロピレングリコールなどのグリコール類：グリセリン
、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリ
コールなどのボリオール類：才レイン酸エチルおよびラ
ウリン酸エチルなどのエステル類：寒天；水酸化マグネ
ノウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤，アル
ギン酸；非発熱水；等張食塩水；リンゲル液；エチルア
ルコールおよびリン酸緩衝液、および医薬謂合に用いる
他の非毒性で両立し得る物質が挙げられる。湿潤剤、乳
化剤、およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン
酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、
コーティング剤、甘味剤、芳香および風味剤、保存剤お
よび酸化防止剤もまた、調合者の所望により組成物中に
含まれていてよい。

注射製剤、たとえば滅菌注射液または油性！！！！！濁
肢もまた、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を
用い公知の方法で凋合することができる。

滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希
釈液または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液、たとえば
１．３−ブタンジオール中の溶岐であってよい。使用可
能で許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リン
ゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液があ
る。加えて、滅菌した固定油が溶媒または懸濁化媒体と
して通常用いられる。この目的のため、合成モノグリセ
リドまたはジグリセリドを含むあらゆる非刺激性の固定
油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂
肪酸を注射製剤に用いることらできる。

薬剤を直腸投与または膣投与するための坐剤は、薬剤を
適当な非刺激性の適当な賦形剤（たとえばカカオ脂やポ
リエチレングリコールなど）と混合することにより調製
することができる。かかる賦形剤は、通常の温度では固
体であるが直腸の温度では液体であり、それゆえ直腸や
膣内では溶解して薬剤が放出される。

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤
、丸剤、粉末薬、小球ＡＭ（ｐｒｉｌｌｓ）および顆粒
剤が挙げられる。そのような固体剤形においては、活性
化合物をシ３糖、乳糖またはデンブンなどの少なくとも
１種の不活性な希釈剤と混合する。そのような剤形はま
た、通例により、不活性な希釈剤以外の物質、たとえば
錠剤用滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微
結晶セルロースなどの他の錠剤用手段を含んでいてよい
。カプセル剤、錠剤および九剤の場合には、製剤中に緩
衝化剤が含まれていてもよい。錠剤および丸剤は、絹溶
コーティングおよび池の放出制御コーティングを施して
調製することもできる。

経口投与のための液体剤形としては、当該技術分野で一
般に用いられる希釈剤（水など）を含有する、薬理学的
に許容し得る乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸
濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。その
ような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味
剤、芳香および風味剤などのアジュバントをも含んでい
る。

所望なら、本発明の化合物をボリマーマトリックス、リ
ポソームおよびミクロスフェアなどの徐放または漂的放
出系中に組み連むこともできる。

これらの製剤は、たとえば、細菌保持性フィルターで濾
過することにより、または滅菌固体組戊物中に滅菌剤を
入れ、この固体組戒物を使用直前に滅菌水または他の滅
菌注射用媒体中に溶解することにより、滅菌することが
できる。

本発明の活性化合物はまた、上記１種または２種以上の
賦形剤を用いたミクロ包嚢（ｍｉｃｒｏ　−　ｅｎｃａ
ｐｓｕｌａｔｅｄ）剤の形態であってもよい。

本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形
には、さらに軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローンヨ
ン剤、ゲル剤、粉末薬、液剤、スプレー剤、吸入剤また
は貼付剤が含まれる。活性成分を滅菌条件下にて、薬理
学的に許容し得る担体および必要に応じて所要の保存剤
また：よ緩衝化剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼
軟膏、粉末薬および液剤らまた本発明の範囲に含まれる
。

軟膏、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の
活性化合物に加えて、動物晰肪および植物術肪、油、ろ
う、パラフィン、デンブン、トラガカントゴム、セルロ
ース誘導体、ボリエチレングリコール、シリコーン、ベ
ントナイト、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれ
らの混合物などの賦形剤を含んでいてよい。

粉末薬およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、
乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシ
ウムおよびボリアミド粉末、またはこれら物質の混合物
などの賦形剤を含んでいてよい。スプレー剤はさらに、
クロロフルオ口炭水化物などの通常の噴射剤を含んでい
てよい。

経皮貼付剤は、体中ヘの化合物の放出を制御できるとい
う利点を有する。そのような剤形は、本発明の化合物を
適当な媒体中に溶解または分散させること？こより製造
することかできる。皮膚を通しての化合物の流入を増加
させるため、吸収促進剤を用いることらできる。吸収速
度は、速度制御膜を用いるが、またはボリマーマトリッ
クスまたはゲル中に化合物を分散させることにより制御
することができる。

本発明の化合物は、下記反応式Ｉおよび■（式中、ｗ，
ｘ，ｙ，ｚおよびＲは式ｌおよび■の定義と同じ、Ｌ１
およびＬ，は脱離基、好ましくはフッ素原子または塩素
原子であり、ＲＩｆｆｉおよびＲ．は低級アルキル基ま
たはフェニル基である）に示す方法により調製すること
ができる。

上記反応式によれば、置換安息香酸（１）を塩化チオニ
ルはどの塩素化剤で処理することにより酸クロライド（
２）に変換する。このクロライドをｎ一ブチルリチウム
などの塩基の存在下でマロン酸ハーフエステルで置換す
ることによりβ−ケトエステル（３）を得る。このβ−
ケトエステル（３）を置換イソチオノアネート（４）と
ともにテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）やジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）などの非プロトン溶媒中、Ｏ℃〜４０
℃にて水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、ついでヨ
ウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを加えることによ
りエナミノケトエステル（５）を得る。後者の反応は、
周囲温度、または所望により適当に高めた温度にて行う
ことができる。

ついで、このエナミノケトエステル（５）を強塩基、好
ましくは水素化ナトリウムで処理することなどにより環
化し、１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エステル（７）を得る。

環化は、ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル
）エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｔ　Ｈ
　Ｆまたはクロロベンゼンなどの非プロトン溶媒中で行
い、好ましくは約２０°Ｃ〜約１４５℃の暦度、より好
ましくは用いた溶媒の還流屋度で行つ。

別法として、３−カルボン酸エステル（７）はまた、β
−ケトエステル（３）を水素化ナトリウムなどの塩基の
存在下、非プロトン溶媒（好ましくはＴＨＦまたはトル
エン）中、アルキルまたはフエニルＮ一置換イミノク口
口チオホルメート（６）で周囲温度または所望により適
当に高めた温度にて処理することによっても調製するこ
とができる。

３−カルボン酸エステル（７）を、塩化メチレンまたは
クロロホルムなどの非極性溶媒中、たとえばメタクロ口
ベルオクソ安息香酸（ｍｃＰＢＡ）で酸化することによ
りスルホキシド（８）を得る。この反応は、Ｏ℃〜５０
℃の温度で行う。

化合物（８）をプロトン溶媒、好ましくは水性ＴＨＦ中
、高めた温度にて硫化水素ナトリウムと反応させて２−
メルカプト誘導体（９）を得る。化合物（９）をプロト
ン溶媒中、好ましくは水性ＴＨＦ中、塩基、好ましくは
重炭酸ナトリウムの存在下でヒドロキンルアミンーＯ−
スルホン酸で処理してイソチアゾロ誘導体（１０）を得
る。

化合物（１０）の７立の脱離基をアミンで置換して７−
アミノ置換イソチアゾ口誘導体（１）を得る。

この反応は、ビリノン、塩化メチレン、クロロホルムま
たは！−メチル−２−ビロリジノンなどの適当な有機溶
媒中、２０℃〜１３０℃の温度にて行う。この反応は、
トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの酸受容体の存在
下［化合物（１０）１モル当たり酸受容体１．０〜２．
０モルのモル比コで行うのが好ましい。上記アミンを酸
受容体として用いることらでき、その場合は、この試薬
を２モル当量またはそれ以上で用いる。

