JPH0296592A - ２０−メチル−２１−ヒドロキシプレグナン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■ （式中　Ｒ’は請求項１記・；又の［く１と同じであり
、Ｒ７及びＲ１はそれぞれ水素原子又は水酸基の保ｄ基
牙表わす） て′示される２０−メチル−６−プレグ不ンーｌα、３
β、５α、２１−テ１−ラオール類。

６、−最大 骨軟化症、骨■８症などのカルンウム代謝の欠陥症の治
療に有効であることが知られている１α２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ１、またビタミンＤ様の？ｉ性を存する
ことが川らｔｌでいる１α−ヒドロキシビタミンＤｌ　
、（２４Ｒ）　　　Ｌａ、２４２５−１−ジヒドロキシ
ビタミンＤ、又は１α、２５．２６−ドリヒドロキシビ
タミンＤ１などの１α位に水酸基を有するビタミンＤ、
誘導体の合成中間体として有用である。

〔従来の技術］ ＆ｅ来、１α位に水酸基を有するビタミンＤ、菖ノ乍（
本の７４　ｉ前方法としては　酬Ｉえば、コレステロー
ル分厚Ｆ’ｌとして使用することにより１α−ヒドロキ
シビタミ／ＤＪを製造する方法（特開昭・１８６２７５
０号公＋υ及び特開昭４１９−９５９５６号公金）ン参
ｊｊ；ｊ　）、コレスタ−１，＝１．６〜トリエン３−
オン−２５−オールから；８導されるコレスタ１、．５
．７−１−ツエン−３−オン−２５−オールを合成中間
体として経由する１α、２５−ジヒドロキンビタミン］
〕、の製造方法（１？開昭５１１０００５６　’を公９
６参’Ｅｊｌ　、　　（２４Ｒ，Ｉ　−１ａ３β　：ｇ
４．２５−テトラヒドロキンコレスタ−５７−ノニンに
不活性有機溶媒中で紫外線を照射し。

生成した（２４Ｒ）−１α、２４．２５−１−リヒドロ
キンプレビタミンｌ）３を異性化することによって（２
４Ｒ）−１α２２４．２５−１−ジヒドロキシビタミン
Ｄｉ３ＦＪ造する方法（特１ｍ昭５１−１０８０　ｌｌ
　６号公報参照）などが知られている。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の通り、１α位に水酸基を有するビタミンＤ、誘導
体の製造方）ｈは種々知られているが、該Ｉａ位に水酸
基を（＋−ずろヒ′タミンレ３，７〜へ？メ１転を−・
ツｊΔするに際し、合成中間体としてｌｔ用で゛きる化
り物を多くの（化音物の中がらｉ３択することがて゛き
ｊしば　涼１１事情に応してその製造ブ１７セスを適宜
渉史することが可能となりなｆましい しかして、本発明の［１的は、種々の１α位に水酸基金
（ｒするビタミン［）、請４ダ体に：六・、葦さ！しる
？Ｒ規な化音物を提供することにある。

［課題を解決するための手ト２１ 本発明に、ｈ　ｌｔは、上記のＲ１的は（＋）　　−−
一般式 （式中、Ｒ１は水素原子又は水酸基の保二５基をｋわず
） で示される１α、２α−エポキシ−２０−メチル１１．
６−プレグナジェン−３α　２１−ジオール類、 一般式 （式中、Ｒ１は前記定義の通りである）で示さｔする１
α、２α、７１α、５α−ジェポキシ２０−メチル−６
−プレグネン−３α５２１ジオール２５ （３）　−最大 〈式中、Ｒ１は前記定義の通りである）で示されろｌｔ
ｚ、２ｔｚ　：　４ａ、５α−ジエボキ／２０−メチル
ー〇−フ゛レグ不ン−３β、２１ジオ一ル項 （５）　−最大 （式中、Ｒ１は訪記定義の通りである）で示される１α
、２α、４α０．５α−ジェポキシ２０−メチル−６−
プレグネン−３−オン−２１−オール類、 （４）　−最大 で示される２０−ノー１−ルー６−１しクイ・ンー■メ
χ３β、５α、２１−テトラオール項及び（６）　−最
大 （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記定義の通りであり、
１）４は水素原子、アシル基又はアルコキシカルボニル
基を表わす） で示される２０−メチル−５−プレグネン−１α類 ３β、７．２１−テトラオール ことにより達成される。

上記各−最大におけるＲ’　、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ・と
以下に詳しく説明する。

Ｒ１が表わす水酸基の保護基としては、水酸基左 の保護の目的・達成するかぎり、通常用いられているい
ずれの保護基でもよいが、具体的には三１換シリル基、
互換基を有していても良いアルコキシメチル基などが挙
げられる．ここで、三置換シリル基としては、トリメチ
ルシリル基，トリエチルシリル基、トリイソプロピルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのトリアルキ
ルシリル１、５　、　ｌ−ブチルジメチルシリル基など
のン′アリールアルキルンリル基などが呈けられ，η１
０　７，（をｆｆ　Ｌでいても良い７′ルコキノメ−１
−ル基として（１、メ１ーキンメーＪール基、メトキン
エトキンメチルとのアルコキンメチル基，１−工１へキ
ンエチルＩＳ、ｌ−７トキンー１−メチルエチル基なと
のン′ルキル置ＩＱアル′：ｌキン店．テ１ーラヒドロ
ビランー２イル基、テトラヒドロフラン−２−イル店な
どの２−オキサンクロアルキル基などがｆげらｈる。

