JPH02752A - ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
ヒドロキサム酸誘導体Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因す
る疾患の予防・治療に用いることができる。
る疾患の予防・治療に用いることができる。
従来の技術
リポキシゲナーゼ(EC,1,13,11,12)は血
小板、白血球、リンパ球などに存在し、多価不飽和脂肪
酸く特にアラキドン1%!2)をヒドロペルオキシ酸へ
変換する酵素である。リポキシゲナーゼによるヒドロペ
ルオキシ基のアラキドン酸への導入部位は、5位、8位
、9位、11位、12位、15位が知られている。たと
えば、血小板に多く存在するりポキシゲナーゼは、アラ
キドン酸の12位をヒドロペルオキシ化する12−リポ
キシゲナーゼであり、白血球には5−リポキシゲナーゼ
や15−リポキシゲナーゼの存在が報告されている。リ
ポキシゲナーゼによりアラキドン酸から生成するヒドロ
ペルオキシエイコサテトラエン酸は不安定で、ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸へと変換される。
小板、白血球、リンパ球などに存在し、多価不飽和脂肪
酸く特にアラキドン1%!2)をヒドロペルオキシ酸へ
変換する酵素である。リポキシゲナーゼによるヒドロペ
ルオキシ基のアラキドン酸への導入部位は、5位、8位
、9位、11位、12位、15位が知られている。たと
えば、血小板に多く存在するりポキシゲナーゼは、アラ
キドン酸の12位をヒドロペルオキシ化する12−リポ
キシゲナーゼであり、白血球には5−リポキシゲナーゼ
や15−リポキシゲナーゼの存在が報告されている。リ
ポキシゲナーゼによりアラキドン酸から生成するヒドロ
ペルオキシエイコサテトラエン酸は不安定で、ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸へと変換される。
リポキシゲナーゼによって生成するこれらの脂肪酸およ
びその生体内代謝産物は、いずれも種々の生理的作用を
示すことが近年明らかとなってきた。たとえば、アナフ
ィラキシ−を起こしたモルモットの肺や喘息発作時、ヒ
トの肺で作られ、気管支平滑筋をゆっくりと強く収縮さ
せる物質(slow reacting 5ubsta
nce of anaphylaxis)の本体は、ア
ラキドン酸から5−リポキシゲナーゼを介して代謝生成
されるロイコトリエンC,D、E。
びその生体内代謝産物は、いずれも種々の生理的作用を
示すことが近年明らかとなってきた。たとえば、アナフ
ィラキシ−を起こしたモルモットの肺や喘息発作時、ヒ
トの肺で作られ、気管支平滑筋をゆっくりと強く収縮さ
せる物質(slow reacting 5ubsta
nce of anaphylaxis)の本体は、ア
ラキドン酸から5−リポキシゲナーゼを介して代謝生成
されるロイコトリエンC,D、E。
Fであることが明らかにされた〔サミュエルソンら(S
amuelson et al、)プロシーディング・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス
(Proc、 Natl、 Acad、 Sci、)
77 、2014(I980)]。
amuelson et al、)プロシーディング・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス
(Proc、 Natl、 Acad、 Sci、)
77 、2014(I980)]。
また、]12−リポキシゲナーの代謝産物である12−
ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(I2−HPE
TE)や、12−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(I
2−HETE)は、白血球遁走作用、好中球誘引作用、
血小板のトロンボキサン合成酵素阻害作用、プロスタサ
イクリン合成酵素阻害作用、平滑筋細胞遊走作用などの
多彩な生理的作用を示す〔参考文献ニブロスタグランデ
インと病態、室田誠逸編、東京化学同人(I984)]
。
ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(I2−HPE
TE)や、12−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(I
2−HETE)は、白血球遁走作用、好中球誘引作用、
血小板のトロンボキサン合成酵素阻害作用、プロスタサ
イクリン合成酵素阻害作用、平滑筋細胞遊走作用などの
多彩な生理的作用を示す〔参考文献ニブロスタグランデ
インと病態、室田誠逸編、東京化学同人(I984)]
。
以上のように、リポキシゲナーゼの代謝産物は、各種平
滑筋、たとえば呼吸器系(気管、気管支、肺組織)、血
管系、消化器などの平滑筋を収縮させたり、末梢血管の
透過性亢進作用、白血球の遊走作用などを有し、気管支
喘息、アレルギー疾患(アトピー性皮膚炎、臓器炎症な
ど)、循環器系疾患(浮腫や虚血性心疾患、高血圧症、
虚血性脳障害、動脈硬化など)の原因となることや、炎
症性疾患の原因となる化学伝達物質であることが報告さ
れている。従って、リポキシゲナーゼ活性を特異的阻害
剤により人為的に抑制することができれば、上記疾患の
予防、治療ができる。
滑筋、たとえば呼吸器系(気管、気管支、肺組織)、血
管系、消化器などの平滑筋を収縮させたり、末梢血管の
透過性亢進作用、白血球の遊走作用などを有し、気管支
喘息、アレルギー疾患(アトピー性皮膚炎、臓器炎症な
ど)、循環器系疾患(浮腫や虚血性心疾患、高血圧症、
虚血性脳障害、動脈硬化など)の原因となることや、炎
症性疾患の原因となる化学伝達物質であることが報告さ
れている。従って、リポキシゲナーゼ活性を特異的阻害
剤により人為的に抑制することができれば、上記疾患の
予防、治療ができる。
リポキシゲナーゼ阻害活性を有するものとして、AA−
861や叶−755Cなどが知られており、BW−75
5Cは抗炎症作用などの薬理作用、AA−861は、気
管支収縮抑制作用、抗炎症作用、抗心筋梗塞作用などの
薬理作用を有している〔ティー・ヨシモトら(T、 Y
oshimoto et al、)バイオヒミカ・バイ
オフィジカ・アフタ(Biochim、 Biophy
s、 Acta) 713 。
861や叶−755Cなどが知られており、BW−75
5Cは抗炎症作用などの薬理作用、AA−861は、気
管支収縮抑制作用、抗炎症作用、抗心筋梗塞作用などの
薬理作用を有している〔ティー・ヨシモトら(T、 Y
oshimoto et al、)バイオヒミカ・バイ
オフィジカ・アフタ(Biochim、 Biophy
s、 Acta) 713 。
470 (I982) ;ジー・ニー・ヒグスら(G・
^・111gg5et at、)バイオケミカル・ファ
ーマコロジー(Biochem、 Pharmacol
、) 28. 1959(I979) ;ワイ・マキら
(Y、 1Jaki at al、)プロスタグランジ
ンズ(Prostaglandins) 26 (6)
、 955(I983) :ケー・ササキら(に、
5asaki et al、)アドバンシズ・プロスタ
グランジン拳トロンボキサン・ロイコトリエン9リサー
チ(Adv、 Prostaglandin、 Thr
omboxane。
^・111gg5et at、)バイオケミカル・ファ
ーマコロジー(Biochem、 Pharmacol
、) 28. 1959(I979) ;ワイ・マキら
(Y、 1Jaki at al、)プロスタグランジ
ンズ(Prostaglandins) 26 (6)
、 955(I983) :ケー・ササキら(に、
5asaki et al、)アドバンシズ・プロスタ
グランジン拳トロンボキサン・ロイコトリエン9リサー
チ(Adv、 Prostaglandin、 Thr
omboxane。
Leukotriene Res、)17.381(I
987) )ヒドロキサム酸誘導体で、リポキシゲナー
ゼ阻害活性を有する化合物が特開昭61−229845
及び特開昭61−251642に開示されている。
987) )ヒドロキサム酸誘導体で、リポキシゲナー
ゼ阻害活性を有する化合物が特開昭61−229845
及び特開昭61−251642に開示されている。
またエイチ・ピッケル(tl、 n1ckel)らは、
ヘルベティカー・ヒミカ・アクタ()lelv、 Ch
Im、Acta)43、2129(I960)lこ、ま
たニス・アダバ(S、八dapa)らは、同誌65.1
818(I982)に、下記構造式で表わされるデスフ
ィリ・フェリオキサミン類を報告している。
ヘルベティカー・ヒミカ・アクタ()lelv、 Ch
Im、Acta)43、2129(I960)lこ、ま
たニス・アダバ(S、八dapa)らは、同誌65.1
818(I982)に、下記構造式で表わされるデスフ
ィリ・フェリオキサミン類を報告している。
CL+ C0N(CI’1−)sNHco(CL)z+
y C00)lH デスフェリ・フェリオキサミンB CH,CON (CH,) 5NHCO(CL) 2C
ON (CII2) 5NHCO(CL) 、C02H
H デスフェリ 0)ト フェリオキサミンH デスフェリ・フェリオキサミンは、微生物の成長因子と
して放線菌の発酵生産物中より単離されたフェリオキサ
ミンから鉄原子を除去した化合物である。なお、フェリ
オキサミン類、デスフェリ・フェリオキサミン類ともに
、リポキシゲナーゼ阻害作用については一切報告されて
いない。
y C00)lH デスフェリ・フェリオキサミンB CH,CON (CH,) 5NHCO(CL) 2C
ON (CII2) 5NHCO(CL) 、C02H
H デスフェリ 0)ト フェリオキサミンH デスフェリ・フェリオキサミンは、微生物の成長因子と
して放線菌の発酵生産物中より単離されたフェリオキサ
ミンから鉄原子を除去した化合物である。なお、フェリ
オキサミン類、デスフェリ・フェリオキサミン類ともに
、リポキシゲナーゼ阻害作用については一切報告されて
いない。
発明が解決しようとする課題
リポキシゲナーゼを阻害する化合物としては、これまで
にいくつかのタイプのものが報告されているが、阻害活
性が肚較的低いものや、他の酵素に対する阻害作用との
分離がよくないものが多い〔参考文献:ティー・シエー
ベら(T、 Schewe etat、)、アドバンシ
ズ・イン・エンザイモロジ−(Adv、 Enzymo
l、)、58.191(I986) ] 、そこで、阻
害活性が高く、生体内に投与した場合においても有効な
優れたりポキシゲナーゼ阻害剤の開発が望まれている。
にいくつかのタイプのものが報告されているが、阻害活
性が肚較的低いものや、他の酵素に対する阻害作用との
分離がよくないものが多い〔参考文献:ティー・シエー
ベら(T、 Schewe etat、)、アドバンシ
ズ・イン・エンザイモロジ−(Adv、 Enzymo
l、)、58.191(I986) ] 、そこで、阻
害活性が高く、生体内に投与した場合においても有効な
優れたりポキシゲナーゼ阻害剤の開発が望まれている。
課題を解決するだめの手段
本発明によれば一般式(I)
R’ −N (CH2)、−NH−R’(式中、R
1は水素原子、アルカノイルまたは置換アルカノイルを
示し、R2はアルカノイル、置換低級アルカノイルまた
は置換低級アルキルを示し、mは3〜7の整数を示す)
で表わされる化合物およびその塩が優れたりポキシゲナ
ーゼ活性を有する新規化合物として提供される。以下式
(I)で表わされる化合物を化合物(I)という。
1は水素原子、アルカノイルまたは置換アルカノイルを
示し、R2はアルカノイル、置換低級アルカノイルまた
は置換低級アルキルを示し、mは3〜7の整数を示す)
で表わされる化合物およびその塩が優れたりポキシゲナ
ーゼ活性を有する新規化合物として提供される。以下式
(I)で表わされる化合物を化合物(I)という。
式(I)の定義中、アルカノイルのアルキル部分は炭素
数1−17の直鎮または分岐のアルキルであって、例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−
ブチル、1−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n
−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、
n−ウンデシル、9−メチルデシル、n−ドデシノペ9
−メチルウンデシル、lO−メチルウンデシル、n−)
リゾシル、11−メチルドデシル、n−テトラデシル、
11−メチルトリデシル、12−メチルトリデシル、n