別法では、化合物（７）の７位脱離基をアミノ基で置換
して７−アミノ誘導体（１１）を得る。置換反応は上記
のようにして行う。化合物（１１）をプロトン溶媒、好
ましくは水性ＴＨＦ中、高めた温度にて硫化水素ナトリ
ウムと反応させて２−メルカプト誘導体（ｌ２）を得る
。化合物（ｌ２）をブロトン溶媒（好ましくは水性ＴＨ
Ｆ）中、塩基（好ましくは重炭酸ナトリウム）の存在下
でヒドロキンルアミン一〇−スルホン酸で処理して式（
１）の化合物を得る。

Ｙがフェニル基の場合には、化合物（７）をアリール金
属化合物、たとえばフェニルリチウムとカップリングさ
せて７位において７位脱離基をフェニル基で置換するこ
とにより化合物（１１）を生成させる。このカップリン
グ反応は、反応に不活性な溶媒、すなわちアリール金属
化合物と化合物（７）とのカップリング反応を妨害しな
い溶媒中で行う。

この場合には、化合物（１１）、（１２）および（１）
は、それぞれの式中てＹ基は７−フエニル基または置換
フェニル基である。反応に不活性な溶媒の通当な例とし
ては、エーテル類、たとえばノエチルエーテル、ジメト
キシエタンおよびＴＨＰなどが挙げられる。所望なら共
溶媒（ｃｏ　−　ｓｏｌｖｅｎｔ）をエーテルとともに
用いてもよい。これらの共溶媒の例としては、ベンゼン
、トルエン、テトラメチノレエチレンジアミン（ＴＭＥ
ＤＡ）および八、キサメチルホスポリックトリアミド（
ＨＭＰＡ）などが挙げられる。

アリール金属化合物は、公知の方法により製造すること
ができろ。たとえば、ｎ−プチルリチウム、Ｓｅｃ−ブ
チルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムを用い、対応す
るハロゲン化アリールのりチウムー金属直接交換を行い
、ついでネギシ（Ｅ　．　Ｎ　ｅｇｉｓｈｉ）の「オー
ガノメタリックス・イン・オーガニック・シンセシス（
Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ、Ｖｏｌ．Ｉ，１０４頁
に記載のような公知の方法により広範囲の種類の塩で金
属交換反応を行うことにより製造することができる。

本発明の化合物はまた、反応式Ｈに記載のようにして調
製することができる。

反応式１１ 上記反応式によれば、芳香族アミン誘導体（ｌ３）をア
セトニトリル、ＴＨＦまたはトルエンなどの適当な溶媒
中、２５℃〜５０℃の温度にて試薬（＋４）（式中、Ｒ
ｌ２は上記反応式１の定義と同じであり、ＭはＣＯｆＲ
．、ＣＮまたはＣ（０）ＮＲＲ”（式中、ＲおよびＲ゜
は水素原子および低級アルキル基よりなる群から選ばれ
た基）などの電子吸引性基である）と反応させる。つい
で、この反応の生成物（１５）をジフェニルエーテルま
たはビフェニルーフエニルエーテル混合物などの高沸騰
非極性溶媒（ダウ・ケミカル社よりＤ　ｏｖｔｈｅｒｍ
八の登録商標で販売されている）中で１〜３時間加熱す
るが、またはポリリン酸中で！２０℃にＩ〜３時間加熱
して化合物（１６）を得る。化合物（１６）を上記化合
物（９）について記載したヒドロキシルアミン一〇−ス
ルホン酸で処理して所望の生戊物（１）を得る。

つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明す
るが、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例ｌ ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオロ−７−（１モ
ルホリノｌ−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾ
ロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４一ノオン＝［工ａ　
ｌ　］フェニルＮ−ンクロブロピルイミノク口口チオホ
ルメートの調製： （ａ）二硫化炭素（７９．［８＊Ｌ　　１，３１モル）
を水（　１　．　６　ｘＱ）中の水酸化ナトリウム（５
１．８９、１３０モル）の溶液にＯ℃にて加えた。この
溶液を０゜Ｃで１０分間攪拌した後、シクロプロピルア
ミン（７４９、１．３０モル）を３０分かけて滴下した
。

この反応混合物を６５℃で２時間加熱し、ついで周囲温
度に一夜放置した。固体化した反応混合物にクロロギ酸
エチル（Ｉ　１　９．８ＲＬ　　ｌ　３　６９、１．２
５モル）をｉ時間かけて少しずつ加えｆ二。添加の間に
ガスの発生が観察され、熱が発生した。添加完了後、反
応混合物を６５℃に約７時間加熱し、ついで周囲温度で
週末にかけて攪拌した。ついで、この反応混合物をジエ
チルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を減圧焉縮した
。さらにクロロギ酸エチル（６ｘｌ！，６３ミリモル）
およびトリエチルアミン（ｏ．５ｘＯを加え、反応混合
物を６５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、
得られた粗製の生成物を蒸留してＮ−シクロプロピルチ
オイソシアネート（６７．５９、５１．８３％収率）を
得た（沸点：５３〜５８℃（〜８ｘｘＨｇ））。

（ｂ）工程１　（ａ）で得たＮ−シクロプロピルチオイ
ソシアネート（６７ｇ、６７６ミリモル）およびチオフ
ェノール（６７．３肩ｆ２，０．９７当量）を周囲温度
にて混合した。この混合物に４滴のトリエチルアミンを
加えた。このアミンを加えると反応混合物は薄黄色にな
り、熱の発生が２時間観察された。

この反応混合物を水浴中で冷却し、得られた固体をクロ
ロホルム中に溶解した。クロロホルムを減圧下に除去し
、ヘキサンを残渣の液体に加えた。

このヘキサン溶液を水浴中で冷却し、生成した沈澱を濾
過し、ヘキサンで洗浄してＮ−シクロブａピルイミノメ
ルカブトチオホルメート（１２０９、８４．８４％収率
）を得、これを精製することなく用いた。

（Ｃ）工程＋　（ｂ）で得たＮ−ンクロプロビルイミノ
メルカブトチオホルメート（６５ｇ、３１０ミリモル）
および五塩化リン（６４．６９、０．９８当量、白色固
体）を周囲温度で屋台し、攪拌した。周囲温度で３分間
攪拌した後、オレンジ色が観察さ乙、１時間後に反応混
合物は懸濁液となった。ついで、この反応混合物をホッ
トプレート上で６５℃にて６時間加熱した。塩化水素お
よびチオホスホリルクロライド副生物を真空除去し、残
留する液体を蒸留してフェニルＮ−ソクロブロビルイミ
ノクロ口チオホルメート（５６９、８　５．１　７％収
率）を金黄色の油秋物として得た。（沸点二８５〜９０
℃（０．　３　＋ｕＨｇ）） ［工程２］１−シクロプロピル−１．４−ジヒドロ−３
−エトキシカルボニル−２−フエニルチ才一６，７．８
−トリフルオロキノリン−４−オンの調製： トルエン（２７０Ｎ＋！）中のエチル２，３，４．５テ
トラフル才ロベンゾイルアセテート［チュー（Ｄ．Ｔ．
Ｗ．Ｃｈｕ）およびマレツカ（Ｒ．Ｅ．Ｍａｌｅｃｚｋ
ａ，　Ｊ『．）のＪ　．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃ
ｈｅｗ＋．　２　４、４５３〜４５６（１９８７）に記
載の方法に従って調製］および水素化ナトリウム（鉱油
中の６０％ＮａＨ、３．１８ｇ、１．０５当量）の懸濁
液を４０分間攪拌した。ついで、工ｆｆｌｌで得たフエ
ニルＮ−シクロブロビルイミノクロ口チ才ホルメート（
１　９．４９、１．２　１当量）を一度に加え、反応混
合物を周＠温度にて１時間攪拌し、ついで１００℃で１
６時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留する油秋物
をクロロホルム（１部）と飽和塩化アンモニウム水溶液
（３郎）との混合物に分配した。層を分離し、有機相か
らクｏａホルムを減圧下に除去した。得られた油状残渣
をシリカゲル（１５０９）上のカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中のジェチルエーテル、勾配３０％〜
５０％で溶出）で精製して標記化合物を得、これをヘキ
サン中の２５％酢酸エチルから再結晶して所望の生成物
（１　４ｇ、４４％収率）を得た（融点：ｌ３５〜１３
７℃）。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６　７．８７（ｉＳ　Ｉ　
Ｈ，Ｈ−）、７．３６　〜７．４　５（ａ＋，５Ｈ，Ｐ
ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ，ＯＣＲ．）、２．８８（ｍ
％　ＩＨ，ＮＣＨ）、ｌ，３　５（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨｔ
ＣＨ３）、１．１８（ｄ、２Ｈ，シクロプロピル）、０
．９　２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ１シクロブロビル）。