Ｒ２及びＲ３がそれぞれ表わす水酸基の保諺Ｍく、具体
的にはアシル基、アルコキシカルボニル基、三置換ンリ
ル基、置換基分有していても良いアルコキシメチル基な
どが挙げられる．ここで、アシル基としては、アセチル
基、プロじオニル基、ブチリル基、インブチリル基、バ
レリル基、インバレリル基、ビバローｆル基、ベンゾイ
ル基，モノクロルアセチル基、トリフルオロアセチル基
などが挙げられ、アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、インブロ
ビルオキンカルボニル基などの低級アルコキシカルボニ
ル基、フェノキシカルボニル基、ρ−メトキシフェニル
カルボニル基などのアレノキン力ルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−二１へロベンジルオキシ力ル
ボニル基などのアラルキルオキンカルボニル基などが挙
げられ、三１喚シリル基及び１換基を有していても良い
アルルコキンメチル基などが埜げられる。

数式（１）〜（Ｖｌ）で示される本発明の２０−メチル
−２１−ヒドロキシプレダナン誘導体は例えば以下の方
法により製造することができる。

（−π−１） Ｖｆｆ−２ （１ｖ） （ｌｕｌｌ 「上記の式において、ＲＩ　、　Ｒ２、Ｒ］及びＲ４は
訂記定義の通りである。］ 上記において、−最大（Ｖ−１）又は（Ｖ−２）で表わ
される化合物は一最式（Ｖ）で表わされる化合物に包含
される。

上記式（Ｖｌ−１ｍ−最大（Ｖｆ　　２）、　　１１１
式（■）、−歴代（■）、−最大（ｍ）、−最大（■）
、−最大（Ｖ−１）、−最大（Ｖ−２）及び−最式（Ｖ
ｌ　）で示される化合物を以後それぞれ下記のように称
することがある。

（Ｖ−１）　　　　　化合物　　　（Ｖ−１）（Ｖ−２
）　　　　　化合物　　　（Ｖ−２）（Ｖｌ）　　　　
　　化合物　　　　（Ｖｌ　）更に、−７９式（Ｖｌ−
２）においてＲ１が下記のような基と表わすことによっ
て示される化合物を以後下記のような略称名を用いて表
示することがある。

ＲＩ 略　　称　　名 式又は　　　　　　略　　　称　　　名−最大 ％式％ 置換基を有していても 良いアルコキシメチル 基 化合物（Ｖｌ　−２ また、−最大（Ｖ−２）においてＲ１及びＲ２がそれぞ
れ下記のような基を表わすことによって示される化合物
を以後下記のように称することがある。

Ｒ１及びＲ２ 略 称 名 アシル基 アルコキシカル ボニル基 三置換ンリル基 置換基を有して いても良いアル コキシメチル基 化合物（Ｖ 化合物（Ｖ 化合物（Ｖ 化合物（ｖ−２ また、−最大（Ｖｌ）において、Ｒ４が下記のような原
子又は基を表わすことによって示される化金物を以後下
記のように称することがある。

略 称 名 水素原子 アシル基 化合物（Ｖｌ−１） 化合物（Ｖｌ−２） アルコキシカル ボニル基 化合物（Ｖｌ−３） 化合物（ｖｌ−１）は特開昭５３　５０１５２′＋公報
記載の公知の方法にしたがって調製することができる。

化合物（Ｖｌ−１）から化合物（Ｖｌ　−２−１＋への
変換は、常法に従って、例えば塩基性化合物の存在下に
化合物（■−１）に塩化三置換ンリルを作用させること
により行われる８反応に用いられる塩化三置換シリルと
しては、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル
、塩化トリイソプロピルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリルなどの塩化トリアルキルシリル、塩化し一ブチ
ルジフェニルシリルなどの塩化ジアリールアルキルシリ
ルなどが挙げられ、その使用、量は、通常化合物（Ｖｌ
−１）１モルに対して約１〜２０モル、好ましくは約１
．２〜１０モルである６反応に用いられる塩基性物質と
しては、ピリジン、トリエチルアミン、ジインプロピル
エチルアミン、ジエチルアニリン、イミダゾールなどの
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金
属水素化物。

水素化ナトリウムなどの金属水素化物などが挙げられる
。塩基性物資の使用量は、その性質によっても異なるが
、通常化合物（Ｖｌｌ）１モルに対して約１〜２００モ
ルであり、好ましくは約２〜１００モルである。この反
応は通常溶媒中で行われるが、塩基性物質として使用す
る有ｖ１塩基を溶媒として用いることも可能であり、丈
な塩化メチレン、テ１−ラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどの反応にｇ影響を及ぼさない溶媒分用いる
ことら可能である。溶媒の使用量は、通常化合物（Ｖｌ
　−］　）に対して約５〜２００倍重量である。

