JPH0366668A - イミノ置換ピリジン類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、イミノ置換ピリジン類、それらを調製するt
;めの中間体、およびそれらの調製および薬物における
それらの使用に関する。
;めの中間体、およびそれらの調製および薬物における
それらの使用に関する。
菌・かび類の培養物から単離されたラクトン誘導体は、
3−ヒドロキシ−3−メチルーグルタリルー補酵素Aリ
ダクターゼ(HMG−CoAリダクターゼ)の阻害剤で
あることは知られている[メビノリン、欧州特許臼![
(EP−A)22.478号:米国特許第4.231,
938号1゜さらに、置換ピリジンはドイツ国公開明細
書(DOS)3.801,406号に記載されている。
3−ヒドロキシ−3−メチルーグルタリルー補酵素Aリ
ダクターゼ(HMG−CoAリダクターゼ)の阻害剤で
あることは知られている[メビノリン、欧州特許臼![
(EP−A)22.478号:米国特許第4.231,
938号1゜さらに、置換ピリジンはドイツ国公開明細
書(DOS)3.801,406号に記載されている。
さらに、3−デスメチル−メバロン酸誘導体は知られて
いる[参照、ドイツ国特許(DE)第3.823゜04
5A1号]。
いる[参照、ドイツ国特許(DE)第3.823゜04
5A1号]。
一般式(I)
式中、
R1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜I
O個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜lO個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアン、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていてもよいか、あるいは R1は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
10個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜lO個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは Rsは6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールは/・ロゲンからなる系列からの同一もし
くは異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−
ないし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R6は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH,−CH2−まfニー バー CH= C
H−の基であり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類が、今回、
発見された。
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜I
O個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜lO個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアン、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていてもよいか、あるいは R1は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
10個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜lO個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは Rsは6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールは/・ロゲンからなる系列からの同一もし
くは異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−
ないし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R6は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH,−CH2−まfニー バー CH= C
H−の基であり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類が、今回、
発見された。
R7がカルボキシル基とエステル基を形成する場合、製
剤学的に許容されうるエステル基は好ましくはこれを意
味し、このエステル基は生体内で容易に加水分解されて
遊離カルボキシル基および適当な生理学的に許容されう
るアルコールを生成する。これらは、例えば、次のもの
を包含する:アルキルエステル(CI−、C6)および
アラルキルエステル(C7−”CI。)、好ましくは(
CI−Ca)アルキルエステルおよびベンジルエステル
。そのうえ、次のエステル基を述べることのできる:メ
チルエステル、エチルエステル、プロビルエステルオヨ
びベンジルエステル。
剤学的に許容されうるエステル基は好ましくはこれを意
味し、このエステル基は生体内で容易に加水分解されて
遊離カルボキシル基および適当な生理学的に許容されう
るアルコールを生成する。これらは、例えば、次のもの
を包含する:アルキルエステル(CI−、C6)および
アラルキルエステル(C7−”CI。)、好ましくは(
CI−Ca)アルキルエステルおよびベンジルエステル
。そのうえ、次のエステル基を述べることのできる:メ
チルエステル、エチルエステル、プロビルエステルオヨ
びベンジルエステル。
R7がカチオンである場合、製剤学的に許容されうる金
属およびアンモニウムのカチオンを好ましくは意味する
。これに関して好ましいカチオンは、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属のカチオン、例えば、次のものを包
含する:ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウムのカチオン、およびまた、アルミニウムまたは
アンモニウムのカチオン、およびまた、アミン、例えば
、(CI −C4)ジアルキルアミン、(c+ C4
)トリアルキルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミノ
、N、N’ −ジベンジルエチレンジアミン、N−ベン
ジル−β−フェニルエチルアミン、Nメチルモルホリン
またはN−エチルモルホリン、1−二7エナミン、ジヒ
ドロアビエチルアミン、N、N’ −ビス−ジヒドロア
ビエチルエチレンジアミン、N−低級アルキルビベリジ
ンおよび塩の形成に使用することができる他のアミン。
属およびアンモニウムのカチオンを好ましくは意味する
。これに関して好ましいカチオンは、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属のカチオン、例えば、次のものを包
含する:ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウムのカチオン、およびまた、アルミニウムまたは
アンモニウムのカチオン、およびまた、アミン、例えば
、(CI −C4)ジアルキルアミン、(c+ C4
)トリアルキルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミノ
、N、N’ −ジベンジルエチレンジアミン、N−ベン
ジル−β−フェニルエチルアミン、Nメチルモルホリン
またはN−エチルモルホリン、1−二7エナミン、ジヒ
ドロアビエチルアミン、N、N’ −ビス−ジヒドロア
ビエチルエチレンジアミン、N−低級アルキルビベリジ
ンおよび塩の形成に使用することができる他のアミン。
驚くべきことには、本発明にょるイミノ置換ピリジン類
はHMG−CoAリダクターゼ(3−ヒドロキシ−3−
メチル−グルタリル補酵素Aリダクターゼ)によりすぐ
れた阻害作用を示す。
はHMG−CoAリダクターゼ(3−ヒドロキシ−3−
メチル−グルタリル補酵素Aリダクターゼ)によりすぐ
れた阻害作用を示す。
一般式(T)の好ましい化合物は、各記号が次の意味を
有するものおよびそれらの塩類である:R1はフェニル
であり、前記フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、各場合において8までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからな
る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、ある
いはフェノキシにより−または二置換されていてもよく
、 R2はフェニルであり、前記フェニルは、7ツ素、塩素
、臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基に
よるか、あるいは各場合において6個までの個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−
または二置換されていてもよいか、あるいは R2は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、フェニルまた
は6個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換さ
れていてもよいか、あるいはR2は式−OR’の基であ
り、ここで R8は水素または6個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはフェ
ニルにより置換されていてもよいか、あるいは R6はフェニルであり、前記フェニルは各場合において
6個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ
により置換されていてもよく、R3はシクロブチル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
るか、あるいは R3はフェニルであり、前記フェニルはフッ素、塩素、
臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基によ
るか、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより−または二置換されてい
てもよいか、あるいはR3は8個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アル
キルは式−OR3の基により置換されていてもよく、こ
こで R6は前述の意味を有し、 R4は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいはR4はシクロプロピ
ル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、 Xは式−CH,〜CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または8Mまでの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであるか、あ
るいは R7はフェニルまたはカチオンである。
有するものおよびそれらの塩類である:R1はフェニル
であり、前記フェニルは、フッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、各場合において8までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからな
る系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、ある
いはフェノキシにより−または二置換されていてもよく
、 R2はフェニルであり、前記フェニルは、7ツ素、塩素
、臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基に
よるか、あるいは各場合において6個までの個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−
または二置換されていてもよいか、あるいは R2は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、フェニルまた
は6個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換さ
れていてもよいか、あるいはR2は式−OR’の基であ
り、ここで R8は水素または6個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはフェ
ニルにより置換されていてもよいか、あるいは R6はフェニルであり、前記フェニルは各場合において
6個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ
により置換されていてもよく、R3はシクロブチル、シ
クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであ
るか、あるいは R3はフェニルであり、前記フェニルはフッ素、塩素、
臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基によ
るか、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより−または二置換されてい
てもよいか、あるいはR3は8個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アル
キルは式−OR3の基により置換されていてもよく、こ
こで R6は前述の意味を有し、 R4は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいはR4はシクロプロピ
ル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、 Xは式−CH,〜CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または8Mまでの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであるか、あ
るいは R7はフェニルまたはカチオンである。
一般式(1)のとくに好ましくは化合物は、各記号が次
の意味を有するものおよびそれらの塩類である: R1はフェニルであり、前記フェニルは、フッ素、塩素
、4までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状の
アルキルまたはフェノキシにより置換されていてもよく
、 R2は式−OR’の基であり、ここで R5は水素、ベンジルまたは11までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は Rsはフェニルであるか、あるいは R3はシクロプロピルまたはフェニルであるか、あるい
は R3は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の基
により置換されていてもよく、ここで R6は前述の意味を有し、 R4は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはシクロプロピルであり、 Xは−CH=CH−の基であり、そしてRは式 %式% R6は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、そして R7は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはベンジルであ
るか、あるいは R7はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムまたはアンモニウムのイオンである。
の意味を有するものおよびそれらの塩類である: R1はフェニルであり、前記フェニルは、フッ素、塩素
、4までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状の