［工程３］！−シクロプロピル−１．４−ジヒドロ３−
エトキシ力ルボニル−２−フェニルスルフィニルー６，
７．８−｝リフルオロキノリン−４−オンの調製： クロロホルム（３００ｘｆｆ）中の工程２で得たｌーシ
クロブロピル−１．４−ジヒドロ−３−エトキシ力ルボ
ニル−２−フェニルチオー６，７．８−｝リフルオロキ
ノリン−４−オン（１　３．３９、３１７ミリモル）お
よび３−クロロベルオクソ安息香酸（アルドリッチ５０
〜６０％過酸１１９、１．１当量）の溶液を４５℃にて
１時間加熱し、周囲温度にて攪拌を３時間続けた。この
反応混合物をＩＭ炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、
減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲル（ｓｏｏ９
）上のカラムクロマトグラフィ−（塩化メチレン中の１
０％メタノールで溶出）で精製し、ヘキサン中？３０％
酢酸エチルから再結晶した後、標記化合物（ｌ２ｇ、８
７％収率）を得た（融点＝１９０〜■９１℃）。

Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６　７．９５〜８．００（ｍ
．２Ｈ，Ｐｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ，ＩＨ．｝ｆ
ｓ）、５．５　２　〜７．６　２（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ）、
４．４０　〜４．５５（ｍ，２８　％　　ＯＣＨ，）、
　　３．４６（ｍ、　　Ｉ　　Ｈ　、　　ＮＣＨ）、１
．４２（ｔ，３Ｈ％ＯＣＨｔＣＨ＊）、０。８〜１．３
８（ｍ，４Ｈ，シクロプロピル）。

［工程４］９−シクロプロピル−６．７．８−トリフル
才ロー２．３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５
．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオンの調製：テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＰ，　３　０　０ｘＱ）中の王程３で
得たｌ−シクロプロピル−１，４−ジヒドロー３−エト
キシカルボニル−２−フェニルスルフィニルー６，７．
８−｝リフルオロキノリン−４一オン（１２９、２　７
．６　ミリモル）および硫化水素ナトリウム水和物（Ｎ
ａＳＨ，４．６９）の懸濁液を０℃にて４０分間ｍ拌し
た。水（２０ｚ■中の重炭酸ナトリウム（４９、４７．
６ミリモル）の溶液を加え、得られた褐色の溶液をＯ℃
にて２時間攪拌した。この溶液（粗製の１−シクロプロ
ピル−１．４ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−２−
メルカプト−６．７．８−　トリフルオロキノリン−４
−オンを含有）にヒドロキンルアミン一〇−スルホン酸
（７ｇ、６１．９ミリモル）を加え、ついで水（６０Ｊ
！ｌ２）中の重炭酸ナトリウム（１２ｇ、１４２ミリモ
ル）の溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度に温め
、２．５時間攪拌を続けた。溶媒を真空蒸発させ、得ら
れたゴム状残渣をジエチルエーテルで３回トリチュレー
トした。このエーテルをデカントし、所望の生成物のナ
トリウム塩を含有する黄色のペーストを得た。この黄色
のペーストを２Ｍ塩酸水溶液中に懸濁した。得られた不
溶性の固体を濾過し、エタノール中で加熱し、再濾過し
て標記化合物（７．０５９、８２％収率）を得た（融点
：２４３〜２４５℃）。

’　Ｈ　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　１３）６　９．６
　〜９．９（ｂｒ　ｓ，　　ＩＨ，ＮＨ）、８．０３〜
８．１　ｌ（ａ，ＩＨ，Ｈｓ）、３．８２（ａ＋，Ｉ　
Ｈ，ＮＣＨ）、１．２〜１．４（ｍ，４Ｈ１シクロプロ
ピル）。

［王程５コ９−シクロプロピル−６．８−ジフルオロ−
７−（１−モルホリノ）−２．３，４．９−テトラヒド
ロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオ
ンの調製： ピリジン（３１１ｊｌ２）中の工程４で得た９−ンクロ
ブロピル−６．７．８−｝リフルオロ−２．３，４．９
−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−
３．４−ジオン（３．１７ｇ、＋０．２ミ！，ｌモル）
およびモルホリン（２．７ｉＩ２、３当！）の溶液を周
囲温度にて２時間攪拌し、ついで９０’Ｃにて２．５日
加熱した。溶媒を真空除去し、得られた残渣をメタノー
ル中に懸濁した。このメタノール懸濁液を加熱し、濾過
した。得られた黄色の固体をｌＭ塩酸水溶液、水および
メタノールで涜浄し、真空下で乾燥して標記化合物Ｃ３
．１７９、８２％収率）を得た（融点：＞２５０’Ｃ）
。

’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６　７　．　８　５　（ｄ
ｄ，　Ｉ　ＨＳＨ５）、３．８５〜３．９（偶、４Ｈ，
モルホリン）、３．７８（ｍ％　Ｉ　Ｈ１ＮＣＲ）、３
　．４　２（ｂｒ　ｓ，　４　Ｈ，　モＬホリン）、１
．１　３〜１．３６（ｍ、４Ｈ１シクロプロピル）。

実施例２〜！８ ２．３，４．５−テトラフルオロ安息香酸を出発物質と
し、工程５においてモルホリンの代わりに適当なアミン
を用い、王程２においてフェニルＮーシクロプロピルイ
ミノク口ロチ才ホルメートの代わりにフェニルＮ一エチ
ルイミノクロロチオホルメート（シクロプロピルアミン
の代わりにエチルアミンを用い、実施例！王程ｌに記載
の方法で調製）を用いた他は実施例ｌに記載の合成法に
従い、第１表に記載の実施例２〜ｌ８の化合物（特に断
らない限り遊離の塩基）を調製した。各化合物の構造は
、表に示す融点およびＮＭＲ分光分析により同定した。

Ｏ ρ ＊ ＊ 実施例ｌ９ ９−シクロブ口ピル−６−フルオロ−７−（１ビペラジ
ニル）−２．３．４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［
５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン：［工程！］エ
チル３−シクロブ口ピルアミノ−３−メチルチ才−２−
（２゜．４’，５゜一トリフルオロ）ペンゾイルアクリ
レートの調製： 水素化ナトリウム（鉱油中のアルドリッチ６０％ＮａＨ
，Ｉ．３ｙ）を、水浴中に冷却したＮ．Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦＸ５　０ｍｌ２）中のエチル２，４
．５−トリフルオロベンゾイルアセテート［ヂュ　（Ｄ
．Ｔ．Ｃｈｕ）の米国特許第４，７　６　７，７６２号
明細書の実施例１ａに記載の方法により調製］（７．６
ｙ、３０，９ミリモル）およびＮ−シクロプロピルチオ
イソシアネート（本明細書の実施例ｌ工程１ａに記載の
方法により調製：３．３８９、３４．１ミリモル）の溶
液にゆっくりと加えた。ＮａＨの添加完了後、反応混合
物を周囲温度に温め、周囲温度で２２．５時間攪拌した
。反応混合物に周囲温度にてヨウ化メチル（２．ｌａ＋
Ｑ，　３　３．７　ミリモル）を加え、得られた溶肢を
周囲温度にて１７時間攪拌した。水酢酸（　Ｉ　ＩＩＱ
）を加え、溶媒を真空除去した。得られｆコ残渣を塩化
メチレン中に溶解し、この塩化メチレン冶演を食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン中の１．５％酢酸エチルで溶
出して精製し、標記化合物（７９、６４％収率）を得た
。