−ペンタデシル、13−メチルテトラデシル、n−ヘキ
サデシル、n−ヘプタデシルなどが挙げられる。
数1−17の直鎮または分岐のアルキルであって、例え
ばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−
ブチル、1−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n
−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、
n−ウンデシル、9−メチルデシル、n−ドデシノペ9
−メチルウンデシル、lO−メチルウンデシル、n−)
リゾシル、11−メチルドデシル、n−テトラデシル、
11−メチルトリデシル、12−メチルトリデシル、n
−ペンタデシル、13−メチルテトラデシル、n−ヘキ
サデシル、n−ヘプタデシルなどが挙げられる。
低級アルカノイルのアルキル部分及び低級アルキルは炭
素数1−5のアルキルを示し、メチル、エチル、n−プ
ロピル、i−プロピル、n−ブチル、l−ブチル、n−
ペンチルが例示される。
素数1−5のアルキルを示し、メチル、エチル、n−プ
ロピル、i−プロピル、n−ブチル、l−ブチル、n−
ペンチルが例示される。
置換アルカノイル、置換低級アルカノイル及び置換低級
アルキルにおける置換基はヒドロキシカルボニルまたは
低級アルコキシカルボニルを示す。
アルキルにおける置換基はヒドロキシカルボニルまたは
低級アルコキシカルボニルを示す。
低級アルコキシとしては炭素数1−5のアルコキシを示
し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポ
キシ、n−ブトキシ、l−ブトキシ、n−ペンチルオキ
シが例示される。
し、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポ
キシ、n−ブトキシ、l−ブトキシ、n−ペンチルオキ
シが例示される。
化合物(I)が酸性化合物である場合には塩基付加塩、
塩基性化合物の場合には酸付加塩を形成させることがで
きる。このような塩基付加塩として、アンモニウム塩、
リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
との塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土
類金属との塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、
右よびアルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩
があげられる。化合物(I)の酸付加塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。非毒
性の薬理的に許容できる塩が好ましいが、生成物の単離
、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。
塩基性化合物の場合には酸付加塩を形成させることがで
きる。このような塩基付加塩として、アンモニウム塩、
リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
との塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土
類金属との塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩、
右よびアルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩
があげられる。化合物(I)の酸付加塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュ
ウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。非毒
性の薬理的に許容できる塩が好ましいが、生成物の単離
、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。
次に化合物(I)の製造方法について説明する。
なお以下において(I−1)、(I−2)等は(I)に
包含されることを意味し、(I−2)a。
包含されることを意味し、(I−2)a。
(I−7)a、(I−8)a等はそれぞれ(I−2)、
(I−7)、(I−8)に包含されることを意味する。
(I−7)、(I−8)に包含されることを意味する。
また、化合物の式において、Et。
1−Pr、 φはそれぞれエチル基、l−プロピル基
、フェニル基を表わす。
、フェニル基を表わす。
置換基の種類によって化合物を分類し、それぞれ合成法
A〜Fが示され、化合物Nαと製法の関係は次のとおり
である。
A〜Fが示され、化合物Nαと製法の関係は次のとおり
である。
プロセス 化合物Nα
八 r−t
B N −2)a
Cl−4
D I−5
E I−T
置換基
R’ : H
R1:α置換アルカノイル
R1:β置換アルカノイル
R1,アルカノイル
R2,β置換アルキル
R2:α置換アルキル
R2,α置換アルカノイル
R2:β置換アルカノイル
α:低級アルコキシカルボニル
β:ヒドロキシ力ルボニル
合成法A
式(I)においてR1が水素である化合物(Il)は次
の〔工程1〕により合成される。
の〔工程1〕により合成される。
R’Cβ
(式中、m5R2は前記と同義である)〔工程l〕
アミノアルコールである化合物(n)と酸クロリドまた
は酸無水物を塩基、例えばトリエチルアミン存在下、反
応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF
)中、0℃〜室温にて1〜3時間反応させることにより
アミドアルコールである化合物(III)を得る。化合
物(I[)に対し、酸クロライドまたは酸無水物は1当
量、塩基は1〜1,5当量用いられる〔工程l−1〕。
は酸無水物を塩基、例えばトリエチルアミン存在下、反
応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF
)中、0℃〜室温にて1〜3時間反応させることにより
アミドアルコールである化合物(III)を得る。化合
物(I[)に対し、酸クロライドまたは酸無水物は1当
量、塩基は1〜1,5当量用いられる〔工程l−1〕。
次に化合物(III)をトリフェニルフォスフインおよ
びN−ブロモコハク酸イミド(NBS)存在下、反応に
不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中、0℃〜室温に
て1晩反応させることにより、化合物(IV)を得る。
びN−ブロモコハク酸イミド(NBS)存在下、反応に
不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中、0℃〜室温に
て1晩反応させることにより、化合物(IV)を得る。
化合物(III)に対し、トリフェニルフォスフインお
よびNBSはそれぞれ2当量用いられる〔工程1−2〕
。この化合物(rV)と(Z) −2−フルアルデヒド
オキシムを塩基、例えばナトリウムエチラート存在下、
反応に不活性な溶媒、例えばエタノール中、40〜50
℃にて数時間反応させることにより、化合物(V)を得
る。
よびNBSはそれぞれ2当量用いられる〔工程1−2〕
。この化合物(rV)と(Z) −2−フルアルデヒド
オキシムを塩基、例えばナトリウムエチラート存在下、
反応に不活性な溶媒、例えばエタノール中、40〜50
℃にて数時間反応させることにより、化合物(V)を得
る。
化合物(rV)に対し、(Z)−2−フルアルデヒドオ
キシムおよびナトリウムエチラートはそれぞれ1当量用
いられる〔工程l−3〕。
キシムおよびナトリウムエチラートはそれぞれ1当量用
いられる〔工程l−3〕。
次いで化合物(V)とヒドロキシアミン塩酸塩を、反応
に不活性な溶媒、例えば水、メタノールの混合溶媒中1
〜2日室温〜60℃にて反応させることにより化合物(
I−1)を得る。ヒドロキシアミン塩酸塩は化合物(V
)に対し1〜2当量用いられる〔工程1−4〕。
に不活性な溶媒、例えば水、メタノールの混合溶媒中1
〜2日室温〜60℃にて反応させることにより化合物(
I−1)を得る。ヒドロキシアミン塩酸塩は化合物(V
)に対し1〜2当量用いられる〔工程1−4〕。
合成法B
式(I)においてR1が低級アルコキシカルボニル置換
低級アルカノイルである化合物(I−2) aは、次の
〔工程2〕によって合成され、またR1がヒドロキシカ
ルボニル置換低級アルカノイルである化合物(I−3)
は〔工程3〕により合成される。
低級アルカノイルである化合物(I−2) aは、次の
〔工程2〕によって合成され、またR1がヒドロキシカ
ルボニル置換低級アルカノイルである化合物(I−3)
は〔工程3〕により合成される。
〔工程2〕
R3b02C(CL) t C0丈(CI12)、N)
IR”H (I−2)b (式中m、 R”は前記と同義である。lは1〜4の整
数、R″′およびH′bはそれぞれ異なる炭素数1〜5
の直鎮または分岐状のアルキルである)〔工程2〕 化合物(I−1)と酸クロライド(Vl)を、反応に不
活性な溶媒、例えばTHF中、0℃〜室温にて数時間反
応させることにより化合物(r−2)aを得る。酸クロ
ライドは化合物(I−1>に対し1〜3当量用いられる
。
IR”H (I−2)b (式中m、 R”は前記と同義である。lは1〜4の整
数、R″′およびH′bはそれぞれ異なる炭素数1〜5
の直鎮または分岐状のアルキルである)〔工程2〕 化合物(I−1)と酸クロライド(Vl)を、反応に不
活性な溶媒、例えばTHF中、0℃〜室温にて数時間反
応させることにより化合物(r−2)aを得る。酸クロ
ライドは化合物(I−1>に対し1〜3当量用いられる
。
〔工程3]
化合物(I−2)aを反応に不活性な溶媒、例えばメタ
ノール中アルカリ加水分解することにより化合物N−3
)を得る。通常、アルカリ源としては水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどが化合物(I−2)に対し大過剰
量(5当量以上)用いられる。反応は通常は0℃〜室温
下にて数時間で終了する。生成したアルカリ金属塩を酸
処理することにより、目的とするカルボン酸である化合
物(I−3)が得られる。
ノール中アルカリ加水分解することにより化合物N−3
)を得る。通常、アルカリ源としては水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどが化合物(I−2)に対し大過剰
量(5当量以上)用いられる。反応は通常は0℃〜室温
下にて数時間で終了する。生成したアルカリ金属塩を酸
処理することにより、目的とするカルボン酸である化合
物(I−3)が得られる。
化合物(I−2)aのアルキル基R3″とは異なるアル
キルR3bを有する化合物(I−2)bは次の〔工程4
〕により合成される。
キルR3bを有する化合物(I−2)bは次の〔工程4
〕により合成される。
〔工程4〕
化合物(I−3)をアルコールR1bOH中、適当な酸
、例えば塩酸存在下、0℃〜室温にて2時間反応させる
ことにより化合物(I−2)bを得る。
、例えば塩酸存在下、0℃〜室温にて2時間反応させる
ことにより化合物(I−2)bを得る。
R3bOHは化合物(I−3)に対して、大過剰用いら
れる。
れる。
合成法C
式(I)においてR1がアルカノイルである化合物(I
−4)は次の〔f程5〕により合成される。
−4)は次の〔f程5〕により合成される。
合成法り
式(I)においてR2がヒドロキシカルボニル置換低級
アルキルである化合物(I−5)およびR1が低級アル
コキシカルボニル置換低級アルキルである化合物(I−
6>はそれぞれ次の〔工程6〕および〔工程7〕により
合成される。
アルキルである化合物(I−5)およびR1が低級アル
コキシカルボニル置換低級アルキルである化合物(I−
6>はそれぞれ次の〔工程6〕および〔工程7〕により
合成される。
(式中、m、 R’は前記と同義である。R3は、炭素
数1〜17の直鎖または分岐状のアルキルである。)〔
工程5〕 化合物(I−1)と酸無水物または酸クロライドを、適
当な塩基、例えばピリジン存在下、反応に不活性な溶媒
、例えばTHF中0℃り室温にて数時間反応させること
により化合物(I−4)を得る。化合物(I−1)に対
し、酸無水物または酸クロライドは1〜3当量、塩基は
1〜3当量用いられる。
数1〜17の直鎖または分岐状のアルキルである。)〔
工程5〕 化合物(I−1)と酸無水物または酸クロライドを、適
当な塩基、例えばピリジン存在下、反応に不活性な溶媒
、例えばTHF中0℃り室温にて数時間反応させること
