JP3340514B2 - Δ９（１１）−ステロイド化合物の新製造法 - Google Patents
Δ９（１１）−ステロイド化合物の新製造法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
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- Organic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、Δ9(11) −ステロイ
ド化合物の新製造法に関する。
ド化合物の新製造法に関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（II）
【化３】 の化合物を有機溶媒中でクロルスルホン酸により処理す
ることを特徴とする次式（Ｉ）
ることを特徴とする次式（Ｉ）
【化４】 の化合物の工業的製造法にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】本発明の製造法を実施するのに
好ましい条件下では、操作はテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、酢酸エチル及び塩化メチレンより成
る群から選択される極性の中性溶媒中で行われ、テトラ
ヒドロフラン及びアセトンが特に好ましい。反応は、ま
ず−２０〜−１０℃、好ましくは−１５℃の温度で行
い、次いで温度を０〜＋１０℃まで、好ましくは＋５℃
まで上昇させることにより達成される。
好ましい条件下では、操作はテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、酢酸エチル及び塩化メチレンより成
る群から選択される極性の中性溶媒中で行われ、テトラ
ヒドロフラン及びアセトンが特に好ましい。反応は、ま
ず−２０〜−１０℃、好ましくは−１５℃の温度で行
い、次いで温度を０〜＋１０℃まで、好ましくは＋５℃
まで上昇させることにより達成される。
【０００４】式（Ｉ）の化合物の製造法は、既に報告さ
れている。これらの製造法は、一般に、９（１１）−二
重結合が既に形成されている１７−ケト化合物を酢酸／
アルカノール混合物中でシアン化アルカリにより又は水
酸化ナトリウム及び水の存在下にアセトンシアンヒドリ
ンにより処理する（例えば、米国特許第４５４８７４８
号、日本国特許第８２６２２９９号又は同８２６２３０
０号、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．９７，１４１１４１−１４
２、又はＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ５８
（３），９７８（１９８５）を参照されたい）か、或い
は９α，１７α−ジヒドロキシ−１７β−シアノ化合物
を硫酸又はＢＦ3 −Ｅｔ2 Ｏ錯体により脱水する（例え
ば、米国特許第４９２１６３８号、ヨーロッパ特許出願
第２６３５６９号又はＳｔｅｒｏｉｄｓ５５（３），１
０５（１９９０）を参照されたい）かのいずれかよりな
っている。
れている。これらの製造法は、一般に、９（１１）−二
重結合が既に形成されている１７−ケト化合物を酢酸／
アルカノール混合物中でシアン化アルカリにより又は水
酸化ナトリウム及び水の存在下にアセトンシアンヒドリ
ンにより処理する（例えば、米国特許第４５４８７４８
号、日本国特許第８２６２２９９号又は同８２６２３０
０号、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．９７，１４１１４１−１４
２、又はＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ５８
（３），９７８（１９８５）を参照されたい）か、或い
は９α，１７α−ジヒドロキシ−１７β−シアノ化合物
を硫酸又はＢＦ3 −Ｅｔ2 Ｏ錯体により脱水する（例え
ば、米国特許第４９２１６３８号、ヨーロッパ特許出願
第２６３５６９号又はＳｔｅｒｏｉｄｓ５５（３），１
０５（１９９０）を参照されたい）かのいずれかよりな
っている。
【０００５】硫酸を使用するこれらの脱水法は、それら
がもたらす収率が低いために工業的レベルではほとんど
期待できず、出発物質の一部がアミドに転化されてしま
う。ＢＦ3 −Ｅｔ2 Ｏ錯体を使用する製造法について
は、確かに良好な収率をもたらすが、しかしその方法は
この場合も非常に大量のＢＦ3 −Ｅｔ2 Ｏ錯体を使用す
る必要がある（上記の文献「Ｓｔｅｒｏｉｄｓ」の第１
１１頁の「方法Ｄ」を参照されたい）ために工業的レベ
ルでは使用することができない。実際には、使用するス
テロイド１重量部に対して２重量部の錯体が必要であ
り、この条件は、この反応体の価格に加えて、完全にこ
の方法を無価値にしている。
がもたらす収率が低いために工業的レベルではほとんど
期待できず、出発物質の一部がアミドに転化されてしま
う。ＢＦ3 −Ｅｔ2 Ｏ錯体を使用する製造法について
は、確かに良好な収率をもたらすが、しかしその方法は
この場合も非常に大量のＢＦ3 −Ｅｔ2 Ｏ錯体を使用す
る必要がある（上記の文献「Ｓｔｅｒｏｉｄｓ」の第１
１１頁の「方法Ｄ」を参照されたい）ために工業的レベ
ルでは使用することができない。実際には、使用するス
テロイド１重量部に対して２重量部の錯体が必要であ
り、この条件は、この反応体の価格に加えて、完全にこ
の方法を無価値にしている。
【０００６】さらに、クロルスルホン酸が、ステロイド
系においてΔ9(11) −化合物を相当する９α−ＯＨ化合