［工程２］１−ンクロプロビル−６．７−ジフルオロ−
３−エトキシカルボニル−２−メチルチ才キノリン−４
−オンの詞製： ＴＨＦ（４（１＋４２）中の工程ｌで得たエヂル３−ノ
クロプロピルアミノー３−メチルチオ−２−（２，４゜
．５゜一トリフルオロ）ペンゾイルアクリレート（４．
２３９、１１．８ミリモル）の溶液に、鉱油中の６０％
水素化ナトリウム（４８０ｍ９）を加えた。

この反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、ついで水酢
酸（Ｑ．Ｓｆｆ＆）を加えた。溶媒を真空除去し、残渣
をクロロホルム中に溶解した。このクロロホルム溶液を
水で洸浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮
した。得られた残虐をジエテルエーテルから結晶化して
標記化合物（２．４９９、６２．５％収率）（融点：Ｉ
　３　７．５℃）を得た。

元素分析値（ＣＩ８８ＩＳＦｔＮＯ３Ｓ＋１／２ＨＩＯ
として）： 計算値（％）：Ｃ５５，１７、Ｈ４．５９、Ｎ４．０２
実測値（％）：Ｃ５　５．４　＋，８４．５　＋、Ｎ３
．８９［工程３コ１−シクロプロピル−６．７−ジフル
オロ−３−エトキンカルボニル−２−メチルスルフィニ
ルキノリン−４一オンの調製： 塩化メチレン（７０ｚ（１＞中の上記工程２で得た１−
シクロプａピル−６．７−ジフル才ロ−３−エトキシカ
ルボニルー２−メチルスルフィニルキノリン−４−オン
（２．２　２　５ｙ、６．５６ミリモル）の溶液に３−
クロロベルオクソ安息香酸（アルドリッチ８０％）（１
　．４　８　６９、６．９７ミリモル）を加えた。周囲
温度で４時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンで
希釈し、冷希釈重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。

残渣をジエチルエーテルから結晶化して漂記化合物（２
．０９９，８　９．７　５％収率）を得た（融点２０７
℃）。

元素分析値（Ｃ　＋ｓＨ　＋ｓＦ　ｔＮ　Ｏ　４　Ｓ　
＋　１／４Ｈ　ｔｏとして）： 計算値（％）：Ｃ５３．４　＋，Ｈ４．３　１，Ｎ３．
８９実測値（％）：Ｃ５３．４９、Ｈ４．３４、Ｎ３．
７５［工程４コ９−シクロプロピル−６．７−ジフルオ
ロ−２．３，４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，
４−ｂ］キノリン−３．４−ジオン；の調製：ＴＨＦ（
２００ｘ（）中の上記工程３で得たｌ　−シクロプａピ
ル−６．７−ジフル才ロ−３−エトキシカルボニル−２
−メチルスルフィニルキノリン−４一オン（４ｇ、１１
．２６８ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ中のＩＮ硫酸水素
ナトリウム溶液（１４Ｒ１！）に加えた。ＦＲ囲温度で
４時間攪拌した後、反応混合物を真空蒸発させた。得ら
れた残渣を水中に溶解し、不溶性物質を濾過により除去
した。得られた水性濾液にＩＮ塩酸溶液（２０Ｎ（１）
を加え、この溶液を塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レンを減圧下に蒸発させて粗製の１−シクロプロピル−
６．７−ジフルオａ〜３−エトキシカルボニル−２−メ
ルカプトキノリン−４一オン（３．１９）を得、コ！；
をＴＨＦ（Ｂｏｘ（１）中に溶解した。．．：のＴＨＦ
溶液に固体の重炭酸ナトリウム（７．２ｇ）および水（
＋２８３１１２）を加え、ついでヒドａキシルアミン一
〇−スルホン酸（３．７７９）を加えた。周囲温度で３
時間攪拌した後、反応屋台物を水で希釈し、濾過した。

得られた固体の濾過ケーキを沸騰メタノール中に懸濁し
、懸濁液を冷却し、濾過して標記化合物（２．４９；ｌ
−シクロプロピル−６．７−ジフルオロ−３−エトキシ
力ルボニル−２−メルカプトスルフィニルキノリン−４
−オンからの収率７２．４％）（融点〉２５０℃）を得
た。さらに、水性濾液をＩＮ塩酸溶液（８５ｆｆｉ（２
）で酸性にし濾過して標記化合物（２００ｏ）を得た。

元素分析値（Ｃｌ３Ｈ●Ｆ’１ＮＩＯ，Ｓ＋１／２８！
０として）： 計算ｌｉ！（％）：Ｃ５１．４９、Ｈ２．９７、Ｎ９．
２４実測１ｍ（％）：Ｃ　５　１　．　４　６、｝｛２
．７０、Ｎ９．２０［工程５コ９−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−（１−ビベラジニル）−２．３，４．
９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン
−３，４−ジオンの凋製： ７０℃のピリジン（９　Ｊ！７！）中の上記工程４で得
た９−シクロプ口ピル−６．７−ジフルオロ−２．３，
４．９−テトラヒドロイソチアゾロ［，），４　−ｂコ
キノリン−３．４−ジオンＣ４３６ｘｇ、１．４Ｓミリ
モル）の＠濁液にビベラジン（７５５ｏ、８．７８ミリ
モル）を加えた。透明な無色溶液が得られた。

７０℃で２日間攪拌した後、反応混合物を周囲温度に冷
却し、濾過した。得られた固体をジェチルエーテルおよ
び冷水で洗浄して標記化合物（４８０ｍｇ、９ｌ％収率
）（融点〉２７５℃）を得た。

元素分析値（　Ｃ　Ｉ　？　Ｈ　ｌ　？　Ｆ　Ｎ　−　
Ｏ　ｔ　Ｓとして）：計算値（％）：Ｃ５５．９７、Ｈ
４．８３、ＮＩ４．９４実測値（％）：Ｃ５５．８４、
Ｈ４．８３、ＮＩ５．３６実施例２０〜２７ ピペラジンの代わりに適当なアミンを用い、また適時Ｎ
−シクロブロビルチオイソシアネートの代わりにＮ一エ
チルチオイソシアネート（シクロブ口ピルアミンの代わ
りにエチルアミンを用い、実施例ｌの工程ｌに記載の方
法に従い調製）を用いた他は実施例Ｉ９に記載の合成法
に従い、第２表に示す実施例２０〜２７の化合物（特に
断らない限り、遊離の塩基）を得た。各化合物の構造は
、表に示す融点およびＮＭＲ分光分析により同定し＊ ・Ｘ− 実施飼２８ ＩＩ−エチル−２．３，４．１　１−テトラヒドロイソ
チアゾロ［５．４．−ｂコーベンゾ［ｈ］キノリン−３
，４−ジオン・ ［王程Ｉ］エチルＮ一エチルーＮ−（＋−ナフチル）２
−エトキシカルボニル−３−メルカブトアクリレートの
調製： ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ１　０．７２１ｆｆ
）を含むトルエン（＋５ｄ）中のＮ一エチルナフチルア
ミン（アルドリッチ・ケミカル・カンパニーより市販；
０．４　２９、２．４５ミリモル）および２．４−ビス
（ビス（エトキシカルボニル）メチレン）−１．３−ジ
チアタン［ラーシ：Ｌ（Ｍ．Ｓ．Ｒａａｓｈ）のＪ．Ｏ
ｒｇ．ｃｈｅｔ３　５，　　３　４　７　０〜８　３（
１　９　７　０）に記載の方法により調製二０．５９、
１．３４ミリモル］の溶液を４〜５時間加ＭＲ流した。

この反応混合物を周囲温度に冷却し、未反応の出発物質
を濾過により除去し、ジェチルエーテルで濯いだ。濾液
を５％塩酸水溶液（３ｘ２０ｘｆｆ）、水（２ｘ２０ｘ
Ｃ）および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮して油秋物を得た。

