MX2007005731A

MX2007005731A - 8a, 9-dihidro-4a-h-isotiazolo [5,4-b] quinolina-3, 4-diomas y compuestos relacionados como agentes anti-infeccion.

Info

Publication number: MX2007005731A
Application number: MX2007005731A
Authority: MX
Inventors: Milind Deshpande; Barton James Bradbury; Michael John Pucci; Jason Allan Wiles; Yongsheng Song; Akihiro Hashimoto; Edlaine Lucien; Qiuping Wang
Original assignee: Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-11-11
Filing date: 2005-11-10
Publication date: 2007-07-19
Also published as: JP2008519842A; EP1809639A2; CA2587485A1; IL183153A0; KR20070085791A; WO2006118605A3; ATE445623T1; US20060100215A1; DE602005017178D1; AU2005331275A1; EP1809639B1; WO2006118605A2; CN101120004A

Abstract

La invencion proporciona compuestos y sales de Formula I y Formula II que poseen actividad antimicrobiana. La invencion tambien proporciona intermediarios sinteticos de novedad utiles en la elaboracion de compuestos de Formula I y Formula II. Las variables n, m, p, RA, RB, A1, R2, R3, R5, R6, R7, A8 y R9 son definidas en la presente. Ciertos compuestos de Formula I y Formula II descritos en la presente son inhibidores potentes y/o selectivos de replicacion bacteriana. La invencion tambien proporciona composiciones antimicrobianas, incluyendo composiciones farmaceuticas, que contienen uno o mas compuestos de Formula I o Formula II y uno o mas portadores, excipientes, o diluyentes. Tales composiciones pueden contener un compuesto de Formula I o Formula II como el agente activo unico o pueden contener una combinacion de un compuesto de Formula I o Formula II y uno o mas de otros agentes activos. La invencion tambien proporciona metodos para tratar infecciones microbianas en eucariotas.

Description

8A,9-DIH1DRO-4A-H-1SOTIAZOLOG5,4-B1QU1NOL1NA-3,4-DIONAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO AGENTES ANTI-INFECT1VOS Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 60/626,961, presentada el 11 de noviembre de 2004, la cual se incorpora en su totalidad en la presente por referencia. Campo de la Invención La presente invención proporciona 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas, muchas de las cuales se sustituyen en la posición 7 con un sustituyente heterocicloalquilo sustituido con oxima, y compuestos relacionados, que poseen actividad anti-microbiana. Ciertos compuestos proporcionados en la presente poseen una actividad potente anti-bacteriana, anti-protozoaria, o anti-hongos. Los compuestos particulares proporcionados en la presente también son inhibidores potentes y/o selectivos de la síntesis del ADN procariótico y la reproducción procariótica. La invención proporciona composiciones anti-microbianas, incluyendo composiciones farmacéuticas, que contienen uno o más portadores, diluyentes, o excipientes. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona o un compuesto relacionado como el único agente activo, o que contienen 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona o un compuesto relacionado en combinación con uno o más de otros agentes activos, tal como uno o más de otros agentes anti-microbianos o anti-hongos. La invención proporciona métodos para tratar o prevenir infecciones microbianas en eucariotas administrando una cantidad efectiva de 8a,9-dihidro~4a-H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona o un compuesto relacionado a una eucariota que sufre de o es susceptible a la infección microbiana. La invención también proporciona métodos para inhibir el crecimiento y la supervivencia microbiana, aplicando una cantidad efectiva de 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazoIo[5,4-b]quinolina-3,4-diona o un compuesto relacionado.

La invención también proporciona intermediarios de novedad útiles para la síntesis de 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazolo[5,4-b]quinolina3,4-dionas y compuestos relacionados. La invención también proporciona métodos para la síntesis de 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazolo[5,4-b]qumolina-3,4-dionas y compuestos relacionados. Antecedentes de la Invención Los compuestos anti-microbianos son compuestos capaces de eliminar o suprimir el crecimiento o reproducción de microorganismos, tal como bacterias, protozoarios, micoplasma, levadura, y hongos. Los mecanismos mediante los cuales los compuestos anti-microbianos actúan, varían. Sin embargo, se cree que generalmente funcionan de una o más de las siguientes maneras: inhibiendo la síntesis o reparación de la pared celular; alterando la permeabilidad de la pared celular; inhibiendo la síntesis de la proteína; o inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos. Por ejemplo, los anti-bacterianos beta-lactam inhiben las proteínas de enlace de penicilina esenciales (PBPs, por sus siglas en inglés) en las bacterias, que son responsables de la síntesis de la pared celular. Las quinolonas actúan, por lo menos en parte, inhibiendo la síntesis de ADN, previenen así que la célula se reproduzca. Muchas intentos de producir anti-microbianos mejorados dieron lugar a resultados equívocos. De hecho, se producen pocos anti-microbianos que son en verdad clínicamente aceptables en términos de su espectro de actividad antimicrobiana, rechazo de la resistencia microbiana, y farmacología. Así hay una necesidad continua de anti-microbianos de amplio espectro, y una necesidad particular de anti-microbianos efectivos contra microbios resistentes. Las bacterias patogénicas son conocidas por adquirir resistencia vía varios mecanismos distintos, incluyendo la inactivación del antibiótico mediante enzimas bacterianas (por ejemplo, beta-lactamasas que hidrolizan la penicilina y cefalosporinas); la eliminación del antibiótico usando las bombas de afluencia; modificación del objetivo del antibiótico vía la mutación y recombinación genética (por ejemplo, resistencia a la penicilina en Neiserria gonorrhea); y la adquisición de un gen fácilmente tranferible de una fuente externa para crear un objetivo resistente (por ejemplo, resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus). Hay ciertos patógenos Gram-positivos, tal como Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, que son resistentes a virtualmente todos los antibióticos comercialmente disponibles. Los organismos resistentes de mención particular incluyen, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y resistente a la vancomicina, Staphylococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina, E.coli resistente a fluoroquinolona, bastones gram-negativos aerobios resistentes a la cefalosporina y Pseudomonas aeruginosa resistente a imipenem. Estos organismos son causas significativas de infecciones nosocomiales y se asocian claramente con el aumento de la morbosidad y mortalidad. Los números aumentados en ancianos y pacientes inmunocomprometidos están particularmente en riesgo de infección con estos patógenos. Por lo tanto, hay una necesidad grande médica sin cumplir por el desarrollo de nuevos agentes anti-microbianos. Breve Descripción de la Invención La invención proporciona compuestos de fórmula I y fórmula II (mostradas posteriormente) e incluye 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazolo[5,4-b]quinoIina-3,4-dionas y compuestos relacionados, que poseen actividad anti-microbiana. La invención proporciona los compuestos de fórmula I y fórmula II, que poseen actividad potente y/o selectiva anti-bacteriana, anti-protozoaria, o anti-hongos. La invención también proporciona composiciones que contienen uno o más compuestos de fórmula I o fórmula II, o una sal, solvato, o profármaco, tal como un profármaco acilado de tal compuesto, y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes. La invención además comprende métodos para tratar y prevenir infecciones microbianas, particularmente infecciones bacterianas y protozoarias, administrando una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o fórmula II a una eucariota que sufre de o es susceptible a una infección microbiana. Estas infecciones microbianas incluyen infecciones bacterianas, por ejemplo infecciones por E. coli, infecciones por Staphylococcus, infecciones por Salmonella e infecciones por protozoarios, por ejemplo infecciones por Chlamydia. La invención incluye particularmente métodos para prevenir o tratar infecciones microbianas en mamíferos, incluyendo humanos, pero también abarca métodos para prevenir o tratar infecciones microbianas en otros animales, incluyendo peces, pájaros, reptiles, y anfibios. Los métodos de tratamiento incluyen administrar un compuesto de fórmula I o fórmula II como un solo agente activo o administrar un compuesto de fórmula I o fórmula II en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, tal como un anti-bacteriano, anti-hongos, antivirus, interferón u otro modulador del sistema inmunológico, un inhibidor de bomba de eflujo, inhibidor beta-lactamasa, anti-inflamatorio, u otro compuesto de fórmula I o fórmula II. La invención también proporciona métodos para inhibir el crecimiento y supervivencia de microbios aplicando una cantidad efectiva de 8a,9-dihidro-4a-H-isotiazolo[5,4-b]quinoIina-3,4-diona o un compuesto relacionado. La invención incluye, por ejemplo, métodos para inhibir el crecimiento y supervivencia de microbios en instrumentos médicos o en superficies usadas para la preparación de alimentos, aplicando una composición que contiene un compuesto de fórmula I o fórmula II. Así, la invención incluye compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I y fórmula II: Fórmula I Fórmula II Dentro de la fórmula I y fórmula II: A-, es S, O, SO, ó SO2 R2 es hidrógeno, o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de O a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -O(C = O)R10, -(C = O)NR10R??, -O(C = O)NR10Rn, -(C = O)OR10, -(C = O)NR?oORn, -NR10(C=O)R11, -NR10(C = O)OR11 , -NR10(C = O)NR11R12, -NR10(C = S)NR11R12, -NR10NRn R 2f -SO3R?o> -(S = O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10R??, =N-OR10, y -NR10SO2R-?3; donde cada R-|0, Rn, y R-?2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo, y cada R13 es independientemente alquilo de 1 a 4 de átomos de carbono o arilo. R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono o di-alquilcarbamato de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono alquilfosfato, o alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono.

R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -NHNH2, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; o R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, mono-, di-, o tri-alquihidrazinílo, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquiléster de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de los cuales se sustituya con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y mono- y dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, -SO3R10, -SO2R10, -SO2NR10Rn; donde R10 y R-n tienen las definiciones establecidas anteriormente. n es 1, 2, Ó 3; m es 1, 2, ó 3; y p es O ó 1. Cada RA es independientemente (i), (ii), ó (iii); donde (i) es hidrógeno, hidroxi, amino, o ciano, (ii) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidriIo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, (aril)alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (heteroaril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)O(C=O)R10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)NR?0R??, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)O(C=O)NR10R11, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)OR10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR?0(C = O)Rn, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C = O)OR1 , -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR?0(C = O)NR?-|R?2, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR-?o(C = S)NR1 R12, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR-?0NR?-|R-?2l -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)N = NR13, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)SO3R10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(S = O)OR10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)SO2R 3, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)SO2NR 0R??, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR?0SO2R-?3; =N-OH, o =N-O(aIquilo de 0 a 4 átomos de carbono); (iii) es -ORD, -(C = O)RD, -SO2RD, - SO3RD, o -NR10SO2RD, donde RD es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a *2 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, (aril)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, o (heteroarll)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono; donde cada uno de (ii) y (iii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -(C = O)OCH3, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)a!coxi de 0 a 4 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoil de 2 a 4 átomos de carbono. O, cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. O, se une cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. RB es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R7 es hidrógeno, o R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 2 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)(C = O)-, mono o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carboxamida, alquiléster de 1 a 6 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -O(C = O)R10, -(C = O)NR10Rn, -O(C = O)NR10R??, -(C = O)OR?0> -(C=O)NR10ORn, -NR10(C = O)R11 , -NR?o(C = O)OR11, -NR10(C = O)NR11R12, -NR10(C = S)NR11R12l -NR10NR11R12, -SO3R10, -(S = O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10Rn. A8 es nitrógeno o CR8; donde R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2, ó R8 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, mono-, di -, o tri-alquilhidrazinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiloéster de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Rg es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o fenilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquílo de 3 a 7 átomos de carbono)alcoxi de 0 a 4 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. La invención incluye intermediarios de novedad útiles para la síntesis de compuestos de fórmula I y fórmula II. La invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de fórmula I y fórmula II, que comprende acoplar un intermediario, en donde el intermediario es un compuesto de fórmula I o fórmula II en el cual R7 es bromo, yodo, -O(SO2)CF3, o -N2BF para ácidos boronicos apropiados de arilo o heteroarilo, esteres de ácidos boronicos de arilo o heteroarilo, o compuestos sustituidos con Li, Mg, B, Al, Si, Zn, Cu, Zr, o Sn en el punto de acoplamiento. Descripción Detallada de la Invención Descripción y Terminología Química Antes de especificar la invención detalladamente, puede ser últil proporcionar definiciones de ciertos términos que se utilizarán en la presente. Los compuestos de la presente invención se describen generalmente usando la nomenclatura estándar. En ciertas situaciones, los compuestos de fórmula I y de fórmula II pueden contener uno o más elementos asimétricos tal como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos u formas ópticamente activas. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos, éstos compuestos pueden adicionalmente ser mezclas de diastereómeros. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, se debe entender que están comprendidos todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Además, los compuestos con enlaces dobles de carbono-carbono pueden presentarse en formas Z y E, con todas las formas isoméricas de los compuestos que son incluidos en la presente invención. En estas situaciones, los enantiómeros sencillos, es decir, formas ópticamente activas, se pueden obtener por síntesis asimétrica, síntesis de los precursores ópticamente puros, o por la resolución de racematos. La resolución de racematos también se puede lograr, por ejemplo, por métodos convencionales tal como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna de CLAR quiral. Donde un compuesto existe en varias formas tautoméricas, la invención no se limita a ninguno de los tautómeros específicos, pero en su lugar incluye todas las formas tautoméricas. La presente invención tiene el propósito de incluir todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C, y 14C. Se describen ciertos compuestos en la presente usando una fórmula general que incluye variables, por ejemplo A-i, R2, R3, R5, R6, R7, A8, y Rg. A menos que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente de otras variables. Así, si un grupo que se sustituirá, por ejemplo con 0-2 R*, entonces el grupo se puede sustituir con hasta dos grupos R*, y R* en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R*. También, las combinaciones de los sustituyentes y/o variables se permiten solamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Cuando un grupo es sustituido por un sustituyente "oxo", un enlace de carbonilo remplaza dos átomos de hidrógeno en un carbono. Un sustituyente "oxo" en un grupo aromático o grupo heteroaromático elimina el carácter aromático de tal grupo, por ejemplo un piridilo sustituido con oxo es una piridona. El término "sustituido", según lo utilizado en la presente, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado está remplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, = O), entonces se remplazan 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de los sustituyentes y/o variables se permiten solamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables o intermediarios sintéticos útiles. Un compuesto estable o estructura estable significa implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento de una mezcla de reacción, y la formulación subsiguiente en un agente terapéuticamente efectivo. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes se designan en la estructura de núcleo. Por ejemplo, se debe entender que cuando se lista el (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura de núcleo está en la porción alquilo. La excepción de designar los sustituyentes en el anillo, es cuando el sustituido se lista con un guión ("-") o doble enlace ("=") que no está entre dos letras o símbolos. En ese caso, el símbolo del guión o doble enlace se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono. Según lo utilizado en la presente, el "alquilo" tiene el propósito de incluir grupos hidrocarburos alifáticos saturados ramificados y de cadena recta, que tienen un número especifico de átomos de carbono. Así, el término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono según lo utilizado en la presente, incluye grupos alquilo que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando alquilo de 0 a "n" átomos de carbono se utiliza en la presente en combinación con otro grupo, por ejemplo, (aril)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, el grupo indicado, en este caso arilo, se enlaza directamente por un solo enlace covalente (0 átomos de carbono), o se une por una cadena alquilo que tiene un número especificó de átomos de carbono, en este caso de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, y sec-pentilo.