アルキルまたはフェノキシにより置換されていてもよく
、 R2は式−OR’の基であり、ここで R5は水素、ベンジルまたは11までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は Rsはフェニルであるか、あるいは R3はシクロプロピルまたはフェニルであるか、あるい
は R3は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の基
により置換されていてもよく、ここで R6は前述の意味を有し、 R4は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはシクロプロピルであり、 Xは−CH=CH−の基であり、そしてRは式 %式% R6は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、そして R7は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはベンジルであ
るか、あるいは R7はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムまたはアンモニウムのイオンである。
R@はとくに好ましくは水素である。
本発明による一般式(I)のイミノ置換ビリジて種々の
立体化学的形態で存在することができる。
立体化学的形態で存在することができる。
本発明は、個々の異性体およびそれらの混合物の両者に
関する。
関する。
基Xまたは基Rの意味に依存して、異なる立体異性体が
形威し、それらを下により詳細に説明する: a)基−X−が式−CH−CH−の基である場合、本発
明による化合物は2つの立体異性体の形態で存在するこ
とができ、これらの異性体は二重結合のE−立体配置(
I I)まt;は2−立体配置を有することができる: 一般式(1)の好ましい化合物は、E立体配置(II)
を有するものである。
形威し、それらを下により詳細に説明する: a)基−X−が式−CH−CH−の基である場合、本発
明による化合物は2つの立体異性体の形態で存在するこ
とができ、これらの異性体は二重結合のE−立体配置(
I I)まt;は2−立体配置を有することができる: 一般式(1)の好ましい化合物は、E立体配置(II)
を有するものである。
b)基−R−が式
%式%
の基である場合、一般式(1)の化合物は少なくとも2
つの不斉炭素原子、すなわち、ヒドロキシルが結合して
いる2つの炭素原子を有する。互いにに関するこれらの
ヒドロキシル基の相対的位置に依存して、本発明による
化合物はエリスロ立体配置(TV)またはスレオ立体配
置(V)であることができる。
つの不斉炭素原子、すなわち、ヒドロキシルが結合して
いる2つの炭素原子を有する。互いにに関するこれらの
ヒドロキシル基の相対的位置に依存して、本発明による
化合物はエリスロ立体配置(TV)またはスレオ立体配
置(V)であることができる。
スレオ型(V)
各場合において、エリスロ立体配置およびスレオ立体配
置の両者化合物の2つの対掌体、すなわち、3R,5S
−異性体および3S、5R−異性体(エリスロ型)およ
び3R,5R−異性体および3S、55−異性体(スレ
オ型)が存在する。
置の両者化合物の2つの対掌体、すなわち、3R,5S
−異性体および3S、5R−異性体(エリスロ型)およ
び3R,5R−異性体および3S、55−異性体(スレ
オ型)が存在する。
エリスロ立体配置の異性体はこの場合において好ましく
、とくに3R,5S−異性体および3R。
、とくに3R,5S−異性体および3R。
5S−3S、5R−ラセミ体は好ましい。
C)基−R−が式
エリスロ型(rv)
の基である場合、イミノ置換ピリジン類は少なくとも2
つの不斉炭素原子、すなわち、ヒドロキシル基が結合し
ている炭素原子、および式の基が結合している炭素原子
を有する。ラクトン環上の遊離原子価に対するヒドロキ
シル基の位置はシス−ラクトン(vBまたはトランス−
ラクトン(VIDとして存在することができる。
つの不斉炭素原子、すなわち、ヒドロキシル基が結合し
ている炭素原子、および式の基が結合している炭素原子
を有する。ラクトン環上の遊離原子価に対するヒドロキ
シル基の位置はシス−ラクトン(vBまたはトランス−
ラクトン(VIDとして存在することができる。
トランス−ラクトン(Vll)
各場合において、シス−ラクトンおよびトランス−ラク
トンの両者の2つの異性体、すなわち、4R,6R−異
性体または4S、6S−異性体(シス−ラクトン)およ
び4R,6S−異性体または4S、6R−異性体(トラ
ンス−ラクトン)が存在する。トランス−ラクトンは好
ましい異性体である。4R,6S−異性体(トランス)
および4R,6S−4S、6R−ラセミ体はこれに関し
てとくに好ましい。
トンの両者の2つの異性体、すなわち、4R,6R−異
性体または4S、6S−異性体(シス−ラクトン)およ
び4R,6S−異性体または4S、6R−異性体(トラ
ンス−ラクトン)が存在する。トランス−ラクトンは好
ましい異性体である。4R,6S−異性体(トランス)
および4R,6S−4S、6R−ラセミ体はこれに関し
てとくに好ましい。
例えば、次の形態のイミノ置換ピリジン類を述べること
のできる: シス−ラクトン(vB さらに、 一般式(r) 式中、 R1,R1、 R4、 XおよびRは前述の意 味を有する、 のイミノ置換ピリジン類の調製方法が発見され、この方
法は、一般式(VIII) ることができる: 式中、 R1,R2R1R4、XおよびRは前述の意味を有し、
そして R8はアルキルである、 のケトンを還元し、酸を調製する場合において、エステ
ルを加水分解し、ラクトンを調製する場合において、カ
ルボン酸を環化し、塩を調製する場合において、前記エ
ステルまたはラクトンを加水分解し、エチレ/化合物(
X −CH2CH2−)を調製する場合において、エデ
ン化合物(X=−CH−CH−)を普通の方法により水
素化し、そして、適当ならば、異性体を分離する、こと
を特徴とする。
のできる: シス−ラクトン(vB さらに、 一般式(r) 式中、 R1,R1、 R4、 XおよびRは前述の意 味を有する、 のイミノ置換ピリジン類の調製方法が発見され、この方
法は、一般式(VIII) ることができる: 式中、 R1,R2R1R4、XおよびRは前述の意味を有し、
そして R8はアルキルである、 のケトンを還元し、酸を調製する場合において、エステ
ルを加水分解し、ラクトンを調製する場合において、カ
ルボン酸を環化し、塩を調製する場合において、前記エ
ステルまたはラクトンを加水分解し、エチレ/化合物(
X −CH2CH2−)を調製する場合において、エデ
ン化合物(X=−CH−CH−)を普通の方法により水
素化し、そして、適当ならば、異性体を分離する、こと
を特徴とする。
本発明による方法は、次の反応式により例示す加水分解
この還元は普通の還元剤を使用して、好ましくはケトン
をヒドロキシル化合物に還元するために適当な還元剤を
使用して実施することができる。
をヒドロキシル化合物に還元するために適当な還元剤を
使用して実施することができる。
この場合において、金属水素化物または錯体金属水素化
物を使用して不活性溶媒中で、適当ならばトリアルキル
ポランの存在下に、還元することは、と〈jこ好ましい
。還元は好ましくは錯体金属水素化物、例えば、ホウ水
素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリ
ウム、ホウ水素化亜鉛、リチウムトリアルキルポロ/S
イドライド、ナトリウムトリアルキルポロノ1イドライ
ド、シアノホウ水素化ナトリウムまたは水素化リチウム
アルミニウムを使用して実施する。トエチルポランの存
在下にホウ水素化ナトリウムを使用して還元を実施する
ことは、非常にとくに好ましい。
物を使用して不活性溶媒中で、適当ならばトリアルキル
ポランの存在下に、還元することは、と〈jこ好ましい
。還元は好ましくは錯体金属水素化物、例えば、ホウ水
素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリ
ウム、ホウ水素化亜鉛、リチウムトリアルキルポロ/S
イドライド、ナトリウムトリアルキルポロノ1イドライ
ド、シアノホウ水素化ナトリウムまたは水素化リチウム
アルミニウムを使用して実施する。トエチルポランの存
在下にホウ水素化ナトリウムを使用して還元を実施する
ことは、非常にとくに好ましい。
これに関して、適当な溶媒は、反応条件下に変化しない
普通の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次のも
のを包含するニジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランまたはジメトキシエタン、またはハロゲン
化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、テトラクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ま
たは炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシ
レン。前述の溶媒の混合物を使用することができる。
普通の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次のも
のを包含するニジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランまたはジメトキシエタン、またはハロゲン
化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタ
ン、テトラクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ま
たは炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシ
レン。前述の溶媒の混合物を使用することができる。
ヒドロキシル基へのケトンの還元は、とくに好ましくは
、他の官能基、例えば、アルコキシカルボニル基が変化
しない条件下に実施する。不活性溶媒、例えば、エーテ
ル中でトエチルポランの存在下に、還元剤としてホウ水
素化ナトリウムを使用することは、このためにとくに適
当である。
、他の官能基、例えば、アルコキシカルボニル基が変化
しない条件下に実施する。不活性溶媒、例えば、エーテ
ル中でトエチルポランの存在下に、還元剤としてホウ水
素化ナトリウムを使用することは、このためにとくに適
当である。
還元は、一般に、−808C〜+30℃、好ましくは一
78°C〜0°Cにおいて実施する。
78°C〜0°Cにおいて実施する。
還元は、一般に、常圧下に実施する。しかしながら、還
元は減圧下にまたは高圧下に(例えば、0.5〜2バー
ルの範囲)実施することができる。
元は減圧下にまたは高圧下に(例えば、0.5〜2バー
ルの範囲)実施することができる。
一般に、還元剤は、ケトン化合物の1モル当たり1〜2
モル、好ましくは1〜1.5モルの量で使用する。
モル、好ましくは1〜1.5モルの量で使用する。
前述の反応条件下に、カルボニル基は、一般に、二重結
合を単結合に還元しないで、ヒドロキシルに還元される
。
合を単結合に還元しないで、ヒドロキシルに還元される
。
Xがエチレン
基である、一般式(1)の化合物を調製するために、ケ
トン(Vrll)の還元は、カルボニル基および二重結
合の両者が還元される条件下に実施することができる。
トン(Vrll)の還元は、カルボニル基および二重結
合の両者が還元される条件下に実施することができる。
重結合の還元を別々の工程における実施することができ
る。
る。
一般式(1)に関してカルボン酸は、式(Ic)に相当
する: 式中、 R1、R2、R3、R4、R6およびXは前述の意味を
有する。
する: 式中、 R1、R2、R3、R4、R6およびXは前述の意味を
有する。
一般式(1)に関してカルボン酸エステルは、式(Id
)に相当する: 式中、 RI R2R3、R4 Ra R8およびXは前述 そのうえ、また、カルボニル基の還元および二の意味を
有する。
)に相当する: 式中、 RI R2R3、R4 Ra R8およびXは前述 そのうえ、また、カルボニル基の還元および二の意味を
有する。
一般式(1)に関して本発明による化合物の塩は、式(
re)に相当する: 式中、 R1,Rff、R3、R4、R6およびXは前述の意味
を有し、そして Mlはカチオンであり、ここでnは原子価を示す。
re)に相当する: 式中、 R1,Rff、R3、R4、R6およびXは前述の意味
を有し、そして Mlはカチオンであり、ここでnは原子価を示す。
一般式(I)に関してラクトンは、式(If)に相当す
る: 式中、 R1%R2、RX、R’ R@おJ:びxは前述の意
味を有する。
る: 式中、 R1%R2、RX、R’ R@おJ:びxは前述の意
味を有する。
本発明による一般式(Ic)のカルボン酸を調製するた
めに、一般式(Id)のカルボン酸エステルまたは一般
式(If)のラクトンを、一般に、普通の方法により加
水分解する。加水分解は一般にエステルまたはラクトン
を普通の塩基で不活性溶媒中で処理することによって実
施し、一般式(Ie)の塩は一般に形成し、次いでこれ
らを第2工程における酸で処理することによって一般式
(IC)の遊離酸に転化することができる。
めに、一般式(Id)のカルボン酸エステルまたは一般
式(If)のラクトンを、一般に、普通の方法により加
水分解する。加水分解は一般にエステルまたはラクトン
を普通の塩基で不活性溶媒中で処理することによって実
施し、一般式(Ie)の塩は一般に形成し、次いでこれ
らを第2工程における酸で処理することによって一般式
(IC)の遊離酸に転化することができる。
加水分解に適当な塩基は普通の塩基である。これらは、
好ましくは、次のものを包含する:アルカリ金属水酸化
物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化′カリウムまたは水酸化バリウム、ま
たはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム、またはアル
カリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムエトキシド
、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシドまたはカリウムt−ブトキシド。
好ましくは、次のものを包含する:アルカリ金属水酸化
物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化′カリウムまたは水酸化バリウム、ま
たはアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム、またはアル
カリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムエトキシド
、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシドまたはカリウムt−ブトキシド。
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムはとく好ましく
使用される。
使用される。
加水分解に適当な溶媒は水または加水分解に普通の有機
溶媒である。これらは、好ましくは、次のものを包含す
る:メタノール、エタノール、プロパノール、インプロ
パノールまたはブタノール、またはエーテル、例えば、
テトラヒドロフランまたはジオキサン、またはジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシド。アルコール
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまた
はインプロパノールはとくに好ましく使用される。また
、前述の溶媒の混合物を使用することができる。
溶媒である。これらは、好ましくは、次のものを包含す
る:メタノール、エタノール、プロパノール、インプロ
パノールまたはブタノール、またはエーテル、例えば、
テトラヒドロフランまたはジオキサン、またはジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシド。アルコール
、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまた
はインプロパノールはとくに好ましく使用される。また