この油秋物をシリカゲル上でジエチルエーテル／ヘキサ
ン（１：ｌｖ／ｖ）で溶出して精製し、エチルＮ一エチ
ルーＮ−（１−ナフチル）−２−エトキシカルボニル−
３−メルカプトアクリレート（０，２３５９、４７％収
率）を得た。

［工程２］４，Ｉ１−ジヒドロ−３−エトキシカルボニ
ル〜１１一エチル−２−メルカプトベンゾＣｈ］キノリ
ン−４−オンの凋製： 上記工程１で得たエチルＮ一エチルーＮ（１−ナフチル
）−２−エトキシカルボニル−３−メルカブトアクリレ
ート（０．３ｇ、０．８０ミリモル）をポリリン酸（４
Ｎ＋２）と混合し、混合物を＋００゜Ｃで２時間加熱し
た。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水を加え、得
られた混合物を塩化メチレン（２Ｘ２５ｉｌ２）で抽出
した。塩化メチレン抽出物を集めて水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記化合
物（０．１９、３８％収率）を得た。

［王程３］！１−エチル−２．３．４．１　１−テトラ
ヒドａイソチアゾロＥ５．４−ｂコーベンゾこｈ′Ｊキ
ノリン−３，４−ジオンの調製： ｌ一ンクロプロヒル−　Ｈ　，４　−　シヒドロ−３−
エトキンカルボニル−２−フエニルチ才−６，７．８−
トリフルオロキノリン−４−オンの代わりに上記工程２
で得た４，ｌ１−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−
Ｉｆ一エチル−２−メルヵプトヘンゾ［ｈ］キ／’Ｊン
ー４−，ｔ：，’（ｏ，１ｇ、０．３　ミリモル）を用
いた他は実施例Ｉの工程３および工程４に記載の方法に
従い、標記化合物（５５０、６２％収率）（融点＞２５
０’Ｃ）を得た。

Ｈ　ＮＭＲ（５０／５０　　ＣＦａＣＯＯＤ／ＣＤ３Ｃ
ＯＯＤ）ｄ８．５（ｄ、Ｉ　Ｉ−｛、Ｈａ）。

実施例２９ ９−エチル−６，７−メチレンジオキシー２，３．４．
９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂコーキノリ
ン−３．４−ジオン： Ｎ一エチルナフチルアミンの代わりにＮ一エチル−３．
４−メチレンジオキシーアニリンを用いる他は実施例２
８に記載の方法に従い、標記化合物を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ（５　０／５　０　　ＣＰｚＣＯＯＤ／Ｃ
Ｄ−Ｃ００Ｄ）ｄ　７．８　３（ｄ，Ｉ　Ｈ，Ｈ，）。

実施例３０ ９−エチル−７−フェノキシ−２．３．４　　９−テト
ラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］一キノリン３．４
−ジオン： Ｎ一エチルナフチルアミンの代わりにＮ一エチル−３−
フエノキシアニリンを用いる他は実施例２８に記載の方
法に従い、標記化合物を得た。

友聳旦主土二土互ユ 出発物質として２，３，４．５−テトラフルオロ安息香
酸を用い、王程２において適当ねイミノク口ロチオホル
メート、Ｎ−フェニルインチオシアネートまたはＮ〜（
４−ビリノル）イソチ才ノアネートを用い、工程５にお
いて適当なアミンを用いる他は実施例ｌに記載の方法に
従い、第３表に示す実施例３１−１５９の化合物を調製
した。Ｎメチルアミノ化合物は、Ｎ−（Ｎ’−メチルー
Ｎホルミルアミノ）化合物を希塩酸で加水分解すること
により調製した。

（以下、 余白） λ 田 田 田 田 田 田 Ｏｓ 寸 ０ Ｖ） 寸 ？ 戸 戸 田 田 田 山 ９つ ０％ ０ 寸 Ｓ ｒり 弯コ 騙コ ３ 実施例１６０〜＋９７ 出発物質として３−クロロ−２．４．５−｝リフル才ロ
安色香酸を用い、王程２において適当なイミノク口口チ
オホルメートを用い、工程５において適当なアミンを用
いる他は実施例ｌに記載の方法に従い、第４表に示す実
施例１６０〜１９７の化合物を調製した。

λ ココ 田 山 山 田 田 田 （１） 田 実施例！９８〜２２７ 出発物質として２，４．５−トリフルオロ安息香酸を用
い、工ｆＷＩにおいて適当なチオイソシアネートを用い
、工程５において適当なアミンを用いる他は実施例１９
に記載の方法に従い、第５表に示す実施例１９８〜２２
７の化合物を調製した。

田 田 国 ！ｔ ｒ４ 『４ Ｖ） ぐ９ ｒ４ ぐり ぐり λ 山 田 田 山 実施例２２８ ９−ンクロプロピル−６．８−ジフル才ロ−７−（３（
Ｎ−ノルバリル）アミノーピロリジニル）−２．３，４
．９−テトラヒドロイソチアゾロ［５．４　−ｂ］キノ
リン−３．４−ジオン： 通常のＮ−ヒドロキシスクシンイミドカップリング法を
用い、３−アミノ−！−ペンジルビロリノン［スミオ（
　ｒ　，　Ｓ　ｃ＋ｎ＋ｉｏ）およびマツオ（Ｔ　．Ｍ
ａＬｓＵＯ）、特開昭５３−２８　１　６　１号（１９
７８年３月１６日公開）］をＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルノルバリン（Ｂｏｃ−ｎＶａｌ）にカップリングした
。■−ベンジル基を、パラジウム／炭素触媒を用いたメ
タノール中の水素化分解により除去した。ついで、モル
ホリンの代わりに３（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノ
ビ口リジンを用いる他は実施例１の工程５に記載の方法
に従い，３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ノルバリル）アミノビ口リ
ジンを実施例１の工程４の生成物である９−シクロプロ
ピル−６．７．８−｝リフルオロ−２．３，４．９−テ
トラヒドロイソチアゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．
４−ジオンと反応させて９−シクロプ口ピル−６．８−
ジフルオロ−７（３゜−（Ｎ−ノルバリル）アミノーピ
口リジニル）−２．３，４．９−テトラヒドロイソチア
ゾロ［５．４−ｂ］キノリン−３．４−ジオンを得る（
ただし、アミノ酸の窒素原子はＢｏｃ基で保護されてい
る）。

このＢｏｃ保護基を、トリフルオ口酢酸および希塩酸を
用いた標準的な加水分解法により除去した。

アミノ基（本発明のある種の化合物に存在しているよう
な）とアミノ酸およびベプチドとの縮合は、通常の縮合
法、たとえばアジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ンシ
クロへキシルカルボジイミド）法、活性エステル法（ｐ
−ニトロフエニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル法、シアノメチルエステル法など）、ウ
ッドウォード試薬Ｋ法、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ（＋−ヒドロ
キシーベンゾトリアゾール）法などに従って行うことが
できる。古典的なアミノ酸の縮合反応は、「ベブチド・
ンンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ
、第２版、ボダンスキー（Ｍ　．　Ｂ　ｏｄａｎｓｋｙ
）、クラウスナ−（Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ）および
オンデッティ（Ｍ．ＡＯ　ｎｄｅｌ目）（＋９７６）に
記載されている。アミノ酸カップリング反応は、適当な
中間体の７位のフッ素元素の置換反応により化合物中に
アミノ含有基を導入する前または後に行うことができる
。