"Alquenilo según lo utilizado en la presente, indica una cadena hidrocarburo de una configuración recta o ramificada que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono, que pueden encontrarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo y propenilo. "Alquinilo" según lo utilizado en la presente, indica una cadena hidrocarburo de una configuración recta o ramificada que tiene uno o más enlaces triples de carbono-carbono que pueden encontrarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo y propinilo. "Carbohidrilo" según lo utilizado en la presente, incluye grupos hidrocarburo ramificados y de cadena recta, que son saturados o insaturados, que tienen un número especifico de átomos de carbono. Cuando carbohidrilo de 0 a "n" átomos de carbono se utiliza en la presente en combinación con otro grupo, por ejemplo, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, el grupo indicado, en este caso arilo, se enlace directamente por un solo enlace covalente (0 átomos de carbono), o se une por una cadena carbohidrilo, tal como una cadena alquilo, que tiene un número especifico de átomos de carbono, en este caso de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, 5-butilo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como hexinilo, y alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tal como 1-propenilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo según lo definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente' de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen , pero no se limitan a, metoxi , etoxi, n-propoxi , i-propoxi , n-butoxi, 2-butoxi , t-butoxi , n-pentoxi , 2-pentoxi , 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi , n-hexoxi , 2-hexoxi , 3-hexoxi, y metilpentoxi 3. U n grupo (alcoxi)alquilo es un grupo alcoxi seg ún lo definido en la presente se une a través de su átomo de oxígeno a un puente alquilo donde el pu nto de unión al g rupo sustituido está en el grupo alquilo. "Alcanoilo" indica un grupo alquilo según lo definido anteriormente , unido a través de un puente ceto(-(C = O)-). Los g rupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto que es incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo un grupo alcanoilo de 2 átomos de carbono es un g rupo acetilo que tiene la fórmula CH3(C=O)-. Seg ún lo utilizado en la presente, los términos "mono o di-alquilamino" o "mono y di-alquilamino" indican g rupos alquilamino secundarios o terciarios, en donde los grupos alquilo son según lo definido anteriormente y tienen el número indicado de átomos de carbono. El pu nto de unión del g rupo alquilamino está en nitrógeno. Los ejemplos de grupos mono y di-alquilamino incluyen etilamino, dimetilamino, y metil-propil-amino. El término "mono o di-alquilcarbamato" ind ica a 1 ó 2 grupos alq uilo independientemente elegidos, según lo definido anteriormente, unidos a través de una ligadura de carbamato(-O(C = O)NRR), donde R representa los grupos alquilo. Los grupos mono-alquilcarbamato tienen la fórmula (-O(C = O)NHR). El término "alquiléster" indica un grupo alquilo según lo definido anteriormente unido a través de una ligadura de éster.

La ligadura de éster puede estar en la orientación de, por ejemplo un grupo de fórmula -O(C = O)alquilo o un grupo de fórmula -(C = O)Oalquilo. El término "mono-, di-, o tri-alquilhidrazinilo" indica de 1 a 3 grupos alquilo elegidos independientemente según lo definido anteriormente unidos a través de una ligadura de nitrógeno-nitrógeno de un solo enlace. Por lo menos uno de los grupos alquilo se une al nitrógeno terminal (el nitrógeno no se une a la estructura de núcleo). Cuando el término mono- o di-alquilhidrazinilo se utiliza, solamente el nitrógeno terminal es alquilo sustituido. Los ejemplos de grupos alquilhidrazinilo incluyen 2-butil-1-hidrazinilo, 2-butil-2-metil-1-hidrazinilo, y 1,2-dimetil-2-propil-1-hidrazinilo. El término "alquilsulfonato" indica un grupo alquilo según lo definido anteriormente unido a través de una ligadura de sulfonato (por ejemplo, un grupo de fórmula - S(=O)2O-aIquilo). El término "alquiltio" indica un grupo alquilo según lo definido anteriormente unido a través de una ligadura de sulfuro, es decir un grupo de fórmula alquil-S-. Los ejemplos incluyen etiltio y pentiltio.

Según lo utilizado en la presente, el término "arilo" indica grupos aromáticos que contienen solamente el carbono en el anillo o anillos aromáticos. Los grupos arilo comunes contienen 1 a 3 anillos separados, fusionados, o pendientes y de 6 a aproximadamente 18 átomos del anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Cuando se indica, tales grupos arilo pueden sustituirse adicionalmente con átomos o grupos carbono o sin carbono. Tal sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilendioxi-fenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, incluyendo 1-naftiIo y 2-naftilo, y bi-fenilo. En el término "(aril)alquilo", arilo y alquilo son según lo definido anteriormente, y el punto de unión está en el grupo alquilo. Este término comprende, pero no se limita a, bencilo, feniletilo, y piperonilo. Asimismo, en el término (aril)carbohidrilo, aril y carbohidrilo son según lo definido anteriormente y el punto de unión está en el grupo carbohidrilo, por ejemplo un grupo fenilpropen-1-iIo. Similarmente, en el término (aril)alcoxi, arilo y alcoxi son según lo definido anteriormente y el punto de unión está a través del átomo de oxígeno del grupo alcoxi; si alcoxi es alcoxi de 0 átomos de carbono, arilo se une a través de un puente de oxígeno. "Cicloalquilo" según lo utilizado en la presente, indica grupos de anillo hidrocarburo saturados, que tiene un número especificó de átomos de carbono, generalmente de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono de anillo, o de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo así como grupos de anillo saturados puenteados o enjaulados tal como norborano o adamantano. "Cicloalquenilo" según lo utilizado en la presente, indica un anillo hidrocarburo no saturado, pero no aromático, que tiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. Los grupos cicloalquenilo contienen de 4 a aproximadamente 8 átomos de carbono, generalmente de 4 a aproximadamente 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclohexenilo y ciclobutenilo. En los términos "(cicloalquil)alquilo", "(cicloalquil)carbohidrilo" y "(cicloalquil)alcoxi", los términos cicloalquilo, alquilo, carbohidrilo, y alcoxi son según lo definido anteriormente, y el punto de unión está en el grupo alquilo, carbohidrilo, o alcoxi, respectivamente. Estos términos incluyen los ejemplos tal como ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilpropenilo, y ciclopentiletioxi. En los términos "(cicloalquenil)alquilo", "(cicloalquenil)carbohidrilo", los términos cicloalquenilo, alquilo, y carbohidrilo son según lo definido anteriormente, y el punto de unión está en el grupo alquilo o carbohidrilo, respectivamente. Estos términos incluyen ejemplos tal como ciclobutenilmetilo, ciclohexenilmetilo, y ciclohexilpropenilo. "Haloalquilo" indica los grupos hidrocarburo alifáticos saturados ramificados y de cadena recta que tienen el número especifico de átomos de carbono, sustituidos con uno o más átomos de halógeno, generalmente hasta el número máximo permitido de átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, y penta-fluoroetilo. "Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo según lo definido anteriormente unido a través de un puente de oxígeno. "Halo" o "halógeno" según lo utilizado en la presente se refieren a fluoro, cloro, bromo, yodo. Según lo utilizado en la presente, "heteroarilo" indica un anillo estable monocíclico de 5 a 7 miembros o heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene por lo menos un anillo aromático que contiene de 1 a 4, o preferiblemente de 1 a 3, heteroátomos elegidos de N, O, y S, con átomos de anillo restantes que son carbono. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, estos heteroátomos no son adyacente entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no se de más de 2. Es particularmente preferido que el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea de más de 1. Un átomo de nitrógeno en un grupo heteroarilo puede opcionalmente estar cuaternizado. Cuando se indica, tales grupos heteroarilo pueden sustituirse adicionalmente con átomos o grupos de carbono o no-carbono. Tal sustitución puede incluir la fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S, para formar, por ejemplo, un grupo [1 ,3]dioxolo[4,5-c]piridiIo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. En los términos "heteroarilalquilo" y "heteroaril(carbohidril)", heteroarilo, alquilo, y carbohidrilo son según lo definido anteriormente, y el punto de unión está en el grupo alquilo o carbohidrilo, respectivamente. Estos términos incluyen los ejemplos tal como piridilmetilo, tiofenilmetilo, y pirrolí 1 ( 1 -etil) . El término "heterocicloalquilo" indica un grupo cíclico saturado que contiene de 1 a aproximadamente 3 heteroátomos elegidos de N, O, y S, con los átomos restantes del anillo que son carbono. Los grupos heterocicloalquilo tienen de 3 a aproximadamente 8 átomos de anillo, y tienen más comunmente de 5 a 7 átomos de anillo. Un grupo heterocicloalquilo de 2 a 7 átomos de carbono contiene de 2 a aproximadamente 7 átomos de anillo de carbono y por lo menos a un átomo de anillo elegido de N, O, y S. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo. Un nitrógeno en un grupo heterocicloalquilo puede opcionalmente quaternizarse. El término "grupo heterocíclico" indica un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a aproximadamente 4 heteroátomos elegidos de N, O, y S, con los átomos restantes del anillo que son carbono o un sistema de anillo heterocílico bicíclico saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 7 a 10 miembros que contiene por lo menos 1 heteroátomo en el sistema de dos anillos elegido de N, O, y S y contiene hasta aproximadamente 4 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S en cada anillo del sistema de dos anillos. A menos que se indique lo contrario, el anillo heterocíclico se puede unir a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de lugar a una estructura estable. Cuando se indique, los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en heterociclo opcionalmente puede cuaternizarse. Se prefiere que el número total de heteroátomos en grupos heterocíclicos no sea de más de 4 y que el número total de átomos de S y O en un grupo heterocíclico no sea de más de 2, más preferiblemente no más de 1. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, piridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo. Ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ftalazinilo, oxazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoisoxolilo, dihidro-benzodioxinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolopiridinilo, imidazopiridinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, cinolinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, isocromanilo, cromanonilo, chromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, 5-pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolin onilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxaiiilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de benzimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, y S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Según lo usado en la presente, los "agentes activos" son compuestos que tienen utilidad farmacéutica, por ejemplo se pueden utilizar para tratar un paciente que sufre de una enfermedad o condición, o se pueden utilizar profilácticamente para prevenir el inicio de una enfermedad o condición en un paciente, o se pueden utilizar para mejorar la actividad farmacéutica de otros compuestos. Las "composiciones farmacéuticas" son composiciones que comprenden por lo menos un agente activo, tal como un compuesto o una sal de fórmula I o fórmula II, y por lo menos otra sustancia, tal como un portador, excipiente, o diluyente. Las composiciones farmacéuticas cumplen los estándares de U.S.