により化合物(I−4)を得る。化合物(I−1)に対
し、酸無水物または酸クロライドは1〜3当量、塩基は
1〜3当量用いられる。
(T−6>
(式中、m、 R’、R’は前記と同義を示し、Pは1
〜4の整数である) 〔工程6〕 化合物(■)とアルデヒド(■)を適当な還元剤、例え
ば水素化シアノホウ素ナトリウム存在下、反応に不活性
な溶媒、例えばエタノール中、0℃〜室温にて1晩反応
させることにより化合物(■−5)を得る。化合物(■
)に対し、アルデヒド(■)は1〜3当量、還元剤は2
〜5当量用いられる。
〜4の整数である) 〔工程6〕 化合物(■)とアルデヒド(■)を適当な還元剤、例え
ば水素化シアノホウ素ナトリウム存在下、反応に不活性
な溶媒、例えばエタノール中、0℃〜室温にて1晩反応
させることにより化合物(■−5)を得る。化合物(■
)に対し、アルデヒド(■)は1〜3当量、還元剤は2
〜5当量用いられる。
〔工程7〕
化合物(I−3)の代わりに、化合物(I−5)を用い
る以外は〔工程4〕と同様にして化合物(I−6)を得
る。
る以外は〔工程4〕と同様にして化合物(I−6)を得
る。
合成法E
式(I)において、R2が低級アルコキシカルボニル置
換低級アルカノイルである化合物(I−7>およびヒド
ロキシカルボニル置換低級アルカノイルである化合物(
I−8)はそれぞれ次の〔工程8〕によりおよび〔工程
9〕により合成される。
換低級アルカノイルである化合物(I−7>およびヒド
ロキシカルボニル置換低級アルカノイルである化合物(
I−8)はそれぞれ次の〔工程8〕によりおよび〔工程
9〕により合成される。
(式中、m1!、Pa 、R1は前記と同義である。)
〔工程8〕 化合物(III)の代わりに化合物(IX)を用いるほ
かは、〔工程1−2〕から〔工程l−4〕と同様にして
、化合物(XI)を得る(工程8−1、工程8−2、工
程8−3)。次いで、化合物(I−1)の代わりに化合
物(XI)を用い、(R’CD)20およびR’C0C
j!として、それぞれ(R’)2oオヨヒR’CIをそ
れぞれ用いるほかは〔工程5〕と同様にして化合物(I
−7)を得る〔工程8−4〕。
〔工程8〕 化合物(III)の代わりに化合物(IX)を用いるほ
かは、〔工程1−2〕から〔工程l−4〕と同様にして
、化合物(XI)を得る(工程8−1、工程8−2、工
程8−3)。次いで、化合物(I−1)の代わりに化合
物(XI)を用い、(R’CD)20およびR’C0C
j!として、それぞれ(R’)2oオヨヒR’CIをそ
れぞれ用いるほかは〔工程5〕と同様にして化合物(I
−7)を得る〔工程8−4〕。
〔工程9〕
化合物(I−2)aの代わりに化合物(l〜7)の用い
るほかは〔工程3〕と同様にして、化合物(XI) ([−8)を得る。
るほかは〔工程3〕と同様にして、化合物(XI) ([−8)を得る。
化合物(I−7)のR311とは異なるアルキル基R′
bを有する化合物(I−9)は次の〔工程10〕により
合成される。
bを有する化合物(I−9)は次の〔工程10〕により
合成される。
(式中、R3b、 R1、j!、m、nは前記と同義で
ある。) 〔工程lO〕 化合物(I−3)の代わりに化合物(I−8)を用いる
ほかは〔工程4〕と同様にして、化合物(I−9)を得
る。
ある。) 〔工程lO〕 化合物(I−3)の代わりに化合物(I−8)を用いる
ほかは〔工程4〕と同様にして、化合物(I−9)を得
る。
また〔工程7〕以外にもR1がヒドロキシカルボニル置
換低級アルカノイルである化合物および低級アルコキシ
カルボニル置換低級アルカノイルである化合物は、それ
ぞれ次の〔工程11〕および〔工程12〕により合成す
ることができる。
換低級アルカノイルである化合物および低級アルコキシ
カルボニル置換低級アルカノイルである化合物は、それ
ぞれ次の〔工程11〕および〔工程12〕により合成す
ることができる。
(式中、1 、 m、 R’SR3は前記と同義である
。qは0〜3の整数である)。
。qは0〜3の整数である)。
〔工程11〕
化合物(I−1)の代わりに、化合物(X[[)を用い
、(R3[0) 、0およびR’COCJとしてそれぞ
れ(R’)JおよびR’CIをそれぞれ用いるほかは〔
工程5〕と同様にして、化合物(XIV)を得る〔工程
11−1〕、ついで、化合物(I−2)aの代わりに化
合物(XIV)を用いるほかは〔工程3〕と同様にして
、化合物(I −8)aを得る。
、(R3[0) 、0およびR’COCJとしてそれぞ
れ(R’)JおよびR’CIをそれぞれ用いるほかは〔
工程5〕と同様にして、化合物(XIV)を得る〔工程
11−1〕、ついで、化合物(I−2)aの代わりに化
合物(XIV)を用いるほかは〔工程3〕と同様にして
、化合物(I −8)aを得る。
〔工程12〕
化合物N−3)の代わりに化合物(I −8)aを用い
るほかは、〔工程4〕と同様にして、化合物(I−7)
aを得る。
るほかは、〔工程4〕と同様にして、化合物(I−7)
aを得る。
合成法F
式(I)においてR1が水素もしくはアルカノイルでR
2が置換アルカノイルである化合物(I−9)は次の方
法で合成できる。
2が置換アルカノイルである化合物(I−9)は次の方
法で合成できる。
(I−9)b
(式中、R1、R2、R3は前記と同義である。Zは低
級アルキルを示す。) 〔工程13) コハク酸イミドと1.5−ジブロモペンタンを水素化す
) IJウムの存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、化合物(XVI)を得る。1.5−ジブロモペ
ンタン、水素化ナトリウムともに、コハク酸イミドに対
し、通常1〜2当量用いられる。
級アルキルを示す。) 〔工程13) コハク酸イミドと1.5−ジブロモペンタンを水素化す
) IJウムの存在下、不活性溶媒中で反応させること
により、化合物(XVI)を得る。1.5−ジブロモペ
ンタン、水素化ナトリウムともに、コハク酸イミドに対
し、通常1〜2当量用いられる。
不活性溶媒としては、脱水蒸留したテトラヒドロフラン
(THF) 、N、N−ジメチルホルムアミド(DMF
)などが用いられる。反応は通常、室温〜70℃の範囲
で行われ、2時間〜24時間で終了する。
(THF) 、N、N−ジメチルホルムアミド(DMF
)などが用いられる。反応は通常、室温〜70℃の範囲
で行われ、2時間〜24時間で終了する。
以下の工程でも同様であるが、生成物の単離・精製は通
常の有機合成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化
、クロマトグラフィーなどを組み合わせることにより行
う。また、精製せずに反応物をそのまま次の工程の原料
として用いることも可能である。
常の有機合成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化
、クロマトグラフィーなどを組み合わせることにより行
う。また、精製せずに反応物をそのまま次の工程の原料
として用いることも可能である。
〔工程14〕
化合物(XVI)を亜硝酸銀(I〜2当量)と溶媒中で
反応させることにより、化合物(X■)を得る。溶媒と
して、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロプロパン
、ニトロベンゼンなどが用いられる。反応は通常、室温
〜150℃の範囲で行われ、2時間〜24時間で終了す
る。
反応させることにより、化合物(X■)を得る。溶媒と
して、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロプロパン
、ニトロベンゼンなどが用いられる。反応は通常、室温
〜150℃の範囲で行われ、2時間〜24時間で終了す
る。
〔工程15]
化合物(X■)を亜鉛/塩化アンモニウムを用いて還元
することにより、化合物(X■)を得る。
することにより、化合物(X■)を得る。
化合物(X■)に対し亜鉛2〜6当量、塩化アンモニウ
ム20〜50当量が用いられる。反応は通常、0℃〜室
温の範囲で行われ、10分間〜2時間で終了する。
ム20〜50当量が用いられる。反応は通常、0℃〜室
温の範囲で行われ、10分間〜2時間で終了する。
〔工程16〕
R’=R’COである目的化合物を得る場合には、化合
物(X■)をピリジン中、酸無水物C(R’CD)20
:]と反応させることにより、ジアシル体(XIX)を
得る。酸無水物の溶解性が低い場合には、塩化メチレン
、クロロホルムなどの溶媒を加えて反応させることが好
ましい。通常、酸無水物は化合物(X■)に対し2〜5
当量用いられる。反応はO℃〜室温の範囲で行われ、2
時間〜15時間で終了する。
物(X■)をピリジン中、酸無水物C(R’CD)20
:]と反応させることにより、ジアシル体(XIX)を
得る。酸無水物の溶解性が低い場合には、塩化メチレン
、クロロホルムなどの溶媒を加えて反応させることが好
ましい。通常、酸無水物は化合物(X■)に対し2〜5
当量用いられる。反応はO℃〜室温の範囲で行われ、2
時間〜15時間で終了する。
〔工程17〕
R’=Hの目的化合物を得る場合における化合物(X■
)および工程16で得られる化合物(XIX)をアルカ
リ加水分解することにより、化合物(I−9)aを得る
。通常、アルカリ源として水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどが化合物(X■)および(XIX)に対し大
過剰量(I0当量以上)用いられる。化合物(X■)お
よび(XIX)の溶解性を向上させるために、アルカリ
水にメタノール、TIIF 。
)および工程16で得られる化合物(XIX)をアルカ
リ加水分解することにより、化合物(I−9)aを得る
。通常、アルカリ源として水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどが化合物(X■)および(XIX)に対し大
過剰量(I0当量以上)用いられる。化合物(X■)お
よび(XIX)の溶解性を向上させるために、アルカリ
水にメタノール、TIIF 。
DMFなどを加えて反応を行うことが好ましい。
反応は通常、0〜50℃の範囲で行われ、2時間以内に
終了する。生成したアルカリ金属塩を酸処理することに
より、目的とするカルボン酸(I−9)aが得られる。
終了する。生成したアルカリ金属塩を酸処理することに
より、目的とするカルボン酸(I−9)aが得られる。
〔工程18〕
カルボン酸(I−9)aをエステル化することにより、
化合物(I−9)bを得る。エステル化する方法として
は、ジアゾアルカンを用いる方法が簡便である。ジアゾ
アルカンは化合物(I −9)aに対し、通常大過剰量
(I0当量以上)用いられる。゛反応は通常、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール中で、0℃〜室温の
範囲で行われ、10分間〜2時間で終了する。
化合物(I−9)bを得る。エステル化する方法として
は、ジアゾアルカンを用いる方法が簡便である。ジアゾ
アルカンは化合物(I −9)aに対し、通常大過剰量
(I0当量以上)用いられる。゛反応は通常、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール中で、0℃〜室温の
範囲で行われ、10分間〜2時間で終了する。
一方、式(I)において、R1が炭素数12〜18のア
ルカノイル基、R2がメトキシカルボニルプロパノイル
基である化合物については、ミクロモノスポラ属に属し
、該化合物生産能を有する放線菌を栄養培地に培養し、
培養物から該化合物を採取することにより得ることがで
きる(実施例34参照)。
ルカノイル基、R2がメトキシカルボニルプロパノイル
基である化合物については、ミクロモノスポラ属に属し
、該化合物生産能を有する放線菌を栄養培地に培養し、
培養物から該化合物を採取することにより得ることがで
きる(実施例34参照)。
具体的な菌株としてはミクロモノスポラ(Microm
ono−spora)sp、 K−216があげられる
。
ono−spora)sp、 K−216があげられる
。
該菌株は工業技術院微生物工業技術研究所(微工研)に
昭和62年9月21付でFERM BP−1406と
して寄託されている。
昭和62年9月21付でFERM BP−1406と
して寄託されている。
上記各工程終了後の生成物の単離・精製は通常の有機合
成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化、クロマト
グラフィーなどを組み合わせることにより行う。また、
精製せずに反応物をそのまま次の工程の原料として用い
ることも可能である。
成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶化、クロマト