、前述の溶媒の混合物を使用することができる。
加水分解は、一般に、o ’c〜+ioo℃、好ましく
は+20’C!〜+80℃において実施する。
は+20’C!〜+80℃において実施する。
一般に、加水分解は常圧下に実施する。しかしながら、
また、減圧下にまたは高圧下に(例えば、0.5〜5バ
ール)において実施することができる。
また、減圧下にまたは高圧下に(例えば、0.5〜5バ
ール)において実施することができる。
加水分解を実施するとき、塩基は、一般に、エステルま
たはラクトンの1モル当たり1〜3モル、好ましくはl
−1,5モルの量で使用する。反応成分のモル量はとく
好ましくは使用される。
たはラクトンの1モル当たり1〜3モル、好ましくはl
−1,5モルの量で使用する。反応成分のモル量はとく
好ましくは使用される。
加水分解を実施するとき、本発明による化合物(I e
)の塩は第1工程における単離可能な中間体として形成
する。本発明による酸(Ic)は、塩(Ie)を普通の
無機酸で処理することによって得られる。これらは、好
ましくは、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸また
はリン酸を包含する。この場合において、カルボン12
(IC)の調製において、加水分解からの塩基性反応混
合物を第2工程において塩を単離せずに酸性化すること
は有利であることが証明された。次いで、酸を普通の方
法で単離することができる。
)の塩は第1工程における単離可能な中間体として形成
する。本発明による酸(Ic)は、塩(Ie)を普通の
無機酸で処理することによって得られる。これらは、好
ましくは、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸また
はリン酸を包含する。この場合において、カルボン12
(IC)の調製において、加水分解からの塩基性反応混
合物を第2工程において塩を単離せずに酸性化すること
は有利であることが証明された。次いで、酸を普通の方
法で単離することができる。
本発明による式(I f)のラクトンを調製するために
、本発明によるカルボン酸(Ic)を、般に、普通の方
法により、例えば、対応する酸を不活性有機溶媒中で、
適当ならばモレキュラーシーブの存在下に、加熱するこ
とによって環化する。
、本発明によるカルボン酸(Ic)を、般に、普通の方
法により、例えば、対応する酸を不活性有機溶媒中で、
適当ならばモレキュラーシーブの存在下に、加熱するこ
とによって環化する。
環化に適当な溶媒は、炭化水素、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、鉱油留分、またはテトラリンまたは
ジグリムまたはトリグリムである。
ルエン、キシレン、鉱油留分、またはテトラリンまたは
ジグリムまたはトリグリムである。
ベンゼン、トルエンまたはキシレンは好ましく使用され
る。また、前述の溶媒の混合物を使用することができる
。モレキュラーシーブの存在下に炭化水素、とくにトル
エンを使用することはとくに好ましい。
る。また、前述の溶媒の混合物を使用することができる
。モレキュラーシーブの存在下に炭化水素、とくにトル
エンを使用することはとくに好ましい。
環化は、一般に、−40’C! 〜+200°c1好ま
L < バー 25°C〜+50℃の温度範囲において
実施する。
L < バー 25°C〜+50℃の温度範囲において
実施する。
環化は、一般に、常圧下に実施するが、この方法を減圧
下にまたは高圧下に(例えば、0.5〜5バール)実施
することができる。
下にまたは高圧下に(例えば、0.5〜5バール)実施
することができる。
そのうえ、環化は、また、不活性有機溶媒中で、環化剤
または脱水剤の助けにより実施する。これに関して使用
する脱水剤は好ましくはカーポジイミドである。使用す
るカーポジイミドは、好ましくは、N、N’ −ジシク
ロへキシルカーポジイミドバラトルエンスルホネート、
N−シクロヘキシル−N″ −[2−(N”−メチルモ
ルホリニウム)エチル]カーポジイミドまたはN−(3
−ジメチルアミノプロピル)−N’ −二チルカーポジ
イミド塩酸塩である。
または脱水剤の助けにより実施する。これに関して使用
する脱水剤は好ましくはカーポジイミドである。使用す
るカーポジイミドは、好ましくは、N、N’ −ジシク
ロへキシルカーポジイミドバラトルエンスルホネート、
N−シクロヘキシル−N″ −[2−(N”−メチルモ
ルホリニウム)エチル]カーポジイミドまたはN−(3
−ジメチルアミノプロピル)−N’ −二チルカーポジ
イミド塩酸塩である。
これに関して適当な溶媒は普通の有機溶媒である。これ
らは、好ましくは、次のものを包含する:エーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン
、または塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロ
ロホルムまたは四塩化炭素、または炭化水素、例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレンまたは鉱油留分。塩素化
炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムマタハ
四塩化炭素、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、または鉱油留分はとくに好ましい。塩
素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムま
たは四塩化炭素は非常にとくに好ましく使用される。
らは、好ましくは、次のものを包含する:エーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン
、または塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロ
ロホルムまたは四塩化炭素、または炭化水素、例えば、
ベンゼン、トルエン、キシレンまたは鉱油留分。塩素化
炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムマタハ
四塩化炭素、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、または鉱油留分はとくに好ましい。塩
素化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムま
たは四塩化炭素は非常にとくに好ましく使用される。
環化は、一般に、O′C〜+80°C1好ましくは+I
O℃〜+50℃の温度範囲において実施する。
O℃〜+50℃の温度範囲において実施する。
環化を実施するとき、脱水剤としてカーポジイミドを使
用する環化方法はとくに有利であることが証明された。
用する環化方法はとくに有利であることが証明された。
異性体を立体異性体的に均一な構成成分に分割すること
は、一般に、普通の方法、例えば、E。
は、一般に、普通の方法、例えば、E。
L、エリエル(Eliel)、炭素化合物の立体化学(
Streochemistry of Carbi
n Compounds)、McGraw Hi
l I、1962に記載されている方法により実施する
。ラセミ体のエステル工程における異性体の分離は、こ
れに関して好ましい。とくに好ましくは、トランスラク
トン(Vll)のラセミ体混合物は、この場合において
、D−(+)−またはL−(−)−α−メチルベンジル
アミンで普通の方法により処理して、ジアステレオマー
のジヒドロキシルアミド(Ig)に転化するニーに分割
することができる。普通の方法により、例えば、ジアス
テレオマーのアミドの無機塩基、例えば、水および/ま
たは有機溶媒、例えば、アルコール、例エバ、メタノー
ル、エタノール、プロパノールまたは中で水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムで処理することによる純粋な
ジアステレオマーのアミドの引き続く加水分解は、対応
する対掌体的に純粋なジヒドロキシ酸(IC)を与え、
これは前述したように環化により対掌体的に純粋なラク
トンに転化することができる。一般に、対掌体的に純粋
な形態の本発明による一般式(1)の化合物の調製につ
いて、前述の方法に従う最終生成物の立体配置は出発物
質の立体配置に依存するということは真実である。
Streochemistry of Carbi
n Compounds)、McGraw Hi
l I、1962に記載されている方法により実施する
。ラセミ体のエステル工程における異性体の分離は、こ
れに関して好ましい。とくに好ましくは、トランスラク
トン(Vll)のラセミ体混合物は、この場合において
、D−(+)−またはL−(−)−α−メチルベンジル
アミンで普通の方法により処理して、ジアステレオマー
のジヒドロキシルアミド(Ig)に転化するニーに分割
することができる。普通の方法により、例えば、ジアス
テレオマーのアミドの無機塩基、例えば、水および/ま
たは有機溶媒、例えば、アルコール、例エバ、メタノー
ル、エタノール、プロパノールまたは中で水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムで処理することによる純粋な
ジアステレオマーのアミドの引き続く加水分解は、対応
する対掌体的に純粋なジヒドロキシ酸(IC)を与え、
これは前述したように環化により対掌体的に純粋なラク
トンに転化することができる。一般に、対掌体的に純粋
な形態の本発明による一般式(1)の化合物の調製につ
いて、前述の方法に従う最終生成物の立体配置は出発物
質の立体配置に依存するということは真実である。
異性体の分割は、次の反応の概要における例示する:
引き統いてこれを、普通のように、クロマトグラフィー
または結晶化により個々のジアステレオマ出発物質とし
て使用するケトン(Vlrl)は新規である。
または結晶化により個々のジアステレオマ出発物質とし
て使用するケトン(Vlrl)は新規である。
本発明による一般式(VIII)
式中、
R1、R2R3およびR8は前述の意味を有する、
のケトンの調製方法が発見され、この方法は一般式(I
X) 式中、 Rl、 R2R3およびR4は前述の意味を有する、 のアルデヒドを、・不活性溶媒中で、一般式(X)H,
C−C−CH,−COOR8(X)式中、 Raは前述の意味を有する、 のアセト酢酸のエステルと、塩基の存在下に、反応させ
ることを特徴とする。
X) 式中、 Rl、 R2R3およびR4は前述の意味を有する、 のアルデヒドを、・不活性溶媒中で、一般式(X)H,
C−C−CH,−COOR8(X)式中、 Raは前述の意味を有する、 のアセト酢酸のエステルと、塩基の存在下に、反応させ
ることを特徴とする。
本発明による方法は、例えば、次の反応式により例示す
ることができる: ぶ これに関して適当な塩基は普通の強く塩基性の化合物で
ある。これらは、好ましくは、次のものを包含する:n
−ブチルリチウム、5ec−ブチルリチウム、t−ブチ
ルリチウムまたはフェニルリチウム、またはアミド、例
えば、リチウムジイソプロピル、ナトリウムアミドまた
はカリウムアミド、またはリチウムへキサメチルアミド
、またはアルカリ金属水素化物、例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム。また、前述の塩基の混合物
を使用することができる。n−ブチルリチウムまたは水
素化ナトリウムまたはそれらの混合物は、使用にとくに
好ましい。
ることができる: ぶ これに関して適当な塩基は普通の強く塩基性の化合物で
ある。これらは、好ましくは、次のものを包含する:n
−ブチルリチウム、5ec−ブチルリチウム、t−ブチ
ルリチウムまたはフェニルリチウム、またはアミド、例
えば、リチウムジイソプロピル、ナトリウムアミドまた
はカリウムアミド、またはリチウムへキサメチルアミド
、またはアルカリ金属水素化物、例えば、水酸化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム。また、前述の塩基の混合物
を使用することができる。n−ブチルリチウムまたは水
素化ナトリウムまたはそれらの混合物は、使用にとくに
好ましい。
金属ハライド、例えば、塩化マグネシウム、塩化亜鉛ま
たは臭化亜鉛の添加は有利であることがある。亜鉛ハラ
イドの添加はとくに好ましい。
たは臭化亜鉛の添加は有利であることがある。亜鉛ハラ
イドの添加はとくに好ましい。
これに関して適当な溶媒は、反応条件下に変化しない普
通の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次のもの
を包含する:エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン
、または炭化水素、例工ば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサンまたは鉱油留分である。また、前
述の溶媒の混合物を使用することができる。エーテル、
例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの
使用はとくに好ましい。
通の有機溶媒である。これらは、好ましくは、次のもの
を包含する:エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン
、または炭化水素、例工ば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、シクロヘキサンまたは鉱油留分である。また、前
述の溶媒の混合物を使用することができる。エーテル、
例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの
使用はとくに好ましい。
この反応は、一般に、−80°C〜+50’O,好まし
くは一20°C〜室温の温度範囲において実施する。
くは一20°C〜室温の温度範囲において実施する。
この方法は、一般に、常圧下に実施するが、また、減圧
下にまたは高圧下に、例えば、0.5〜5バールの範囲
において実施することができる。
下にまたは高圧下に、例えば、0.5〜5バールの範囲
において実施することができる。
この方法を実施するとき、アセト酢酸のエステルは、一
般に、アルデヒドの1モル当たり1〜2モル、好ましく
はl−1,5モルの量で使用する。
般に、アルデヒドの1モル当たり1〜2モル、好ましく
はl−1,5モルの量で使用する。
出発物質として使用する式(X)のアセト酢酸のエステ
ルは、既知であるか、あるいは既知の方法により調製す
ることができる[/(イルシュタインの有機化学のl\
ンドブ・ノク(Beilstein’s Handb
uch der organischen Ch
em’1e)III、632;438] 。
ルは、既知であるか、あるいは既知の方法により調製す
ることができる[/(イルシュタインの有機化学のl\
ンドブ・ノク(Beilstein’s Handb
uch der organischen Ch
em’1e)III、632;438] 。
本発明による方法について述べることのできるアセト酢
酸のエステルの例は、次の通りである:メチルアセトア
セテート、エチルアセトアセテート、プロピルアセトア
セテートおよびイソプロピル。
酸のエステルの例は、次の通りである:メチルアセトア
セテート、エチルアセトアセテート、プロピルアセトア
セテートおよびイソプロピル。
出発物質として使用する一般式(IX)のアルデヒドの
調製は、次の反応の概要[A]において例示することが
できる: [A] (XI) (n) (Xlll) (Iり これに関して、R9が典型的な保護基、例えば、t−ブ
チルジメチルシリル基である、式(XI)のイミノ置換
ピリジン類は、第1工程[1]において不活性溶媒、例
えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサン、好ましくはテトラヒドロ
フラン中で、普通の方法により、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライドを使用して、基R9を除去して、ヒド
ロキシメチル化合物(XIr)に転化する。この反応は
−10’O〜+60°C1好ましくは0℃〜+30°C
の温度範囲において進行する。
調製は、次の反応の概要[A]において例示することが
できる: [A] (XI) (n) (Xlll) (Iり これに関して、R9が典型的な保護基、例えば、t−ブ
チルジメチルシリル基である、式(XI)のイミノ置換