物から製造するための脱水剤として既に使用されている
（仏国特許第２３８７２４５号を参照されたい）。
系においてΔ9(11) −化合物を相当する９α−ＯＨ化合
物から製造するための脱水剤として既に使用されている
（仏国特許第２３８７２４５号を参照されたい）。
【０００７】しかし、その反応は、単一の特定のタイプ
の化合物、即ち、（３及び１７）置換基としてオキソ基
又はメチル若しくはフルオル基のみを含有する化合物に
ついて、換言すれば、どんなその他のヒドロキシ置換基
も含有せず、従って９（１１）位での脱水（さらにこれ
自体も８（９）位での脱水と競争関係にあるかもしれな
い）とその他のヒドロキシ置換基の担持箇所レベルでの
脱水との間で競争反応を生じ得ないような化合物につい
て行われていることに注目すべきである。本発明の製造
法の出発時において使用される式（II）の化合物は１７
α−位にそのようなその他の置換基を含有する。ところ
で、このような場合においても、同じタイプの脱水剤、
即ち、塩化メタンスルホニルを使用すると、１７α−ス
ルホネート中間体を経由して、Δ 9(11) −誘導体又はこ
れら２種の混合物ではなくて、Δ16(17)−誘導体を選択
的に生じさせることが特にヨーロッパ特許出願第２６３
５６９号又は既に上記した文献「Ｓｔｅｒｏｉｄｓ」か
ら理解される。従って、本発明に従ってΔ9(11) −誘導
体を高収率で選択的に得る方法は予見できなかったし、
また従来技術はΔ16(17)−誘導体又は少なくともΔ
9(11) −誘導体とΔ16(17)−誘導体との混合物を得るこ
とを予期させていることを教示していると結論すること
ができる。工業的見地からすれば、所望のΔ9(11) −誘
導体を選択的に且つ高収率で得ることが不可欠であるこ
とは明らかである。
の化合物、即ち、（３及び１７）置換基としてオキソ基
又はメチル若しくはフルオル基のみを含有する化合物に
ついて、換言すれば、どんなその他のヒドロキシ置換基
も含有せず、従って９（１１）位での脱水（さらにこれ
自体も８（９）位での脱水と競争関係にあるかもしれな
い）とその他のヒドロキシ置換基の担持箇所レベルでの
脱水との間で競争反応を生じ得ないような化合物につい
て行われていることに注目すべきである。本発明の製造
法の出発時において使用される式（II）の化合物は１７
α−位にそのようなその他の置換基を含有する。ところ
で、このような場合においても、同じタイプの脱水剤、
即ち、塩化メタンスルホニルを使用すると、１７α−ス
ルホネート中間体を経由して、Δ 9(11) −誘導体又はこ
れら２種の混合物ではなくて、Δ16(17)−誘導体を選択
的に生じさせることが特にヨーロッパ特許出願第２６３
５６９号又は既に上記した文献「Ｓｔｅｒｏｉｄｓ」か
ら理解される。従って、本発明に従ってΔ9(11) −誘導
体を高収率で選択的に得る方法は予見できなかったし、
また従来技術はΔ16(17)−誘導体又は少なくともΔ
9(11) −誘導体とΔ16(17)−誘導体との混合物を得るこ
とを予期させていることを教示していると結論すること
ができる。工業的見地からすれば、所望のΔ9(11) −誘
導体を選択的に且つ高収率で得ることが不可欠であるこ
とは明らかである。
【０００８】本発明の方法の選択性は、その方法が行わ
れる条件に依存する。即ち、好適な温度においてまずス
ルホネートが選択的に形成され、次いで温度上昇が脱離
反応のために必要とされ、これによりΔ9(11) −二重結
合が形成されることになる。これが、上記の説明からわ
かるように容易に形成されるΔ16(17)−二重結合の形成
を阻むのである。
れる条件に依存する。即ち、好適な温度においてまずス
ルホネートが選択的に形成され、次いで温度上昇が脱離
反応のために必要とされ、これによりΔ9(11) −二重結
合が形成されることになる。これが、上記の説明からわ
かるように容易に形成されるΔ16(17)−二重結合の形成
を阻むのである。
【０００９】ヨーロッパ特許出願第２６３５６９号に記
載された式（Ｉ）の化合物は、特にコルチコステロイド
の合成における有用な中間体である。式（II）の原料化
合物もこの出願に記載されている。
載された式（Ｉ）の化合物は、特にコルチコステロイド
の合成における有用な中間体である。式（II）の原料化
合物もこの出願に記載されている。
【００１０】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【００１１】例１：１７β−シアノ−１７α−ヒドロキ
シアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ２ｇの１７β−シアノ−９α，１７α−ジヒドロキシア
ンドロスタ−４−エン−３−オンと１０ｃｃのテトラヒ
ドロフランを無水不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで
混合物を−１５℃に冷却し、この温度で０．５ｃｃのク
ロルスルホン酸を１時間で導入する。混合物を撹拌し続
け、温度を３０分間で＋５℃に上昇させ、次いでこの温
度に１時間３０分保持する。次いで１０ｇの氷と１０ｃ
ｃの氷冷水を添加し、次いで３０分後に、さらに１０ｃ
ｃの氷冷水を添加する。０℃で１時間撹拌し、次いで分
離し、結晶を水洗し、乾燥する。１．７２ｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ＝２４７℃。収率＝９１％。母液からさ
らに３％の所期化合物を単離することができた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６２０ｃｍ-1（ＯＨ），３５６９ｃｍ-1（ｓ