反応は通常的−２０〜１００　’Ｃの範囲内の温度、好
ましくは約０〜６０゛Ｃの範囲内の温度で行われる。

この、Ｌうにして得られた化合物（Ｖｌ−２−１）の反
応７１９合物からの単層・精製は、通常の有機反応にお
いて行われている単離・精製法と同様にして行うことが
できる。ＩＭえば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチル
エーテルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸、重曹水及
び食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、
それを再結晶、クロマトグラフィーなどで精製すること
により化合物（Ｖｌ　−２−１，）を得ることができる
。

化合物（Ｖｌ　−１）　カら化合物（Ｖｌ　−２−２＞
　ヘの変換は、常法に従い、例えば、塩基性物質の存在
下に化合物（Ｖｌ　−１）にクロルメチルエーテル類を
作用させるか、又は酸触媒下に化合物（■１）にビニル
エーテル類３作用させることにより行われる０反応に用
いられるクロルメチルエーテル類としては、クロルメチ
ルメチルエーテル、塩化メトキシエトキシメチル、２−
クロルテトラヒドロフランなどが挙げられ、ビニルエー
テル類としては、エチルビニルエーテル、メチルイゾプ
ロペニルエーテル、ジヒドロビランなどが埜げられる。

クロルメチルエーテル類又はビニルエーテル類の使用量
は、通常化合物（■−１）１モルに対して約１〜５０モ
ル、好ましくは約５〜２０モルである０反応に用いられ
る塩基性物質としては、ビリンン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルニーブールアミン、ジエチルアニリン、
イミダゾールなどの有機塩基、水素化すトリウムなどの
金属水素化物などか１４げられる。塩基性物質の使用油
は。

その性■によってもＷなるが、通常化合物（Ｖｌｌ）１
モルにχｔして約１〜１００モルであり、好ましくは、
約３〜５０モルである。使用する酸触媒としては、１３
−１−ルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸などのス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルポン酸ピリジニウムなどの
スルホン酸塩、塩酸。

Ｔｆｉ酸などの鉱酸などが挙げられる。酸触媒の使用量
は、化合物（Ｖｌ−１，）１モルに対して、通常的００
５〜０．２モルである。この反応は、通常溶媒中で行わ
れるが、用いられる溶媒としては、ビニルエーテル類又
は塩基性物質として使用される有機塩基を溶媒として用
いることも可能であり、また塩化メチレン、テトうしド
ロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に悪影響を
及ぼさない溶媒を用いることも可能である。溶媒の使用
量は、通常化合物（Ｖｌ−１）に対して約５〜２００倍
重量である０反応は通常的−２０〜１００　’Ｃの範囲
内の温度、好まＬ　＜は約０〜６０℃の範囲内の温度で
行われる。

この様にして得られた化合物（Ｖｌ−２−２）の反応混
合物からのｌｊｌ離・精製は、通常の有機反応において
行われている単層・精製法と同様にして行われる９例え
ば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの
有機溶媒で抽出し、有機塩基を用いている場合には冷希
塩酸で洗浄し、重曹水及び食塩水で順次洗浄し、乾燥後
濃縮して粗生成物を得、それを再結晶、クロマトグラフ
ィーなどで精製することにより化合物（■−２−２）を
得ることができる。

化合物（■−２）から化合物＜Ｉ）への変換は、常法に
従い還元反応に付することにより行うことができる。こ
の還元反応において使用される還元剤としては、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化ホウＴ：亜鉛、水素化ジイソ
ブチルアルミニウム、水素化トリエチルホウ素リチウム
、水素化ホウ素リチウム、水素化トリ５ｅｃ−ブチルホ
ウ素リチウムなどの金属水素化物または金属水素化物錯
体などが挙げられ、その使用量は、化合物（■−２）１
モルに対して約０．５〜２０モルである０反応は通常溶
媒中で行われ、使用される溶媒としては、用いる還元剤
の性質によっても異なるが、水；メタノール、エタノー
ルなどの低級アルコール及びこれらの混合溶媒：テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系の溶
媒などが挙げられ、その使用量は通常化合物（■−２）
に対して約５〜２００倍重量である０反応は、通常的−
８０〜６０°Ｃの範囲内の温度、好ましくは約−３０〜
３０℃の範囲内の温度で行われる。

この様にして得られた化合物（１）の反応混合物からの
単離・精製は、通常の有機反応で用いられていいｌ・精
製法と同様にして行うことができる０例えば、反応混合
物に、水、冷希塩酸などを加えて過剰の還元剤含分解し
、水で希釈した後に必要に応じて減圧下に濃縮し、ジエ
チルエーテル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮して■Ｉ生成物を
得２それを再結晶、クロマトグラフィーなどにより精製
することにより化合物（Ｉ）を得ることができる。

化合物（Ｉ）から化合物（Ｉｌｌへの変換は、常法に従
ってエポキシ化することによって行われる。

使用されるエポキシ化剤としては、ｍ−クロル過安だ、
香酸、過安遭、香酸、過酢酸などの有機過酸などが挙げ
られ、その使用量は化合物（■）１モルに対して約１〜
１０モルである９反応は通常溶媒が挙げられる。溶媒の
使用量は、通常化合物（Ｉ）に対して約５〜２００倍重
量である。またこの反応は、重汗水などの緩衝剤を共存
させて行うこともできる０反応は通常的−３０〜５０℃
の範囲内の温度、好ましくは約−１Ｏ〜３０℃の範囲内
の温度で行われる。