ピリジン類は、第1工程[1]において不活性溶媒、例
えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサン、好ましくはテトラヒドロ
フラン中で、普通の方法により、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライドを使用して、基R9を除去して、ヒド
ロキシメチル化合物(XIr)に転化する。この反応は
−10’O〜+60°C1好ましくは0℃〜+30°C
の温度範囲において進行する。
ヒドロキンメチル(Xll)は、第2工程[21におい
て普通の方法によりアルデヒド(XIII)に酸化する
。酸化は、例えば、ピリジニウムクロロホルメートを使
用して、適当ならばアルミナの存在下に、不活性溶媒、
例えば、塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中で
、0°C〜60’C!の温度範囲において、好ましくは
室温において実施するか、あるいはスエルン(Swe
r n)酸化の普通の方法に従いトリフルオロ酢酸/ジ
メチルスルホキシドを使用して実施することができる。
て普通の方法によりアルデヒド(XIII)に酸化する
。酸化は、例えば、ピリジニウムクロロホルメートを使
用して、適当ならばアルミナの存在下に、不活性溶媒、
例えば、塩素化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中で
、0°C〜60’C!の温度範囲において、好ましくは
室温において実施するか、あるいはスエルン(Swe
r n)酸化の普通の方法に従いトリフルオロ酢酸/ジ
メチルスルホキシドを使用して実施することができる。
無水物(Xlll)を第3工程[3]においてジエチル
2−(シクロへキシルアミノ)−ビニルホスホネートを
使用して、水素化ナトリウムの存在下に不活性溶媒、例
えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサン、好ましくはテトラヒドロ
フラン中で、−20℃〜+40°C1好ましくは一5°
C〜室温の温度範囲において反応させて、アルデヒド(
IX)を生皮する。
2−(シクロへキシルアミノ)−ビニルホスホネートを
使用して、水素化ナトリウムの存在下に不活性溶媒、例
えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサン、好ましくはテトラヒドロ
フラン中で、−20℃〜+40°C1好ましくは一5°
C〜室温の温度範囲において反応させて、アルデヒド(
IX)を生皮する。
出発物質として使用する式(XI)の置換ピリジンは新
規である。それらは、一般に、反応の概要[B]に従い
次の方法で得られる:ここで[]一般式(X I V) 式中、 R1,R3、R4およびR9は前述の意味を有する、 の化合物を、一般式(X V) H2N−R” (XV) 式中、 R2は前述の意味を有する、 のアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体と、前述の溶
媒の1つ、好ましくは塩化メチレン中で、0°C〜+7
0’Oの温度範囲において、好ましくは室温において反
応させる。
規である。それらは、一般に、反応の概要[B]に従い
次の方法で得られる:ここで[]一般式(X I V) 式中、 R1,R3、R4およびR9は前述の意味を有する、 の化合物を、一般式(X V) H2N−R” (XV) 式中、 R2は前述の意味を有する、 のアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体と、前述の溶
媒の1つ、好ましくは塩化メチレン中で、0°C〜+7
0’Oの温度範囲において、好ましくは室温において反
応させる。
一般式(XIV)の化合物は、それ自体既知であるか、
あるいは既知の方法により調製することができる[参照
、ドイツ国公開明細書(DO5)第3,801.406
号]。
あるいは既知の方法により調製することができる[参照
、ドイツ国公開明細書(DO5)第3,801.406
号]。
一般式(XV)の化合物は、また、既知である[参照、
パイルシュデイン(Beilstein)1、Houb
en−Weyビ S「有機化学の方法(Methode
n der organischen Che
mie)J 、Vol、Xll1およびXll 2
]。
パイルシュデイン(Beilstein)1、Houb
en−Weyビ S「有機化学の方法(Methode
n der organischen Che
mie)J 、Vol、Xll1およびXll 2
]。
本発明による一般式(I)の化合物は、有用な製剤学的
性質を有し、そして薬物として使用することができる。
性質を有し、そして薬物として使用することができる。
とくに、それらは3−ヒドロキシ−3−メチル−グルタ
リル−補酵素Aリダクターゼ(HMG−CoA)リダク
ターゼの阻害剤であり、その結果、コレステロールの生
合成の阻害剤である。したがって、それらは高リポタン
パク血症、リポタンパク血症またはアテローム性動脈硬
化症の処置のためのに使用することができる。本発明に
よる活性化合物は、さらに、血液中のコレステロール含
量を低下させる。
リル−補酵素Aリダクターゼ(HMG−CoA)リダク
ターゼの阻害剤であり、その結果、コレステロールの生
合成の阻害剤である。したがって、それらは高リポタン
パク血症、リポタンパク血症またはアテローム性動脈硬
化症の処置のためのに使用することができる。本発明に
よる活性化合物は、さらに、血液中のコレステロール含
量を低下させる。
酵素活性の決定は、G、C,ネス(Ness)ら、アー
チーブス・オプ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フィジックス(Archivesof Bioche
mistry and Biophysics)1
97.493−499 (1979)により変更された
ように実施した。雄のリコ(Rico)ラット(体重3
00〜400g)を、40gのコレスチラミン/kgの
飼料を添加した、アルトロミノ粉末状飼料で11日間処
置した。断頭後、肝臓を動物から取り出し、そして氷上
に置いた。肝臓を粉砕し、モしてポッターーエルペジェ
ム)Potter−Elvejem)ホミジナイザー内
で3体積の0.1モルのスクロース、0.05モルのK
CI、0.04モルのK。
チーブス・オプ・バイオケミストリー・アンド・バイオ
フィジックス(Archivesof Bioche
mistry and Biophysics)1
97.493−499 (1979)により変更された
ように実施した。雄のリコ(Rico)ラット(体重3
00〜400g)を、40gのコレスチラミン/kgの
飼料を添加した、アルトロミノ粉末状飼料で11日間処
置した。断頭後、肝臓を動物から取り出し、そして氷上
に置いた。肝臓を粉砕し、モしてポッターーエルペジェ
ム)Potter−Elvejem)ホミジナイザー内
で3体積の0.1モルのスクロース、0.05モルのK
CI、0.04モルのK。
H,ホスフェート、0.03モルのエチレンジアミンテ
トラ酢酸、0.002モルのジチオスレイトール(S
P E)緩衝液pH7,2中で3回均質化した。次いで
、この混合物を15.000gで15分間遠心し、そし
て沈澱を廃棄した。上澄み液を100,000gで75
分間沈澱させた。沈澱を1/4体積のSPE緩衝液中に
取り、再び均質化し、次いで再びtoo、000gで6
0分間遠心した。沈澱をその体積の5倍の体積のSPE
緩衝液を使用して取り、均質化し、凍結し、そして−7
8℃において貯蔵した(−酵素溶液)。
トラ酢酸、0.002モルのジチオスレイトール(S
P E)緩衝液pH7,2中で3回均質化した。次いで
、この混合物を15.000gで15分間遠心し、そし
て沈澱を廃棄した。上澄み液を100,000gで75
分間沈澱させた。沈澱を1/4体積のSPE緩衝液中に
取り、再び均質化し、次いで再びtoo、000gで6
0分間遠心した。沈澱をその体積の5倍の体積のSPE
緩衝液を使用して取り、均質化し、凍結し、そして−7
8℃において貯蔵した(−酵素溶液)。
試験のために、試験化合物(または参照物質としてメビ
ノリン)を5容量%のIN NaOHをを添加したジ
メチルホルムアミド中に溶解し、そして酵素の試験にお
いて種々の濃度でlOμaで使用した。化合物を酵素で
37°Cにおいて20分間予備インキュベージタンした
後、試験は開始した。試験混合物は0−0−38Oであ
り、そして4μモルのグルコース6−ホスフェート、1
.1mgのウシ血清アルブミン、2.1μモルのジチオ
スレイトール、0.35μモルのNADP、1単位のグ
ルコース6−ホスフニートデヒドリゲナーゼ、35μモ
ルのKwH,ホスフェートpH732,20μαの酵素
調製物および50ナノモルの100、OOOdpmの3
−ヒドロキシ−3−y’チル−グルタリル補酵素A(グ
ルタリル−3−140)を含有した。
ノリン)を5容量%のIN NaOHをを添加したジ
メチルホルムアミド中に溶解し、そして酵素の試験にお
いて種々の濃度でlOμaで使用した。化合物を酵素で
37°Cにおいて20分間予備インキュベージタンした
後、試験は開始した。試験混合物は0−0−38Oであ
り、そして4μモルのグルコース6−ホスフェート、1
.1mgのウシ血清アルブミン、2.1μモルのジチオ
スレイトール、0.35μモルのNADP、1単位のグ
ルコース6−ホスフニートデヒドリゲナーゼ、35μモ
ルのKwH,ホスフェートpH732,20μαの酵素
調製物および50ナノモルの100、OOOdpmの3
−ヒドロキシ−3−y’チル−グルタリル補酵素A(グ
ルタリル−3−140)を含有した。
37℃において60分間インキュベーションした後、こ
の混合物を遠心し、そして600μαの上澄み液を5−
クロライド100〜200メツシユ(アニオン交換体)
を充填した0、7X4cmのカラムに適用した。カラム
を2mQの蒸留水で洗浄し、そして3mQのアクアゾル
(Aquas。
の混合物を遠心し、そして600μαの上澄み液を5−
クロライド100〜200メツシユ(アニオン交換体)
を充填した0、7X4cmのカラムに適用した。カラム
を2mQの蒸留水で洗浄し、そして3mQのアクアゾル
(Aquas。
l)を展開+洗浄水に添加し、そしてLKBシンチレー
ションカウンター中で計数した。試験において化合物の
に対して阻害%をプロットすることによって、TCso
値を決定した。相対的阻害効能を決定するためIこ、参
照物質メビノリンのIC5s値を1にセットし、そして
試験化合物の同時に決定したIC,。値と比較した。
ションカウンター中で計数した。試験において化合物の
に対して阻害%をプロットすることによって、TCso
値を決定した。相対的阻害効能を決定するためIこ、参
照物質メビノリンのIC5s値を1にセットし、そして
試験化合物の同時に決定したIC,。値と比較した。
新規な化合物は、既知の方法で、例えば、錠剤、被覆し
た錠剤、丸剤、粒剤、エアゾール、シロップ、乳濁液、
懸濁液および溶液に、不活性の無毒の製剤学的に適当な
賦形剤または溶媒を使用して普通の配合物に転化するこ
とができる。これに関して、治療学的に活性な化合物は
、各場合において、全体の混合物の約0.5〜98重量
%、好ましくは1〜90重量%の濃度で、すなわち、適
合する投与量の範囲を達成するために十分である量で存
在すべきである。
た錠剤、丸剤、粒剤、エアゾール、シロップ、乳濁液、
懸濁液および溶液に、不活性の無毒の製剤学的に適当な
賦形剤または溶媒を使用して普通の配合物に転化するこ
とができる。これに関して、治療学的に活性な化合物は
、各場合において、全体の混合物の約0.5〜98重量
%、好ましくは1〜90重量%の濃度で、すなわち、適
合する投与量の範囲を達成するために十分である量で存
在すべきである。
配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および/または賦
形剤で、適当ならば乳化剤および/または分散剤を使用
して、増量することによって調製し、例えば、希釈剤と
して水を使用する場合、適当ならば有機溶媒を補助溶媒
として使用することができる。
形剤で、適当ならば乳化剤および/または分散剤を使用
して、増量することによって調製し、例えば、希釈剤と
して水を使用する場合、適当ならば有機溶媒を補助溶媒
として使用することができる。
述べることのできる補助溶媒の例は、次の通りである:
水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、粉
砕したナツツ/ゴマ油)、アルコール(Mtlf、エチ
ルアルコール、グリセロール)、賦形剤、例えば、粉砕
した天然鉱物(例えば、カオリン、アルミナ、タルク、
チョーク)、粉砕した合成鉱物(例えば、高度tこ分数
したシリカ、シリケート)、11(例えば、スクロース
、ラクトースおよびデキストロース)、乳化剤(例えば
、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪族アルコールエーテル、アルキルホスフェート
およびアリールホスフェート)、分散剤(例えば、リグ
ニン−サルファイド液、メチルセルロース、澱粉および
ポリビニルピロリドン)および滑剤(例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびナトリ
ウムラウリルサルフェート)。
水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、粉
砕したナツツ/ゴマ油)、アルコール(Mtlf、エチ
ルアルコール、グリセロール)、賦形剤、例えば、粉砕
した天然鉱物(例えば、カオリン、アルミナ、タルク、
チョーク)、粉砕した合成鉱物(例えば、高度tこ分数
したシリカ、シリケート)、11(例えば、スクロース
、ラクトースおよびデキストロース)、乳化剤(例えば
、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪族アルコールエーテル、アルキルホスフェート
およびアリールホスフェート)、分散剤(例えば、リグ
ニン−サルファイド液、メチルセルロース、澱粉および
ポリビニルピロリドン)および滑剤(例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびナトリ
ウムラウリルサルフェート)。
投与は普通の方法で、好ましくは経口的に、非経口的に
、経舌的または静脈内に実施例される。
、経舌的または静脈内に実施例される。
経口的投与の場合において、錠剤は、もちろん、また、
添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムを種々の添加剤、例えば、澱粉
、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどと一緒に、
前述の賦形剤に加えて、含有することができる。さらに
、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウ
ムラウリルサルフェートおよびタルクを錠剤形成のため
にさらに使用することができる。水性懸濁液の場合にお
いて、種々の香味増強剤または着色剤を、前述の補助剤
に加えて、活性化合物に添加することができる。
添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムを種々の添加剤、例えば、澱粉
、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどと一緒に、
前述の賦形剤に加えて、含有することができる。さらに
、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウ
ムラウリルサルフェートおよびタルクを錠剤形成のため
にさらに使用することができる。水性懸濁液の場合にお
いて、種々の香味増強剤または着色剤を、前述の補助剤
に加えて、活性化合物に添加することができる。
非経口的投与の場合において、活性化合物の溶液は適当
な液状賦形剤物質を使用して用いることができる。
な液状賦形剤物質を使用して用いることができる。
一般に、有効な結果を活性化するために、静脈内投与に
おいて、約0−001〜1mg/kg体重、好ましくは
約0.01−0.5mg/kg体重の量を投与し、経口
的投与の場合に−おいて、投与■は約0.01=20m
g/kg体重、好ましくは0.1−10mg/kg体重
である。
おいて、約0−001〜1mg/kg体重、好ましくは