グラフィーなどを組み合わせることにより行う。また、
精製せずに反応物をそのまま次の工程の原料として用い
ることも可能である。
本発明によって得られた化合物の具体例がその物性と共
に第1表に示される。
に第1表に示される。
化合物(I)はりポキシゲナーゼを強力に阻害する。従
って、化合物(I)はりポキシゲナーゼ代謝産物に起因
する気管支喘息、種々のアレルギー症(アレルギー性鼻
炎、じん麻疹など)、虚血性心疾患、高血圧症、虚血性
脳障害、動脈硬化、炎症などの治療・予防に有用である
。そのために用いる投与量は、目的とする治療効果、投
与方法、治療期間、年齢、体重などにより決められるが
、経口もしくは非経口(注射、塗布、吸入など)で投与
することが可能である。投与には、化合物(I)自体を
そのまま用いることもできるが、般には錠剤、丸薬、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤などとして用い
られる。また、医薬組成物に使用される担体としては、
たとえばラクトース、デキストロース、シュークロース
、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、セルロース
、シクロデキストリン、タルク、でん粉、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油、植物油、白色ワセリン、流動パラフィンな
どがあげられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択さ
れる。
って、化合物(I)はりポキシゲナーゼ代謝産物に起因
する気管支喘息、種々のアレルギー症(アレルギー性鼻
炎、じん麻疹など)、虚血性心疾患、高血圧症、虚血性
脳障害、動脈硬化、炎症などの治療・予防に有用である
。そのために用いる投与量は、目的とする治療効果、投
与方法、治療期間、年齢、体重などにより決められるが
、経口もしくは非経口(注射、塗布、吸入など)で投与
することが可能である。投与には、化合物(I)自体を
そのまま用いることもできるが、般には錠剤、丸薬、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤などとして用い
られる。また、医薬組成物に使用される担体としては、
たとえばラクトース、デキストロース、シュークロース
、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、セルロース
、シクロデキストリン、タルク、でん粉、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油、植物油、白色ワセリン、流動パラフィンな
どがあげられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択さ
れる。
次に本発明化合物のりポキシゲナーゼに対する阻害活性
についての実験例を示す。
についての実験例を示す。
実験例1゜
第2表に示す化合物のりポキシゲナーゼに対する阻害作
用を、以下に示す試験管内試験により、測定した。
用を、以下に示す試験管内試験により、測定した。
a)白血球5−リポキシゲナーゼに対する阻害作用の測
定法: ビー・ニー・ジ+7クシツク(B、^、 Jaksch
ik)ら〔バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem。
定法: ビー・ニー・ジ+7クシツク(B、^、 Jaksch
ik)ら〔バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem。
Biophys、Res、Commun、)95.10
3(I980) 〕の方法を改変した方法でリポキシゲ
ナーゼ活性を測定した。即ち、ラット好塩基球白血病(
RatBasophilic Leukemia)細胞
(RBL−1,ATCCkCRL 1378)を5−リ
ポキシゲナーゼ酵素源として用い、該細胞と試験化合物
とを1.7M塩化カルシウム、3.3mMアデノシン3
リン酸、1m!Jグルタチオンを含む0.17MIJス
塩酸緩衝液(pt17.4 > 60ρ中で37℃、5
分間接触後、60μMアラキドン酸50u1を加えて3
7℃5分間反応させた。反応後、メタノール200mと
、内部標準薬として13−ハイドロオキシリノール酸を
加えよく振り混ぜた後、−20℃で30分間放置した。
3(I980) 〕の方法を改変した方法でリポキシゲ
ナーゼ活性を測定した。即ち、ラット好塩基球白血病(
RatBasophilic Leukemia)細胞
(RBL−1,ATCCkCRL 1378)を5−リ
ポキシゲナーゼ酵素源として用い、該細胞と試験化合物
とを1.7M塩化カルシウム、3.3mMアデノシン3
リン酸、1m!Jグルタチオンを含む0.17MIJス
塩酸緩衝液(pt17.4 > 60ρ中で37℃、5
分間接触後、60μMアラキドン酸50u1を加えて3
7℃5分間反応させた。反応後、メタノール200mと
、内部標準薬として13−ハイドロオキシリノール酸を
加えよく振り混ぜた後、−20℃で30分間放置した。
ついで遠心機(I2000回転/分)に10分間かけ上
清液を分離した。この上清液を窒素ガス気流下で乾固し
た後、75%含水メタノール溶液200μQを加えた。
清液を分離した。この上清液を窒素ガス気流下で乾固し
た後、75%含水メタノール溶液200μQを加えた。
この溶液を100dとり、高速液体クロマトグラフィー
に付し、5−HETIE (5−hydroxyeic
osatetraenoic acid)の定量をおこ
なった。5−HETEは、234nmの吸収を紫外線吸
収モニターで測定した。5−HETHの生成量は内部標
準のピークで補正したピーク面積より求めた。試験化合
物の濃度を変え、酵素活性を50%阻害する薬剤濃度を
阻害活性とした。
に付し、5−HETIE (5−hydroxyeic
osatetraenoic acid)の定量をおこ
なった。5−HETEは、234nmの吸収を紫外線吸
収モニターで測定した。5−HETHの生成量は内部標
準のピークで補正したピーク面積より求めた。試験化合
物の濃度を変え、酵素活性を50%阻害する薬剤濃度を
阻害活性とした。
b)血小板12−!Jポキシゲナーゼに対する阻害作用
の測定法: デイ・エイチ・ナグターン(口、H,Nugtern)
らの方法〔バイオヒミカ・バイオフィジカ・アクタ(B
iochim1口1ophys、 Acta) 380
.299(I975)]の方法を改変した方法でリポキ
シゲナーゼ活性を測定した。即ち、上記の方法でウシ血
小板より調製した標品を12−リポキシゲナーゼ酵素源
として用いた。この酵sPi品と試験化合物とを0.1
7 M )リス塩酸緩衝液(pH7,4)60μg中で
30℃、5分間接触後、60μMアラキドン酸50dを
加えて30℃、10分間反応させた。反応後、メタノー
ル200頭と、内部標準薬として13−ハイドロオキシ
リノール酸を加えよく振り混ぜた後、−20℃で30分
間放置した。ついで遠心機(I2000回転/分)に1
0分間かけ上清液を分離した。この上清液を窒素ガス気
流下で乾固した後、75%含水メタノール溶液200g
を加えた。この溶液を1004とり、高速液体クロマト
グラフィーに付し、12−HBTB (I2−hydr
。
の測定法: デイ・エイチ・ナグターン(口、H,Nugtern)
らの方法〔バイオヒミカ・バイオフィジカ・アクタ(B
iochim1口1ophys、 Acta) 380
.299(I975)]の方法を改変した方法でリポキ
シゲナーゼ活性を測定した。即ち、上記の方法でウシ血
小板より調製した標品を12−リポキシゲナーゼ酵素源
として用いた。この酵sPi品と試験化合物とを0.1
7 M )リス塩酸緩衝液(pH7,4)60μg中で
30℃、5分間接触後、60μMアラキドン酸50dを
加えて30℃、10分間反応させた。反応後、メタノー
ル200頭と、内部標準薬として13−ハイドロオキシ
リノール酸を加えよく振り混ぜた後、−20℃で30分
間放置した。ついで遠心機(I2000回転/分)に1
0分間かけ上清液を分離した。この上清液を窒素ガス気
流下で乾固した後、75%含水メタノール溶液200g
を加えた。この溶液を1004とり、高速液体クロマト
グラフィーに付し、12−HBTB (I2−hydr
。
xyeicosatetraenoic acid)の
定量をおこなった。
定量をおこなった。
12−HBTBは、234nmの吸収を紫外線吸収モニ
ターで測定した。12−HETHの生成量は内部標準の
ピークで補正したピーク面積より求めた。試験化合物の
濃度を変え、酵素活性を50%阻害する薬剤濃度を阻害
活性とした。
ターで測定した。12−HETHの生成量は内部標準の
ピークで補正したピーク面積より求めた。試験化合物の
濃度を変え、酵素活性を50%阻害する薬剤濃度を阻害
活性とした。
その結果を第2表に示す。
第 2 表
5−リポキシゲナーゼ 12−リポキシゲナーゼ
0.01 3.30.56 0、 0 5 2 0、 0 2 5 0. 0 1 2
0.054 0.0110、 2 7
7. 00.012 実験例2゜ 第3表に示される化合物について下記の方法によりリポ
キシゲナーゼに対する阻害作用を測定した。
0.01 3.30.56 0、 0 5 2 0、 0 2 5 0. 0 1 2
0.054 0.0110、 2 7
7. 00.012 実験例2゜ 第3表に示される化合物について下記の方法によりリポ
キシゲナーゼに対する阻害作用を測定した。
a′)前記a)方法に準じ、まず、ラット好塩基球白血
病(Rat Ba5ophilic Leukemia
)細胞(RBL−1゜^TCCNcLCRL 1378
)を5−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、該細胞と
試験化合物とを1.7M塩化カルシウム、3.3mMア
デノシン3リン酸、1mMグルタチオンを含む0.17
M)リス塩酸緩衝液(pH7,4) 30ρ中で37℃
、5分間接触後、27μM(+4(:)−アラキドン酸
25A1を加えて37℃、5分間反応させた。反応溶液
中に酢酸エチル/メタノール10.2Mクエン酸(30
/ 4 /1)50dを加えて攪拌した。酢酸エチル層
に抽出された反応生成物をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで分離した〔メルク社^rt 5631.展開溶
媒:石油エーテル/エチルエーテル/酢酸(50150
/1) )。生成した(”C)−5−ヒドロキシ−6、
8,11,14−エイコサテトラエン酸の部位をオート
ラジオグラフィーで検出後、該部位に相当するゲルをか
き取り、液体シンチレーションカウンターでゲル中の1
4C量を測定し、反応収率を求めた。試験化合物の濃度
を変え、酵素活性を50%阻害する薬剤濃度を阻害活性
とした。
病(Rat Ba5ophilic Leukemia
)細胞(RBL−1゜^TCCNcLCRL 1378
)を5−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、該細胞と
試験化合物とを1.7M塩化カルシウム、3.3mMア
デノシン3リン酸、1mMグルタチオンを含む0.17
M)リス塩酸緩衝液(pH7,4) 30ρ中で37℃
、5分間接触後、27μM(+4(:)−アラキドン酸
25A1を加えて37℃、5分間反応させた。反応溶液
中に酢酸エチル/メタノール10.2Mクエン酸(30
/ 4 /1)50dを加えて攪拌した。酢酸エチル層
に抽出された反応生成物をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで分離した〔メルク社^rt 5631.展開溶
媒:石油エーテル/エチルエーテル/酢酸(50150
/1) )。生成した(”C)−5−ヒドロキシ−6、
8,11,14−エイコサテトラエン酸の部位をオート
ラジオグラフィーで検出後、該部位に相当するゲルをか
き取り、液体シンチレーションカウンターでゲル中の1
4C量を測定し、反応収率を求めた。試験化合物の濃度
を変え、酵素活性を50%阻害する薬剤濃度を阻害活性
とした。
b’)血小板12−リポキシゲナーゼに対する阻害作用
の測定法: 前記b)方法に準じ、上記の方法でウシ血小板より調製
した標品を12−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、
このリポキシゲナーゼ標品と試験化合物とを0.17M
) リス塩酸緩衝液(pH7,4)30ρ中で30℃
、5分間接触後、20MM〔IC〕−アラキドン酸25
u1を加えて30℃、10分間反応させた。反応溶液中
に酢酸エチル/メタノール10.2Mクエン酸(30/