FDA's GMP (Good Manufacturing Practice) para fármacos para humanos o no humanos. Las "sales" de los compuestos de la presente invención incluyen ácido inorgánico y orgánico y sales de adición de base. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar por métodos químicos convencionales a partir de un compuesto madre que contiene una porción básica o acida. Generalmente, tales sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como Na, Ca, Mg, o K, hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similares), o mediante la reacció de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se realizan comúnmente en agua o en un solvente orgánico,~o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren los medios no acuosos similares al éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, donde se puedan practicar. Las sales de los presentes compuestos además incluyen solvates de los compuestos y sales del compuesto. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen los derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto madre es modificado haciendo ácidos no tóxicos o sales base de los mismos, y además se refiere a solvates farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y tales sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tal como aminas; álcali o sales orgánicas de residuos ácidos tal como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales y sales de amonio cuaternario del compuesto madre formado, por ejemplo, de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, las sales de ácido no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tal como hidroclórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como acético, propipónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenesulfonico, metansulfonici, etandisulfonico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH, donde n es 0-4, y similares. Las listas de las sales adicionales adecaudas se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, p. 1418 (1985).

El término "profármacos" incluye cualquier compuesto que se convierta en un compuesto de fórmula I o fórmula II cuando se administra a un sujeto mamífero, por ejemplo, durante el proceso metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (tal como grupos alcohol o amina) en los compuestos de fórmula I y fórmula II. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de esta invención significa una cantidad efectiva, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como un mejoramiento de los síntomas, por ejemplo, una cantidad efectiva para disminuir los síntomas de una infección microbiana, y/o de una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una infección bacteriana, fungoidea, o protozoaria. En ciertas circunstancias un paciente que sufre de una infección microbiana puede no presentar los síntomas de la infección. Así una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto también es una cantidad suficiente para proporcionar un efecto positivo sobre cualquier indicio de la enfermedad, por ejemplo una cantidad suficiente para prevenir un aumento significativo o reducir significativamente el nivel detectable del virus o anticuerpos virales en la sangre, suero, otros fluidos corporales, o tejidos del paciente. La invención también incluye el uso de compuestos de fórmula I y fórmula II en terapias profilácticas. En el contexto del tratamiento profiláctico o preventivo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para disminuir significativamente el riesgo del animal tratado de contraer una infección por microorganismos. Una reducción significativa es cualquier cambio negativo detectable que sea importante estadísticamente en una prueba paramétrica estándar de la importancia estadística, tal como la prueba Student's T, donde p < 0.05. Compuestos Anti-Microbianos Para los propósitos de este documento, el siguiente sistema de numeración se aplicará a la estructura de núcleo de 9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (cuando = azufre) o a la estructura de núcleo de 9H-isoxazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (cuando A-, = oxígeno). Los números 1 a 9 se refieren específicamente a las posiciones dentro del sistema de anillo tricíclico mientras que las letras A, B y C se refieren a los anillos específicos de seis (anillos A y B) o cinco (anillo C) miembros según lo mostrado abajo.

Fórmula I Fórmula II Además de los compuestos de fórmula I y fórmula II, descritos anteriormente, la invención también incluye los compuestos de fórmula I y fórmula II en las cuales las variables (por ejemplo, Ai, R2, R3, R4, etc.) tienen definiciones distintas con a las especificadas anteriormente. Las modalidades en las cuales una o más de las siguientes condiciones se cumplen, se incluyen en la invención: Variable A-i (1) A1 es S; por ejemplo se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula lll y fórmula IV.

Fórmula lll Fórmula IV (2) A-i es SO; por ejemplo se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula V y VI: Fórmula V Fórmula VI (3) Ai es SO2; por ejemplo se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula Vil y Vlll Fórmula Vil Fórmula VIII (4) A-I es O; por ejemplo se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula IX y X.

Fórmula IX Fórmula X Variable R (Compuestos y Sales de Fórmula I): (1) R2 es hidrógeno, o R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)a!quiIo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con por lo menos un sustituyente elegido de hidroxi, amino, -COOH, -(C = O)NR10OR11, y -CONH2; y se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y mono-y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. (2) R2 es hidrógeno. Variable R3 (Compuestos y Sales de Fórmula II): (1) R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. Variable R5 (1) R5 es hidrógeno, amino, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos carbono, o mono o di-alquilhidrazinilo de 1 a 4 átomos de carbono. (2) R5 es hidrógeno, amino, mono o di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, o mono o di-alquilhidrazinilo de 1 a 2 átomos de carbono. (3) R5 es hidrógeno.

Variable R6 (1) R6 es hidrógeno, halógeno, o amino. (2) R6 es fluoro. Variable R7 (1) R7 es hidrógeno o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)(C = O)-, mono-o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carboxamida, alquiléster de 1 a 6 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -O(C = O)R10, -(C = O)NR10R??, -O(C = O)NR10Rn, -(C = 0)OR?o, -(C = O)NR10OR11 , -NR10(C = O)R11l -NR10(C = O)OR11, -NR10(C = O)NR11R12, -NR10(C = S)NR11R12, -SO3R10, -(S = O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10Rn, o -NR10SO2R?3. (2) R7 es hidrógeno o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, -(C = O)NR10Rn, y -NR10(C = O)R11. (3) R7 es hidrógeno o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o (aril)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, -(C = O)NR10R??, y -NR10(C = O)R11. (4) R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o bencilo.

Variables n, m, y p (1) n es 1; m es 2, p es 1 y RB es hidrógeno; por ejemplo cuando A-i es S, se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula XI y fórmula XII.

Fórmula XI Fórmula XII (2) n es 1 ; m es 1 , p es 1 y RB es hidrógeno. (3) p es 0, por ejemplo cuando A-, es S, se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula XIII y XIV.

Fórmula XIII Fórmula XIV (4) p es 0, n es 1 I , y m es 2, por ejemplo cuando Ai es S, se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula XV y XVI.

Fórmula XV Fórmula XVI (5) p es 0, n es 2, y m es 2, por ejemplo cuando A-i es S, se incluyen en la presente los compuestos y sales de fórmula XVII y XVIII.

Fórmula XVII Fórmula XVIII Variable RA (1) RA es independientemente (i), (ii), ó (iii). Donde (i) es hidrógeno, hidroxi, amino, o ciano, (ii) es alquilo del a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)a!quiIo de 0 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, (aril)alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidri!o de 0 a 4 átomos de carbono, (heteroaril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)NR 0R?-?, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C = O)R11, -N-OH, o =N-O(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono); e (iii) es -ORD o -(C = O)RD, donde RD es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)a!quilo de 0 a 2 átomos de carbono, (aril)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, o (heteroaril)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono. Cada uno de (ii) y (iii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -(C = O)OCH3, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alcoxi de 0 a 4 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. O, cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. O, cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (2) Cada RA es independientemente (i) ó (ii). Donde (i) es hidrógeno o amino, (ii) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)a!quiIo de 0 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidri!o de 0 a 4 átomos de carbono, (heteroaril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)NR10R1?, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C = O)R1 , =N-OH, o =N-O(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono). Donde cada uno de (ii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -(C = O)OCH3, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidr¡Io de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alcoxi de 0 a 4 átomos de carbono, mono y di alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. O, cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. O, cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono, se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (3) Cada RA es independientemente (i) ó (ii). Donde (i) es hidrógeno o amino; e (ii) es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)a!quiIo de 0 a 4 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)NR10R11, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C=O)R11, =N-0H, o =N-O(aIquilo de 0 a 4 átomos de carbono). Cada uno de (ii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxi, amino, ciano, y -CONH2.

Cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (4) Cada RA es independientemente (i) ó (ii); Donde (i) es hidrógeno o amino, e (ii) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, o mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono.

Donde, cada uno de (ii) se sustituye con 0 a 3 aminos. Cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. O, cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (5) RA es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con un sustituyente amino. (6) RA es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, , y uno o dos RA es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con un sustituyente amino y el RA restante es hidrógeno. (7) El enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se une para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y el RA restante se elige independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (8) El enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se une para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 4 miembros que tiene un átomo N; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y el RA restante se elige independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. Variable A8 (1) A8 es nitrógeno. (2) A8 es CR8. (3) A8 es CR8, y R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (4) A8 es CR8 y R8 es hidrógeno o metoxi. (5) A8 es CR8 y R8 es hidrógeno. Variable R9 (1) R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, o fenilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (2) R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o ciclopropilo, o Rg es fenilo sustituido con 2 sustituyentes elegidos de halógeno, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. (3) R9 es etilo, t-butilo, ciclopropilo, ó 2,4-difluorofenilo. (4) R9 es ciclopropilo. Se incluyen en la presente todas las modalidades descritas por cualquier combinación de las definiciones variables dadas anteriormente que dan lugar a los compuestos estables. Por ejemplo, la invención incluye los compuestos de fórmula lll (también mostrada anteriormente) Fórmula lll en donde se cumple la condición (2) para la variable R2, variable R5, variable R6, y variable R7, se cumple la condición (2), para la variable A8 y variable R9, se cumple la condición (3), para las variables p, n, y m, se cumple la condición (4) y para la variable RA se cumple la condición (5). Así, la invención incluye los compuestos de fórmula lll en los cuales: R2 es hidrógeno (condición (2) para la variable R2) R5 es hidrógeno, amino, mono o di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, o mono o di-alquilhidrazinilo de 1 a 2 átomos de carbono (condición (2) para la variable R5); R6 es fluoro (condición (2) para la variable R6); R7 es hidrógeno o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, -(C = O)NR10R-M, y -NR10(C = O)R11 (condición (2) para la variable R7); A8 es CR8, y R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono (condición (3) para la varaible A8); R9 es etilo, t-butilo, ciclopropilo, ó 2,4-difluorofenilo (condición (3) para la variable R9); p es 0, n es 1 , y m es 2 (condición (4) para estas variables); y RA es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un sustituyente amino (condición (5) para la variable RA). También se incluyen en la presente los compuestos de fórmula I y fórmula lll en los cuales: R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un sustituyente elegido de hidroxi, amino, -COOH, -(C = O)NR10OR11, y - CONH2; R5 es hidrógeno; R6 es halógeno o amino; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o bencilo; A8 es nitrógeno o CR8, y cuando A8 es CR8, R8 es hidrógeno o metoxi; R9 es etilo, t-butilo, ciclopropilo, ó 2,4-difluorofeniI; y Cada RA es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un sustituyente amino; o cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; o cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. Ciertos compuestos de fórmula I y fórmula II poseen una actividad potente anti-bacteriano, anti-hongos, y/o anti-protozoaria. Los compuestos particulares de la invención exhiben concentraciones inhibidoras mínimas (MIC, por sus siglas en ingles) de 64 µg/ml o menos contra Staphiloccocus aureus y/o Eschericia coli en un ensayo estándar para determinar la MIC de un compuesto contra éstas bacterias, tal como el ensayo proporcionado en el ejemplo 5 posterior. Los compuestos preferidos de fórmula I y II exhiben valores de MIC de 10 µg/ml o menos contra Staphiloccocus aureus y/o Eschericia coli. Los compuestos más preferidos de fórmula I y II exhiben valores de MIC de 4 µg/ml o menos, o incluso más preferiblemente de 1 µg/ml o menos, contra Staphiloccocus aureus y/o Eschericia coli.

Ciertos compuestos de fórmula I y fórmula II son agentes anti-microbianos selectivos; que tienen la capacidad de eliminar o inhibir el crecimiento o reproducción de organismos microbianos, mientras que que tiene poco o nada de efecto sobre las células de peces, anfibios, reptiles, pájaros, o mamíferos. La selectividad de los compuestos de fórmula I y fórmula II, puede determinarse determinando el CC50 (concentración a la cual se eliminan el 50% de las células) para las células cultivadas de un animal superior, tal como un pez, reptil, anfibio, pájaro, o mamífero. Ciertos compuestos de la invención exhiben un CC50 de mayor de 100 micromolares para las células mamíferas. Ciertos compuestos de la invención exhiben un CC50 mayor de 100 micromolares para los hepatocitos humanos cultivados, y también exhiben los valores de MIC de 64 µg/ml o menos, preferiblemente 10 µg/ml o menos, o más preferiblemente de 4 µg/ml o menos , o aún más preferiblemente 1 µg/ml o menos contra Staphiloccocus aureus y/o Eschericia coli. Sin desear limitarse a cualquier teoría particular, se cree que las propiedades anti-microbianas de los compuestos de fórmula I y fórmula I I se deben a la capacidad de estos compuestos para inhibir la actividad de las girasas de ADN microbiano mientras que tienen poco o nada de efecto sobre la enzima análoga, Topoisomerasa I I , presente en organismos superiores. Ciertos compuesto preferidos de la invención son cien veces o más selectivos para las girasas de ADN bacteriano que para el mamífero, particularmente humano , Topoisomerasa I I .