約0.01−0.5mg/kg体重の量を投与し、経口
的投与の場合に−おいて、投与■は約0.01=20m
g/kg体重、好ましくは0.1−10mg/kg体重
である。
これにかかわらず、とくに体重または投与の方法、薬物
に対する個々の挙動、配合の方法および投与の時点また
は間隔に依存して、前述の量から逸脱することができる
。
に対する個々の挙動、配合の方法および投与の時点また
は間隔に依存して、前述の量から逸脱することができる
。
こうして、ある場合において、前述の最小量より少ない
量で管理するために十分であるが、他の場合において、
前述の上限を越えなくてはならないことがある。比較的
多い量を投与する場合において、これらをある数の個々
の投与量に1日にわたって分割することが推奨される。
量で管理するために十分であるが、他の場合において、
前述の上限を越えなくてはならないことがある。比較的
多い量を投与する場合において、これらをある数の個々
の投与量に1日にわたって分割することが推奨される。
出発物質
実施例■
(E/Z)−4−カルボキシエチル−5−(4フルオロ
フエニル)−2−メチル−ベント−4エン−3−オン 62g (0,5モル)の4−フルオロベンズアルデヒ
ドおよび79g (0,5モル)のエチルインブチリル
アセテートを、最初に、300mQのインプロパノール
中に導入し、そして40mQのインプロパノール中の2
−812−8lミリモル)のピペリジンおよび1.66
m12 (29ミリモル)の混合物を添加する。この
混合物を室温において48時間撹拌し、真空濃縮し、そ
して残留物を高真空下に蒸留する。
フエニル)−2−メチル−ベント−4エン−3−オン 62g (0,5モル)の4−フルオロベンズアルデヒ
ドおよび79g (0,5モル)のエチルインブチリル
アセテートを、最初に、300mQのインプロパノール
中に導入し、そして40mQのインプロパノール中の2
−812−8lミリモル)のピペリジンおよび1.66
m12 (29ミリモル)の混合物を添加する。この
混合物を室温において48時間撹拌し、真空濃縮し、そ
して残留物を高真空下に蒸留する。
沸点0.5mm; 127℃。
収量:108.7g (理論値の82.3%)。
実施例If
ジエチル1.4−ジヒドロ−2,6−ジイソプロピル−
4−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−35−ジカ
ルポキレート 「 98g (0,371モル)の実施例■からの化合物を
、300m12のエタノール中で58.3g(0,37
1モル)のエチル3−アミノ−4−メチル−ベント−2
−エンエートとともに18時間還流加熱する。この混合
物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させ、そして未反応
の出発物質を高い真空下に130°Cにおいて蒸留によ
り除去する。
4−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−35−ジカ
ルポキレート 「 98g (0,371モル)の実施例■からの化合物を
、300m12のエタノール中で58.3g(0,37
1モル)のエチル3−アミノ−4−メチル−ベント−2
−エンエートとともに18時間還流加熱する。この混合
物を室温に冷却し、溶媒を真空蒸発させ、そして未反応
の出発物質を高い真空下に130°Cにおいて蒸留によ
り除去する。
残留するシロップをn−へキサンとともに撹拌し、そし
て析出した沈澱を吸引濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、
そしてデシケータ−内で乾燥する。
て析出した沈澱を吸引濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、
そしてデシケータ−内で乾燥する。
収率:35g(理論値の23.4%)。
’HNM R(CD Cl s) :δ=1.l−1,
3(m、 18H);4.05−4.25(m、 6H
); 5.0(s、IH); 6.13(s、 IH)
;6.88(m、 2H); 7.2(m、 2H)p
pm。
3(m、 18H);4.05−4.25(m、 6H
); 5.0(s、IH); 6.13(s、 IH)
;6.88(m、 2H); 7.2(m、 2H)p
pm。
実施例III
ジエチル2.6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロ
フェニル)−ピリジン−3,5−ジカルポキレート 3.8g (16,4ミリモル)の2.3−ジクロロ−
5,6−ジジアノーp−ペンゾキノンヲ200mQの塩
化メチレンI)、 A、中の6−6g(16,4ミリモ
ル)の実施例IIから化合物の溶液に添加し、そしてこ
の混合物を室温において1時間撹拌する。次いで、それ
をケイ藻土を通して吸引濾過し、そして塩化メチレン相
を各回300mQの水で3回抽出し、そして硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空濃縮後、残留物をカラムクロマ
トグラフィー(100gのシリカゲル70−230メツ
シユ、13.5cm、酢酸エチル/石油エーテルl:9
を使用する)にかける。
フェニル)−ピリジン−3,5−ジカルポキレート 3.8g (16,4ミリモル)の2.3−ジクロロ−
5,6−ジジアノーp−ペンゾキノンヲ200mQの塩
化メチレンI)、 A、中の6−6g(16,4ミリモ
ル)の実施例IIから化合物の溶液に添加し、そしてこ
の混合物を室温において1時間撹拌する。次いで、それ
をケイ藻土を通して吸引濾過し、そして塩化メチレン相
を各回300mQの水で3回抽出し、そして硫酸マグネ
シウムで乾燥する。真空濃縮後、残留物をカラムクロマ
トグラフィー(100gのシリカゲル70−230メツ
シユ、13.5cm、酢酸エチル/石油エーテルl:9
を使用する)にかける。
収量:5.8g(理論値の87.9%)。
HNMR(CDCl s):δ−0,98(t、 6H
); 1.41(d、12H); 3.1(m、2H
): 4.11(q、4H); 7.04(m。
); 1.41(d、12H); 3.1(m、2H
): 4.11(q、4H); 7.04(m。
28); 7.25(m、2H)ppm0実施例rv
エチル2.6−ジインプロピル−4−(4−フルオロフ
ェニル)−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−カル
ボキレート 21mff1 (80,5ミリモル)のトルエン中の
ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)−ジヒドロア
ルミネートの3.5モルの溶液を、−10°C〜−5℃
において窒素下に、100mQの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の9.2g(23ミリモル)の実施例IIIかもの
化合物の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温におい
て5時間撹拌する。
ェニル)−5−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−カル
ボキレート 21mff1 (80,5ミリモル)のトルエン中の
ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)−ジヒドロア
ルミネートの3.5モルの溶液を、−10°C〜−5℃
において窒素下に、100mQの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の9.2g(23ミリモル)の実施例IIIかもの
化合物の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温におい
て5時間撹拌する。
0°Cに冷却後、loOmQの水を注意して嫡々添加し
、そしてこの混合物を各回100’mffの酢酸エチル
で3回抽出する。−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真
空濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(20
0gのシリカゲル7〇=230メツシユ、+4.5cm
、酢酸エチル/石油エーテル3:7を使用する)にかけ
る。
、そしてこの混合物を各回100’mffの酢酸エチル
で3回抽出する。−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真
空濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(20
0gのシリカゲル7〇=230メツシユ、+4.5cm
、酢酸エチル/石油エーテル3:7を使用する)にかけ
る。
収量:7.2g(理論値の87゜2%)。
’HNMR(CDCIs):δ=0.95(t、 3H
); 1.31(m、 12H); 3.Q5(m、
IH); 3.48(m、 1H); 3−95(q。
); 1.31(m、 12H); 3.Q5(m、
IH); 3.48(m、 1H); 3−95(q。
2H); 4.93(6,28); 7.05〜7.3
1(m、 4H)ppm。
1(m、 4H)ppm。
実施例V
エチル5−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)
−2,6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニ
ル)−ピリジン−3−カルボキレート 2.1g (13,8ミリモル)のt−ブチルジメチル
シリルオキシクロライド、1.8g (27゜5ミリモ
ル)のイミダゾールおよび0.05gの4−ジメチルア
ミノピリジンを、室温において、50m12のジメチル
ホルムアミド中の4.5g (12,5ミリモル)の実
施例IVからの化合物に添加する。この混合物を室温に
おいて一夜撹拌し、200m12の水を添加し、そして
それをIN塩酸でpH3に調節する。この混合物を各回
100mQのエーテルで3回抽出し、−緒にした有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残留物をカラムク
ロマトグラフィー(150gのシリカゲル70−230
メツシユ、14cm、酢酸エチル/石油エーテルl:9
を使用する)にかける。
−2,6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニ
ル)−ピリジン−3−カルボキレート 2.1g (13,8ミリモル)のt−ブチルジメチル
シリルオキシクロライド、1.8g (27゜5ミリモ
ル)のイミダゾールおよび0.05gの4−ジメチルア
ミノピリジンを、室温において、50m12のジメチル
ホルムアミド中の4.5g (12,5ミリモル)の実
施例IVからの化合物に添加する。この混合物を室温に
おいて一夜撹拌し、200m12の水を添加し、そして
それをIN塩酸でpH3に調節する。この混合物を各回
100mQのエーテルで3回抽出し、−緒にした有機相
を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残留物をカラムク
ロマトグラフィー(150gのシリカゲル70−230
メツシユ、14cm、酢酸エチル/石油エーテルl:9
を使用する)にかける。
収量:4.2g(理論値の73.7%)。
’HNMR(CDCIg):δ=0.0(s、 6H)
; 0.9(s。
; 0.9(s。
9H); 1.02Q、 3H); 1.35(in’
、 12H); 3.1(m、 LH);3.47(m
、 IH); 4.03(q、 2H); 4゜4(s
、 2)f); 7.05−7.40(m、 4H)p
pm。
、 12H); 3.1(m、 LH);3.47(m
、 IH); 4.03(q、 2H); 4゜4(s
、 2)f); 7.05−7.40(m、 4H)p
pm。
実施例Vl
3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2,
6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−
5−ヒドロキシメチル−ピリジン9.2mQ (32,
2ミリモル)のトルエン中のナトリウムビス(2−メト
キシエトキシ)−ジヒドロアルミネートの3.5モルの
溶液を、0℃において窒素下、100m12の乾燥テト
ラヒドロフラン中の4.2g (9,2ミリモル)の実
施例Vからの化合物の溶液に添加し、そしてこの混合物
を室温において一夜撹拌する。0℃に冷却後、100m
Qの水を注意して嫡々添加し、そしてこの混合物を各回
100mQのエーテルで3回抽出する。−緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残留物をカラム
クロマトグラフィー(loogのシリカゲル70−23
0メツシユ、−3−5cm、酢酸エチル/石油エーテル
2:8を使用する)にかける。
6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−
5−ヒドロキシメチル−ピリジン9.2mQ (32,
2ミリモル)のトルエン中のナトリウムビス(2−メト
キシエトキシ)−ジヒドロアルミネートの3.5モルの
溶液を、0℃において窒素下、100m12の乾燥テト
ラヒドロフラン中の4.2g (9,2ミリモル)の実
施例Vからの化合物の溶液に添加し、そしてこの混合物
を室温において一夜撹拌する。0℃に冷却後、100m
Qの水を注意して嫡々添加し、そしてこの混合物を各回
100mQのエーテルで3回抽出する。−緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空濃縮する。残留物をカラム
クロマトグラフィー(loogのシリカゲル70−23
0メツシユ、−3−5cm、酢酸エチル/石油エーテル
2:8を使用する)にかける。
収量:2.4g(理論値の60%)。
IHN M R(CD CI り :δ=0.2(s、
6H); 1.11(s。
6H); 1.11(s。
9H); 1.6(m、 12B); 3.7(m、
2H); 4.55(s、 2H);4.65(d、
2H); 7.35−7.55(m、 4H)ppm。
2H); 4.55(s、 2H);4.65(d、
2H); 7.35−7.55(m、 4H)ppm。
実施例Vll
5− (t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2
,6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル)
−ピリジン−3−カルポアルデヒド9H); 1.3
5(m、 12H); 3.5(m、 IH);
33−9(、LH);1.24g (12,4ミリモ
ル)の中性アルミナおよび2.7g (12,4ミリモ
ル)のピリジニウムクロロホルメートを50m+2の塩
化メチレン中の2.7g (6,2ミリモル)の実施例
vrからの化合物の溶液に添加し、そしてこの混合物を
室温において1時間撹拌する。この溶液をケイ藻土を通
して吸引濾過し、次いでこれを200mQの塩化メチレ
ンで洗浄する。塩化メチレン相を真空濃縮し、そして残
留物をカラムクロマトグラフィー(100gのシリカゲ
ル70−230メツシユ、13.5cm、酢aエチル/
石油エーテル2:8を使用する)にかける。
,6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル)
−ピリジン−3−カルポアルデヒド9H); 1.3
5(m、 12H); 3.5(m、 IH);
33−9(、LH);1.24g (12,4ミリモ
ル)の中性アルミナおよび2.7g (12,4ミリモ
ル)のピリジニウムクロロホルメートを50m+2の塩
化メチレン中の2.7g (6,2ミリモル)の実施例
vrからの化合物の溶液に添加し、そしてこの混合物を
室温において1時間撹拌する。この溶液をケイ藻土を通
して吸引濾過し、次いでこれを200mQの塩化メチレ
ンで洗浄する。塩化メチレン相を真空濃縮し、そして残
留物をカラムクロマトグラフィー(100gのシリカゲ
ル70−230メツシユ、13.5cm、酢aエチル/
石油エーテル2:8を使用する)にかける。
収量:2.4gC理論値の60%)。
’HNMR(CDCl2):δ・0.0(s、 6H)
; 0.9(s。
; 0.9(s。
4.38(s、 2H); 7.15−7.35(