この様にして得られた化合物（Ｉｆ）の単ｗＬ　　精製
は、通常の有機反応で用いられている単離　　精製法と
同様にして行われる０例えば、反応混合物を食塩水で渭
釈後、二層に分離し、水、′４をジエチルニーデル、塩
化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、有機層を合わせ、
ＩＩｊ曹水及び食塩水で洗浄し、乾燥後、層線して、１
１生成物を得、それを再結晶、クロマトグラフィーなど
により精製して化合物（ＩＩ）をｔ′）ることかできる
。

化合物（ｎ）から化合物く■）への変換は、常法にｆｆ
ｊい、３位の水酸基を酸化することにより行われる。こ
の酸化反応に用いらｈる酸化剤としては、反え系が酸性
になるなどして基汀が分解してである。この反応に用い
られる酸化剤としては、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オ
キシド、Ｎ、Ｎ＝ジメチルアニリン−Ｎ−オキシド、ト
リメチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−〇
−ドデシルアミンーＮ−オキシドなどの第三級アミンの
Ｎ−オキシドなどが挙げられ、その使用量は化合Ｔｈ（
ＩＩ）１モルに対して約０８〜５０モル、好ましくは約
１．２〜１０モルである。この反応は通常溶媒中で行わ
れるが、用いられる溶媒としては、塩化メチレン、アセ
トン、ジメチルホルムげられる。使用される遷移金属触
媒としては、塩化パラジウム、塩化ルテニウム、テトラ
ブチルアンモニウムベルルテナート、テトラブロビルア
ンモニウムベルルテナート、塩化トリス（トリフェニル
ボスフィン）ルテニウム（ｆｆ）、　ｌ−リルテニウム
ドデ力力ルボニルなどが挙げられ、その使用量は化合物
（■）１モルに対して、約０．０１〜０５モル、好まし
くは約０．０２〜０．２モルれ、その使用量は、化合物
（Ｕ）に対して約５〜２００倍重厘である。この反応は
、触媒の配位子として、トリフェニルホスフィン、トリ
ブチルホスフィン、１．２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタンなどの第三級ホスフィンを遷移金属触媒１モ
ルに対して約１〜５モル加えて行うこともできる。また
、脱水剤として、モレキュラシーブスなどを共存させる
こともできる０反応は通常的−１０〜８０℃の範囲内の
温度、好ましくは約０〜３０℃の範囲内の温度で行われ
る。

この様にして得られた化合物（ＩＩＩ）の反応混合物か
らの単離・精製は、通常の有機反応で用いられている単
離・晴製法と同様にして行うことができる０例えば、反
応液を２通した後、不溶物を基線した後、水を加え、ジ
エチルエーテル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し
、抽出液を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、硫酸調水溶
液、重１ｕ水及び食ｊ−水で洗浄し、乾燥後濃縮して、
粗生成物を得、それと再結晶、クロマトグラフィーなど
により精製することにより化合物（Ｉｎ）を得ることが
できる。

われる、使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化トリ５ｅＣ−ブチルホウ素リチウム
などの金属水素化物錯体または金属水素化物などが挙げ
られ、その使用量は化合物（■）１モルに対して約０．
５〜２０モルである０反応は通常溶媒中で行われ、使用
される溶媒としては、使用する還元剤によっても異なる
が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテルなどが挙げられ、その使用量は化合物（
ＩＩＩ）に対して約５〜２００倍重量である０反応は通
常的−８０〜６０℃の範囲内の温度、好ましくは約−３
０〜３０℃の範囲内の温度で行われる。

この様にして得られた化合物（ＩＶ）の反応混合物から
の単離・精製は、通常の有機反応において行われている
単Ｎ１　　精製法と同様にして行われる。

例えば、反応混合物に水、冷希塩酸などと加えて過剰の
還元剤を分解し、水で、希釈した後に必要に応じて減圧
下にｉａｍし、ジエチルエーテル、塩化メチレンなどの
有８！溶媒で抽出し、抽出液ご食塩水で洗浄し、乾燥後
、！Ａ縮して、粗生成物を得、それを再結晶、クロマト
グラフィーなどにより精製して、化合Ｔｍ　（ＩＶ　”
）を得ることができる。

化合物（１）または化合物（ＩＶ　）から化合物（Ｖ−
１）への変換は、常法に従い、還元反応に付すことによ
り行うことができる。使用される還元剤としては、水素
化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムなどの金属水素化物銘体な
どが埜げられ、その使用量は、通常化合物（１）または
化合物（１ｖ）の１モルに対して約０．７５〜２０モル
である６反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが
挙げられ、その使用量は１通常化合物（ＩＩＩ）または
化合物（ＩＶ）に対して約５〜２００倍重量である０反
応は通常的−８０〜７０℃の範囲内の温度、好ましくは
約−３０〜３０℃の範囲内の温度で行われる。

この様にして得られた化合物（Ｖ−１＞の反応混合物か
らの単離・精製は、通常の有機反応において用いられて
いる単離・ＴＸＩ製法と同様にして行われる０例えば、
反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、過剰の還元剤
を飽和硫酸ナトリウム水溶液で分解し、不溶物をＰ別後
酢酸エチルで洗浄して、洗浄液をＦｉｌＩに合わせ、Ｊ
ＩＬで粗生成物を得、それを再結晶、クロマトグラフィ
ーなどにより精製することによって化合物（Ｖ−１）を
得ることができる。