通常のべブチド合成の場合のように、アミノ酸のα位お
よびω泣における分枝鎖アミノ基およびカルボキンル基
は、所望により保護し脱保護することができる。アミン
基の保護に用いることのできる保護基としては、たとえ
ば、ペンジルオキシカルホニル（Ｚ）、０−クロロ−ペ
ンジルオキシカルボニル（（２　−　Ｃ　Ｉ）Ｚ）、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｚ（Ｎｏｔ））、
ｐ−メトキシベンノルオキシカルボニル（Ｚ（ＯＭｅ）
）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−アミルオ
キシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルニール（ｉｓｏｂ
ｏｒｎｅａｌ）オキシカルボニル、アダマンチルオキシ
カルボニル（Ａｄｏｃ）、２　−　（４−ビフェニル）
−２−プロビルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、９−フ
ルオレニルーメトキシ力ルボニル（Ｆａ＋ＯＣ）、メチ
ルスルホニルエトキシカルボニル（ＭｓＣ）、トリフル
オロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフエニ
ルスルフエニル（Ｎｐｓ），ジフエニルホスフイノチオ
イル（Ｐｐｔ）およびジメチノレホスフィノチオイル（
！ｖｌｌ）ｔ）などが挙げられる。

カルポキンル基の保護基としては、たとえば、ベンジル
エステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエステル、４−
ニトロベンジルエステル（Ｏ　Ｂ　ｚｌＮ　Ｏ　ｙ）、
Ｌ−ブチルエステル（ＯｔＢｕ）、４−ピリンルメチル
エステル（Ｏ　Ｐ　ｉｃ）などを挙げることができる。

本発明のある種の化合物の合戊に際して、分技鎖中にア
ミノ基およびカルボキシル基以外の官能基を有する特別
のアミノ酸（アルギニン、システイン、セリンなど）は
、必要なら適当な保護基で保護してよい。たとえば、ア
ルギニン中のグアニジ／基（ＮＧ）は、ニトロ、ｐ一ト
ルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、ペンジルオキンカルボニ
ル（Ｚ）、アダマンチルオキシ力ルボニル（Ａｄｏｃ）
、ｐ−メトキンベンゼンスルホニル、４−メトキシ−２
，６−ジメチルーベンゼンスルホニル（Ｍｔ．）などで
保護するのが好ましく、システイン中のチオール基は、
ベンジル、ｐ−メトキノベンジル、トリフエニルメチル
、アセタミドメチル、エチル力ルバミル、４−メチルベ
ンジル（４−ＭｅＢｚｌ）、２．４．６−トリメチルベ
ンジル（Ｔ　ｏ＋ｂ）などで保護するのが好ましく、ま
たセリン中の水酸基は、ベンジル（Ｂｚ１）、ｔ−ブチ
ル、アセチル、テトラヒドロビラニル（ＴＨＰ）などで
保護するのが好ましい。

実施例２２８に記載の方法、または上記に掲げた通常の
縮合法を用い、アミノ基を有する本発明の化合物の他の
アミノ酸誘導体を調製することができる。単独または池
のアミノ酸と組み合わせてカップリングすることのでき
るアミノ酸の例としては、グリンン、アラニン、ロイン
ン、イソロインン、メチオニン、フエニルアラニン、バ
リンなどの天然に存在するアミノ酸、並びにシクロへキ
ンルアラニン、シクロヘキシルグリシン、アミノベンタ
ン酸などの合成アミノ酸を挙げることかできる。

抗腫瘍后性 本発明の化合物は、重要な細胞酵素であるトボイソメラ
ーゼＨに対する抑制作用を有し、無細胞アッセイにおい
て関連するトボイソメラーゼ■媒体ＤＮＡ切断を引き起
こすことがわかっており、この作用は細胞毒性と相関関
係がある。これらの化合物は、種々の培養１１ｉ瘍およ
び白血病細胞殊に対してインビトロ細胞毒性作用を示し
、またマウス腫瘍および白血病モデルでもインビポ細胞
毒性作用を示す。

抗腫瘍活性を下記ＤＮＡ切断アッセイによりアッセイし
た。

ＤＮＡ切断アッセイ ＤＮＡ切断アッセイには２つの主要な試薬、すなわちｌ
）ＮＡトポイソメラーゼ■および放射性１票識ＤＮＡが
必要である。ＤＮＡ　トボイソメラーゼＵ　（ｔｏｐｏ
　ＩＩ　）は、ホリガン（Ｂ．Ｄ，Ｈｏｌｌｉｇａｎ）
らのＪ　．Ｂ　ｉｏｌ．ｃｈｅｍ．　２　６　０、２４
７５　〜２４８２（１９８５）に記載のようにしてウシ
胸腺から単離した。純枠な酵素またはｔｏｐｏ　Ｕ活性
に富む部分精製抽出物を用いることができる。ＤＮＡ基
質としてはＰＢＲ３２　２ブラスミドを用いた。閉環状
で単離した上記ブラスミドを、まず、１箇所のみでブラ
スミドを切断する制限酵素を用いて直線状にする。つい
て、新ｆ二に暴露されたプラスミド末端を、マニアナイ
ス（Ｔ　．　Ｍａｎｉａｔ　ｉｓ）らの「モレキュラー
・クローニング（Ｍｏ（ｅｃｕｌａｒ　ＣＩｏｎｉｎｇ
）Ｊ，　コールト・スプリング・ハーバー・プレス、Ｉ
１５頁（１９８２）に記載の標準方法により、放射性核
種３２Ｐで標識する。

酵素および放射性標識ＤＮＡをまず一緒に加え、ついで
薬剤を加える。３０分間インキスベートした後、１％Ｓ
ＤＳを用いて混合物の反応を停止させる。ついで、混合
物をアガロースゲル電気泳動にかけると、薬剤の作用に
より生成したＤＮＡの小断片から完全長の直線状基質Ｄ
ＮＡが分離される。小さいＤＮＡ断片は、より速く移動
する。ゲル中のＤＮＡＩの分布を、マニアナイスらの「
モレキュラー・クローニング」、コールド・スプリング
・ハーバー・プレス、＋１５頁（１９Ｂ２）に記載のよ
うにしてオートラジオグラフィーにより評価する。

ＤＮＡ切断活性の評価は、失われた基質レベル、ゲル中
をより速く移動する小さな断片として現れるＤＮＡレヘ
ル、およびこれら小さむ断片のゲル中での分布に基づい
て行う。この最後の基準（小さム断片のゲル中ての分布
）は重要である。というのは、該酵素がＤＮＡ分子の特
定配列に結合するという事実に基づき、薬剤により引き
起こされたＤＮＡ開裂（酵素に媒介された断片化）が特
定のバンドパターンとなるからである。従って、一定の
バンドパターンがｔｏｐｏｌｌ媒体開裂を示しており、
抗腫瘍活性と充分な相関関係を有している。本発明の化
合物は、このタイプの開裂を引き起こし得ることを示し
ている。本発明の化合物のＤＮＡ切断力は、種々の濃度
の本発明の化合物により引き起こされたＤＮＡ開裂の程
度を、ｔｏｐｏ　Ｕ媒体ＤＮＡ開裂作用を有することが
知られている２つの公知抗腫瘍剤であるエトボシドおよ
びテニボソドを既知濃度で用いたときに検出される開裂
と比較することにより評価される。ＤＮＡを小さな断片
に開裂する化合物濃度を第５表に示す。

匙５聚（トボイソメラーゼ■媒体ＤＮＡ切断）実施同Ｎ
ｏ．　　　　ｉｉｌ！’（　　ｙ／ｘ（！）１　　　　
　　　３２（ＳＢ） ２　　　　　　　３２（ＳＢ） ３　　　　　　　３２（ＳＢ） ４　　　　　　　３２（ＳＢ） ５　　　　　　　６４（ＭＢ） ６　　　　　　　３２（ＳＢ） ７　　　　　　　３２（ＳＲ） ８　　　　　　　３２（ＭＢ） ９　　　　　　　３２（ＳＢ） ＋０　　　　　　　３２（ＳＢ） Ｉ１　　　　　　　３２（ＳＢ） １２　　　　　　　３２（ＳＢ） １４　　　　　　　６４（ＭＢ） １　５　　　　　　１　２　８（ＭＢ）１６　　　　　
３２〜６４（ＭＢ） １７　　　　　　３２　〜６４（ＷＢ）＋９　　　　　
　　６４（ＭＢ） ２０　　　　　　　６４（ＭＢ） ２　２　　　　　　１　２　８（ＷＢ）２３　　　　　
　３２　〜＋２８（ＷＢ）２５　　　　　　　［ｉ４（
ＷＢ） ２９　　　　　　１２８（ＷＢ） ３　９．　　　　　　　　　　　Ｇ　Ａ　／ｔｕｏ）（
注）ＳＢ＝強い切断：ＭＢ＝中位の切断．ＷＢ＝弱い切
断 インビト口細胞毒性アッセイ 本発明の化合物は、ヒーラ細胞やルイス肺癌（■、ＬＣ
　ｌ）細胞などの腫瘍細胞昧に対して強力なインビトＯ
ｗＪ胞毒性活性を示した。本発明の化合物の細胞毒性は
、第６表に示してある。ＩＣ５ｏ値は、下記プロトコー
ルに従い、培養細胞に対する細胞毒性の比色アッセイで
測定した。