m、 4H); 9.8(s、 1)I)ppa
+。
m、 4H); 9.8(s、 1)I)ppa
+。
調製実施例
実施例1
3−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−2,
6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−
5−メトキシイミノメチル−ピリジン 626mg (7,5ミリモル)のO−メチルヒドロキ
シルアミノ塩酸塩および0.6mQ (7゜5ミリモル
)のピリジンを、50rrlのエタノールp、A、中の
2.1g(5ミリモル)の実施例Vllからの溶液に添
加し、そしてこの混合物を1時間還流加熱する。室温に
冷却後、それを回転蒸発器で半分に濃縮する。さらに0
℃に冷却すると析出する結晶を吸引濾過し、そして乾燥
する。
6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−
5−メトキシイミノメチル−ピリジン 626mg (7,5ミリモル)のO−メチルヒドロキ
シルアミノ塩酸塩および0.6mQ (7゜5ミリモル
)のピリジンを、50rrlのエタノールp、A、中の
2.1g(5ミリモル)の実施例Vllからの溶液に添
加し、そしてこの混合物を1時間還流加熱する。室温に
冷却後、それを回転蒸発器で半分に濃縮する。さらに0
℃に冷却すると析出する結晶を吸引濾過し、そして乾燥
する。
収量:1.52g(理論値の66.6%)。
’HNMR(CDCI 3):δ・0.01(s、 6
H); 0.91(s、 9H); 1.48(m、
2H); 3−50(sept、 IH); 3.68
(sept、 IH); 3.89(s、 3H);
4.39C5,2H); 7.10−7.30(m、
4H): 7.82(s、 It()pp+a0実施例
2 2.5−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル
)−3−ヒドロキシメチル−5−メトキシイミノメチル
−ピリジン 3.3mQ (3,3ミリモル)のテトラヒドロフラ
ン中の1モルのテトラブチルアンモニウムフロ7ラン中
の1.5g (3,3ミリモル)の実施例1からの化合
物の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温において1
時間撹拌する。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
反応溶液に添加し、そしてそれを塩化メチレンで数回抽
出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し、次いでシリカゲルを通して濾過する。
H); 0.91(s、 9H); 1.48(m、
2H); 3−50(sept、 IH); 3.68
(sept、 IH); 3.89(s、 3H);
4.39C5,2H); 7.10−7.30(m、
4H): 7.82(s、 It()pp+a0実施例
2 2.5−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル
)−3−ヒドロキシメチル−5−メトキシイミノメチル
−ピリジン 3.3mQ (3,3ミリモル)のテトラヒドロフラ
ン中の1モルのテトラブチルアンモニウムフロ7ラン中
の1.5g (3,3ミリモル)の実施例1からの化合
物の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温において1
時間撹拌する。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
反応溶液に添加し、そしてそれを塩化メチレンで数回抽
出する。−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し、次いでシリカゲルを通して濾過する。
収量: 1.07g (理論値の94.3%)の粗生成
物。
物。
’HNMR(CDCl s):δ・1.22(d、 3
H); 1.27(d、 3H); 3.38(sep
t、、 IH); 3.48(sept、、 IH);
3.72(s、 31(); 4.33(d、 2H)
; 7.0−7.2(m、 4H);7.65(s、
IH)ppm。
H); 1.27(d、 3H); 3.38(sep
t、、 IH); 3.48(sept、、 IH);
3.72(s、 31(); 4.33(d、 2H)
; 7.0−7.2(m、 4H);7.65(s、
IH)ppm。
実施例3
2.6−ジイソプロピル−4−(4−フルオロフェニル
)−5−メトキシイミノメチル−ピリジン−3−カルボ
アルデヒド ルオライドの溶液を、15mQの無水テトラヒド0.6
2g (6,2ミリモル)の中性アルミナおよび1.3
g (6,1ミリモル)のピリジンクロロホルメートを
、50mQの塩化メチレン中の1.05g (3,05
ミリモル)の実施例2からの化合物の溶液に添加し、そ
してこの混合物を室温において1時間撹拌する。それを
ケイ藻土を通して濾過し、次いで200mQの塩化メチ
レンで洗浄する。塩化メチレン相を真空濃縮し、そして
残留物をカラムクロマトグラフィー(loogのシリカ
ゲル70−230メツシユ、メ3.5cm。
)−5−メトキシイミノメチル−ピリジン−3−カルボ
アルデヒド ルオライドの溶液を、15mQの無水テトラヒド0.6
2g (6,2ミリモル)の中性アルミナおよび1.3
g (6,1ミリモル)のピリジンクロロホルメートを
、50mQの塩化メチレン中の1.05g (3,05
ミリモル)の実施例2からの化合物の溶液に添加し、そ
してこの混合物を室温において1時間撹拌する。それを
ケイ藻土を通して濾過し、次いで200mQの塩化メチ
レンで洗浄する。塩化メチレン相を真空濃縮し、そして
残留物をカラムクロマトグラフィー(loogのシリカ
ゲル70−230メツシユ、メ3.5cm。
酢酸エチル/石油エーテル1:9を使用する)にかける
。
。
収量:830mgC理論値の79.6%)。
’ HN M R(CD C13) :δ−1,32(
d、 6H); 3.63(sept、、 IH);
3−84(sept、、 IH); 3.86(s
、 3H);7.1−7.3(m、 4H); 7.7
8(s、 LH); 9.79(s、 IH)pp
m。
d、 6H); 3.63(sept、、 IH);
3−84(sept、、 IH); 3.86(s
、 3H);7.1−7.3(m、 4H); 7.7
8(s、 LH); 9.79(s、 IH)pp
m。
実施例4
(E)−[2,6−ジイソプロピル−4−(4−フルオ
ロフェニル)−5−メトキシイミノメチル−ピリド−3
−−イル 「 30m(lの乾燥テトラヒト07ラン中の750mg
(2,9ミリモル)のジエチル2−(シクロへキシルア
ミノ)ビニルホスフェートを、−5℃において窒素下に
、15mQの乾燥テトラヒドロ7ラン中のllomg
(3,6ミリモル)の80%の純度の水素化ナトリウム
の懸濁液に添加する。
ロフェニル)−5−メトキシイミノメチル−ピリド−3
−−イル 「 30m(lの乾燥テトラヒト07ラン中の750mg
(2,9ミリモル)のジエチル2−(シクロへキシルア
ミノ)ビニルホスフェートを、−5℃において窒素下に
、15mQの乾燥テトラヒドロ7ラン中のllomg
(3,6ミリモル)の80%の純度の水素化ナトリウム
の懸濁液に添加する。
30分後、40mQの乾燥テトラヒドロフラン中の81
0mg (2,4ミリモル)の実施例3からの化合物を
同一温度l:おいて滴々添加し、そしてこの混合物を3
0分間還流加熱する。室温に冷却後、この混合物を20
0rrlの氷水に添加し、そして各回l00m12の酢
酸エチルで3回抽出する。
0mg (2,4ミリモル)の実施例3からの化合物を
同一温度l:おいて滴々添加し、そしてこの混合物を3
0分間還流加熱する。室温に冷却後、この混合物を20
0rrlの氷水に添加し、そして各回l00m12の酢
酸エチルで3回抽出する。
−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして硫酸マグネシウムで乾燥する。真空濃縮後、残留
物を70mQのトルエン中に取り、30mQの水中の4
.5g (3,5ミリモル)のシュウ酸二無水物の溶液
を添加し、そしてこの混合物を30分間還流加熱する。
そして硫酸マグネシウムで乾燥する。真空濃縮後、残留
物を70mQのトルエン中に取り、30mQの水中の4
.5g (3,5ミリモル)のシュウ酸二無水物の溶液
を添加し、そしてこの混合物を30分間還流加熱する。
室温に冷却後、相を9雌し、そして有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して真空濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー
(loogのシリカゲル70−230メツシユ、−3,
5cm、酢酸エチル/石油エーテル11を使用する)に
かける。
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して真空濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー
(loogのシリカゲル70−230メツシユ、−3,
5cm、酢酸エチル/石油エーテル11を使用する)に
かける。
収量=430mg(理論値の48.7%)。
’HNMR(CDCl s):δ・1.32(d、 6
H); 3.32(sept−、IH); 3.61(
sept、、 LH); 3.83(s、 3H);6
.03(dd、 IH); 7.0−7.2(m、 4
H); 7.28(a、 LH);7.77(s、IH
)ppm。
H); 3.32(sept−、IH); 3.61(
sept、、 LH); 3.83(s、 3H);6
.03(dd、 IH); 7.0−7.2(m、 4
H); 7.28(a、 LH);7.77(s、IH
)ppm。
実施例5
メチル(E)−7−[2,6−ジイソプロピル−4−(
4−フルオロフェニル)−5〜メトキシイミノメチル−
ピリド−3−イルコー5−ヒドロキシー3−オキソ−ヘ
プト−6−エノエート5r+lの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の0.I8mQ (1,65ミリモル)のメチル
アセトアセテートを、−5°Cにおいて窒素下に、10
mQの乾燥テトラヒドロ7ラン中の67mg (2,2
ミリモル)の80%の純度の水素化ナトリウムの懸濁液
に添加する。15分後、1.(l1mff (1,6
5ミリモル)のn−ヘキサン中の15%強度のブチルリ
チウムを同一温度において滴々添加し、次いでこの混合
物を15分間撹拌する。次いで、lOm(2の乾燥テト
ラヒドロフラン中の410mg(1,1ミリモル)の実
施例4からの化合物を添加し、そしてこの混合物を一5
℃において30分間撹拌する。Q、3mQの氷酢酸を注
意して反応溶液に添加し、それを100m(2の水で希
釈し、そしてこの混合物を各回100rrlのエーテル
で3回抽出する。−緒にした有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして真空濃縮する。残留物をシリカゲルを通して濾過
する(溶媒:酢酸エチル/石油エーテル1 : l)。
4−フルオロフェニル)−5〜メトキシイミノメチル−
ピリド−3−イルコー5−ヒドロキシー3−オキソ−ヘ
プト−6−エノエート5r+lの乾燥テトラヒドロフラ
ン中の0.I8mQ (1,65ミリモル)のメチル
アセトアセテートを、−5°Cにおいて窒素下に、10
mQの乾燥テトラヒドロ7ラン中の67mg (2,2
ミリモル)の80%の純度の水素化ナトリウムの懸濁液
に添加する。15分後、1.(l1mff (1,6
5ミリモル)のn−ヘキサン中の15%強度のブチルリ
チウムを同一温度において滴々添加し、次いでこの混合
物を15分間撹拌する。次いで、lOm(2の乾燥テト
ラヒドロフラン中の410mg(1,1ミリモル)の実
施例4からの化合物を添加し、そしてこの混合物を一5
℃において30分間撹拌する。Q、3mQの氷酢酸を注
意して反応溶液に添加し、それを100m(2の水で希
釈し、そしてこの混合物を各回100rrlのエーテル
で3回抽出する。−緒にした有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして真空濃縮する。残留物をシリカゲルを通して濾過
する(溶媒:酢酸エチル/石油エーテル1 : l)。
収量:490mg(理論値の91.6%)。
’HNMR(CDCl2):δJ、25(m、 6H)
; 2.47(m、 2H); 3.29(sept、
、 IH); 3.42(s、 2H); 3.58(
sept、、 IH); 3.75(s、 3H);
3.82(s、 3H); 4.51(m、 IH);
5−38(dd、 IH); 6.36(d、 IH
); 7.Q−7,2(ITl、 4H); 7.77
(8,11)ppm。
; 2.47(m、 2H); 3.29(sept、
、 IH); 3.42(s、 2H); 3.58(
sept、、 IH); 3.75(s、 3H);
3.82(s、 3H); 4.51(m、 IH);
5−38(dd、 IH); 6.36(d、 IH
); 7.Q−7,2(ITl、 4H); 7.77
(8,11)ppm。
実施例6
メチル エリスロー(E)−7−[2,6−ジイソプロ
ピル−4−(4−フルオロフェニル)−5メトキシイミ
ノメチル−ピリド−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ
−ヘプト−6−エノエート1.2m<+ (1,2ミ
リモル)のテトラヒドロフラン中の1モルのトエチルポ
ラン溶液を、室温において、10m+2の乾燥トエチル
ポラン中の470mg(Iミリモル)の実施例5からの
化合物の溶液に添加し、空気をこの溶液に5分間通過さ
せ、そしてこの混合物を一36℃の内部温度に冷却する
。46mg (1,2ミリモル)のホウ水素化ナトリウ
ムおよび、ゆっくり、0.8m12のメタノールを添加
し、この混合物を一30℃において30分間撹拌し、次
いで3ml+の30%強度の過酸化水素および10mα
の水の混合物を添加する。この間温度をO′Cに上昇さ
せ、次いでこの混合物をさらに30分間撹拌する。この
混合物を各回70mQの酢酸エチルで3回抽出し、そし
て−緒にした有機相を1回各々飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。
ピル−4−(4−フルオロフェニル)−5メトキシイミ
ノメチル−ピリド−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ
−ヘプト−6−エノエート1.2m<+ (1,2ミ
リモル)のテトラヒドロフラン中の1モルのトエチルポ
ラン溶液を、室温において、10m+2の乾燥トエチル
ポラン中の470mg(Iミリモル)の実施例5からの
化合物の溶液に添加し、空気をこの溶液に5分間通過さ
せ、そしてこの混合物を一36℃の内部温度に冷却する
。46mg (1,2ミリモル)のホウ水素化ナトリウ
ムおよび、ゆっくり、0.8m12のメタノールを添加
し、この混合物を一30℃において30分間撹拌し、次
いで3ml+の30%強度の過酸化水素および10mα
の水の混合物を添加する。この間温度をO′Cに上昇さ
せ、次いでこの混合物をさらに30分間撹拌する。この
混合物を各回70mQの酢酸エチルで3回抽出し、そし
て−緒にした有機相を1回各々飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する。
残留物をカラムクロマトグラフィー(80gのシリカゲ
ル230−400メツシユ、12.5cm。
ル230−400メツシユ、12.5cm。
酢酸エチル/石油エーテル1:1を使用する)にかける
。
。
収量:200mg(理論値の41.1%)。
’HNMR(CDCI り:δ□1.25(n+、 1
2H); 1.43(m、 2H); 2.42(m、
2H); 3.32(sept、、 IH); 3.
58(+n、 IH); 3.73(s、 3H);
3.81(s、 3H); 4.08(m、 IH);
4.32(m、 LH); 5.28(dd、 IH
); 6.33(d、 1H);7.0−7.1(m、
4H); 7.77(s、 IH)ppm。
2H); 1.43(m、 2H); 2.42(m、
2H); 3.32(sept、、 IH); 3.