この様にして得られた化合物（Ｖ−１）は、必要に応じ
て、常法に従い１位及び３位の水酸基の３位の水酸基を
選択的に保護し、トリオールのモできる。

化合物（Ｖ−１）から化合物（Ｖ−２−１）への変換は
、常法に従い、例えば塩基性物質の存在下にカルボン酸
の無水物あるいはハロゲン化物を作用させることにより
実施される。この反応に用いられるカルボン酸無水物と
しては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水醋酸、無水
トリフルオロ酢酸などが挙げられ、カルボン酸ハロゲン
化物としては５塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化
ブチリル、塩化インブチリル、塩化バレリル、塩化イソ
バレリル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイルなどが挙げ
られる。酸無水物あるいは酸ハロゲン化物の使用量は、
通常化合物（Ｖ−１，）１モルに対して約２〜２０モル
、好ましくは約２５〜１０モルである。この反応に用い
られる塩基性物質としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアニリンな
どの１機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のｆＬｇ、水酸化物、水素化ナトリウムなどの金属水素
化物などが挙げられる。塩基性物質の使用量は、その性
質によっても異なるが、通常化合物（Ｖ−１）１モルに
対して約２〜２００モル、好ましくは約５〜１００モル
である。またアシル化触媒である。ジメチルアミノピリ
ジン、ピロリジノピリジンなどの存在下で行なうことも
可能である。触媒の使用量は、通常化合物（Ｖ−１）１
モルに対して約０．０５〜０．２モルである。この反応
は通常溶媒中で実施されるが、塩基性物質として使用す
る有機塩基を溶媒として用いることも可能であり、また
塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの反応に悪影響
を及ぼさない溶媒を用いることも可能である。溶媒の使
用量は通常化合物（Ｖ−１）に対して約５〜２００倍重
量である。

反応は通常的−２０〜１００℃の範囲内の温度、好まし
くは約０〜３０℃の範囲の温度で行なわれる。

この様にして得られた化合物（Ｖ−２−１）の反応混合
物からの単離・精製は、通常の有機反応において行なわ
れる単離・精製法と同様にして行なうことができる０例
えば１反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなど
の有機溶媒で抽出し。

冷希塩酸、重曹水及び食塩水で洗浄し、乾燥ｆ＆濃縮し
て、■生成物を得、再結晶、クロマトグラフィーなどに
より精製することにより化合Ｔｈ（Ｖ２−１）を得るこ
とができる。

化合物（Ｖ−１）から化合物（Ｖ−２−２＞への変換は
、常法に従い、例えば塩基性物質の存在十に、クロル炭
酸エステルを作用させることにより行なわれる０反応に
用いらり、るクロル炭酸エステルとしては、クロル炭酸
メチル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピルな
どのクロル炭酸低級アルキル、クロル炭酸フェニル、ク
ロル炭酸ｐ−メトキシフェニルなどのクロル炭酸アリー
ル、クロル炭酸ベンジル、クロル炭Ｈｐ−ニトロベンジ
ルなどのクロル炭酸アラルキルなどが挙げられ、その使
用量は、通常化合物（＋１−１）１モルに対して約２〜
５０モル、好ましくは約５〜２０モルである０反応に用
いられる塩基性物質としては、化合物（Ｖ−１）から化
合物（Ｖ−２−１）への変換の際に使用される塩基性物
質などが挙げられ、その使用量は、使用する塩基性物質
の性質によっても異なるが、通常化合物（Ｖ−１＞１モ
ルに対して約２〜２００モル、好ましくは約５〜１００
モルである。またエステル化触媒であるジメチルアミノ
ピリジン、ピロリジノピリジンなどを化合物（Ｖ−１）
１モルに対して約０．０５〜０．２モル共存させて行な
うことも可能である。この反応は通常溶媒中で行なわれ
るが、塩基性物質として使用する有ｌｉ！塩基を溶媒と
して用いることも可能であり、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフランなどの反応に悪影響を与えない溶媒を使用す
ることら可能である。　ＬｒＪ媒の使用量は、通常化合
物（Ｖｌ）に対して約５〜２００倍重量である９反応は
通常的−２０〜１００℃の範囲内の温度、好ましくは約
Ｏ〜３０℃の範囲内の温度で行なわれる。

この様にして得られた化合物（Ｖ−２−２）の反応混合
物からの華雛　精製は、通常の有機反応において行なわ
れている単Ｍ　精製法と同様にして行なうことができる
０例えば、化合物（Ｖ−２１）の反応混合物からの単離
・精製と同様にして行なうことができる。

化合物（Ｖ−１）から化合物（Ｖ−２−３）又は化合物
（Ｖ−２−４）への変換は、それぞれ化合物（■−１）
から化合物（■−２−１）又は化合物（Ｖｌ−２−２）
への変換と同種のｔｉ作分行なうことにより実施される
。