4 / 1 ) 50Atlを加えて攪拌した。酢酸
エチル層に抽出された反応生成物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで分離した〔メルク社^rt 5631
展開溶媒:リグロイン/エチルエーテル/酢酸(501
50/l))。生成した[”C)−12−ヒドロキシ−
5,8,10,14−エイコサテトラエン酸の部位をオ
ートラジオグラフィーで検出後、該部位に相当するゲル
をかき取り、液体シンチレーションカウンターでゲル中
の目C量を測定し、反応収率を求めた。
の測定法: 前記b)方法に準じ、上記の方法でウシ血小板より調製
した標品を12−リポキシゲナーゼ酵素源として用い、
このリポキシゲナーゼ標品と試験化合物とを0.17M
) リス塩酸緩衝液(pH7,4)30ρ中で30℃
、5分間接触後、20MM〔IC〕−アラキドン酸25
u1を加えて30℃、10分間反応させた。反応溶液中
に酢酸エチル/メタノール10.2Mクエン酸(30/
4 / 1 ) 50Atlを加えて攪拌した。酢酸
エチル層に抽出された反応生成物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィーで分離した〔メルク社^rt 5631
展開溶媒:リグロイン/エチルエーテル/酢酸(501
50/l))。生成した[”C)−12−ヒドロキシ−
5,8,10,14−エイコサテトラエン酸の部位をオ
ートラジオグラフィーで検出後、該部位に相当するゲル
をかき取り、液体シンチレーションカウンターでゲル中
の目C量を測定し、反応収率を求めた。
試験化合物の濃度を変え、酵素活性を50%阻害する薬
剤濃度を阻害活性とした。
剤濃度を阻害活性とした。
第3表に示した結果より、本化合物は5−リポキシゲナ
ーゼおよび12−リポキシゲナーゼの両酵素に対して阻
害作用を示すことが明らかになった。その阻害の程度を
公知のりポキシゲナーゼ阻害剤であるBW−755C[
3−アミノ−1−(3−)リフルオロメチルフェニル)
−2−ピラゾリン・塩酸塩〕、あるいは^^−861[
2−(I2−ヒドロキシドデカ−5,10−シイニル)
−3,5,6−ドリメチルー1.4−ベンゾキノン〕と
比較した。その結果、本発明により得られる化合物は、
5−リポキシゲナーゼ、12−リポキシゲナーゼいずれ
に対する阻害作用も、ell−755C,AA−861
よりも強力である。
ーゼおよび12−リポキシゲナーゼの両酵素に対して阻
害作用を示すことが明らかになった。その阻害の程度を
公知のりポキシゲナーゼ阻害剤であるBW−755C[
3−アミノ−1−(3−)リフルオロメチルフェニル)
−2−ピラゾリン・塩酸塩〕、あるいは^^−861[
2−(I2−ヒドロキシドデカ−5,10−シイニル)
−3,5,6−ドリメチルー1.4−ベンゾキノン〕と
比較した。その結果、本発明により得られる化合物は、
5−リポキシゲナーゼ、12−リポキシゲナーゼいずれ
に対する阻害作用も、ell−755C,AA−861
よりも強力である。
第
表
5−リボキシブナ−1
12−リポキシゲナーゼ
以下に本発明の態様を実施例によって説明する。
実施例1゜
参考例4により得た化合物(IV)、 [m=5、R
2=C口(CH2) 1゜CLI 2.57 g (7
,39市ol)および(Z)−2−フルアルデヒドオキ
シム0.82 g(7,39m mol)をエタノール
に溶解し、金属ナトリウム170mgをエタノール5.
2mlに溶解した溶液を加え、40℃で3.5時間攪拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムを加え
水洗機無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留先後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
I%メタノール/クロロホルム)にて精製し、化合物(
V)、[m=5、R2= CD (CL) + oct
IP:l、1.39g(収率:50%)を得た。
2=C口(CH2) 1゜CLI 2.57 g (7
,39市ol)および(Z)−2−フルアルデヒドオキ
シム0.82 g(7,39m mol)をエタノール
に溶解し、金属ナトリウム170mgをエタノール5.
2mlに溶解した溶液を加え、40℃で3.5時間攪拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣にクロロホルムを加え
水洗機無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留先後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
I%メタノール/クロロホルム)にて精製し、化合物(
V)、[m=5、R2= CD (CL) + oct
IP:l、1.39g(収率:50%)を得た。
該化合物(■)1の理化学的性質は以下の通りである。
t(−N!JR(CDCjt s中)δ(ppm)
; 0.76−1.00(3N。
; 0.76−1.00(3N。
m)、 1.04−2.24(268,m)、 3.
12−3.36(2H,m)。
12−3.36(2H,m)。
3.90(2)1. t、 J=7Hz)、 5.5
6(I)1. br、s)、 6.56(lH,m)、
7.40−7.80(3)1. m)上記化合物(V
)、970mg (2,57mmol)をメタノール3
0mL水30m1の混合溶媒に懸濁させ、ヒドロキシル
アミン塩酸塩178 mg (2,57mmol)を加
え60℃で2.5時間攪拌した。IN水酸化ナトリウム
3mlでpH8〜9とした後クロロホルムを加えて抽出
を行った。クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留先後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液=3%メタノール
/クロロホルム)にてl’ii!し650mg(収率:
84%)の化合物に1を得た。化合物Nα1の物性は第
1表に示される。
6(I)1. br、s)、 6.56(lH,m)、
7.40−7.80(3)1. m)上記化合物(V
)、970mg (2,57mmol)をメタノール3
0mL水30m1の混合溶媒に懸濁させ、ヒドロキシル
アミン塩酸塩178 mg (2,57mmol)を加
え60℃で2.5時間攪拌した。IN水酸化ナトリウム
3mlでpH8〜9とした後クロロホルムを加えて抽出
を行った。クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留先後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液=3%メタノール
/クロロホルム)にてl’ii!し650mg(収率:
84%)の化合物に1を得た。化合物Nα1の物性は第
1表に示される。
実施例2゜
実施例1で得た化合物に1の550mg (I,8,3
mmol)をTHF30mlに溶解し、カルボメトキシ
プロピオニルクロライド0.56 ml (4,6mm
ol)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応溶液
を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を微圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液=2%メタノール/クロロホルム)にて精製し
化合物N(I2の405mg(収率:54%)を得た。
mmol)をTHF30mlに溶解し、カルボメトキシ
プロピオニルクロライド0.56 ml (4,6mm
ol)を加え、室温にて2.5時間攪拌した。反応溶液
を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を微圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液=2%メタノール/クロロホルム)にて精製し
化合物N(I2の405mg(収率:54%)を得た。
化合物Nα2の理化学的性質は第1表に示される。
実施例3゜
実施例2で得た化合物N[L2の300mg (0,7
2mmol)をメタノール10rd1に溶解し、IN水
酸化ナトリウム3.6mlを加え、室温にて2.5時間
攪拌した。
2mmol)をメタノール10rd1に溶解し、IN水
酸化ナトリウム3.6mlを加え、室温にて2.5時間
攪拌した。
次いでIN塩酸でp)If〜2とし、析出物を戸数し、
化合物N(L3を223mg(収率ニア7%)得た。
化合物N(L3を223mg(収率ニア7%)得た。
化合物Nα3の理化学的性質は第1表に示される。
実施例4゜
実施例3で得た化合物N(I3の40 tng (0,
1mmol)をイソプロビルアルコール4mlに溶解し
、水冷下塩化水素ガスを飽和状態まで通気し、室温で2
時間攪拌した。水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を微圧下留去し、化合物Nα4の44mg (収率
:100%)を得た。
1mmol)をイソプロビルアルコール4mlに溶解し
、水冷下塩化水素ガスを飽和状態まで通気し、室温で2
時間攪拌した。水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を微圧下留去し、化合物Nα4の44mg (収率
:100%)を得た。
化合物Nα4の理化学的性質は第1表に示される。
実施例5゜
実施例1で得た化合物Nα1の60 mg (0,2m
mol)をTHFlmlに溶解し、無水酢酸0.04m
l (0,4mmol>およびピリジン0.03 ml
(0,4mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
mol)をTHFlmlに溶解し、無水酢酸0.04m
l (0,4mmol>およびピリジン0.03 ml
(0,4mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。
反応溶媒を飽和炭酸水素ナトリウム水、5%クエン酸水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を微圧下留去した。残渣に酢酸エチル−n−
へキサンの混合溶媒を加えて再結晶化し、化合物Nα5
の35mg(収率:51%)を得た。
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を微圧下留去した。残渣に酢酸エチル−n−
へキサンの混合溶媒を加えて再結晶化し、化合物Nα5
の35mg(収率:51%)を得た。
化合物Nα5の理化学的性質は第1表に示される。
実施例6゜
参考例1で得た化合物(a) 150mg (0,5
mmo+)およびコハク酸セミアルデヒド0.85 m
lヲxタノール5n+1に溶解し、IN塩酸0.5ml
を加え、水冷下水素化シアノホウ素ナトリウム167a
+gを加え、1晩攪拌した。IN塩酸でpH1〜2とし
、溶媒を微圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール/2
8%アンモニア水=90/10/ 1 )にて精製した
後、酢酸エチル−エタノールの混合溶媒を加えて再結晶
化を行い化合物Nα6の81mg(収率:42%)を得
た。
mmo+)およびコハク酸セミアルデヒド0.85 m
lヲxタノール5n+1に溶解し、IN塩酸0.5ml
を加え、水冷下水素化シアノホウ素ナトリウム167a
+gを加え、1晩攪拌した。IN塩酸でpH1〜2とし
、溶媒を微圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール/2
8%アンモニア水=90/10/ 1 )にて精製した
後、酢酸エチル−エタノールの混合溶媒を加えて再結晶
化を行い化合物Nα6の81mg(収率:42%)を得
た。
化合物Nα6の理化学的性質は第1表に示される。
実施例7゜
実施例6で得た化合物Nα6を化合物Nα3の代わりに
用いるほかは実施例゛4と同様にして化合物Nα7の塩
酸塩22mg(収率:82.5%)を得た。
用いるほかは実施例゛4と同様にして化合物Nα7の塩
酸塩22mg(収率:82.5%)を得た。
化合物Nα7の塩酸塩の理化学的性質は第1表に示され
る。
る。
実施例8゜
化合物(IX)、(R”=CJS、J=1%m=5)を
化合物(■)1の代わりに用いるほかは、参考例4と同
様にして得られる化合物を化合物(■)、の代わりに用
いるほかは実施例1と同様にして、ヒドロキシアミン体
である化合物(X r)、(R”=CH3C1(、、!