３日マイクロタイターアッセイ法を用い、所定の薬物濃
度に暴露した培養細胞の増殖抑制を測定する。代謝活性
は、細胞がテトラゾリウム染料であるＭＴＴ（３−（４
．５一ノメチルチアゾルー２ーイル）−２．５−ジフエ
ニルテトラゾリウムブロマイド）を定量可能な発色最終
生戊物（可視スペクトルの５７０ｎｍに吸収を有する）
に還元する能力により測定する。生存細胞はＭＴＴ染料
を還元する。

被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に熔解
し、まずアール平衡食塩水（Ｅａｒｌｅ’ｓ　Ｂａｔａ
ｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で、ついで培
地で被験化合物の最高ａ度の２倍に希釈する。このａ縮
スト：クから、９６−ウエルマイクロタイタートレイ中
に２倍系列希釈を調製する。各ウエルには被験化合物の
所望の最終濃度の２倍が含まれている。各濃度をそれぞ
れ３つの試料で試験し、３つの試料からなる薬物不含コ
ントロールと比較する。

化合物を希釈するの？こ用いた培地と同じ培地中で細胞
を増殖させる。トリプシン処理（＊）により回収した後
、生細胞数を決定し、細胞濃度を２５．０００細胞／Ｍ
Ｑに調節する。ついで、細胞を含有する接種物（０　．
　１　ｘ（７）を２，５　０　０細胞／ウエルの最終濃
度で各ウエルｌこ加える。この接種物を加えることによ
り、被験化合物は所望の最終濃度に希釈される。

マイクロタイタートレイを５％ＣＯ，を含有する加湿雰
囲気中、３６℃で３日間インキユベートする。

３日後、リン酸一榎衝食塩水中の５ｚｆ／ｚ（ＩＭＴＴ
溶液（２０μＯを各ウエルに加える。トレイを再びイン
キュベーター中に２〜４時間戻して生存細胞に染料を還
元させる。培地および未還元染料を吸引により除去する
。ＤＭＳＯを加えて染料の還元による水溶性の発色最終
生成物を溶解し、分光光度計で５７０ｎｍで測定する。

【Ｃ，。値を、５７０ｒ＋ｍでの吸光度を非薬剤処理コ
ントロール値の５０％まで下げるのに必要な被験化合物
の濃度として決定する。

（＊）トリブシン処理による付着細胞の回収は、以下の
ようにして行う。

ｌ．培地を吸引により除去する。

２．７ール平衡食塩水で単層細胞を２回濯ぐ。

３．トリプシン（０．０５％）／ＥＤＴＡ（０．５３ｍ
Ｍ）を加える。各２５０１当たり約０　．　２　ｘＩ２
の溶液を用い、傾かせて単層を覆わせ、ついでトリブシ
ンを回収して溶液の薄いフィルムのみを残す。

単層細胞が剥離するまで室温でインキユベートする。

４．視覚により、および／または顕微鏡観察により細胞
の剥離が決定されたら、ウシ胎仔血清を含有する培地を
加えてトリプシンの作用を停止させ、細胞を再懸濁する
。細胞塊の解離を助けるためトソチスレートする。

６．電子細胞計数器［たとえばコールターカウンター（
Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎｔｅｒ）］により、または細
胞懸濁肢のアリコートをトリパンプルー（標準食塩水中
に０　４％）と混合し目に見える細胞を血球計でカウン
トすることによりＬｘ（ｌ当たりの細胞数を決定する。

（以下、余白） 匙ｉ表（インビボ腫瘍細胞毒性（ＩＣｓｏμ９／ｘ２）
）７．０ ３．９　　　　　　０．９９ ３．１ １．３ ４．０ ６．３ ０．２ ３．９ ２，０５ ０．２３ ０．９５　　　　　０．５２ ＜０．０５ ０．５５ ４．０　　　　　　１．５ ４．０　　　　　　　　　　　　　０．０５１　．００ １４．０ ０．６８ （注）ａ：ヒーラ細胞は、ＡＴＣＣ，カタログ＃ｃｃＬ
２から得た。

ｂ：ＬＬｃＩ＝ルイス肺癌 ｃ：Ｐ３８８Ｄｌは白血病の細胞味である。

ｄ：’Ａ５４９はヒト乳癌細胞株である。

ｅ：ＨＣＴ−８はヒト結腸癌細胞株である。

インビボ抗話庖沃仕 第７表に示したインビボデータは、１試験群当ｋり６〜
ｌＯ匹の披験動物を用い、２種のマウス癌モデルに対し
てＢＤＦ．マウスで決定したしのであった。ルイス肺癌
（ＬＬ）の場合は、第０８目に腫瘍をマウスの鼠径郎領
域中、穿刺により脇窩領域中に皮下接種（ＳＣ）する。

被験化合物を第１日目から第９日目まで合計９回の注射
で腹腔内（ＩＰ）投与する。腫瘍の重さを第１４日目に
計り、コントロール腫瘍（Ｃ）に対する処理腫瘍（Ｔ）
の中間重量比として重量抑制を表す。

Ｐ３８８白血病細胞の場合は、ｔｘ＋ｏ”細胞を含有す
る希釈腹水（０．１！）の懸濁液を第０日目にマウス腹
腔内に移植し、被験化合物を第１日目から第５日目に合
計５回の注射で腹腔内投与する。マウスの生存を３０日
間モニターし、寿命の延長をコントロール（Ｃ）マウス
に対する処理（Ｔ）マウスの中間生存時間として表す。

１７１（インビボ抗腫瘍活性） 丞ユ１血ω（自）　　ＬＬＩＩ２史ａ ２５０ １２５ ６２．５ ３１．２５ ２５０ １２５ ６２，５ ３１．５ ０．３５ ０，５９ ０，７５ ０．８１ １００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１
７５０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３
３２５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３
３１２．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
２９（注）ａ；第１４日目に測定。