58(+n、 IH); 3.73(s、 3H);
3.81(s、 3H); 4.08(m、 IH);
4.32(m、 LH); 5.28(dd、 IH
); 6.33(d、 1H);7.0−7.1(m、
4H); 7.77(s、 IH)ppm。
実施例7
ナトリウム エリスロー(E)−7−[2,6−ジイソ
プロピル−4−(4−フルオロフェニル)=5−メトキ
シイミノメチル−ピリド−3−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシ−ヘプト−6−エノエート 150m12 (0,3ミリモル)の実施例6がらの
化合物を10mQのテトラヒト07ラン中に溶解し、そ
して3mQの0.IN水酸化ナトリウム溶液を添加する
。1時間後、テトラヒドロフランを真空ストリビングし
、そして水性残留物を凍結乾燥する。
プロピル−4−(4−フルオロフェニル)=5−メトキ
シイミノメチル−ピリド−3−イル〕−3,5−ジヒド
ロキシ−ヘプト−6−エノエート 150m12 (0,3ミリモル)の実施例6がらの
化合物を10mQのテトラヒト07ラン中に溶解し、そ
して3mQの0.IN水酸化ナトリウム溶液を添加する
。1時間後、テトラヒドロフランを真空ストリビングし
、そして水性残留物を凍結乾燥する。
収量:143mg(理論値の97%)。
’HNMR(CDC] 3):δ=0.89(m、 I
H); 1.22(m、 12H); 1.32(m
、 18); 1.27(dd、 IH); 1.95
(dd。
H); 1.22(m、 12H); 1.32(m
、 18); 1.27(dd、 IH); 1.95
(dd。
IH); 3.31(s、 3H); 3.38(se
pt、、 IH); 3.52(sept、、 lH)
; 44−03(、IH); 4.49(m、 IH)
; 5.31(dd、 IH); 6.18(d、 I
H); 7.0−7.3(m、 4H); 7.78(
s、IH)ppm。
pt、、 IH); 3.52(sept、、 lH)
; 44−03(、IH); 4.49(m、 IH)
; 5.31(dd、 IH); 6.18(d、 I
H); 7.0−7.3(m、 4H); 7.78(
s、IH)ppm。
実施例8
トランス−(E)−6−[2−(2,6−ジイソプロピ
ル−4−(4−フルオロフェニル)−3−メトキンイミ
ノメチル−ピリド−5−イル)−エチニル]−3.4,
5.6−チトラヒドロー4−ヒドロキシ−2H−ピラン
−2−オン 40mg (0,08ミリモル)の実施例6からの化合
物を10mQのテトラヒドロ7ラン中に溶解し、0.8
m4 (0,08ミリモル)の0. IN水酸化ナ
トリウム溶液を添加した後、この混合物を室温において
1時間撹拌する。次いで、それを10m12の氷で希釈
し、IN塩酸でpH4,4に調節し、そして塩化メチレ
ンで数回抽出する。
ル−4−(4−フルオロフェニル)−3−メトキンイミ
ノメチル−ピリド−5−イル)−エチニル]−3.4,
5.6−チトラヒドロー4−ヒドロキシ−2H−ピラン
−2−オン 40mg (0,08ミリモル)の実施例6からの化合
物を10mQのテトラヒドロ7ラン中に溶解し、0.8
m4 (0,08ミリモル)の0. IN水酸化ナ
トリウム溶液を添加した後、この混合物を室温において
1時間撹拌する。次いで、それを10m12の氷で希釈
し、IN塩酸でpH4,4に調節し、そして塩化メチレ
ンで数回抽出する。
−緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真
空濃縮する。残留物を20m0の無水トルエン中に溶解
し、5gのモレキュラーシーブ4人を添加した後、この
溶液を一夜還流加熱する。次いで、モレキュラーシーブ
を濾過し、モして濾液を短いシリカゲルカラムを通して
濾過する(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル1:1)
。
空濃縮する。残留物を20m0の無水トルエン中に溶解
し、5gのモレキュラーシーブ4人を添加した後、この
溶液を一夜還流加熱する。次いで、モレキュラーシーブ
を濾過し、モして濾液を短いシリカゲルカラムを通して
濾過する(溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル1:1)
。
収量:21.1mg(理論値の58.1%)。
’ HN M R(CD CI s) :δ=1.28
(m、 12H); 1.41.9(m、 2H);
22−6(、2H); 3.31(sept、、 IH
); 3−57(sept、、 IH); 3.82(
s、 3H); 4.18(m、 IH); 5.08
(m、 IH) 5.32(dd、 IH); 6.4
2(d、 IH); 7.0−7.2(m。
(m、 12H); 1.41.9(m、 2H);
22−6(、2H); 3.31(sept、、 IH
); 3−57(sept、、 IH); 3.82(
s、 3H); 4.18(m、 IH); 5.08
(m、 IH) 5.32(dd、 IH); 6.4
2(d、 IH); 7.0−7.2(m。
4H); 7.77(s、 18)ppm0実施例9
3−ベンジルオキソイミノメチル−5−t−ブチルメチ
ルシリルオキシメチル−2,6−ジイソプロピル−4−
(4−フルオロフェニル)−ピリジン エート 標題化合物は、2.1g(5ミリモル)の実施例V■■
からの化合物および922.5mg (7゜5ミリモル
)のベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩から、実施例1
におけるようにして得られる。
ルシリルオキシメチル−2,6−ジイソプロピル−4−
(4−フルオロフェニル)−ピリジン エート 標題化合物は、2.1g(5ミリモル)の実施例V■■
からの化合物および922.5mg (7゜5ミリモル
)のベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩から、実施例1
におけるようにして得られる。
収量: 1.55mg (理論値の57%)。
HNMR(CDCIり:δ:0.01(s、 6H);
0.91(s、 9H); 1.28(d、 6H)
; 1.39(d、 6H); 33−50(。
0.91(s、 9H); 1.28(d、 6H)
; 1.39(d、 6H); 33−50(。
2H); 4.37(s、 2H); 5.13(s、
2H); 7.0−7.5(m、9H);7.87(s
、 IH)ppm。
2H); 7.0−7.5(m、9H);7.87(s
、 IH)ppm。
実施例10
メチル エリスロー(E)−7−[5−ベンジルオキシ
イミノメチル−2,6−ジイソプロピル−4−(4−フ
ルオロフェニル)−ピリド−3−イル]−3,5−ジヒ
ドロキシ−ヘプト−6−二ノ実施例1Oは実施例9の化
合物から、実施例2〜6の反応におけるようにして調製
する。
イミノメチル−2,6−ジイソプロピル−4−(4−フ
ルオロフェニル)−ピリド−3−イル]−3,5−ジヒ
ドロキシ−ヘプト−6−二ノ実施例1Oは実施例9の化
合物から、実施例2〜6の反応におけるようにして調製
する。
’ HN M R(CD CI s) :δ=1.26
(m、 12H); 1.42(m、 2H); 2.
43(m、 2H); 3.31(sept、、 IH
); 3.44(sept、、 IH); 3−72(
s、 3H); 44−08(、IH); 44−30
(、IH); 5.05(s、 2H); 5.26(
dd、 IH); 6.30(d。
(m、 12H); 1.42(m、 2H); 2.
43(m、 2H); 3.31(sept、、 IH
); 3.44(sept、、 IH); 3−72(
s、 3H); 44−08(、IH); 44−30
(、IH); 5.05(s、 2H); 5.26(
dd、 IH); 6.30(d。
IH); 6.98(m、 4H); 7.2−7.4
(m、 5H); 7.82(s、 IH)pprn。
(m、 5H); 7.82(s、 IH)pprn。
実施例11
3−t−ブトキシイミノフチルー5−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル−2,6−ジイソプロピル−4−
(4−フルオロフェニル)−ヒリジイル1 3,5−ジヒドロキシ−ヘプト−6−エノエート 標題化合物は、2.1g(5ミリモル)の実施例VII
からの化合物および941mg (7,5ミリモル)の
o−t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、実施例
1におけるようにして得られる。
ルシリルオキシメチル−2,6−ジイソプロピル−4−
(4−フルオロフェニル)−ヒリジイル1 3,5−ジヒドロキシ−ヘプト−6−エノエート 標題化合物は、2.1g(5ミリモル)の実施例VII
からの化合物および941mg (7,5ミリモル)の
o−t−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、実施例
1におけるようにして得られる。
収量:770mg(理論値の30.8%)。
’HN M R(CD CI 3) :δ=0.0(s
、 6H); 0.89(S。
、 6H); 0.89(S。
9H); 1.28(s、 9H); 1.40(m、
6H); 3.48(sept、。
6H); 3.48(sept、。
LH); 3.63(sept、、 IH); 4−3
7(s、 2H); 7.1−7’、3(m。
7(s、 2H); 7.1−7’、3(m。
4H); 7.82(s、 IH)ppm。
実施例12
メチル エリスロー(E)−7−[5−t−ブチルオキ
シイミノメチル−2,6−ジイソプロピル−4−(4−
フルオロフェニル)−ピリド−3−実施例12は実施例
11の化合物から、実施例2〜6の反応におけるように
して調製する。
シイミノメチル−2,6−ジイソプロピル−4−(4−
フルオロフェニル)−ピリド−3−実施例12は実施例
11の化合物から、実施例2〜6の反応におけるように
して調製する。
’HNMR(CDC11):δ=1.11−1−3(、
21H);1.42(m、 2H); 2.42(m、
2H); 3.32(sept、、 IH);3.5
3(sept、、 IH); 3.73(s、 3H)
; 4.08(m、 IH)i4.30(m、 IH)
; 5.28(dd、 LH); 6.31(d、 I
H); 7.0−7.1(m、 4H); 7.78(
s、 IH)ppm。
21H);1.42(m、 2H); 2.42(m、
2H); 3.32(sept、、 IH);3.5
3(sept、、 IH); 3.73(s、 3H)
; 4.08(m、 IH)i4.30(m、 IH)
; 5.28(dd、 LH); 6.31(d、 I
H); 7.0−7.1(m、 4H); 7.78(
s、 IH)ppm。
本発明の主な特徴および態様は、次の通り、である。
11一般式
式中、
R1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜1
0個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜10個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていてもよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜lO個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R1は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
10個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R6は6〜10個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R′は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R′は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH,−CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類。
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜1
0個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜10個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていてもよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜lO個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R1は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
10個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R6は6〜10個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R′は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R′は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH,−CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類。
2、式中、
R1はフェニルであり、前記フェニルは、フッ素、塩素
、臭素、ヒドロキシル、各場合において8までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたはア
ルコキシからなる系列からの同一もしくは異なる置換基
によるか、あるいはフェノキシにより−または二置換さ
れていてもよく、 R2はフェニルであり、前記フェニルは、フッ素、塩素
、臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基に
よるか、あるいは各場合において6個までの個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−
または二置換されていてもよいか、あるいは R2は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、フェニルまた
は6個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換さ
れていてもよいか、あるいはR2は式−OR’の基であ
り、ここで R5は水素または6個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはフェ
ニルにより置換されていてもよいか、あるいは Reはフェニルであり、前記フェニルは各場合において
6個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ
により置換されていてもよく、R3はシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで
あるか、あるいは R3はフェニルであり、前記フェニルはフッ素、塩素、
臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基によ
るか、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより−または二置換されてい
てもよいか、あるいはR3は8個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アル
キルは式−OR’の基により置換されていてもよく、こ
こで R8は前述の意味を有し、 R4は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいはR4はシクロプロピ
ル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、 Xは式−CH2−CH2−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであるか、あ
るいは R7はフェニルまたはカチオンである、上記第1項記載
の弐〇のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類。
、臭素、ヒドロキシル、各場合において8までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルまたはア
ルコキシからなる系列からの同一もしくは異なる置換基
によるか、あるいはフェノキシにより−または二置換さ
れていてもよく、 R2はフェニルであり、前記フェニルは、フッ素、塩素
、臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基に
よるか、あるいは各場合において6個までの個の炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−
または二置換されていてもよいか、あるいは R2は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、フェニルまた
は6個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換さ
れていてもよいか、あるいはR2は式−OR’の基であ
り、ここで R5は水素または6個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはフェ
ニルにより置換されていてもよいか、あるいは Reはフェニルであり、前記フェニルは各場合において
6個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ
により置換されていてもよく、R3はシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで
あるか、あるいは R3はフェニルであり、前記フェニルはフッ素、塩素、
臭素からなる系列からの同一もしくは異なる置換基によ
るか、あるいは6個までの炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルにより−または二置換されてい
てもよいか、あるいはR3は8個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アル
キルは式−OR’の基により置換されていてもよく、こ
こで R8は前述の意味を有し、 R4は8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであるか、あるいはR4はシクロプロピ
ル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、 Xは式−CH2−CH2−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルであるか、あ
るいは R7はフェニルまたはカチオンである、上記第1項記載
の弐〇のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類。
3、式中、
R1まフェニルであり、前記フェニルは、フッ素、塩素
、4までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはフェノキシにより置換されていてもよく
、 R2は式−OR’の基であり、ここで Rsは水素、ベンジルまたは4個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は R5はフェニルであるか、あるいは R3はシクロプロピルまたはフェニルであるか、あるい
は R3は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の基
により置換されていてもよく、ここで R5は前述の意味を有し、 R′は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはシクロプロピルであり、 Xは−CH−CH−の基であり、そしてRは式 %式% R6は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、そして R7は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、(−ブチルまたはベンジルであ
るか、あるいは R7はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムまたはアンモニウムのイオンである、 上記第1項記載の式Iのイミノ置換ピリジン類およびそ
れらの塩類。
、4までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたはフェノキシにより置換されていてもよく
、 R2は式−OR’の基であり、ここで Rsは水素、ベンジルまたは4個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであるか、あるい
は R5はフェニルであるか、あるいは R3はシクロプロピルまたはフェニルであるか、あるい
は R3は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の基
により置換されていてもよく、ここで R5は前述の意味を有し、 R′は6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはシクロプロピルであり、 Xは−CH−CH−の基であり、そしてRは式 %式% R6は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチルまたはt−ブチルであり、そして R7は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、(−ブチルまたはベンジルであ
るか、あるいは R7はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムまたはアンモニウムのイオンである、 上記第1項記載の式Iのイミノ置換ピリジン類およびそ
れらの塩類。
4、病気を防除するための上記第1〜3項のいずれかに
記載のイミノ置換ピリジン類。
記載のイミノ置換ピリジン類。
5、一般式
式中、
R1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜1
0個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜lO個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていてもよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
10個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜IO個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチ
ルシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜lO個の炭素原子を有するアリールテアリ、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式=OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R5は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8(Iilの炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、 Xは式−CH2−CH2−または−CH=CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R1は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜lO個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンであり、そして XおよびRは前述の意味を有する、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類を調製する
方法であって、一般式 式中、 R1,R2、R3、R4、XおよびRは前述の意味を有
し、そして R6はアルキルである、 のケトンを還元し、酸を調製する場合におl/1て、エ
ステルを加水分解し、ラクトンを調製する場合において
、カルボン酸を環化し、塩を調製する場合において、前
記エステルまたはラクトンを力a水分解し、エチレン化
合物(X= CH2CH2)を調製する場合において
、エテン化合物(X−−CH=CH−)を普通の方法に
より水素化し、そして、適当ならば、異性体を分離する
、ことを特徴とする、方法。
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜1
0個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜lO個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていてもよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
10個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜IO個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチ
ルシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜lO個の炭素原子を有するアリールテアリ、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式=OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R5は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8(Iilの炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、 Xは式−CH2−CH2−または−CH=CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R1は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜lO個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンであり、そして XおよびRは前述の意味を有する、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類を調製する