=1、m=5>0.36gを得た。この化合物(XI)
を化合物Nαlの代わりに用い、n−ドデカノイルクロ
ライド350mgをカルボメトキシプロピオニルクロラ
イドの代わりに用いるほかは実施例2と同様にして、化
合物Nα8を93mg(収率:14%)得た。
化合物(■)1の代わりに用いるほかは、参考例4と同
様にして得られる化合物を化合物(■)、の代わりに用
いるほかは実施例1と同様にして、ヒドロキシアミン体
である化合物(X r)、(R”=CH3C1(、、!
=1、m=5>0.36gを得た。この化合物(XI)
を化合物Nαlの代わりに用い、n−ドデカノイルクロ
ライド350mgをカルボメトキシプロピオニルクロラ
イドの代わりに用いるほかは実施例2と同様にして、化
合物Nα8を93mg(収率:14%)得た。
化合物Nα8の理化学的性質は第1表に示される。
実施例9゜
実施例8で得た化合物Nα8の70mgを化合物Nα2
の代わりに用いるほかは、実施例3と同様にして得られ
る化合物を化合物Nα3の代わりに用いるほかは実施例
4と同様にして化合物Nα9の27mg(収率:42%
)を得た。
の代わりに用いるほかは、実施例3と同様にして得られ
る化合物を化合物Nα3の代わりに用いるほかは実施例
4と同様にして化合物Nα9の27mg(収率:42%
)を得た。
化合物Nα9の理化学的性質は第1表に示される。
実施例10゜
参考例2によって得られるN−(3−ヒドロキシアミノ
プロピル)コハク酸イミド塩酸塩〔化合物(b):11
72mgを化合物Nα1の代わりに用い、無水ラウリン
酸1.14 gを無水酢酸の代わりに用いるほかは実施
例5と同様にして化合物を得た。この化合物を化合物N
α2の代わりに用いるほかは実施例3と同様の方法によ
り化合物Nα10の210mg(収率:59.3%)を
得た。
プロピル)コハク酸イミド塩酸塩〔化合物(b):11
72mgを化合物Nα1の代わりに用い、無水ラウリン
酸1.14 gを無水酢酸の代わりに用いるほかは実施
例5と同様にして化合物を得た。この化合物を化合物N
α2の代わりに用いるほかは実施例3と同様の方法によ
り化合物Nα10の210mg(収率:59.3%)を
得た。
化合物Nα10の理化学的性質は第1表に示される。
実施例11゜
実施例1Oによって得られる化合物Nα10の1001
11gを化合物Nα3の代わりに用いるほかは実施例4
と同様にして化合物No、11の70mg(収率: 6
7.4%)を得た。
11gを化合物Nα3の代わりに用いるほかは実施例4
と同様にして化合物No、11の70mg(収率: 6
7.4%)を得た。
化合物Nα11の理化学的性質は第1表に示される。
実施例12゜
脱水萎留したヘキサンで洗った水素化ナトリウム9gに
脱水蒸留したテトラヒドロフラン60m1を加え、さら
にコハク酸イミド15gを少量ずつ加え、1時間室温で
攪拌した。これとは別にジブロモペンタン60gを脱水
蒸留したテトラヒドロフラン60m1に溶かし加熱還流
した。この溶液に、先に調製したコハク酸イミドのナト
リウム塩を2時間かけて加えた。24時間加熱還流した
後、濾過し、p液を減圧下で濃縮した。濃縮液をあらか
じめn−ヘキサン−クロロホルム(31)で懸濁したシ
リカゲル(ワコーゲルC−200、和光純薬工業社製)
300gのカラムにかけ、n−ヘキサン−クロロホルム
3:1.2:1,2:3、l:3、l:4の溶出液それ
ぞれ11で溶出した。溶出液はその都度シリカゲルの薄
層クロマトグラフィーにかけ、目的物が溶出されている
ことを確認した。目的の両分を集めてa縮し、ω−ブロ
モアルキルサクシイミド20.6 gを得た(収率55
%)。
脱水蒸留したテトラヒドロフラン60m1を加え、さら
にコハク酸イミド15gを少量ずつ加え、1時間室温で
攪拌した。これとは別にジブロモペンタン60gを脱水
蒸留したテトラヒドロフラン60m1に溶かし加熱還流
した。この溶液に、先に調製したコハク酸イミドのナト
リウム塩を2時間かけて加えた。24時間加熱還流した
後、濾過し、p液を減圧下で濃縮した。濃縮液をあらか
じめn−ヘキサン−クロロホルム(31)で懸濁したシ
リカゲル(ワコーゲルC−200、和光純薬工業社製)
300gのカラムにかけ、n−ヘキサン−クロロホルム
3:1.2:1,2:3、l:3、l:4の溶出液それ
ぞれ11で溶出した。溶出液はその都度シリカゲルの薄
層クロマトグラフィーにかけ、目的物が溶出されている
ことを確認した。目的の両分を集めてa縮し、ω−ブロ
モアルキルサクシイミド20.6 gを得た(収率55
%)。
R−MS
実測値 249.0182C=l
l□N02Brとしての計算値 249.0189’
H−NMR(C口C1、) 1.2〜2.2 (8H,m) 、2.72 (4H,
s)、3.41 (2H,t) 、3.54 (2
H,t>得られたω−ブロモアルキルサクシイミド10
gをニトロプロパン25m lに溶かし、窒素雰囲気下
、65℃に加熱攪拌した。亜硝酸銀7.3gを少量ずつ
1時間かけて加えた後、125℃に温度を上げ、さらに
5時間攪拌して反応液を濾過し、ρ液を濃縮した。濃縮
液を予めn−ヘキサン−クロロホルム(2: 1)に懸
濁したシリカゲル(ワコーゲルC−200、和光純薬工
業社製) 300 gのカラムにかけ、n−ヘキサン−
クロロホルム2:1を111 、 次イテn−ヘキサン
ークロロホルム1:1、l:2、l:3をそれぞれ50
0m1.クロロホルム500m1、クロロホルム−メタ
ノール200:1.150:1をそれぞれ500a+l
用い溶出を行った。溶出液はその都度シリカゲルの薄層
クロマトグラフィーにかけ目的物が溶出されていること
をm詔した。目的の両分を集めて濃縮しω−ニトロアル
キルサクシイミド4.6gを得た(収率51%)。
l□N02Brとしての計算値 249.0189’
H−NMR(C口C1、) 1.2〜2.2 (8H,m) 、2.72 (4H,
s)、3.41 (2H,t) 、3.54 (2
H,t>得られたω−ブロモアルキルサクシイミド10
gをニトロプロパン25m lに溶かし、窒素雰囲気下
、65℃に加熱攪拌した。亜硝酸銀7.3gを少量ずつ
1時間かけて加えた後、125℃に温度を上げ、さらに
5時間攪拌して反応液を濾過し、ρ液を濃縮した。濃縮
液を予めn−ヘキサン−クロロホルム(2: 1)に懸
濁したシリカゲル(ワコーゲルC−200、和光純薬工
業社製) 300 gのカラムにかけ、n−ヘキサン−
クロロホルム2:1を111 、 次イテn−ヘキサン
ークロロホルム1:1、l:2、l:3をそれぞれ50
0m1.クロロホルム500m1、クロロホルム−メタ
ノール200:1.150:1をそれぞれ500a+l
用い溶出を行った。溶出液はその都度シリカゲルの薄層
クロマトグラフィーにかけ目的物が溶出されていること
をm詔した。目的の両分を集めて濃縮しω−ニトロアル
キルサクシイミド4.6gを得た(収率51%)。
HR−MS
実測値 214.0934C,H
,、N、0.としての計算値 214.0953H−
NMR(CD(:β、) 1.2〜2.4 (6H,m> 、2.69 (4
H,s)、3.48 (2H,t> 、4.37
(2H,t)得うれたω−ニトロアルキルサクシイミド
1gをエタノール25m lに溶かし、水冷下10%塩
化アンモニウム18m1を加えた。次いで亜鉛粉末1.
2gを加え、IO分間攪拌後濾過し、p液を濃縮乾固し
た。
,、N、0.としての計算値 214.0953H−
NMR(CD(:β、) 1.2〜2.4 (6H,m> 、2.69 (4
H,s)、3.48 (2H,t> 、4.37
(2H,t)得うれたω−ニトロアルキルサクシイミド
1gをエタノール25m lに溶かし、水冷下10%塩
化アンモニウム18m1を加えた。次いで亜鉛粉末1.