化合物（Ｖ−２）は酸触媒下に５位の水酸基を転位させ
、更に必要に応じてエステル化することにより、化合物
（Ｖｌ　）へ変換される。この際炭酸された化合物が得
られる。酸触媒としては、酢酸、１０ピオン酸、モノク
ロル酢酸、ジクロルｌ￥１：酸、］・リフルオロ酢酸な
どのカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフルス
ルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンスルポン酸ピ
リジニウムなどのスルホン酸塩、塩酸、硫酸などの鉱酸
などが用いられ、その使用量は使用する酸触媒によって
も異なるが、化合物（Ｖ−２）１モルに対して約００１
〜５モルである。炭酸エステルとしては、炭酸ジメチル
、炭酸ジエチルなどの炭酸のジ低級アルキルエステルな
どが挙げられ、その使用量は化る。カルボン酸無水物と
しては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオ
ロ酢酸などが用いられ、その使用量は化合物（Ｖ−２）
１モルに対して約０５〜２０モルである。この際、カル
ボン酸またはカルボン酸無水物をエステル化剤とし媒と
なるので、更に酸触媒を加える必要はない。

反応は、用いられる酸触媒によっても異なるが、約−２
０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは約Ｏ〜１００
℃の範囲内の温度で行われる。また（ｖＩ （Ｖｌ−２）又＋ヒ３　＞どの混合物が得られる。

このようにして得られた化合ｍ　（Ｖｌ　）の反応混合
物からの＃層　精製は、通常の有機反応において用いら
れている単離・精製法と同様にして行わｌ′Ｌる０例え
ば、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの
有機溶媒で抽出し、重曹水、食塩水で洗浄し、乾燥後濃
縮し、残渣を再結晶、クロマトグラフィーなどにより精
製することにより化合物（Ｖｌ　）を得ることができる
。

このようにして得ろｈｆ：化合物（ｖＩ）のうち、（■
−２又は−３） （■−１） 変換することができる０例えば、化合物（Ｖｌ−１＞）
ｆ化合物（Ｖｌ　−２）　ヘノ変換は、化合物（Ｖ−１
）の化合物（Ｖ−２−１）への変換と同様の操作を行う
ことにより実施され、また、化合物（Ｖｌ−１）の化合
物（■−３）への変換は、化合物（Ｖ−１）の化合物（
Ｖ−１−２）への変換と同様の操作を行うことにより実
施される。

化合物（Ｖｌ−２）又は化合物（Ｖｌ−３）は、例えば
次の方法により１α−ヒドロキシビタミンＤ。

に２換される。

（ＩＸ） （■−２） （Ｘ） ［１ 〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ１は前記定義の通りであ
り、Ｒはアシル基又はアルコキシカルボニル基を表わす
、］ 一般式（■−２又は−３）で示される２０−メチル−５
−プレグネン−１α、３β、７．２１テトラオ一ル誘厚
体は、トリブチルホスフィンなどの第三級ホスフィンの
存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウ
ムクロロホルム銘体などのパラジウムｆヒ合物の触媒下
に脱離反応を起こし、−最大（■−１）で示される２０
−メチル−５，７−プレグナジェン−１α、３β、２１
類 ｌ・リオール・Ｃ・に変換される。必要に応じて２１位
の水酸基の脱保護と行ない、さらに２１位の水酸基金常
法に促い、ピリジン中塩化ｐ−トルエンスルボニルを作
用させることにより、−最大（ＩＸ　）で示される２０
−メチル−２１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−５，
７−プレグナジェン糟 行なうことにより、式（ＸＩ）で示される１αヒドロキ
シプロビタミンＤ、が得られる。

このようにして得られる１α−ヒドロキシプロビタミン
Ｄ、は特開昭４９−９５９５６号公報記載の公知の方法
により、１α−ヒドロキシビタミンＤＪに変換される。

作用させ、さらに必要に応じて水酸基の脱保護を［実方
阪侍１１１ 以下、本発明を実施例に上り゛具体的に説明するが、本
発明はこｉ′Ｌらの実施例により限定されるらのではな
い、なお、これらの実施例中、核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトルは重クロロホルムを溶媒としテ１−ラメチルン
ランを内部（−１Ωとして測定した。

９孝１１’ｌｌ ｌα　２α−エポキシ−２０−メチル−４６ルグナジエ
ンー３−オン−２１−オール５０ｇ含塩化メチレン３０
０ｍ１に溶解し、２，３ジヒドロビラン２０ｍ１を加え
、水冷下で攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸０２ｇを
加え、室温で２時間撹拌した９反応混合物をジエチルエ
ーテルで品沢し、重曹水及び食塩水で洗ｒＰ　した、硫
酸す１−リウム上て・乾燥し、ＬｆＡｔｍｆ＆、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｌα、２
α−エポキシ−２０−メチル−２１−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキソ−４，６−プレグナジエン−３−オ
ンを５２　ｇ得た。

実施例１ １α、２α−エポキシ−２０−メチル−２１（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシ−４６プレグナジエンー３−
オン５２ｇをエタノール５００ｍ１に懸濁し、１に凍上
で水素化ホウ濃ナトリウム５ｇｔ！：加え、そのまま３
０分間撹拌した。希塩酸を加えて過剰の還元剤を分解し
、減圧下でエタノールを留去した。水を加え、ジエチル
エーテルで抽出し、抽出液分食塩水で洗浄した。硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによりｆ、ｆ　％し、１α、２αエボキン
−２０−メチル−２１−４２−テトラヒドロピラニル）
オキシ−４，６−プレグナジェン３α−オールを４９ｇ
得た。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０Ｍ　＋（ｚ　）δ。