方法であって、一般式 式中、 R1,R2、R3、R4、XおよびRは前述の意味を有
し、そして R6はアルキルである、 のケトンを還元し、酸を調製する場合におl/1て、エ
ステルを加水分解し、ラクトンを調製する場合において
、カルボン酸を環化し、塩を調製する場合において、前
記エステルまたはラクトンを力a水分解し、エチレン化
合物(X= CH2CH2)を調製する場合において
、エテン化合物(X−−CH=CH−)を普通の方法に
より水素化し、そして、適当ならば、異性体を分離する
、ことを特徴とする、方法。
6、上記第1項記載の少なくとも1種のイミノ置換ピリ
ジン類を含有する薬物。
ジン類を含有する薬物。
7、上記第1項記載のイミノ置換ピリジン類を、必要に
応じて普通の補助剤および賦形剤の助けにより、投与に
適当な形態にすることを特徴とする、上記第6項記載の
薬物の調製方法。
応じて普通の補助剤および賦形剤の助けにより、投与に
適当な形態にすることを特徴とする、上記第6項記載の
薬物の調製方法。
8、薬物の調製のための上記第1項記載のイミノ置換ピ
リジン類の使用。
リジン類の使用。
9、高リポタンパク血症、リポタンパク血症、アテロー
ム性動脈硬化症の処置のためのおよび血液中のコレステ
ロール含量を低下するための薬物の調製のための上記第
1項記載のイミノ置換ピリジン類の使用。
ム性動脈硬化症の処置のためのおよび血液中のコレステ
ロール含量を低下するための薬物の調製のための上記第
1項記載のイミノ置換ピリジン類の使用。
lO1病気を防除するための上記第1項記載のイミノ置
換ピリジン類の使用。
換ピリジン類の使用。
11一般式
式中、
R1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜l
O個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜IO個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていて、もよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜lO個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R8は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
lO個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜10個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜lO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R5は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH2−CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜lO個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のケトン。
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列から
の同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜l
O個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ないし
三置換されていてもよく、R2は6〜IO個の炭素原子
を有するアリールであり、前記アリールは、各場合にお
いて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系列
からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置換
されていて、もよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜lO個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されてい
てもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R8は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
lO個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜10個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜lO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R5は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH2−CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜lO個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のケトン。
12、一般式
式中、
R1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校鎖状のアルキルまt;はアルコキシからなる系列か
らの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜
10個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ない
し三置換されていてもよく、R2は6〜10個の炭素原
子を有するアリールであり、前記アリールは、各場合に
おいて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系
列からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置
換されていてもよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜lO個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原°子を有するアルコキシにより置換されて
いてもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R8は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
IO個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜lO個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜lO例の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R1は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH2−CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のケトンを調製する方法であって、一般式式中、 R′、R2、R3およびR4は前述の意味を有する、 のアルデヒドを、不活性溶媒中で、一般式%式%() 式中、 R6は前述の意味を有する、 のアセト酢酸のエステルと塩基の存在下に反応させるこ
とを特徴とする特許
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、各
場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分校鎖状のアルキルまt;はアルコキシからなる系列か
らの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜
10個の炭素原子を有するアリールオキシにより−ない
し三置換されていてもよく、R2は6〜10個の炭素原
子を有するアリールであり、前記アリールは、各場合に
おいて8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる系
列からの同一もしくは異なる置換基により−ないし三置
換されていてもよいか、あるいは R2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜lO個
の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8個
までの炭素原°子を有するアルコキシにより置換されて
いてもよいか、あるいは R2は式−OR’の基であり、ここで R8は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6〜
IO個の炭素原子を有するアリールにより置換されてい
てもよいか、あるいは R5は6〜lO個までの炭素原子を有するアリールであ
り、前記アリールは各場合において8個までの炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメト
キシにより置換されていてもよく、 R3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
るか、あるいは R3は6〜lO例の炭素原子を有するアリールであり、
前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もしく
は異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより−な
いし三置換されていてもよいか、あるいは R3は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは式−OR’の
基により置換されていてもよく、ここで R1は前述の意味を有し、 R4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
り、 Xは式−CH2−CH,−または−CH−CH−の基で
あり、そして Rは式 %式% R6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アルキ
ルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるいは R7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたはカ
チオンである、 のケトンを調製する方法であって、一般式式中、 R′、R2、R3およびR4は前述の意味を有する、 のアルデヒドを、不活性溶媒中で、一般式%式%() 式中、 R6は前述の意味を有する、 のアセト酢酸のエステルと塩基の存在下に反応させるこ
とを特徴とする特許
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 R^1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、
各場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列か
らの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜
10個の炭素原子を有するアリールオキシにより一ない
し三置換されていてもよく、R^2は6〜10個の炭素
原子を有するアリールであり、前記アリールは、各場合
において8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基により一ないし三
置換されていてもよいか、あるいは R^2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10
個の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8
個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^2は式−OR^5の基であり、ここで R^5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6
〜10個の炭素原子を有するアリールにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^5は6〜10個までの炭素原子を有するアリールで
あり、前記アリールは各場合において8個までの炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメ
トキシにより置換されていてもよく、 R^3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あるか、あるいは R^3は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もし
くは異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより一
ないし三置換されていてもよいか、あるいはR^3は1
0個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルは式−OR^5の基によ
り置換されていてもよく、ここで R^5は前述の意味を有し、 R^4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R^4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、 Xは式−CH_2−CH_2−または−CH=CH−の
基であり、そして Rは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ の基であり、ここで R^6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R^7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アル
キルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるい
は R^7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたは
カチオンである、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類。 2、病気を防除するための上記第1項記載のイミノ置換
ピリジン類。 3、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 R^1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、
各場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列か
らの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜
10個の炭素原子を有するアリールオキシにより一ない
し三置換されていてもよく、R^2は6〜10個の炭素
原子を有するアリールであり、前記アリールは、各場合
において8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基により一ないし三
置換されていてもよいか、あるいは R^2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10
個の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8
個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^2は式−OR^5の基であり、ここで R^5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6
〜10個の炭素原子を有するアリールにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^5は6〜10個までの炭素原子を有するアリールで
あり、前記アリールは各場合において8個までの炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメ
トキシにより置換されていてもよく、 R^3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あるか、あるいは R^3は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もし
くは異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより一
ないし三置換されていてもよいか、あるいはR^3は1
0個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルは式−OR^5の基によ
り置換されていてもよく、ここで R^5は前述の意味を有し、 R^4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R^4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、 Xは式−CH_2−CH_2−または−CH=CH−の
基であり、そして Rは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ の基であり、ここで R^6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R^7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アル
キルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるい
は R^7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたは
カチオンであり、そして XおよびRは前述の意味を有する、 のイミノ置換ピリジン類およびそれらの塩類を調製する
方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) 式中、 R^1、R^2、R^3、R^4、XおよびRは前述の
意味を有し、そして R^8はアルキルである、 のケトンを還元し、酸を調製する場合において、エステ
ルを加水分解し、ラクトンを調製する場合において、カ
ルボン酸を環化し、塩を調製する場合において、前記エ
ステルまたはラクトンを加水分解し、エチレン化合物(
X=−CH_2−CH_2−)を調製する場合において
、エテン化合物(X=−CH=CH−)を普通の方法に
より水素化し、そして、適当ならば、異性体を分離する
、ことを特徴とする、方法。 4、上記第1項記載の少なくとも1種のイミノ置換ピリ
ジン類を含有する薬物。 5、高リポタンパク血症、リポタンパク血症、アテロー
ム性動脈硬化症の処置のためのおよび血液中のコレステ
ロール含量を低下するための薬物の調製のための上記第
1項記載のイミノ置換ピリジン類の使用。 6、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) 式中、 R^1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、
各場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列か
らの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜
10個の炭素原子を有するアリールオキシにより一ない
し三置換されていてもよく、R^2は6〜10個の炭素
原子を有するアリールであり、前記アリールは、各場合
において8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基により一ないし三
置換されていてもよいか、あるいは R^2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10
個の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8
個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^2は式−OR^5の基であり、ここで R^5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6
〜10個の炭素原子を有するアリールにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^5は6〜10個までの炭素原子を有するアリールで
あり、前記アリールは各場合において8個までの炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメ
トキシにより置換されていてもよく、 R^3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あるか、あるいは R^3は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もし
くは異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより一
ないし三置換されていてもよいか、あるいはR^3は1
0個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルは式−OR^5の基によ
り置換されていてもよく、ここで R^5は前述の意味を有し、 R^4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R^4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、 Xは式−CH_2−CH_2−または−CH=CH−の
基であり、そして Rは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ の基であり、ここで R^6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R^7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アル
キルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるい
は R^7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたは
カチオンである、 のケトン。 7、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) 式中、 R^1は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、
各場合において8までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシからなる系列か
らの同一もしくは異なる置換基によるか、あるいは6〜
10個の炭素原子を有するアリールオキシにより一ない
し三置換されていてもよく、R^2は6〜10個の炭素
原子を有するアリールであり、前記アリールは、各場合
において8個までの個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基により一ないし三
置換されでいてもよいか、あるいは R^2は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは、6〜10
個の炭素原子を有するアリール、ヒドロキシルまたは8
個までの炭素原子を有するアルコキシにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^2は式−OR^5の基であり、ここで R^5は水素または8個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルは6
〜10個の炭素原子を有するアリールにより置換されて
いてもよいか、あるいは R^5は6〜10個までの炭素原子を有するアリールで
あり、前記アリールは各場合において8個までの炭素原
子を有するアルキルまたはアルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメ
トキシにより置換されていてもよく、 R^3は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あるか、あるいは R^3は6〜10個の炭素原子を有するアリールであり
、前記アリールはハロゲンからなる系列からの同一もし
くは異なる置換基によるか、あるいは8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより一
ないし三置換されていてもよいか、あるいはR^3は1
0個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルは式−OR^5の基によ
り置換されていてもよく、ここで R^5は前述の意味を有し、 R^4は10個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであるか、あるいは R^4は3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、 Xは式−CH_2−CH_2−または−CH=CH−の
基であり、そして Rは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ の基であり、ここで R^6は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、そして R^7は水素または10個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、ここで前記アル
キルはフェニルにより置換されていてもよいか、あるい
は R^7は6〜10個の炭素原子を有するアリールまたは
カチオンである、 のケトンを調製する方法であって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) 式中、 R^1、R^2、R^3およびR^4は前述の意味を有
する、 のアルデヒドを、不活性溶媒中で、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(X) 式中、 R^8は前述の意味を有する、 のアセト酢酸のエステルと反応させることを特徴とする
方法。
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