2gを加え、IO分間攪拌後濾過し、p液を濃縮乾固し
た。
残渣に熱エタノール20m1を加え濾過した。p液を濃
縮乾固し、化合物(X■)を含む固体1.7gを得た。
縮乾固し、化合物(X■)を含む固体1.7gを得た。
この粗生成物にピリジンloml、無水ラウリン酸5g
、塩化メチレン5mlを加え、室温で一夜攪拌した。反
応液に水5mlを加え、室温で1時間放置後、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は2N塩酸、飽和重炭酸す
) +Jウム水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。次いで無水硫酸マグネシウムを戸
別して除き、p液を濃縮し、固体5.1gを得た。これ
をあらかじめクロロホルムで懸濁したシリカゲル(フコ
−ゲルC−200;和光純薬工業社製)200gのカラ
ムにかけ、クロロホルム−メタノール200:l、16
0:1,120:l、90:1.70:1それぞれ30
0m1で溶出した。溶出液はその都度シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにかけ、目的物が溶出されていること
を確認した。目的の両分を集めて濃縮し、化合物(XI
X)−[R’=CH−(C)I2) +。〕I15gを
得た(ω−ニトロアルキルサクシイミドからの収率58
%) HR−MS 実測値 564.4463CaJ
sJ20sとしての計算値 564.4502’H−
NMR(CDCJ!り 0.88 (6H,t) 、1.1〜1.8 (42H
,m)2.1〜2.6 (4H,m) 、2.73 (
4H,s)3.4〜3.8 (4H,m) 得られた化合物(XIX)、1.2 gにメタノール2
m1%THF 2ml、IN水酸化ナトリウム4mlを
加え、室温で1時間放置した。反応液に2N塩酸を加え
て酸性にし、析出した沈澱物を濾過して1.0gを得た
。これを酢酸エチルから再結晶し、288ff1gの化
合物Nα12を得た(収率34%)。
、塩化メチレン5mlを加え、室温で一夜攪拌した。反
応液に水5mlを加え、室温で1時間放置後、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は2N塩酸、飽和重炭酸す
) +Jウム水、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。次いで無水硫酸マグネシウムを戸
別して除き、p液を濃縮し、固体5.1gを得た。これ
をあらかじめクロロホルムで懸濁したシリカゲル(フコ
−ゲルC−200;和光純薬工業社製)200gのカラ
ムにかけ、クロロホルム−メタノール200:l、16
0:1,120:l、90:1.70:1それぞれ30
0m1で溶出した。溶出液はその都度シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィーにかけ、目的物が溶出されていること
を確認した。目的の両分を集めて濃縮し、化合物(XI
X)−[R’=CH−(C)I2) +。〕I15gを
得た(ω−ニトロアルキルサクシイミドからの収率58
%) HR−MS 実測値 564.4463CaJ
sJ20sとしての計算値 564.4502’H−
NMR(CDCJ!り 0.88 (6H,t) 、1.1〜1.8 (42H
,m)2.1〜2.6 (4H,m) 、2.73 (
4H,s)3.4〜3.8 (4H,m) 得られた化合物(XIX)、1.2 gにメタノール2
m1%THF 2ml、IN水酸化ナトリウム4mlを
加え、室温で1時間放置した。反応液に2N塩酸を加え
て酸性にし、析出した沈澱物を濾過して1.0gを得た
。これを酢酸エチルから再結晶し、288ff1gの化
合物Nα12を得た(収率34%)。
その理化学的性質は第1表に示される。
実施例13゜
化合物Na12の200mgをメタノール5mlに溶か
し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてメチルエステ
ル化を行った。ジアゾメタンは窒素ガスの発生が停止し
、ジアゾメタンの黄色が反応液にわずかに残るまで加え
た。反応液を濃縮し、固形物207mgを得た。これを
酢酸エチルより結晶化を行い、192mgの化合物N1
113を得た(収率93%)。
し、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えてメチルエステ
ル化を行った。ジアゾメタンは窒素ガスの発生が停止し
、ジアゾメタンの黄色が反応液にわずかに残るまで加え
た。反応液を濃縮し、固形物207mgを得た。これを
酢酸エチルより結晶化を行い、192mgの化合物N1
113を得た(収率93%)。
その理化学的性質は第1表に示される。
実施例14゜
実施例12の化合物(X■)を含有する固体を実施例1
2の化合物(XIX)、の代わりに用いるほかは実施例
12と同様にして化合物を得た。この化合物を実施例1
3の化合物k12の代わりに用いるほかは、実施例13
と同様にして、化合物Nα14を得た。
2の化合物(XIX)、の代わりに用いるほかは実施例
12と同様にして化合物を得た。この化合物を実施例1
3の化合物k12の代わりに用いるほかは、実施例13
と同様にして、化合物Nα14を得た。
その理化学的性質は第1表に示される。
実施例15.〜33、
酸無水物として第4表に示した化合物を用いる以外は実
施例12.13と同様の方法を用い、第1表に示した化
合物Nα15〜33を合成した。
施例12.13と同様の方法を用い、第1表に示した化
合物Nα15〜33を合成した。
第 4 表
実施例34゜
発酵法による化合物(I)の生産
種菌としてミクロモノスポラ(Micromonosp
ora)sp、 K−216(FERM BP−140
6)として、グルコース10 g/l、可溶性デンプン
l。
ora)sp、 K−216(FERM BP−140
6)として、グルコース10 g/l、可溶性デンプン
l。
g/i!、牛肉エキス3g/J、酵母エキス5g/l、
バタトトリプトン5g/lおよび炭酸カルシウム2g/
lからなる培地(殺菌前p H7,2)を用いた。また
、発酵培地としてグルコース10g/l、ラクトース2
0g/l、 ファーマメディア15g/L 牛肉エキス
10g/j!、酵母エキス5 g/12および炭酸カル
シウム2g/lからなる培地(殺菌前p H7,2)を
用いた。
バタトトリプトン5g/lおよび炭酸カルシウム2g/
lからなる培地(殺菌前p H7,2)を用いた。また
、発酵培地としてグルコース10g/l、ラクトース2
0g/l、 ファーマメディア15g/L 牛肉エキス
10g/j!、酵母エキス5 g/12および炭酸カル
シウム2g/lからなる培地(殺菌前p H7,2)を
用いた。
種菌1白金耳を50m1大型試験管に入れた上9己種培
地10m1に植菌し、28℃で4日間振盪培養した。
地10m1に植菌し、28℃で4日間振盪培養した。
この培養液5mlを300m1三角フラスコに入った5
0m1種培地に植菌し、28℃で2日間培養した。該培
養液50m1を21三角フラスコに入った500m1種
培地に植菌し、28℃で1日間培養した。さらに核種培
養液1.51を301ステンレス製ジャーファーメンタ
−に入った151種培地に植菌した。28℃1回転数3
0Orpm、通気量15Il/分の条件で培養を行った
。経時的に培養液をサンプリングし、培養液と植菌を行
っていない発酵培地をそれぞれ水で40倍に希釈した液
の660nmにおける光学密度の差(Δ0Daaa)を
測定した。ΔOD、、、が0.07になった時点で、核
種培養液7.51を2001ステンレス製ジャーファー
メンタ−に入った上記組成の発酵培地1501に植菌し
た。25℃1回転数18Orpm、通気量15017分
、pHが7.8を超えないようにpHを調整しながら4
日間培養した。
0m1種培地に植菌し、28℃で2日間培養した。該培
養液50m1を21三角フラスコに入った500m1種
培地に植菌し、28℃で1日間培養した。さらに核種培
養液1.51を301ステンレス製ジャーファーメンタ
−に入った151種培地に植菌した。28℃1回転数3
0Orpm、通気量15Il/分の条件で培養を行った
。経時的に培養液をサンプリングし、培養液と植菌を行
っていない発酵培地をそれぞれ水で40倍に希釈した液
の660nmにおける光学密度の差(Δ0Daaa)を
測定した。ΔOD、、、が0.07になった時点で、核
種培養液7.51を2001ステンレス製ジャーファー
メンタ−に入った上記組成の発酵培地1501に植菌し
た。25℃1回転数18Orpm、通気量15017分
、pHが7.8を超えないようにpHを調整しながら4
日間培養した。
上記の方法に従って得られた培養液1501を連続遠心
分離(I5,000rpm) して得た上清液を、濃塩
酸を加えてp H3,5にし、室温で一晩放置した。
分離(I5,000rpm) して得た上清液を、濃塩
酸を加えてp H3,5にし、室温で一晩放置した。
析出した沈殿物を連続遠心分離(I5,00Orpm)
L、、た。
L、、た。
得られた沈殿物を濃塩酸167m1を含むメタノール溶
液101に溶解し、50℃、3時間攪拌した。
液101に溶解し、50℃、3時間攪拌した。
不溶物をP別後、p液を250m1まで減圧濃縮し、ダ
イアイオンHP−10(三菱化成工業社製)21を詰め
たカラムに通塔した。水lO1、続いてメタノール15
1で溶出し、メタノール溶出液部分を濃縮乾固した。得
られた固体をクロロホルム−メタノール(9:1)溶液
(I00ml)に溶解し、シリカゲル(60〜230虜
)500gを充填したカラムに通塔し、クロロホルム3
1.クロロホルム−メタノール(9: 1) 31.
(I:1):H!の順に溶出を行った。クロロホルム−
メタノール(9:1)溶出画分を濃縮乾固した。得られ
た固体をクロロホルム溶液(50ml)に溶解し、シリ
カゲル(40〜6Ls)250gを充填したカラムに通
塔し、クロロホルム、クロロホルム−メタノール99:
1.98:2,95:5 各21の順に溶出を行った
。シリカゲル薄層クロマトグラフィー〔メルク社^rt
、5628.展開溶媒;クロロホルム−メタノール(9
: l):lを行い、シリカゲル薄層上、Rf=0.5
7にヨウ素で発色するスポットを含む両分を集め、濃縮
乾固し、茶かっ色固体4、52 gを得た。この固体に
酢酸エチル40m1を加え、加熱溶解後、−20℃で静
置した。析出した物質をp別後、酢酸エチル25…lか
ら再結晶を行い、無色の結晶状物質2.84 gを得た
。
イアイオンHP−10(三菱化成工業社製)21を詰め
たカラムに通塔した。水lO1、続いてメタノール15
1で溶出し、メタノール溶出液部分を濃縮乾固した。得
られた固体をクロロホルム−メタノール(9:1)溶液
(I00ml)に溶解し、シリカゲル(60〜230虜
)500gを充填したカラムに通塔し、クロロホルム3
1.クロロホルム−メタノール(9: 1) 31.