０、７２　（ｓ、　３Ｈ）、　０．９５　（ｄ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０　（ｓ、３Ｈ）２８〜４．０
（６Ｈ）　　４．３〜４，６（２Ｈ）、５．１８　（ｂ
ｒ、ｓ、ＩＨ）５　、６６　（ｄ　、　Ｊ　＝　１０　
Ｈｚ　、　　Ｉ　Ｈ１５。

９０　（ｄｄ、Ｊ＝１０および２Ｈｚ、ＩＨ）実施例２ Ｉα　２α−エポキシ−２０−メチル−２１（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシ−４，６ブレグナジエンー３
α−オール４９ｇを塩化メチレン５００ｍ１に溶解し、
飽和重曹水６５０ｍ１を加え、水冷下で（臂拌した。８
０％ｍ−クロル過方５．香酸３０ｇを加え、水冷下で３
０分間攪拌した０反応混合物にトルエン２００ｍ１を加
え、減圧下で塩化メチレン３留去し、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を、ヨウ化カリウム水１８　液、チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、重汗水および食塩水でｌ先注
し、硫酸すトリウム上で乾燥した。濃縮後、ジエチルエ
ーテルより再結晶し、１α、２α　１１α、５α−ジェ
ポキシ−２０−メチル−２１（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−６−プレグネン−３α−オールを３８ｇ得
た。

１−ＩＮＭＲスベ２トル（９０ＭＨｚ）δ・０．７２　
（ｓ、３Ｈ）、０．９６　（ｄ　　Ｊ＝７Ｈｚ、３）（
）、１．１２（ｓ、３Ｈ）２　、８〜４．　０　　＜７
ｌ−１）　　、　　４．　３　〜４６（２Ｈ）、５．１
４　（ｄｄ、Ｊ＝ｌＯおよび２Ｈｚ、ＩＨ）、５．８８
　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ｌ）口 実施例３ １α、２α、４α、５α−ジェポキシ−２０メチル−２
１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−ルグネ
ンー３α−オール２５ｇ、モレキー！フス５０ｇ及びＮ
−メチルモルポリンＮ−オキシド２１ｇをジメチルホル
ムアミド３００ｍ１中室温で３０分間撹拌した。塩化ル
テニウム水和物０２５ｇを加え、室温で２時間攪拌した
０反応混合物を濾過し、不７δ物を塩化メチレンで洗浄
し、洗浄液とｒ液に合わせ、減圧下に塩化メチレンを留
去した。水な加え、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液
を水、チオロＲｕすトリウム水溶液、硫酸銅水溶液、重
曹水及び食塩水でＦＩＮ次洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。濃縮？＆　、残し、１α２２α　４α、５α
−ンエボキシー２０−メチル−２１−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキソ−６″ブレグオ・シー３−オン３１
フＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０旧（ｚ）δ０、７２　（
ｓ．３）（）、Ｏ　　９５　（ｄ．、Ｊ−＝７Ｈｚ，３
Ｈ）、１．０５　＜ｓ，３Ｈ）２、８〜４．０　（７Ｈ
）、４．−１６　（ｍＩＨ＞、　５．　０５　（ｄ．　
Ｊ＝１０Ｈｚ　ＩＨ）、５．９５　（ｄ，、Ｊ＝ｌＯＨ
ｚ．ＩＨ）実施ＩＭ４ １α．２α：４α．５α−ジェポキシ−２０メチル−２
１−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−プレグ
ネン−３−オン１２ｇをエタノール１５０ｍ１に溶解し
、水冷下に水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇｔ！−加え
、水冷下で４５分間攪拌した１反応混合物に、トルエン
１　００ｍ　ｌ及び水１５０ｍ１を加え、減圧下でエタ
ノールを留去した．ジエチルエーテルで抽出し、抽出液
を食塩ｉ１￥結晶し、１α５２α゛４α．５α〜ジェポ
キシ−２０−メチル−２１−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−６−ルグネン′−３β−オール３８、５ｇ
得た。

Ｈ　　ＮＭＲスペクトル（　９　０　Ｍ　Ｈ　ｚ　）δ
二０、７０（ｓ．３Ｈ）、０．９８（ｄＪ＝７Ｈｚ，３
Ｈ１．１．０８（ｓ，３）１）２８〜４０（７ト■）４
３〜．１．６ （２Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝ｌＯＨｚＩＨ）、５．８
５（ｄ．Ｊ＝１０Ｈｚ　　ＩＨ） 実施例５ 水素化アルミニウムリチウム０．７ｇをテトラヒドロフ
ラン１０ｍ１に懸濁させ、水冷下で撹拌した．１α．２
α゛４α５５α−ジェポキシ−２０−メチル−２１−（
２−テトラヒドロピラニル）オキ／−６−プレグネン−
３β−オール６．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍ１に
ｉ’ｇ　ＡｆＬ　、上記の懸濁、αに滴下した。′ａ下
終了後、室温で１時間攪拌した０反応混合物にジエチル
エーテル２００ｍ及び飽和硫酸ナトリウム水溶液１５ｍ
１を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物？戸別し、テ
１、ラヒドロフランで７先浄し、洗ｌ′Ｐｉαを１戸液
に合わせ、濃縮した。残渣含ジエチルエーテルより再結
晶し、２０−メチル−２１−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシ−６−プレグネン−１α、３β。

