JPH0261940B2

JPH0261940B2 -

Info

Publication number: JPH0261940B2
Application number: JP20093482A
Authority: JP
Inventors: Shu Mita; Junichi Iwao; Tadashi Iso; Masayuki Ooya
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-11-15
Filing date: 1982-11-15
Publication date: 1990-12-21
Also published as: JPS5989656A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式〔〕で表わされる化合物に関す
る。

K0361 〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を示す。

R²は低級アルカノイル基または低級アルキル
アミノチオカルボニル基を示す。

ｎは０または１を示す。以下同じ。〕本発明化合物〔〕の主骨格であるβ−アレテ
インは補酸素Ａ（以下CoAと略す）の末端部分の
構成成分であり、チオール基を有する物質であ
る。CoAは生体内に広く分布するが特に肝臓に
多く存在しており、炭水化物、脂肪および蛋白質
の代謝において中心的な役割を果している。代謝
経路においてCoAが関与するものの内で最も重
要なものはアセチルCoAであるといわれており、
アセチルCoAが種々の物質をアセチル化するこ
と（アセチル基の転位）により代謝が進行すると
されている。このアセチル基の転位の媒介をなし
ているのがチオール基であり、又CoAのチオー
ル末端の構成成分がβ−アレテインである事に着
目し、β−アレテイン誘導体の研究を行つた。そ
の結果本発明化合物〔〕が脂質代謝改善作用を
有し、肝臓疾患治療剤として有用である事を見い
出した。

本発明化合物〔〕は例えば下記Ａ），Ｂ）の
ような方法により合成することができる。

Ａ式〔〕で表わされる化合物と式〔〕で表
わされる化合物またはその反応性誘導体（例え
ば、酸無水物、混合酸無水物等）を反応させる
ことにより本発明化合物〔〕を得る。

K0362 〔式中、Ｘはハロゲン原子または水酸基を示す。〕Ｂ式〔〕で表わされる化合物と式〔〕で表
わされる化合物を反応させることにより本発明
化合物〔〕を得る。

K0363 〔式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｍはアルカリ
金属を示す。〕以下に実施例を示して具体的に説明する。

実施例１Ｎ−（２−アセチルチオエチル）−３−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド
の製造３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−
（２−メルカプトエチル）プロピオンアミド（２
ｇ）とトリエチルアミン（0.8ｇ）の無水THF溶
液（15ml）に氷冷撹拌下アセチルクロリド（0.6
ｇ）を適下する。適下終了後氷冷下30分間、さら
に室温で30分間撹拌した後過する。液を減圧
濃縮し、残渣に酢酸エチル（30ml）を加えて溶解
後、飽和重曹水、NHCI、飽和食塩水の順に洗浄
する。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧濃縮して標記化合物1.6ｇ（収率70％）
を得る。

融点83−108℃（ベンゼン−シクロヘキサン） IR（KBr，cm^-1） 3328，3292，1678，1638，1535， 1437，1336，1272，1237，1221， 1137，1030，730，695，625 NMR（CDC1₃，δ） 2.28（3H，ｓ，−SCOCＨ ₃） 2.34−2.68（2H，ｍ，−NHCH₂CＨ ₂CO−） 2.80−3.11（2H，ｍ，−NHCH₂CＨ ₂S−） 3.18−3.68（4H，ｍ， −NHCＨ ₂CH₂CONHCＨ ₂CH₂S−） 5.04（2H，ｓ，−OCＨ ₂C₆H₅） 5.28−5.84（1H，br，−CONＨ−） 6.09−6.51（1H，br，−CONＨ−） 7.24（5H，ｓ，−C₆ Ｈ ₅） TLC Rf値^(a)：0.27 (a)：シリカゲル；ベンゼン−酢酸エチル−酢酸
（25：25：１）実施例２３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−
（２−プロピオニルチオエチル）プロピオンア
ミドの製造実施例１におけるアセチルクロリドの代りにプ
ロピオニルクロリド（0.72ｇ）を用い、実施例１
と同様に操作して標記化合物1.9ｇ（収率79％）
を得る。