ｂ＝コントロールマウスに対する処理マウスの中間寿命
延長 以上、本発明を上記特別の実施態様に基づいて詳しく説
明した。しかしながら、これらの態様は説明のためにの
み示したしのであり、本発明はこれらに限られるもので
はないことが理解されなければならない。本発明の範囲
内で種々の変更および変化を加えることができ、そのよ
うな変更および変化は当業者には本明細書の記載から容
易に理解できるであろう。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロアルキ
   ル基、（ｃ）低級シクロアルキル基、（ｄ）アルキルア
   ミノ基、（ｅ）芳香族異項環基および（ｆ）フェニル基
   よりなる群から選ばれた基；Ｗ、ＸおよびＺは、それぞ
   れ独立に水素原子、ハロゲン原子および低級アルキル基
   よりなる群から選ばれた基；Ｙは（ａ）フェニル基、（
   ｂ）−ＮＲ＿２Ｒ＿３（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は、
   それぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、アリールア
   ルキル基、アルキルアミノ基、アミノ基、アミノアルキ
   ル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、Ｎ−含有異項環
   基および２環異項環基よりなる群から選ばれた基である
   か、またはＲ＿２とＲ＿３は一緒になって、Ｓ、Ｏおよ
   びＮよりなる群から選ばれた１個または２個以上のヘテ
   ロ原子を有し他の原子は炭素原子であるＮ−含有異項環
   基を形成する）、（ｃ）２環Ｎ−含有異項環基、および
   （ｄ）−ＯＲ＿１＿０（式中、Ｒ＿１＿０は水素原子、
   低級アルキル基またはフェニル基である）よりなる群か
   ら選ばれた基；またはＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのいず
   れか２つが一緒になって縮合した置換または非置換の、
   芳香族基または異項環基を形成する）で示される化合物
   、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼II で示されるその互変体、または薬理学的に許容し得るそ
   の塩、エステル、アミドまたはプロドラッグを含むこと
   を特徴とする、腫瘍性疾患治療剤。
2. （２）式（ I ）の化合物が、Ｒがシクロプロピル基ま
   たはエチル基であり、Ｗが水素原子であり、Ｘがハロゲ
   ン原子であり、Ｚが水素原子またはハロゲン原子であり
   、Ｙがピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル
   基、モルホリノ基およびチオモルホリノ基よりなる群か
   ら選ばれた基である化合物、またはその置換誘導体であ
   る請求項（１）に記載の治療剤。
3. （３）式（ I ）の化合物が、 ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１−
   ピペラジニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチ
   アゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
   メチル−１−ピペラジニル）−２，３，４，９−テトラ
   ヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−
   ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−
   メチル−１−ピペラジニル）−２，３，４，９−テトラ
   ヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−
   ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−
   （２′−ヒドロキシ）エチル−１−ピペラジニル）−２
   ，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ
   ］キノリン−３，４−ジオン；９−シクロプロピル−６
   ，８−ジフルオロ−７−（１−ピペリジニル）−２，３
   ，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キ
   ノリン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−
   ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２，３，４，９−テ
   トラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，
   ４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１−
   モルホリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチア
   ゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１−
   チオモルホリノ）−２，３，４，９−テトラヒドロイソ
   チアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（１−
   ジアゼピニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチ
   アゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
   アミノ−１−ピロリジニル）−２，３，４，９−テトラ
   ヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−
   ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
   アミノメチル−１−ピロリジニル）−２，３，４，９−
   テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３
   ，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−
   クロロ−３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−２，
   ３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］
   キノリン−３，４−ジオン；９−シクロプロピル−６，
   ８−ジフルオロ−７−（３−エチルアミノメチル−１−
   ピロリジニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチ
   アゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（Ｎ−
   バリル−３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３，４
   ，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリ
   ン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（Ｎ−
   アラニル−３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３，
   ４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノ
   リン−３，４−ジオン； ９−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（Ｎ−
   グリシル−３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３，
   ４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノ
   リン−３，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペラジ
   ニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［
   ５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；９−エチル−
   ６，８−ジフルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
   ニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［
   ５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４−メチル−
   １−ピペラジニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイ
   ソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４−（２′−
   ヒドロキシ）エチル−１−ピペラジニル）−２，３，４
   ，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリ
   ン−３，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（１−ピペリジ
   ニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［
   ５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；９−エチル−
   ６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシ−１−ピペ
   リジニル）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾ
   ロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（１−モルホリ
   ノ）−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５
   ，４−ｂ］キノリン−３，４−ジオン；９−エチル−６
   ，８−ジフルオロ−７−（１−チオモルホリノ）−２，
   ３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］
   キノリン−３，４−ジオン；９−エチル−６，８−ジフ
   ルオロ−７−（１−ジアゼピニル）−２，３，４，９−
   テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３
   ，４−ジオン；９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−
   （３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３，４，９−
   テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３
   ，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−アミノメ
   チル−１−ピロリジニル）−２，３，４，９−テトラヒ
   ドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，４−ジ
   オン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（４−クロロ−
   ３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−２，３，４，
   ９−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン
   −３，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−エチルア
   ミノメチル−１−ピロリジニル）−２，３，４，９−テ
   トラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，
   ４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（Ｎ−バリル−
   ３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３，４，９−テ
   トラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３，
   ４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（Ｎ−アラニル
   −３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３，４，９−
   テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３
   ，４−ジオン； ９−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（Ｎ−グリシル
   −３−アミノ−１−ピロリジニル）−２，３０４，９−
   テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３
   ，４−ジオン； および薬理学的に許容し得るその塩、エステル、アミド
   およびプロドラッグよりなる群から選ばれたものである
   、請求項（１）に記載の治療剤。
4. （４）式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは（ａ）低級アルキル基、（ｂ）ハロアルキ
   ル基、（ｃ）低級シクロアルキル基、（ｄ）アルキルア
   ミノ基、（ｅ）芳香族異項環基および（ｆ）フェニル基
   よりなる群から選ばれた基；Ｗ、ＸおよびＺは、それぞ
   れ独立に水素原子、ハロゲン原子および低級アルキル基
   よりなる群から選ばれた基；Ｙは（ａ）フェニル基、（
   ｂ）−ＮＲ＿２Ｒ＿３（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は、
   それぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、アリールア
   ルキル基、アルキルアミノ基、アミノ基、アミノアルキ
   ル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、Ｎ−含有異項環
   基および２環異項環基よりなる群から選ばれた基である
   か、またはＲ＿２とＲ＿３は一緒になって、Ｓ、Ｏおよ
   びＮよりなる群から選ばれた１個または２個以上のヘテ
   ロ原子を有し他の原子は炭素原子であるＮ−含有異項環
   基を形成する）、（ｃ）２環Ｎ−含有異項環基、および
   （ｄ）−ＯＲ＿１＿０（式中、Ｒ＿１＿０は水素原子、
   低級アルキル基またはフェニル基である）よりなる群か
   ら選ばれた基；またはＷ、Ｘ、ＹおよびＺのうちのいず
   れか２つが一緒になって縮合した置換または非置換の、
   芳香族基または異項環基を形成する；ただし、Ｒが低級
   アルキル基、低級シクロアルキル基、アルキルアミノ基
   、芳香族異項環基またはフェニル基であり、Ｗが水素原
   子であり、Ｘがフルオロ基であり、Ｚが水素原子かまた
   はハロゲン原子であるときは、Ｙは−Ｒ＿２Ｒ＿３（式
   中、Ｒ＿２およびＲ＿３は低級アルキル基、アルキルア
   ミノ基、アミノ基、ヒドロキシ置換低級アルキル基から
   選ばれた基であるか、または一緒になってＮ−含有異項
   環基を形成する）ではない）で示される化合物、または
   式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるその互変体、または薬理学的に許容し得るそ
   の塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ。
5. （５）Ｒがシクロプロピル基またはエチル基であり、Ｗ
   が水素原子であり、Ｘが水素原子またはフルオロ基であ
   り、Ｚが水素原子またはフルオロ基またはクロロ基であ
   り、Ｙが−ＮＲ＿２Ｒ＿３（式中、Ｒ＿２およびＲ＿３
   は前記と同じ）および−ＯＲ＿１＿０（式中、Ｒ＿１＿
   ０は前記と同じ）よりなる群から選ばれた基であるか、
   またはＹとＺが一緒になってベンゼン環を形成するか、
   またはＸとＹが一緒になってメチレンジオキシ基を形成
   する、請求項（４）に記載の化合物。
6. （６）Ｎ−アルキルイミノメルカプトチオホルメートを
   ２０℃〜１００℃の温度にて塩素化剤と反応させること
   を特徴とするＮ−アルキルイミノクロロチオホルメート
   の製法。
7. （７）Ｎ−アルキルチオイソシアネートを２０℃〜１０
   ０℃の温度にてチオフェノールと反応させることを特徴
   とするＮ−アルキルイミノメルカプトチオホルメートの
   製法。
8. （８）Ｎ−アルキルチオイソシアネートとチオフェノー
   ルとの反応を第三級アミン塩基の存在下で行う、請求項
   （７）に記載の製法。
9. （９）Ｎ−シクロプロピルイミノクロロチオホルメート
   。