５α−１−リオール３３９ｇ得た。

’ｌ−ＩＮＭＲスペクトル＜９０ＭＨｚ）δ・０．７０
　（ｓ、３Ｈ）、０．９０　（ｓ、３旧、　０．９７　
（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）２８〜４．０　（５Ｈ）、
　４．　１１　（ｄＪ＝１０Ｈｚ　　ＩＨ）　　４．４
７　（ｍ、ＩＨ）　、　５　、５６　（ｄ　、　Ｊ　＝
　１０　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）。

５．７１　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＬＨ）実方色β１６ ２０−メチル−２１−＜２−テトラヒドロピラニル）オ
キシ−６−プレグネン−１α、３β、５α−トリオール
３．９ｇを塩化メチレン４５ｍ１に懸濁し、ピリジン２
０ｍ　ｌ及びジメチルアミノピリジン０．２ｇを加え、
水冷下で撹拌した。クロル炭酸メチル８ｍｌを滴下し、
滴下終了後室温で３０分間撹拌した３反応混合液を冷希
塩酸にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を希
塩酸、水、重曹水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。濃ｇａ後残渣を塩化メチレン３Ｑｍｌに
溶解し、ジイソグロビルエチルアミン２５　ｒｎ　Ｉ及
びジメチルアミノピリジン０．２ｇを加え、水冷下で攪
拌した。クロル炭酸メチル１０　ｍ１分加え、室温で６
時間攪拌した９反応混合液を冷希塩酸にあけ、ジエチル
エーテルで抽出した。

抽出液を冷希塩酸、水、重曹水及び食塩水で洗浄１α、
３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−２０−メチ
ル−２１−（２−テ１〜ラヒ尚うニル）オン−−６−ブ
レグ不ンー５α−オールを３２　ｇ　＋ニジな。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：０．７０　（
ｓ、３Ｈ）、０．９９　（ｓ　　３Ｈ）、０．９６　（
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）２．８〜４．０　（４Ｈ）、３
．７７　（ｓ３トＩ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．４
７（＋ｎ、ＩＨ）、４．８５　（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．５３　（ｍ、　ＬＨ＞、　５．５８（ｂ
ｒ、ｓ、２ｌ−１） 実方色β号７ １α、３β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−や　
−− ２０−メチル−２１−（２−テトラヒドビフール）オキ
シ−５−プレグネン−７−イルドリフルオロアセタート
を２５ｇ得た。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨ２）δ。

０．６８　（ｓ、３Ｈ）　、　　０．９６　（ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ、３）り、１．０７（ｓ、３）ｚ）２．８〜
４．０　＜４８）、３．７７　（ｓ。

３Ｈ）、３．７８　（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｍ、ＬＨ
）、４．７〜５．１　（３Ｈ）５．９０　（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ、ＬＨ） ル）オキシ−６−プレグネン−５α−オール３゜２　ｇ
　ｔ！−炭酸ジメチル７０ｍ１に溶解し、無水トリフル
オロ酢酸１０ｍ１を加え、室温で終夜撹拌した１反応ｌ
Ｊ１合物に氷水と加え、室温で３０分間撹拌した。２％
冷水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を食塩水で［発明の効果〕 本発明により一般式（１）、−最大（ｍ）、般式（■）
、−最大＜　ＩＶ　）　、一般式（Ｖ）及び−最大（Ｖ
ｌ　）で示される新規な２０−メチル−２１ドｐキンプ
レグ←ン２ｆｉ導（本は、カルシウムイを二９＋の欠陥
１１の治療蘂として有効な・ことが知らｉｔでいる１α
−ヒドロキンビタミンＤ、を始めとする１α位に水酸基
分有するビタミンＤ、誘導体の合成中間体として有用で
ある。

特許出願人　株式会社　り　ラ　し

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は水酸基の保護基を表わす
   ） で示される１α，２α−エポキシ−２０−メチル−４，
   ６−プレグナジエン−３α，２１−ジオール類。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は請求項１記載のＲ＾１と同じである） で示される１α，２α：４α，５α−ジエポキシ−２０
   −メチル−６−プレグネン−３α，２１−ジオール類。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は請求項１記載のＲ＾１と同じである） で示される１α，２α：４α，５α−ジエポキシ−２０
   −メチル−６−プレグネン−３−オン−２１−オール類
   。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は請求項１記載のＲ＾１と同じである） で示される１α，２α：４α，５α−ジエポキシ−２０
   −メチル−６−プレグネン−３β，２１−ジオール類。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は請求項１記載のＲ＾１と同じであり、
   Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ水素原子又は水酸基の保護
   基を表わす） で示される２０−メチル−６−プレグネン−１α，３β
   ，５α，２１−テトラオール類。６、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は請求項１記載のＲ＾１と同じであり、
   Ｒ＾２及びＲ＾３はそれぞれ請求項５記載のＲ＾２●及
   びＲ＾３と同じであり、Ｒ＾４は水素原子、アシル基又
   はアルコキシカルボニル基を表わす） で示される２０−メチル−５−プレグネン−１α，３β
   ，７，２１−テトラオール類。