Intermediarios Sintéticos La invención incluye los intermediarios de novedad útiles para la síntesis de compuestos anti-microbianos de fórmula I y fórmula I I . Los intermediarios incluyen los compuestos de fórmula (a) y fórmula (b): Fórmula (a) Fórmula (b) Los compuestos de la formula (a) son desprotegidos para formar los compuestos de fórmula (b) . Los compuestos de fórmula (b) se acoplan al compuesto de fórmula (c) o fórmula (d) Fórmula (c) Fórmula (d) Las variables R7, RA, y RB tienen las definiciones especificadas para estas variables en la fórmula I y fórmula II, y en las modalidades descritas en la sección "Compuestos anti-microbianos" anterior. Cuando RA o R7 es un grupo aminoalquilo, el grupo aminoalquilo se puede proteger, y después desproteger después de completarse la reacción de acoplamiento entre el intermediario de fórmula (b) y el compuesto de fórmula (c) o fórmula (d). El acoplamiento se puede efectuar disolviendo un compuesto de fórmula (c) o fórmula (d) en el dimetilformamida (DMF), agregando un intermediario de fórmula (b), y calentando la mezcla de reacción. Alternativamente el acoplamiento se puede efectuar sometiendo a reflujo una mezcla de ácido bórico, anhídrido acético, y ácido acético en un solvente, tal como tolueno. Se agrega un compuesto de fórmula (c) o (d) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante varias horas más. Los volátiles entonces se eliminan in vacuo. Después se agregaron un intermediario de fórmula (b), trietilamina (1 ml), y acetonitrilo (10 ml) al residuo, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante varias horas.

Si los sustituyentes intermediarios, por ejemplo R7 y RA, se han protegido, entonces estos grupos se desprotegen. Preparaciones Farmacéuticas Los compuestos y sales de fórmula I y fórmula II se pueden administrar como el químico puro, pero se administran preferiblemente como una composición o formulación farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona las formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I o fórmula II., junto con uno o más portadores, excipientes, adyuvantes, diluyentes, o otro ingrediente farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I y fórmula II generales se pueden administrar oral, tópica, parenteralmente, por inhalación o spray, sublingual, transdermalmente, vía la administración bucal, rectalmente, como una solución oftálmica, o por otros medios, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, excipientes, adyuvantes, y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto objeto, las composiciones de la invención pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable, uno o más rellenos sólidos o líquidos, diluyentes o sustancias de encapsulado compatibles, que son adecuados para la administración a un animal. Los portadores deben ser de una pureza alta suficientemente y toxicidad baja suficientemente para que sean adecuados para la administración al animal que es tratado. El portador puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticss por sí mismo. La cantidad de portador utilizada en combinación con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Los portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos ejemplares son azúcares, tal como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones, tal como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tal como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y metilcelulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tal como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tal como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, y aceite de maíz; polioles tal como propilenglicol, glicerina, sorbitol, mannitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsificadores, tal como TWEENS; agentes humectación, tal como lauril sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de formación de tableta, estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de amortiguador de fosfato. En particular, los portadores farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica, incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones de amortiguador de fosfato, emulsificadores, solución salina isotónica, y agua libre de pirógenos. Los portadores preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol, y aceite de sésamo. Los agentes activos opcionales se pueden incluir en una composición farmacéutica, que no interfieren sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención. Las concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos de la invención que incluyen sales, esteres u otros derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, se mezclan con un portador, excipiente, adyuvante, o vehículo farmacéutico adecuados. En los casos en que los compuestos exhiban una solubilidad insuficiente, se pueden utilizar los métodos para solubilizar los compuestos. Tales métodos son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, usar co-solventes, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), usar tensioactivos, tal como Tween, o la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. También se pueden usar los derivados de los compuestos, tal como sales de los compuestos o profármacos de los compuestos en la formulación de las composiciones farmacéuticas efectivas. Durante la mezcla o adición de los compuestos de fórmula I y/o fórmula II, la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo previsto de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo elegido. Se puede determinar empiricamente la concentración efectiva suficiente para aliviar los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición tratada. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula I y/o fórmula II generales pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, comprimidos medicinales, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersibles, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, tales como agentes endulzantes, agentes saborizants, agentes colorantes y agentes conservadores, para proporcionar las preparaciones farmacéuticas estéticas y de buen sabor. Las formulaciones orales contienen entre 0.1 y 99% de un compuesto de la invención y generalmente por lo menos aproximadamente 5% (% en peso) de un compuesto de la presente invención. Algunas modalidades contienen de aproximadamente 25% a aproximadamente 50% o de 5% a 75 % de un compuesto de la invención. Formulaciones Líquidas Los compuestos de la invención se pueden incorporar en por ejemplo preparaciones líquidas orales tal como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires. Por otra parte, las formulaciones que contienen estos compuestos se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tal como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsificadores (por ejemplo, lecitina, monsoleato de sorbitan, o acacia), vehículos no acuosos, que pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendra, aceite fraccionado de coco, esteres de sililo, propilenglicol y alcohol etílico), y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metil o propilo y ácido sórbico). Las composiciones administradas oralmente también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulos, elixires, tintes, jarabes, y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Las formulaciones orales pueden contener conservadores, agentes saborizantes, agentes endulzantes, tal como sucrosa o sacarina, agentes enmascaradores de sabor, y agentes colorantes. Los componentes comúes de los portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones , incluyen etanol , glicerol , propilenglicol , polietilenglicol, sucrosa líquida, sorbitol y agua. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol , propilenglicol , sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente. Suspensiones Para una suspensión, los agentes de suspensión comu nes incluyen metilcelulosa, carboximetilcelu losa de sodio, Avicel RC-591 , tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes comunes incluyen lecitina y polisorbato 80; y conservadores comunes incluyen metilparabeno y benzoato de sodio. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión , por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginate de sodio, polivinilpirolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectación ; pueden ser un fosfatido natural , por ejemplo , lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como el sustituyente de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo el sustituyente de sorbitan de polietileno. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo. Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como los especificados anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar las preparaciones orales de buen sabor. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Emulsiones Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite/agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina o mezclas líquidas de los mismos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo frijol de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos y hexitol, anhídridos grasos, por ejemplo monoleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietileno monoleato de sorbitan. Polvos Dispersibles Los polvos y granulos dispersibles adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o de humectación, agente de suspención y uno o más conservadores. Los agentes adecuados de dispersión o humectación y los agentes de suspensión son ejemplificados por los mencionados ya anteriormente. Tabletas y Cápsulas Las tabletas comprenden comúnmente adyuvantes compatibles farmacéuticamente convencionales como diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, mannitol, lactosa y celulosa; aglutinates tal como almidón, gelatina y sucrosa; desintegrantes tal como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tal como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los deslizantes tal como dióxido de silicio se puede utilizar para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvo. Los agentes colorantes, tal como los tintes FD&C, se pueden agregar para una mejor apariencia. Los agentes dulcificantes y saborizantes, tal como aspartame, sacarina, mentol, hierbabuena, y sabores de fruta, son adyuvantes útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas (incluyendo las formulaciones de liberación temporal y de liberación prolongada) comprenden comúnmente uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes de portador depende frecuentemente de las consideraciones secundarias similares al sabor, costo, y estabilidad de almacenamiento. Tales composiciones también se pueden revestir por métodos convencionales, comúnmente revestimientos dependientes del pH o tiempo-dependientes, tal que el compuesto objeto se libera en el tracto gastrointestinal en la proximidad de la aplicación tópica deseado, o en varias momentos para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen comúnmente, pero no se limitan a, uno o más de celulosa acetato ftalato, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, revestimientos Eudragit, ceras y goma laca. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas gelatina duras en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Formulaciones Inyectables y Parenterales Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión ' acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a la técnica conocida usando los agentes adecuados de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser uns solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parentalmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están, el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónica. Adicionalmente, los aceites estériles y fijos se utilizan convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-gliceridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos tal como ácido oleíco, son útiles en la preparación de injectables. Los compuestos de fórmula I y fórmula II se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, la inyección intravenosa, intramuscular, intratecal o técnicas de infusión. El fármaco, depende del vehículo y concentración usados, se puede suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo los adyuvantes tal como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguantes. En las composiciones para la administración parenteral, el portador comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total. Supositorios Los compuestos de fórmula I y fórmula II también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se derreta en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son mantequilla de cacao y polietilenglicoles. Formulaciones Tópicas Los compuestos de la invención se pueden formular para la aplicación local o tópica, tal como para la aplicación tópica a la piel y membranas mucosas, tal como en el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para la aplicación al ojo o para la aplicación intracisternal o intraespinal. Las composiciones tópicas de la presente invención pueden estar en cualquier forma incluyendo, por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, limpiadores, hidratantes, sprays, parches para la piel, y similares. Tales soluciones se pueden formular como soluciones isotónicas al 0.01%-10%, pH de aproximadamente 5-7, con sales apropiadas. Los compuestos de la invención también se pueden formular para la administración transdérmica como un parche transdérmico. Las composiciones tópicas que contienen el compuesto activo, se pueden mezclar con una variedad de materiales portadores bien conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de áloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilenglicol, propionato de miristilo PPG-2, y similares. Otros materiales adecuados para el uso en portadores tópicos incluyen, por ejemplo, emoliente, solventes, humectantes, espesantes y polvos. Los ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, que se pueden utilizar individualmente o como mezclas de uno o más materiales, son como sigue: Emoliente, tal como alcohol de estearilo, monoricinoleato de glicerilo, monostearato de glicerilo, propan-1 ,2-diol, butan-1 ,3-diol, aceite de visón, alcohol cetílico, ¡sostearato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol de oleilo, laurate de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol de isocetilo, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de iso-propilo, palmitato de iso-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de Arachis, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilado, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isosteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, y miristato de miristilo; propulsores, tal como propano, butano, isobutano, éter de dimetilo, dióxido de carbono, y óxido nitroso; solventes, tal como alcohol etílico, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite ricino, monoetiléter de etilenglicol, monobutiléter de dietilenglicol, monoetiléter de dietilenglicol, sulfóxido de dimetilo, formamida de dimetilo, tetrahidrofuran; humectantes, tal como glicerina, sorbitol, 2-pirroIidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, y gelatina; y polvos, tal como yeso, talco, tierra de Fullers, caolina, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas de tetraalquilamonio, esmectitas de trialquilarilamonio, magnesio aluminio silicato modificado químicamente, arcilla de montmorilonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, silicato humeante, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulosa de sodio, y monostearato de etilenglicol. Los compuestos de la invención también se pueden administrar tópicamente en forma de sistemas de liberación de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Las liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos, tal como colésterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Otras Formulaciones Otras composiciones útiles para lograr la . liberación sistémica de los compuestos objeto incluyen las formas de dosificación sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden comúnmente uno o más de las sustancias llenadoras solubles tal como sucrosa, sorbitol y mannitol, y aglutinantes tal como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa. También se pueden incluir los agentes deslizantes, lubricantes, dulcificantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes descritos anteriormente.