融点77−104℃（ベンゼン−シクロヘキサン） IR（KBr，cm^-1） 3328，3288，1678，1638，1536， 1437，1337，1273，1237，1033， 944，730，693 NMR（CDC1₃，δ） 1.12（3H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，−SCOCH₂CＨ ₃） 2.34（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−NHCH₂CＨ ₂CO
−） 2.53（2H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz，−SCOCＨ ₂CH₃） 2.77−3.14（2H，ｍ，−NHCH₂CＨ ₂S−） 3.14−3.67（4H，ｍ， −NHCＨ ₂CH₂CONHCＨ ₂CH₂S−） 5.03（2H，ｓ，−OCＨ ₂C₆H₅） 5.34−5.81（1H，br，−CONＨ−） 6.14−6.64（1H，br，−CONＨ−） 7.26（5H，ｓ，−C₆ Ｈ ₅） TLC Rf値^(a)：0.34 実施例３３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−
（２−ピバロイルチオエチル）プロピオンアミ
ドの製造実施例１におけるアセチルクロリドの代りにピ
バロイルクロリド（0.94ｇ）を用い、実施例１と
同様に操作して標記化合物1.8ｇ（収率69％）を
得る。

融点87−88℃（エーテル−イソプロピルエーテ
ル） IR（KBr，cm^-1） 3328，3292，1685，1638，1542， 1452，1437，1361，1337，1263， 1242，1004，947，750，697 NMR（CDC1₃，δ） 1.22（9H，ｓ，−SCOC（ＣＨ ₃）₃） 2.33（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−NHCH₂CＨ ₂CO
−） 2.82−3.13（2H，ｍ，−NHCH₂CＨ ₂S−） 3.20−3.67（4H，ｍ， −NHCＨ ₂CH₂CONHCＨ ₂CHS−） 5.04（2H，ｓ，−OCＨ ₂C₆H₅） 5.30−5.78（1H，br，−CONＨ−） 5.95−6.43（1H，br，−CONＨ−） 7.26（5H，ｓ，−C₆ Ｈ ₅） TLC Rf値^(a)：0.39 実施例４３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−
〔２−〔ジエチルアミノ（チオカルボニル）チ
オ〕エチル〕プロピオンアミドの製造３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−
（２−プロモエチル）プロピオンアミド（10ｇ）
のアセトン溶液（250ml）に、ジエチルジチオカ
ルバミン酸ナトリウム・三水和物（6.8ｇ）のア
セトン溶液（150ml）を加え、室温で40分間撹拌
後過する。液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ル（150ml）を加えて溶解後、NHC1、水、
NNaOH、水、飽和食塩水の順に洗浄する。この
酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
濃縮して標記化合物10.7ｇ（収率89％）を得る。

融点90−93℃（ベンゼン−ヘキサン） IR（KBr，cm^-1） 3325，3296，1685，1635，1537， 1488，1413，1267，1240，1201， 1143，696 NMR（CDC1₃，δ） 1.24（6H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，−Ｎ（CH₂CＨ ₃）₂） 2.36（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−NHCH₂CＨ ₂CO
−） 3.17−4.20（10H，ｍ， −NHCＨ ₂CH₂CONHCＨ ₂CＨ ₂SCSN（ＣＨ
₂CH₃）₂） 5.04（2H，ｓ，−OCＨ ₂C₆H₅） 5.30−5.75（1H，br，−CONＨ−） 6.20−6.80（1H，br，−CONＨ−） 7.28（5H，ｓ，−C₆ Ｈ ₅） TLC Rf値^(a)：0.40

Claims

【特許請求の範囲】１式〔〕で表わされる化合物。 K0360 〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を示す。 R²は低級アルカノイル基または低級アルキル
アミノチオカルボニル基を示す。ｎは０または１を示す。〕