(I:1):H!の順に溶出を行った。クロロホルム−
メタノール(9:1)溶出画分を濃縮乾固した。得られ
た固体をクロロホルム溶液(50ml)に溶解し、シリ
カゲル(40〜6Ls)250gを充填したカラムに通
塔し、クロロホルム、クロロホルム−メタノール99:
1.98:2,95:5 各21の順に溶出を行った
。シリカゲル薄層クロマトグラフィー〔メルク社^rt
、5628.展開溶媒;クロロホルム−メタノール(9
: l):lを行い、シリカゲル薄層上、Rf=0.5
7にヨウ素で発色するスポットを含む両分を集め、濃縮
乾固し、茶かっ色固体4、52 gを得た。この固体に
酢酸エチル40m1を加え、加熱溶解後、−20℃で静
置した。析出した物質をp別後、酢酸エチル25…lか
ら再結晶を行い、無色の結晶状物質2.84 gを得た
。
この物質400mgをピリジン4mlに溶解し、無水安
息香酸llT11を加え、室温で一晩攪拌した。反応混
合物に酢酸エチル30m1を加え、酢酸エチル層を5%
炭酸水素す) +Jウム水溶液、5%クエン酸水溶液、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下に除去して、ベンゾイル体51
2mgを得た。この物質を逆相系液体クロマトグラフィ
ー〔カラム:YMCAM312 (00S) 6 X
150ml11.溶出液:90%メタノール、流速:1
ml/分、検出:UV(230nm)]に付し、14の
ピークをそれぞれ分取した。各ピーク成分をメタノール
中加熱還流し、脱ベンゾイル化し、化合物13および1
5〜27の化合物を得た。
息香酸llT11を加え、室温で一晩攪拌した。反応混
合物に酢酸エチル30m1を加え、酢酸エチル層を5%
炭酸水素す) +Jウム水溶液、5%クエン酸水溶液、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧下に除去して、ベンゾイル体51
2mgを得た。この物質を逆相系液体クロマトグラフィ
ー〔カラム:YMCAM312 (00S) 6 X
150ml11.溶出液:90%メタノール、流速:1
ml/分、検出:UV(230nm)]に付し、14の
ピークをそれぞれ分取した。各ピーク成分をメタノール
中加熱還流し、脱ベンゾイル化し、化合物13および1
5〜27の化合物を得た。
参考例1゜
N−(5−アミノペンチル)−n−ドデカノイルヒドロ
キサム酸〔化合物(a)〕の製造法二N−(5−ブロモ
ペンチル)フタルイミド4、89 g (I6,5mm
ol)を化合物(■)、の代わりに用いるほかは実施例
1と同様にして、ヒドロキシルアミン体1.74g(収
率:37%)を得た。
キサム酸〔化合物(a)〕の製造法二N−(5−ブロモ
ペンチル)フタルイミド4、89 g (I6,5mm
ol)を化合物(■)、の代わりに用いるほかは実施例
1と同様にして、ヒドロキシルアミン体1.74g(収
率:37%)を得た。
上記ヒドロキシアミン体の理化学的性質(−以下の通り
である。
である。
H−NMR(CD、OD) δ (ppm) ;
1.2 4 −2.OO(6H。
1.2 4 −2.OO(6H。
m>、 3.22(2H,t、 J=8flz)、
3.70(2H,t、 J=7Hz)。
3.70(2H,t、 J=7Hz)。
7.83(4)1. s)
S IMS (m/z): 249 (M+1)”上
記ヒドロキシアミン体の塩酸塩762mg(3mmol
)を化合物Nα1の代わりに用い、n−ドデカノイルク
ロライド656畔をカルボメトキシプロピオニルクロラ
イドの代わりに用いるほかは実施例2と同様にして、n
−ドデカノイルヒドロキサム酸1.07g(収率:83
%)を得た。
記ヒドロキシアミン体の塩酸塩762mg(3mmol
)を化合物Nα1の代わりに用い、n−ドデカノイルク
ロライド656畔をカルボメトキシプロピオニルクロラ
イドの代わりに用いるほかは実施例2と同様にして、n
−ドデカノイルヒドロキサム酸1.07g(収率:83
%)を得た。
’H−NMR(C口、OD) δ (ppm) ;
0.90(3H,br、 t、 J=7Hz)
。
0.90(3H,br、 t、 J=7Hz)
。
1.04−2.50(2611,m)、 3.50−3
.88(4H,m)、 7.64−8.00(4H,
m) 上記n−ドデカノイルヒドロキサム酸724mg(I,
68mmol)をジオキサン7mlに溶解し、抱水ヒド
ラジン0.17m1を加え、室温下2時間攪拌した。反
応溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(メタノール/クロロホルム/28%アンモニ
ア水= 10/90/ 0.5 )にて精製し、ついで
酢酸エチルにより再結晶化を行い、化合物(aN16m
g(収率:23%)を得た。
.88(4H,m)、 7.64−8.00(4H,
m) 上記n−ドデカノイルヒドロキサム酸724mg(I,
68mmol)をジオキサン7mlに溶解し、抱水ヒド
ラジン0.17m1を加え、室温下2時間攪拌した。反
応溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(メタノール/クロロホルム/28%アンモニ
ア水= 10/90/ 0.5 )にて精製し、ついで
酢酸エチルにより再結晶化を行い、化合物(aN16m
g(収率:23%)を得た。
化合物(a)の理化学的性質は以下の通りである。
皇H−NMR(CDCI 、 + CD、OD) δ(
ppm) ; 0.89(3H。
ppm) ; 0.89(3H。
br、 t、 J=6Hz)、 1.00−1.88(
24H,m)、 2.22(2H,t、 J=7)1z
)、 2.48(2)1. t、 J=7)1z)。
24H,m)、 2.22(2H,t、 J=7)1z
)、 2.48(2)1. t、 J=7)1z)。
2.85(2H,t、 J=7Hz)、 3.64(2
11,t、 J=7Hz)参考例2゜ N−(3−ヒドロキシアミノプロピル)コハク酸イミド
塩酸塩〔化合物(b〕〕の製造法:N−(3−ブロモプ
ロピル)コハク酸イミド3、05 g (I3,9mm
ol)を化合物(■)、の代わりに用いるほかは実施例
1と同様にして化合物(b)200mg(収率:87%
)を得た。
11,t、 J=7Hz)参考例2゜ N−(3−ヒドロキシアミノプロピル)コハク酸イミド
塩酸塩〔化合物(b〕〕の製造法:N−(3−ブロモプ
ロピル)コハク酸イミド3、05 g (I3,9mm
ol)を化合物(■)、の代わりに用いるほかは実施例
1と同様にして化合物(b)200mg(収率:87%
)を得た。
化合物ら)の理化学的性質は以下の通りである。
’ H−NMR(CDCIl、)δ(ppm) ;
1.84(2H,m)、 2.68(4H,s)、
2.91(2H,t、 J=7Hz)、 3.60(2
11,t。
1.84(2H,m)、 2.68(4H,s)、
2.91(2H,t、 J=7Hz)、 3.60(2
11,t。
J=7Hz)、 5.04(LH,br、 s)S
IMS (m/z) :173 (M+1)”参
考例3゜ 5−アミノ−1−ペンタノール2.06g(20mmo
l)およびラウロイルクロライド4.6 ml (20
mmoりをTHF 100mlに溶解し、トリエチルア
ミン3ml (22mmol)を加え、水冷下1時間攪
拌した。反応溶液をIN H(I,飽和炭酸水素す)
IJウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチ
ルを加えて再結晶を行い、化合物(I[I)、[m=5
、R”=CD(CL) +。CH332,99g (収
率:52%)を得た。
IMS (m/z) :173 (M+1)”参
考例3゜ 5−アミノ−1−ペンタノール2.06g(20mmo
l)およびラウロイルクロライド4.6 ml (20
mmoりをTHF 100mlに溶解し、トリエチルア
ミン3ml (22mmol)を加え、水冷下1時間攪
拌した。反応溶液をIN H(I,飽和炭酸水素す)
IJウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチ
ルを加えて再結晶を行い、化合物(I[I)、[m=5
、R”=CD(CL) +。CH332,99g (収
率:52%)を得た。
該化合物(■)、の理化学的性質は以下の通りである。
’ )I−NMR(C口Cj!、) δ (ppm)
; 0.87 (LH,m)、 1.00
2.28(26)1. m)、 3.04−3.40
(2)1. m)、 3.64(2H,t。
; 0.87 (LH,m)、 1.00
2.28(26)1. m)、 3.04−3.40
(2)1. m)、 3.64(2H,t。
J=7Hz>、 5.52(Ift、 br、s)
S IMS (m/z); 286 (M+1)”
参考例4゜ 参考例3で得た化合物(nl)、2.85 g (I0
mmol)を塩化メチレンに溶解し、トリフェニルフォ
スフイン5.14 g (20mmol)およびNB5
3.56g(20mmol)を氷冷下加え、室温で1晩
攪拌した。
S IMS (m/z); 286 (M+1)”
参考例4゜ 参考例3で得た化合物(nl)、2.85 g (I0
mmol)を塩化メチレンに溶解し、トリフェニルフォ
スフイン5.14 g (20mmol)およびNB5
3.56g(20mmol)を氷冷下加え、室温で1晩
攪拌した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液:8%アセトン/トルエン)にて精
製し、化合物(rV)、Cm=5、R2=C0(CHs
)、ocH,+) 2.60 g (75%)を得た。
グラフィー(溶出液:8%アセトン/トルエン)にて精
製し、化合物(rV)、Cm=5、R2=C0(CHs
)、ocH,+) 2.60 g (75%)を得た。
該化合物(■)、の理化学的性質は以下の通りである。
H−N!JR(CDCA a)δ(ppm) :
0.88(3H,br、t、 J=7Hz)。
0.88(3H,br、t、 J=7Hz)。
1.00−2.28(26H,m)、 3.08−3.
36(2H,m)、 3.40(2)1゜t、 J
=7Hz)、 5゜5 (IH,br、 s)S I
MS (m/z); 348 (M+1)”発明の効果 化合物(I)およびその塩は、5−および12−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼ代謝産物
に起因する疾患の予防・治療に用いることが可能である
。
36(2H,m)、 3.40(2)1゜t、 J
=7Hz)、 5゜5 (IH,br、 s)S I
MS (m/z); 348 (M+1)”発明の効果 化合物(I)およびその塩は、5−および12−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼ代謝産物
に起因する疾患の予防・治療に用いることが可能である
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1は水素原子、アルカノイルまたは置換ア
ルカノイルを示し、R^2はアルカノイル、置換低級ア
ルカノイルまたは置換低級アルキルを示し、mは3〜7
の整数を示す)で表わされる化合物およびその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63295686A JPH02752A (ja) | 1987-12-09 | 1988-11-22 | ヒドロキサム酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31169287 | 1987-12-09 | ||
JP62-311692 | 1987-12-09 | ||
JP63295686A JPH02752A (ja) | 1987-12-09 | 1988-11-22 | ヒドロキサム酸誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02752A true JPH02752A (ja) | 1990-01-05 |
Family
ID=26560373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63295686A Pending JPH02752A (ja) | 1987-12-09 | 1988-11-22 | ヒドロキサム酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02752A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024119A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
-
1988
- 1988-11-22 JP JP63295686A patent/JPH02752A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024119A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
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