Las composiciones para la inhalación se pueden proporcionar comúnmente en forma de una solución, suspensión o emulsión que se pueda administrar como polvo seco o en forma de un aerosol usando un propulsor convencional (por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano). Componentes Adicionales Las composiciones de la presente invención también pueden comprender opcionalmente un mejorador de actividad. El mejorador de actividad se puede elegir de una variedad amplia de moléculas que funcionan de diferentes maneras para mejorar los efectos anti-microbianos de los compuestos de la presente invención. Las clases particulares de los mejoradores de actividad incluyen mejoradores de penetración de la piel y mejoradores de absorbtion. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener agentes activos adicionales que se pueden elegir de una variedad amplia de moléculas, que pueden funcionar de diferentes maneras para mejorar los efectos anti-microbianos o terapéuticos de un compuesto de la presente invención. Estos otros agentes activos opcionales, cuando están presentes, se utilizan comúnmente en las composiciones de la invención en un nivel que oscila de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 15%. Algunas modalidades contienen de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de la composición. Otras modalidades contienen de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de la composición. Formulaciones Empaquetadas La invención incluye las formulaciones farmacéuticas empaquetadas. Tales formulaciones empaquetadas incluyen una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos o sales de fórmula I en un recipiente y las instrucciones de uso de la composición para tratar un animal (comúnmente un paciente humano que sufre de una infección por microorganismo) o para prevenir una infección por microorganismo en un animal. En todo lo anterior, los compuestos de la invención se puede administrar solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según lo apropiado por la indicación. Métodos de Tratamiento La invención incluye métodos para prevenir y tratar las infecciones por microorganismos, particularmente las infecciones bacterianas y protozoarias, administrando una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula I y fórmula II a un animal en el riesgo de padecer una infección por microorganismos o que sufre de una infección por microorganismos. El animal puede ser un pez, anfibio, reptil o pájaro, pero es preferiblemente un mamífero. Se prefieren particularmene los métodos para tratar y prevenir las infecciones por microorganismos en animales de ganado , animales de compañía, y pacientes humanos. Los compuestos descritos en la presente son útiles para prevenir y tratar las infecciones bacterianas en animales. Además los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar u na variedad de condiciones no atribu idas a~ las infecciones bacterianas. Éstas incluyen enfermedades y trastornos causados por infecciones fungoideas, infecciones por micoplasma, infecciones protozoarias, u otras condiciones que implican organismos infecciosos. En algunas circunstancias una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o fórmula I I , pueden ser u na cantidad suficiente para reducir los síntomas de la infección por microorganismos . Alternativamente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I puede ser una cantidad suficiente para reducir significativamente la cantidad de microorganismos o anticuerpos contra la detectable de los tejidos o fluidos corporales de un paciente. Los métodos de tratamiento también incluyen la inhibición de la reproducción de microorganismos in vivo, en un animal en riesgo de padecer una infección por microorganismo o que sufre de tal infección , administrando una concentración suficiente de un compuesto de fórmula I o fórmula II para inhibir supervivencia bacteriana in vitro. Por "concentración suficiente" de un compuesto administrado al paciente se entiende la concentración del compuesto disponible en el sistema del animal para prevenir o combatir la infección. Tal concentración se puede determinar experimentalmente, por ejemplo analizando la concentración sanguínea del compuesto, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad. La cantidad de compuesto suficiente para inhibir la supervivencia bacteriana in vitro se puede determinar con un ensayo convencional para la supervivencia bacteriana tal como el ensayo de concentración inhibidora mínima (MIC) descrito en el ejemplo 5, posterior. La invención también incluye usar los compuestos de fórmula I y fórmula II en las terapias profilácticas. En el contexto del tratamiento profiláctico o preventivo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para disminuir significativamente el riesgo del animal tratado a contraer una infección por microorganismos. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para tratar y prevenir trastornos infecciosos. Éstos incluyen por ejemplo: infecciones oculares tal como conjuntivitis; infecciones del tracto urinario y genitales, tal como infecciones complicadas del tracto urinario, infecciones agudas del tracto urinario y genitales, tal como pielonefritis, infecciones gonococales cervicales, cistitis, las infecciones clamidiales urtrales, infecciones clamidiales cervicales, infecciones gonococales uretrales, y prostatitis, infecciones respiratorias, tal como infecciones inferiores del tracto respiratorio, sinusitis aguda, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, neumonía adquirida en la comunidad, y neumonía nosocomial, infecciones de la piel, tal como infecciones de la estructura de la piel, impétigo, foliculitis, furúnculos, síndrome de la piel escaldada, y celulitis, y otras infecciones tal como infecciones del hueso, infecciones de la articulaciones, diarrea infecciosa, fiebre de la tifoidea, infecciones intrabdominales, infecciones ginecológicas, incluyendo síndrome de choque tóxico, infecciones pélvicas, e infecciones post-operatorias. Los compuestos descritos son útiles para tratar las infecciones causadas por los siguientes microorganismos: Microorganismos Gram-Positivos Aerobios: Incluyendo pero sin limitarse al Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Staphilococcus saprophitics, Staphilococcus pneumoniae, Staphilococcus pyogenes, Staphilococcus haemolyticus, y Staphilococcus hominis. Microorganismos Gram-Negativos Aerobios: Incluyendo pero sin limitarse a Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophila, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei. Acinetobacter lwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica y H. Pylorii. Microorganismos No Bacterianos: Mycoplasma, Legionella y Chlamydia. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo en peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día). La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación, variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. La frecuencia de la dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos infecciosos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces diarias o menos y es particularmente preferido un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces diarias. Será entendido, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción, combinación del fármaco y gravedad de la enfermedad particular que experimenta la terapia. Administración de Combinación Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos tal como agentes anti-bacterianos, agentes antivirus, agentes anti-hongos, anti-inflamatorios, interferón, inhibidores de la bomba de eflujo, e inhibidores de beta-lactamasa. Los agentes antibióticos incluyen cualquier molécula que tienda a prevenir, inhibir o eliminar la vida y como tal, incluyen agentes antibacterianos, anti-fungicidas, agentes antivirus, y agentes anti-parásitos. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las formas de dosificación sencillas que contienen un compuesto de fórmula I y/o fórmula II y uno o más de otros agentes activos, las formas de dosificación contienen más de un compuesto de fórmula I y/o fórmula II, y separan la administración de un compuesto de fórmula I y/o fórmula II con otro agente activo. Los siguientes agentes activos, que son útiles en las combinaciones de la invención, se pueden aislar de un organismo que produce el agente o que se sintetiza, mediante los métodos conocidos por el experto en la técnica de la química medicinal, o adquirirse de una fuente comercial. Los agentes antibióticos anti-bacterianos incluyen, pero no se limitan a, penicilinas, cefalosporinas, carbacefemas, cefamicinas, carbapenemas, monobactamaas, aminoglicosidos, glocopéptidos, quinolonas, tetraciclinas, macrolidas, y fluoroquinolonas (ver la tabla posterior). Los ejemplos de agentes antibióticos incluyen, pero no se limitan a, Penicilina G (Registro CAS No.: 61-33-6); Meticilina (Registro CAS No.: 61-32-5); Nafcillina (Registro CAS No.: 147-52-4); Oxacilina (Registro CAS No.: 66-79-5); Cloxacilina (Registro CAS No.: 61-72-3); Dicloxacilina (Registro CAS No.: 3116-76-5); Ampicilina (Registro CAS No.: 69-53-4); Amoxicilina (Registro CAS No.: 26787-78-0); Ticarcilina (Registro CAS No.: 34787-01-4); Carbenicilina (Registro CAS No.: 4697-36-3); Mezlocilina (Registro CAS No.: 51481-65-3); Azlocillin (Registro CAS No.: 37091-66-0); Piperacilina (Registro CAS No.: 61477-96-1); Imipenema (Registro CAS No.: 74431-23-5); Aztreonama (Registro CAS No.: 78110-38-0); Cefalotina (Registro CAS No.: 153-61-7); Cefazolina (Registro CAS No.: 25953-19-9); Cefaclor (Registro CAS No.: 70356-03-5); Cefamandole formiato sodio (Registro CAS No.: 42540-40-9); Cefoxitina (Registro CAS No.: 35607-66-0); Cefuroxima (Registro CAS No.: 55268-75-2); Cefonicida (Registro CAS No.: 61270-58-4); Cefmetazol (Registro CAS No.: 56796-20-4); Cefotetan (Registro CAS No.: 69712-56-7); Cefprozilo (Registro CAS No.: 92665-29-7); Loracarbef (Registro CAS No.: 121961-22-6); Cefetamet (Registro CAS No.: 65052-63-3); Cefoperazona (Registro CAS No.: 62893-19-0); Cefotaxima (Registro CAS No.: 63527-52-6); Ceftizoxima (Registro CAS No.: 68401-81-0); Ceftriaxona (Registro CAS No.: 73384-59-5); Ceftazidima (Registro CAS No.: 72558-82-8); Cefepima (Registro CAS No.: 88040-23-7); Cefixima (Registro CAS No.: 79350-37-1); Cefpodoxima (Registro CAS No.: 80210-62-4); Cefsulodina (Registro CAS No.: 62587-73-9); Fleroxacina (Registro CAS No.: 79660-72-3); Ácido nalidíxico (Registro CAS No.: 389-08-2); Norfloxacina (Registro CAS No.: 70458-96-7); Ciprofloxacina (Registro CAS No.: 85721-33-1); Ofloxacina (Registro CAS No.: 82419-36-1); Enoxacina (Registro CAS No.: 74011-58-8); Lomefloxacina (Registro CAS No.: 98079-51-7); Cinoxacina (Registro CAS No.: 28657-80-9); Doxiciclina (Registro CAS No.: 564-25-0); Minociclina (Registro CAS No.: 10118-90-8); Tetraciclina (Registro CAS No.: 60-54-8); Amikacina (Registro CAS No.: 37517-28-5); Gentamicina (Registro CAS No.: 1403-66-3); Kanamicina (Registro CAS No.: 8063-07-8); Netilmicina (Registro CAS No.: 56391-56-1); Tobramicina (Registro CAS No.: 32986-56-4); Estreptomicina (Registro CAS No.: 57-92-1); Azitromicina (Registro CAS No.: 83905-01-5); Claritromicina (Registro CAS No.: 81103-11-9); Eritromicina (Registro CAS No.: 114-07-8); Estolato de eritromicina (Registro CAS No.: 3521-62-8); Eritromicina etilo succinato (Registro CAS No.: 41342-53-4); Glucoheptonato de eritromicina (Registro CAS No.: 23067-13-2); Lactobionato de eritromicina (Registro CAS No.: 3847-29-8); Estearato de eritromicina (Registro CAS No.: 643- 22-1); Vancomicina (Registro CAS No.: 1404-90-6); Teicoplanina (Registro CAS No.: 61036-64-4); Cloranfenicol (Registro CAS No.: 56-75-7); Clindamicina (Registro CAS No.: 18323-44-9); Trimetoprim (Registro CAS No.: 738-70-5); Sulfametoxazol (Registro CAS No.: 723-46-6); Nitrofurantoina (Registro CAS No.: 67-20-9); Rifampin (Registro CAS No.: 13292-46-1); Mupirocina (Registro CAS No.: 12650-69-0); Metronidazol (Registro CAS No.: 443-48-1); Cefalexina (Registro CAS No.: 15686-71-2); Roxitromicina (Registro CAS No.: 80214-83-1); Co-amoxiclavuanato; combinaciones de piperacilina y Tazobactama; y sus varias sales, ácidos, bases, y otros derivados. Los agentes anti-fungoideos incluyen pero no se limitan a Anfotericina B, Candicidina, Dermostatina, Filipina, Fungicromina, Hacimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina, Natamicina, Nistatina, Pecilocina, Perimicina, Azaserina, Griseofulvina, Oligomicinas, Neomicina, Pirrolnitrina, Siccanina, Tubercidina, Viridina, Butenafina, Naftifina, Terbinafina, Bifonazol, Butoconazol, Clordantoina, Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Fenticonazol, Flutrimazol, Isoconazol, Quetoconazol, Lanoconazol, Miconazol, Omoconazol, Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol, Tioconazol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Fluconawlo, Itraconazol, Saperconazol, Terconazol, Acrisorcina, Amorolfine, Bifenamina, Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Propionato de Calcio, Clorfenesina, Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinato, Diantazol, Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban, Nifuratel, Yoduro de Potasio, Ácido Propiónico, Piritiona, Salicilanilida, Propionato de Sodio, Sulbentina, Tenonitrozol, Triacetina, Ujotion, Ácido Undecilénico, y Propionato de Zinc. Los agentes antivirales incluyen, pero no se limitan a, Aciclovir, Cidofovir, Citarabina, Dideoxiadenosina, Didanosina, Edoxudina, Famciclovir, Floxuridina, Ganciclovir, idoxuridina, Inosina Pranobex, Lamivudina, MADU, Penciclovir, Sorivudina, Estavudina, Trifluridina, Valaciclovir, Vidarabina, Zalcitabina, Zidovudina, Acemannan, Acetileucina, Amantadina, Amidinomicina, Delavirdina, Foscarnet, Indinavir, Interferón-a, Interferón-ß, lnterferon-?, Quetoxal, Lisozima, Metisazona, Moroxidina, Nevirapina, Podofilotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Ritonavir2, Saquinavir, Stailimicina, Statolon, Tromantadina, y Ácido Xenazoico. Los agentes anti-inflamatorios incluyen, pero no se limitan a, Ácido de Enfenámico, Etofenamato, Acido Flufenámico, Isonixina, Acido Meclofenámico, Acido Mefenámico, Acido Niflúmico, Talniflumato, Terofenamato, Acido Tolfenámico, Aceclofenaco, Acemetacina, Alclofenaco, Amfenaco, Amtolmetin Guacilo, Bromfenaco, Bufexamaco, Cinmetacina, Clopiraco, Diclofenaco, Etodolaco, Felbinaco, Acido Fenclozico, Fentiazaco, Glucametacina, Ibufenaco, indometacina, Isofezolaco, Isoxepaco, Lonazolaco, Acido Metiazínico, Mofezolaco, Oxametacina, Pirazolaco, Proglumetacina, Sulindaco, Tiaramide, Tolmetina, Tropesina, Zomepiraco, Bumadizon, Butibufeno, Fenbufeno, Xenbucina, Clidanaco, Quetorolaco, Tinoridina, Alminoprofen, Benoxaprofeno, Bermoprofeno, Ácido Buclóxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxam, Indoprofeno, Quetoprofeno, Loxoprofeno, Naproxeno, Oxaprozina, Piketoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Ácido Protizínico, Suprofeno, Ácido Tiaprofénico, Ximoprofeno, Zaltoprofeno, Difenamizol, Epirizol, Apazona, Benzpiperilona, Feprazona, Mofebutazona, Morazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona, Pipebuzona, Propifenazona, Ramifenazona, Suxibuzona, Tiazolinbutazona, Acetaminosalol, Aspirina, Benorilato, Bromosaligenina, Acetilsalicilato de Calcio, Diflunisal, Etersalato, Fendosal, Ácido Gentísico, Salicllato de Glicol, Salicilato de Imidazol, Acetilsalicilato de lisina, Mesalamina, Salicilato de Morfolina, Salicilato de l-Naftilo, Olsalazina, Parsalmida, Acetilsalicilato de Fenilo, Salicilato de Fenilo, Salacetamida, Ácido O-Acetico de Salicilamida, Ácido Salicilsulfúrico, Salsalato, Sulfasalazina, Ampiroxicam, Droxicam, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Ácido Epsilon-Acetamidocaproico, S-Adenosilmetionina, Ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazaco, Bencidamina, Alfa-Bisabolol, Bucoloma, Difenpiramida, Ditazol, Emorfazona, Fepradinol, Guaiazuleno, Nabumetona, Nimesulida, Oxaceprol, Paranilina, Perisoxal, Proquazona, Dismutase de Superóxido, Tenidap, Zileuton, 21-Acetoxipregnenolona, Alclometasona, Algestona, Amcinonida, Beclometasona, Betametasona, Budesonida, Cloroprednisona, Clobetasol, Clobetasona, Clocortolona, Cloprednol, Corticosterona, Cortisona, Cortivazol, Deflazacort, Desonida, Desoximetasona, Dexametasona, Diflorasona, Diflucortolona, Difluprednato, Enoxolona, Fluazacort, Flucloronida, Flumetasona, Flunisolida, Fluocinolona Acetonida, Fluocinonida, Fluocortin Butilo, Fluocortolona, Fluorometolona, Acetato de Fluperolona, Acetato de Fluprednidena, Fluprednisolona, Flurandrenolida, Propionato de Fluticasona, Formocortal, Halcinonida, Propionato de Halobetasol, Halometasona, Acetato de Halopredona, Hidrocortamato, Hidrocortisona, Etabonato de Loteprednol, Furoato de Mazipredona, Medrisona, Meprednisona, Metilprednisolona, Mometasona, Parametasona, Prednicarbato, Prednisolona, 25-Dietilamino-acetato de Prednisolona, Prednisolona Sodio Fosfato, Prednisona, Prednival, Prednilideno, Rimexolona, Tixocortol, Triamcinolona, Acetonida de Triamcinolona, Triamcinolona de Benetonida, y Triamcinolona de Hexacetonida. Los compuestos de la invención se pueden combinar con uno o más inhibidores de beta-Iactamase cuando se utilizan en combinación con un antibiótico de la clase beta-lactam, tal como penicilina o cefalosporinas. Los inhibidores beta-lactamasa incluyen, pero no se limitan a, Ácido Clavulánico, Sulbactam, Sultamacilina, y Tazobactam. Los compuestos de la invención se pueden también combinar con uno o más inhibidores de bomba de eflujo, tal como inhibidores de bomba de eflujo de quinazolinona, d-ornitina-d-homofenilalanina-3-aminoquinoIina, Phe-Arg-b-naftilamida, propafenona, inhibidor de bomba de eflujo de fenotiazina o tioxanteno, 1-aza-9-oxafluorenos, N-[4-[2-(3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-2(1 H)-isoquinolinil)etiI]feniI]-9,10-dihidro-5-metoxi-9-oxo-4-acridincarboxamida, reserpina, Milbemicina, Cinconina, Verapamilo, L-fenilalaniI-N-2-naftalenil-L-Argininamida (y análogos), d'-metoxihidrocarpin-D, metilxantinas, FK506, inhibidor de bomba de eflujo de ciclosporina, Nocardamina y otras sideroforas, amiodarona, Ciclosporina A, Roll 1-2933 (DMDP), Quinidina, e isómeros ópticos de Propranolol, Quinina (SQ1) y Quinidina, Quinina-10,11-epóxido, Quercetina, Amitriptilina, derivados de Taxuspina C, Emodina, MC-002434, Agosterol A; Feoforbida; Piridoquinolinas tal como 2,2'-[(2,8,10-trimetilpirido[3,2-g]quinolina-4,6-diil)bis(oxi)]bis[N,N-dimetil- etanamina-etanamina, Gitonavir, y Gemfibrozilo. Síntesis de Compuestos Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo a los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis química orgánica. Se conocen los materiales de inicio usados en la preparación de los compuestos de la invención son sabidos, hechos por métodos conocidos, o están disponibles comercialmente. Se reconoce que el experto en la técnica de la química orgánica puede realizar fácilmente las manipulaciones estándares de los compuestos orgánicos sin dirección adicional. Los ejemplos de tales manipulaciones se discuten en textos estándares tal como J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1992. El experto apreciará fácilmente que ciertas reacciones se realicen lo mejor posible cuando otras funcionalidades se enmascaran o protegen en el compuesto, así se aumenta la producción de la reacción y/o se evita cualquier reacción secundaria indeseable. Frecuentemene, el experto utiliza a grupos de protección para lograr tales producciones aumentadas o evitar las reacciones indeseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance de experto. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar en, por ejemplo, T. Greene, Protecting Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1981.

Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. En consecuencia, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, sobre otro, por ejemplo mediante materiales de inicio quirales, catalizadores o solventes, o se pueden preparar simultáneamente los estereoisómeros o isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros (una mezcla racémica). Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, que incluyen diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros, se pueden separar usando métodos conocidos, tal como a través del uso, de por ejemplo, sales quirales y de la cromatografía quiral. Adicionalmente, se reconoce que un isómero óptico, que incluye un diastereómero y enantiómero, o un estereoisómero, puede tener propiedades favorables sobre el otro. Cuando una mezcla racémica se discute en la presente, se contempla claramente que incluye ambos isómeros ópticos, incluyendo los diastereómeros y enantiómeros, o un estereoisómero sustancialmente libre del otro. La invención también incluye todos los isómeros adaptativos y torsionales enérgicamente accesibles de los compuestos descritos. Cuando el sustituyente R7 en un compuesto de fórmula I o fórmula II se une vía un grupo alifático insaturado, por ejemplo cuando R7 es fenilo (alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono), se incluyen todos los isómeros geométricos del compuesto. Esta invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos que no se deben interpretar como limitantes. Los contenidos de todas las referencias, patentes y solicitudes de patente publicadas, citadas a través de ésta solicitud se incorporan en la presente por referencia. Ejemplos Abreviaturas Las siguientes abreviaturas se utilizan en los esquemas de reacción y en los ejemplos sintéticos que siguen. Se entiende que ésta lista no es una lista que incluye todas las abreviaturas usadas en la solicitud como abreviaturas estándares adicionales, que son entendidas fácilmente por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, y también se puede utilizar en los esquemas sintéticos y en los ejemplos. (Boc)2O - dicarbonato de di-t-butilo Cbz-CI - cloruro de benciloxicarbonilo DMF - N,N-dimetiIformamida DMSO - dimetilsulfóxido Et3N - trietilamina Et2O - dietiléter EtOH - etanol EtOAc - acetato de etilo PPh3 - trifenilfosfato CCDP - cromatografía de capa delgada preparativa t-BuOK - óxido de terc-butilo TsCI - cloruro de tosilo THF - tetrahidrofuran Métodos Generales Todas las reacciones no acuosas se realizan bajo una atmósfera de gas de argón seco (99.99%) usando objetos de vidrio secados por flamas u horno. Las síntesis asitidas por microondas se conducen en un reactor de microondas comercial (Discover System, CEM Corporation). El progreso de las reacciones se monitorea usando la cromatografía de capa delgada en placas de vidrio recubiertas con el gel de silíce 60 de Merck (F254). La cromatografía en columna instantánea se realiza en el gel de silíce 60 de Merck (230-400 mallas). Los puntos de fusión se registran en un aparato de punto de fusión digital Electrothermal Model IA9100; los valores reportados son el promedio de tres mediciones. Los espectros RMN se registran a temperatura ambiente usando un espectrómetro Bruker Avance 300 (1H a 300.1 MHz, 13C a 75.5 MHz, y 19F a 282.4 MHz). Los cambios químicos para 1H y 13C se reportan en partes por millón (d) en relación al tetrametilsilano externo y se refieren a las señales de los protones residuales en el solvente deuterado. Los cambios químicas para 19F se reportan en partes por millón (d) en relación al fluorotriclorometano externo. La asignación de los datos 1H y 13C RMN se basa los experimentos extensos de correlación de dos dimensiones (1H- H COSY, 1H- 3C HMQC, 1H-13C HMBC, y 1H-1H NOESY) y en los principios generales de la espectroscopia de RMN (las magnitudes de las constantes de acoplamiento y los cambios químicos). La CLAR analítica se realiza usando una columna YMC Pack Pr C18 50 x 4.6 5 µm con una elusión isocrática de 0.24 min a 90:10 H2O:CH3CN que contiene 0.1% de TFA seguida por una elusión de gradiente lineal de 4 min de 90:10 a 10:90 a una velocidad de flujo de 2.5 ml/min con detección UV a 254 nm. La CLAR preparativa se realiza usando una columna YMC Pack Pr C18 150 x 20.0 5 µm con una elusión isocrática de 0.24 min a 97:3 H2O:CH3CN que contiene 0.1% de TFA seguida por una elusión de gradiente lineal de 10 min de 97:3 a 0:100 a una velocidad de flujo de 18.0 ml/min con detección UV a 254 nm. Los espectros de masa de baja resolución se registran en un instrumento Thermo Finnigan Surveyor MSQ (que opera en un modo APCI) equipado con un cromatógrafo líquido Gilson. A menos que se indique lo contrario, los iones cuasi-moleculares, [M + H]+, observados en los espectros de masa de baja resolusión son los picos base. El análisis elemental se realiza en Prevalere Life Sciences, Inc. (Whitesboro, NY). Ejemplo 1. Método para la preparación de 7-[(4z)-3-am¡nometil-4-methoxiimino-pirroHdin-1-il)]-9-ciclopropil-6-fluoro~9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (12). Se preparó 7-[(4Z)-3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1- il)]-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinoIina-3,4-diona (12) de acuerdo con el esquema sintético especificado abajo.

Etapa 1,9-ciclopropil-6,7-difluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (1). Se preparó 9-ciclopropil-6,7-difluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona a partir del ácido 2,4,5-trifluorobenzoico usando el procedimiento de Chu (J. Heterocyclic Chem., (1990) 27: 839). CLEM (API) m/z calculado para C13H8F2N2O2S 294 ([M+]); encontrado 295 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.25 (m, 2H), 1.36(m, 2H), 3.56(m, 1H), 8.04 (dd, JH-F6 = 11 HZ, JH-FT =8.8 HZ, 1H), 8.10 (dd, JH-F7 = 11.6 HZ, JH-F6 = 5.8 Hz, 1H). 19F NMR (DMSO-c6): d 143.30 (d, J = 27 Hz), 130.12 (d, J = 27 Hz). Et02C^H3CI ^8*B , BQ^U^00^ <**<* Eí02C^ ^C°2Et K2CG3,DMF H 2 K2COs,THF Cbz , Etapa 2. Etiléster del ácido 3-(etoxicarbonilmetil-amino)-propiónico (2). Se agitó una mezcla de clorhidrato de etilglicinato (25.0 g, 179 mmol) y K2CO3 (55.0 g, polvo fino, 362 mmol) en DMF (300 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega lentamente acrilato de etilo (19.7 g, 197 mmol) (~30 min.) y después la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 8 horas. Se elimina in vacuo DMF y el residuo se extrae (2 x 200 ml) con EtOAc/H2O. La capa orgánica se lava con agua (50 mi) y salmuera (50 ml), seca (Na2SO4), y EtOAc se elimina in vacuo. El residuo se destila (3 mm Hg, 100-105°C) para producir 2 un aceite claro. CLEM (API) m/z calculado para C9H17NO4 203 ([M+]); encontrado 204 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.27 (m, 6H), 2.24 (bs, 1H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.17 (m, 4H).

Etapa 3. Etiléster del ácido 3-(benciloxicarbonil-etoxicar bon i I meti I-a mi no)- propión ico (3). Una mezcla del compuesto 2 (20.0 g, 98 mmol) y K2CO3 (20.4 g, 148 mmol, polvo fino) en CH3CN (500 ml), se agitó durante 30 minutos. Después se agregó lentamente Cbz-CI (14 ml, 99 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas, se agregó Cbz-CI adicional (7 ml, 49 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante 15 horas. El solvente se eliminó in vacuo, extrajo (2 x 200 ml) con CHC-?3/H2O. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), secó (Na2SO4), y CHCI3 se eliminó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos:1/4) para producir 3 como un aceite claro. CLEM (API) m/z calculado para C17H23NO6 337 ([M+]); encontrado 338 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.24 (m, 6H), 3.90-4.30 (m, 10H), 5.12 (s, 2H), 7.34-7.38 (m, 5H).

Etapa 4. 1-benciléster 3-etiléster del ácido 4-oxo-pirrolidina-1 ,3-dicarboxílico (4). Se agregó t-BuOK (9.6 g, 86 mmol) a una mezcla de 3 (12.0 g, 36 mmol) en THF (300 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se agregó NH4CI acuoso saturado (50 mi). THF se eliminó in vacuo. El residuo se extrajo con (2 x 150 ml) CHCI3/H2O y la capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 ml), secó (Na2SO4), y se eliminó in vacuo CHCI3. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc) para producir 4 como un sólido de color blanco. CLEM (API) m/z calculado para C15H17NO5 291 ([M+]); encontrado 292 ([M + H]""). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.25-1.34 (m, 3H), 3.93-4.32 (m, 7H), 5.18 (s, 2H), 7.34-7.40 (m, 5H).

Etapa. 5. 1 -benciléster 3-etiléster del ácido 4-metoxiimino-pirrolidina-1 ,3-dicarboxíiico (5). Se agitó a 80°C durante 4 horas una mezcla de 4 (2.0 g, 6.9 mmol) y diclorhidrato de O-metilhidroxilamina (860 mg, 10.3 mmol) en piridina (20 ml). Se eliminó piridina, se agregó tolueno (20 ml) y después se eliminó in vacuo. El residuo se extrajo con (2 x 50 ml) CHCI3/H2O, la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), secó (Na2SO4), y se eliminó in vacuo CHCI3. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos: 1/4) para producir 5 (1.82 g, 83%) como un aceite claro. CLEM (API) m/z calculado para C16H2oN2O5 320 ([M+]); encontrado 321 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.24-1.33 (m, 3H), 3.70-4.05 (m, 6H), 4.15-4.28. (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.34-7.40 (m, 5H). Etapa 6. Benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-metoxiimino-pirrolidina-1 -carboxílico (6). Se agregó NaBH4 (327 mg, 8.6 mmol) a una solución de 5 (1.39 g, 4.3 mmol) en EtOH (20 mi) a 0°C y después se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después se agregó NaHCO3 acuoso saturado (2 mi) y EtOAc (2 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Los solventes entonces se eliminaron in vacuo. El residuo se extrajo con EtOAc/H2O (2 x 50 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), secó (Na2SO ), y EtOAc se eliminó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos: 1/1) para producir 6 como un aceite claro. También se recupera el material de inicio 5 (700 mg, 50%). CLEM (API) m/z calculado para C14H18N2O4278 ([M+]); encontrado 279 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.55 (bs, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, IH), 4.20 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H). Etapa 7. Benciléster del ácido 3-metoxiimino-4-(tolueno-4-sulfoniloxi meti l)-pirrolidina-1 -carboxílico (7). Una mezcla de 6 (600 mg, 2.2 mmol), Et3N (2 mi, 14.3 mmol), TsCI (492 mg, 2.6 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Los solventes entonces se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/CHCI3: 1/15) para producir 7 como un aceite de color amarillo pálido. El material de inicio 6 también se recuperó. CLEM (API) m/z calculado para C2?H2 N2O6S 432 ([M+]); encontrado 433 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.45 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.97-4.33 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.28-7.40 (m, 7H), 7.78 (d, J-8.2 Hz, 2H). Etapa 8. Benciléster del ácido 3-azidometil-4-metoxiimino-pirrolidina-1 -carboxílico (8). Una mezcla de 7 (340 mg, 0.79 mmol) y NaN3 (102 mg, 1.57 mmol) en DMF (5 ml) se agitó durante 2 horas a 80°C. Los solventes entonces se eliminaron in vacuo. El residuo se extrajo con EtOAc/H2O (2 x 30 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (5 mi) y salmuera (5 ml), secó (Na2SO ), y EtOAc se eliminó in vacuo. El residuo se utilizó en la siguiente reacción sin ninguna purificación. CLEM (API) m/z calculado para C14H17N5O3 303 ([M+]); encontró 276 ([M-N2+H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3.12 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.57-3.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.89- 3.90 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H). Etapa 9. Benciléster del 3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidina-1-carboxílico (9). Una mezcla de 8 (50 mg, 0.16 mmol) y PPh3 (250 mg, 0.95 mmol) en THF acuoso (THF/H2O: 8.5 ml/1.5 ml), se sometió a reflujo durante 3 horas. Los solventes entonces se eliminaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc, CHCI3/MeOH: 10/1) para producir 9 (37 mg, 81%) como un aceite claro a sólido. CLEM (API) m/z calculado para C14H19N3O3 277 ([M+]); encontrado 278 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.88-3.16 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 5H). Etapa 10. Benciléster del ácido 3-(terc-butoxi carbón i lamí no-metil)-4-metoxiim i no-pirrolidina-1 -carboxílico (10). Una mezcla de 9 (35 mg, 0.13 mmol), K2CO3 (35 mg, 0.25 mmol), BoC2O (29 mg, 16.6 mmol) en CH2CI2/H2O (5 mi/5 ml), se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se separó la capa orgánica, secó (Na2SO4), y el solvente se eliminó in vacuo.

El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos: 1/3, 1/2) para producir 10 como un aceite claro. CLEM (API) m/z calculado para 377 ([M+]); encontrado 378 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.43 (s, 9H), 3.02 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.98 (bs, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.27-7.41 (m, 5H). Etapa 11. Terc-butiléster del ácido (4-metoxiimino-pirrolidin-3-ilmetil) -carbámico (11). Una mezcla de 10 (240 mg, 0.64 mmol) y Pd/C (20 mg) en EtOH se agitó bajo de H2 (1 atmósfera) durante 4 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y el residuo (156 mg) se utilizó para la siguiente reacción sin ninguna purificación. CLEM (API) m/z calculado para C-??H2?N3O3243 ([M+]); encontrado 244 ([M + H]+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.45 (s, 9H), 3.09 (m, 2H), 3.25-3.61 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 5.22 (bs, 1H), 6.45 (bs, 2H). Etapa 12. 7-(3-aminometil-4-metoxi?mino-p?rrolidin-1 -il)-9-cíclopropp-6-fIuoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (13). Una solución de 12 (300 mg, 0.58 mmol) en HCl/MeOH ( 1.25 M, 4.6 ml) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó Et2O (50 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado se recolectó y lavó con Et2O (3 x 30 ml). El sólido se secó in vacuo para dar 13. CLEM (API) m/z calculado para C19H21CIFN5O3S 417 ([M+]), encontrado 418 ([M+]). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 14.4 Hz). 19F RMN (350 MHz, DMSO- 6) d 130 (s, 1F). Análisis. Calculado para C19H21CIFN5O3S'1.5H2O: C, 47.45; H, 5.03; N, 14.56. Encontrado: C, 47.04; H, 4.52; N, 14.35. Preparación alterna de 7-[(4Z)-3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il]-9-ciclopropiI-6-fluoro-9H-isotiazoIo[5,4-b]quinolina-3,4-diona (13).

Una mezcla de ácido bórico (43 mg, 0.70 mmol), anhídrido acético (0.22 ml, 2.33 mmol) y ácido acético (0.13 ml) en tolueno (0.43 ml) ,se sometió a reflujo durante 3 horas. Después se agregó el intermediario 1 (172 mg, 0.58 mmol) a la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante otras 4 horas. Los volátiles entonces se eliminaron in vacuo. Después se agregaron al residuo, diclorhidrato de 4-aminometil-pirrolidin-3-ona O-metil-oxima (Tyger Scientific Inc., 380 mg, 1.76 mmol), trietilamina (1 ml), y acetonitrilo (10 ml), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. Los volátiles entonces se eliminaron in vacuo. El residuo se lavó con dietiléter (1 x ml), una mezcla de cloroformo y metanol (1 x ml), y agua (1 x mi). El residuo entonces se purificó por CLAR de fase inversa (condiciones) para producir 13. Ejemplo 2. Compuestos Adicionales Los sig uientes compuestos de la Tabla I son hechos por los métodos dados en el ejemplo 1 . Los expertos en la técnica reconocerán que los materiales de inicio y las condiciones de reacción pueden variar y las etapas adicionales se pueden utilizar para producir los compuestos mostrados en la TAB LA I . A menos q ue se designe, la estereoq uímica del enlace doble de oxima del grupo R7 puede ser Z o E , y la estereoqu ímica de otros carbonos q uirales dentro del grupo puede ser racémica, R, o S. 10 o 15 10 15 10 NJ 15 10 o 15 10 15 10 15 10 * 15 10 15 10 co 15 10 15 10 o o 15 10 15 10 o Ejemplo 3. Actividad Anti-Microbiana de los Compuestos La actividad anti-microbiana de los compuestos de la invención se puede evaluar por un número de métodos, incluyendo el siguiente ensayo de la concentración inhibidora mínima (MIC) visual. Este análisis determina la concentración mínima del compuesto requerida para inhibir el crecimiento de una cepa bacteriana. Análisis de la Concentración Inhibidora Mínima (MIC) La actividad anti-bacteriana de la célula entera es determinada por la microdilución en caldo usando las condiciones recomendadas por el NCCLS (ver National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2001. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: 11th informational supplement. Vol. 21, no. 1, M100-S11. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA). Los compuesto de prueba se disuelven en DMSO y diluyen a 1:50 en caldo Mueller-Hinton II (Becton-Dickinson) para producir una solución de reserva de 256 µg/ml. En una placa de microtítulo de 96 pozos, la solución del compuesto se diluye dos veces serialmente en caldo Mueller-Hinton II. Después de que se diluyen los compuestos, una alícuota de 50 µl del organismo de prueba (~1 x 106 cfu/ml) se agrega a cada pozo de la placa de microtítulo. Las concentraciones de prueba finales oscilan de 0.125-128 µg/ml. Las placas inoculadas se incuban en aire ambiente a 37°C durante 18 a 24 horas. Los organismos seleccionados para la prueba incluyen las cepas de laboratorio S. aureus incluido ATCC 29213 y E. coli ATCC 25922 (cepas adquiridas de American Type Culture Collection , Manassas, VA). La concentración inhibidora mínima (M I C) se determinó como la concentración más baja del compuesto, que inhibió el crecimiento visible del organ ismo de prueba. La siguiente tabla I I muestra la concentración inhibidora m ínima requerida para eliminar las células de S. aureus y E. coli para varios compuestos de fórmula I .

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I o fórmula II o una sal, solvato, o isómero farmacéutico aceptable del mismo, en donde A1 es S, O, SO, ó SO2 R2 es hidrógeno, o R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidr¡Io de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidri!o de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -O(C = O)R10, -(C = O)NR10 ??, -O(C = O)NR10R??, -(C = O)OR10, -(C = O)NR10OR11 , -NR10(C = O)R11, -NR10(C = O)OR11, -NR10(C = O)NR11R12, -NR10(C = S)NR11R12, -NRÍONRURÍZ, -SO3R10, -(S = O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10R??, = N-OR10, y -NR10SO2R13; donde cada R10, Rn, y R-?2 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o arilo, y cada R13 es independientemente alquilo de 1 a 4 de átomos de carbono o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, mono o di-alquilcarbamato de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono alquilfosfato, o alquilsulfonato de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -NHNH2, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; o R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, mono-, di-, o tri-alquihidrazinilo, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alquiléster de 1 a 4 átomos de carbono; cada uno de los cuales se sustituya con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, -SO3R10, n es 1, 2, ó 3; m es 1 , 2, ó 3; y p es 0 ó 1; cada RA es independientemente (i), (ii), ó (iii); donde (i) es hidrógeno, hidroxi, amino, o ciano, (ii) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidriIo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, (aril)alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (heteroaril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)O(C=O)R10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)NR10Rn, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)O(C = O)NR10Rn, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)OR10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C = O)R11, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR?o(C = O)OR11, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C = O)NR11R12, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR?o(C = S)NR11R12, -(alquilo de 0 a 4 átomos de -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)N = NR13, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)SO3R10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(S = O)OR10, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)SO2R13, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)SO2NR10Rn, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10SO2R-?3; =N-OH, o =N-O(alquiIo de 0 a 4 átomos de carbono); (¡ii) es -ORD, -(C=O)RD, -SO2RD, - SO3RD, o -NR10SO2RD, donde RD es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)alquiIo de 0 a 2 átomos de carbono, (aril)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, o (heteroaril)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono; donde cada uno de (ii) y (iii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -(C = O)OCH3, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alcoxi de O a 4 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoil de 2 a 4 átomos de carbono; o, cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; o, cualquier enlace doble de RA se une a diferentes átomos de carbono para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; RB es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoil de 2 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidriIo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono)carbohidriIo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)(C = O)-, mono o di-(aIquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carboxamida, alquiléster de 1 a 6 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -O(C = O)R10, -(C = O)NR10Rn, -O(C = O)NR10R??, -(C = O)OR10, -(C = O)NR10ORn, -NR10(C = O)R11, -NR10(C = O)ORn , -NR10(C = O)NR11R12, -NR10(C = S)NR11R12, -NR1 ONRn R12, -SO3R10, -(S = O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10Rn, o -NR10SO2R?3; A8 es nitrógeno o CR8; donde R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, o -NHNH2, ó R8 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, mono-, di -, o tri-alquilhidrazinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiloéster de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxi, amino, halógeno, oxo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, o fenilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alcoxi de 0 a 4 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. 2. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 de fórmula Un compuesto o sal de la reivindicación 1 de fórmula 4. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A-\ es S. 5. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A-\ esSO. 6. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A-¡ es SO2. 7. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde A-i es O. 8. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde R2 es hidrógeno, o R2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con por lo menos un sustituyente elegido de hidroxi, amino, -COOH, -(C = O)NR 0OR?1, y -CONH2; y se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y mono-y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. 9. Un compuesto o sal de la reivindicación 8, en donde R2 es hidrógeno. 10. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 7, en donde R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono. 11. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R5 es hidrógeno, amino, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o mono- o di-alquilhidrazinilo de 1 a 4 átomos de carbono. 12. Un compuesto o sal de la reivindicación 11, en donde R5 es hidrógeno, amino, mono o di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, o mono o di-alquilhidrazinilo 1 a 2 átomos de carbono. 13. Un compuesto o sal de la reivindicación 11, en donde R5 es hidrógeno. 14. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R6 es hidrógeno, halógeno, o amino. 15. Un compuesto o sal de la reivindicación 14, en donde R6 es fluoro. 16. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde A8 es nitrógeno. 17. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde A8 es CR8. 18. Un compuesto o sal de la reivindicación 17, en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 19. Un compuesto o sal de la reivindicación 18, en donde R8 es hidrógeno o metoxi. 20. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciclopropilo, o fenilo, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 21. Un compuesto o sal de la reivindicación 20, en donde R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o ciclopropilo, o Rg es fenilo sustituido con 2 sustituyentes elegidos de halógeno, hidroxi, amino, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 22. Un compuesto o sal de la reivindicación 20, en donde Rg es etilo, t-butilo, ciclopropilo, ó 2,4-difluorofeniIo. 23. Un compuesto o sal de la reivindicación 20, en donde R9 es ciclopropilo. 24. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde R7 es hidrógeno o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (ariI)(C = O)-, mono-o di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)carboxamida, alquiléster de 1 a 6 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -O(C = O)R10, -(C = O)NR10Rn, -O(C = O)NR10R??, -(C = O)OR10, -(C = O)NR10OR11, -NR10(C = O)R11 , -NR10(C = O)OR11, -NR10(C = O)NR11Ri2, -NR10(C = S)NR11R12, -NR10NRnR12, -SO3R?o, -(S = O)OR10, -SO2R13, -SO2NR10R??, o -NR?rjSO -i3. 25. Un compuesto o sal de la reivindicación 24, en donde R7 es hidrógeno, o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, o (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono, -(C = O)NR10Rn, -NR10(C = O)R11. 26. Un compuesto o sal de la reivindicación 25, en donde R7 es hidrógeno, o R7 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (aril)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, -(C = O)NR10R??, -NR10(C = O)R11. 27. Un compuesto o sal de la reivindicación 25, en donde R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o bencilo. 28. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde n es 1 ; m es 2, p es 1 y RB es hidrógeno. 29. Un compuesto o sal de las reivindicaciones 1 a 27, en donde n es 1 , m es 1 , p es 1 y RB es hidrógeno. 30. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde p es 0. 31. Un compuesto o sal de la reivindicación 30, en donde n es 1 y m es 2. 32. Un compuesto o sal de la reivindicación 30, en donde n es 2 y m es 2. 33. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde cada RA es independientemente (i), (ii), ó (iii); donde (i) es hidrógeno, hidroxi, amino, o ciano, (ii) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)de 0 a 6 átomos de carbono carbohidrilo, (aril)alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (heteroaril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)NR10R??, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C = O)R11, =N-OH, o =N-O(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono); (iii) es -ORD o -(C = O)RD, donde RD es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)alqui!o de 0 a 2 átomos de carbono, (aril)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, o (heteroaril)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono; donde cada uno de (ii) y (iii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, -(C=O)OCH3, -CONH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de-carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de de 3 a 7 átomos de carbono)alcoxi de 0 a 4 átomos de carbono, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; o cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ó un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; o cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono se puede u nir para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N , O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 34. U n compuesto o sal de la reivindicación 33, en donde cada RA es independientemente (i) ó (ii) ; donde (i) es hidrógeno o amino, (ii) es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi 1 a 6 átomos de carbono)alqui!o de 0 a 4 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (aril)de 0 a 6 átomos de carbono carbohidrilo, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)carbohidrilo de 0 a 4 átomos de carbono , (heteroaril)carbohidrilo de 0 a 6 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)( = O)N R10Rn , -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)N R1 0(C = O)R1 1 , = N-OH , o =N-O (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono); donde cada uno de (ii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, nitro, -COOH , -(C=O)OCH3, -CON H2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alq uinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de ca rbono)carboh idrilo de 0 a 4 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alcoxi de 0 a 4 átomos de carbono, mono y di-alq uilamino de 1 a 4 átomos de carbono, haloalq uilo de 1 a 4 átomos de carbono , haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, y alcanoilo de 2 a 4 átomos de carbono; o cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede u nir para formar un cicloalq uilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N , O, y S; cada u no de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alq uilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; o cualqu ier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N , O , y S ; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 35. U n compuesto o sal de la reivindicación 33, en donde cada RA es independientemente (i) ó (ii) ; donde (i) es hidrógeno o amino; (ii) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono , (cicloalq uilo de 3 a 7 átomos de carbono)alq uilo de 0 a 4 átomos de carbono, (heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono)alquilo de 0 a 4 átomos de carbono, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)(C = O)NR10R??, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)NR10(C = O)R11, =N-OH, o =N-O(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono); donde cada uno de (ii) se sustituye con 0 a 3 sustituyentes elegidos independientemente de hidroxi, amino, ciano, y -CONH2, cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 36. Un compuesto o sal de la reivindicación 33, en donde cada RA es independientemente (i) ó (ii); donde (i) es hidrógeno o amino, (ii) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono)alquilo de 0 a 2 átomos de carbono, o mono o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, donde cada uno de (ii) se sustituye con 0 a 3 amino, cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; o cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 37. Un compuesto o sal de la reivindicación 33, en donde cada RA es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con un sustituyente amino. 38. Un compuesto o sal de la reivindicación 37, en donde uno o dos RA es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido un sustituyente amino y el restante RA es hidrógeno. 39. Un compuesto o sal de la reivindicación 33, en donde el enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se une para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y el RA restante se elige independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 40. Un compuesto de la sal de la reivindicación 39, en donde: el enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se une para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 4 miembros que tiene 1 átomo de N; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y el RA restante se elige independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 41. Un compuesto o sal de la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un sustituyente elegido de hidroxi, amino, -COOH, -(C = O)NR10OR11, y -CONH2; R5 es hidrógeno; R6 es halógeno o amino; R7 es hidrógeno, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o bencilo; A8 es nitrógeno o CR8, y cuando A8 es CR8, R8 es hidrógeno o metoxi R9 es etilo, t-butilo, ciclopropilo, ó 2,4-difIuorofenilo; y cada RA es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido opcionalmente con un sustituyente amino; o cualquier enlace doble de RA al mismo átomo de carbono se puede unir para formar un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; o cualquier enlace doble de RA a diferentes átomos de carbono se puede unir para formar a un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o heterocicloalquilo que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S; cada uno de los cuales se sustituye con 0 a 2 sustituyentes elegidos independientemente de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 42. Un compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 7-[(4Z)-3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il)]-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[(3R,4Z)-3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il)]-9-cicIopropil-6-fIuoro-9H-isotiazoIo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[(3S,4Z)-3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-¡l)]-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3 ,4-diona; 7-[(4E)-3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il)]-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[(3R,4E)-3-aminometiI-4-metoxiimino-pirrol¡din-1-il)]-9-cicIopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[(3S,4E)-3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il)]-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 9-cicIopropiI-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-diaza-spiro[3.4]oct-6-il)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-f luo ro-7-(7-metoxiimino-1, 5-di aza-spiro[2.4]hept-5-il)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[3-(1-amino~ciclopropil)-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il]-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b}qu¡noIina-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(7-metoxiimino-5-aza-spiro[2.4]hept-5-iI)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinoIina-3,4-diona; 7-(3-aminometil-4-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[3-(2-amino-etil)-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il]-9-cicIopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3-aminometil-4-benciIoxiimino-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3-amino-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3-aminometil-4-metoxiimino-3-metiI-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[3-(l-amino-etil)-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il]-9-ciclopropil- 6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3,3-bis-aminometiI-4-metoxiimino-pirrolidin-1-iI)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-[3-(1-amino-1-metil-etil)-4-metlioxiimino-pirrolidin-1-il]-9-ciclopropiI-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(3-metoxiimino-piperazin-1-il)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 9-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-metoxiimino-piperidin-1-iI)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3-aminometil-4-metoxiimiiio-piperidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-1,1-dioxo-1,2-dihidro-9H-116-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; ácido 4-[7-(3-aminometiI-4-metoxiimmo-pirrolidin-1-iI)-9-cicIopropil-6-fluoro-3,4-dioxo-4,9-dihidro-3H-isotiazoIo[5,4-b]quinolin-2-il]-butírico; 7-(3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fIuoro-4-oxo-4,9-dihidro-isotiazolo[5,4-b]quinoIin-3-iléster del ácido acético; 7-(3-aminometil-4-metoxii ino-pirrolidin-1-il)-9-ciclopropil-6-fluoro-5-(N'-metil-hidrazino)-9H-isotiazolo[5,4-b]quinoIina-3,4-diona; 6-amino-7-(3-aminometil-4-metoxiimino-pirroIidin-1-il)-9-cicIopropiI-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3-aminometil-4-metlioxiimino-pirrolidin-1 -iI)-9-ciclopropiI-6-fluoro-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; 7-(3-aminometil-4-metoxiimino-pirrolidin-1 -il)-9-ciclopropiI-8-metoxi-9H-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-diona; y terc-butil éster del ácido [1 -(9-ciclopropil-6-fluoro-3,4-dioxo- 2,3,4,9-tetrahidroisotiazolo[5,4-b]quinolin-7-il)-4-metoxiimino-pirrolidin-3-ilmetil]-carbámico. 43. U na composición anti-bacteriana que comprende un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, junto con un portador, d iluyente, o excipiente. 44. U na composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 42 , junto con un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. 45. U na composición farmacéutica de la reivindicación 43 , en donde la composición se formula como un fluido inyectable, aerosol, crema, gel, pildora, cápsula, tableta, jarabe, parche transdérmico, o solución oftálmica. 46. U na composición q ue comprende un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40 en combinación con uno o más de otros agentes anti-bacterianos, agentes anti-protozoarios, agentes anti-hongos, agentes anti-virus, interferón , inhibidor de bomba eflujo, o inhibidor beta-Iactamasa. 47. Un paquete que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 44 en instrucciones un recipiente, y que adicionalmente comprende usar la composición para tratar a u n paciente q ue sufre de una infección por microorganismos. 48. U n paquete de la reivindicación 47, en donde las instrucciones son instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que sufre de una infección bacteriana. 49. Un método para tratar o prevenir una infección bacteriana o protozoaria, que comprende la administración a un animal en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42. 50. El método de la reivindicación 48 en donde la infección bacteriana o protozoaria es, una infección del tracto urinario, pielonefritis, infección inferior del tracto respiratorio, infección de la piel, infección de la estructu ra de la piel , infección gonococal uretral, infección gonococal cervical, infección clamidial cérvica, infección del h ueso, infección de la articulación, infección bacteriana gram-negativa, diarrea infecciosa, fiebre de la tifoidea, prostatitis , exacerbación aguda de la bronquitis aguda, neumonía, infección intrabdom i n al , infección g inecológ ica, o i nfección pélvica. 51 . El método de la reivindicación 49 , en donde el animal es pez, anfibio , reptil, pájaro, o mamífero. 52. El método de la reivindicación 50, en donde el animal es un mamífero. 53. El método de la reivindicación 52 en donde el mamífero es un humano. 54. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, que exhibe una MIC de 10 µg/ml o menos contra S. aureus o E. coli. 55. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, que exhiba una MIC de 1 µg/ml o menos contras S. aureus y E. coli. 56. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana o protozoaria. 57. El uso de ia reivindicación 56, en donde la infección bacteriana o protozoaria es una infección del tracto urinario, pielonefritis, infección inferior del tracto respiratorio, infección de la piel, infección de la estructura de la piel, infección gonococal uretral, infección gonococal cervical, infección clamidial cérvica, infección del hueso, infección de la articulación, infección bacteriana gram-negativa, diarrea infecciosa, fiebre de la tifoidea, prostatitis, exacerbación aguda de la bronquitis aguda, neumonía, infección intrabdominal, infección ginecológica, o infección pélvica. 58. El uso de la reivindicación 56, en donde la infección bacteriana es una infección S. aureus o E. coli.