ｈ），１６６３ｃｍ-1（＞Ｃ＝Ｏ），１６１４ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｃ），２２３８ｃｍ-1（−Ｃ≡Ｎ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９５：１３位のＣＨ3 のＨ；１．３６：１０位のＣ
Ｈ3 のＨ；５．５９：１１位のＨ；５．７２：４位の
Ｈ；７．５７：ＯＨのＨ
シアンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン ２ｇの１７β−シアノ−９α，１７α−ジヒドロキシア
ンドロスタ−４−エン−３−オンと１０ｃｃのテトラヒ
ドロフランを無水不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで
混合物を−１５℃に冷却し、この温度で０．５ｃｃのク
ロルスルホン酸を１時間で導入する。混合物を撹拌し続
け、温度を３０分間で＋５℃に上昇させ、次いでこの温
度に１時間３０分保持する。次いで１０ｇの氷と１０ｃ
ｃの氷冷水を添加し、次いで３０分後に、さらに１０ｃ
ｃの氷冷水を添加する。０℃で１時間撹拌し、次いで分
離し、結晶を水洗し、乾燥する。１．７２ｇの所期化合
物を得た。Ｍｐ＝２４７℃。収率＝９１％。母液からさ
らに３％の所期化合物を単離することができた。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６２０ｃｍ-1（ＯＨ），３５６９ｃｍ-1（ｓ
ｈ），１６６３ｃｍ-1（＞Ｃ＝Ｏ），１６１４ｃｍ
-1（Ｃ＝Ｃ），２２３８ｃｍ-1（−Ｃ≡Ｎ）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９５：１３位のＣＨ3 のＨ；１．３６：１０位のＣ
Ｈ3 のＨ；５．５９：１１位のＨ；５．７２：４位の
Ｈ；７．５７：ＯＨのＨ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミシェル・ビバ フランス国ラニ・スュール・マルヌ、シ ュマン・ド・ロートストラード、14 (56)参考文献 特開 昭64−13098（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−127455（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−500907（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 75/00 C07J 3/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次式（II） 【化１】 の化合物を極性の中性有機溶媒中でクロルスルホン酸に
より処理すること及びこの処理操作を−２０〜−１０℃
の温度で行い、次いで温度を０〜＋１０℃まで上昇させ
ることにより実施することを特徴とする、次式（Ｉ） 【化２】 の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR92-07460 | 1992-06-19 | ||
| FR9207460A FR2692580B1 (fr) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Nouveau Procédé de préparation d'un composé stéroïde DELTA9 (11). |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656882A JPH0656882A (ja) | 1994-03-01 |
| JP3340514B2 true JP3340514B2 (ja) | 2002-11-05 |
Family
ID=9430926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16981093A Expired - Lifetime JP3340514B2 (ja) | 1992-06-19 | 1993-06-17 | Δ９（１１）−ステロイド化合物の新製造法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399727A (ja) |
| EP (1) | EP0576330B1 (ja) |
| JP (1) | JP3340514B2 (ja) |
| AT (1) | ATE128471T1 (ja) |
| CA (1) | CA2098804C (ja) |
| DE (1) | DE69300546T2 (ja) |
| DK (1) | DK0576330T3 (ja) |
| ES (1) | ES2077475T3 (ja) |
| FR (1) | FR2692580B1 (ja) |
| HU (1) | HU213607B (ja) |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| HU224216B1 (hu) | 2000-06-05 | 2005-06-28 | Csapláros László | Hidroxi-benzoesav származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó antiplazmid hatású gyógyszerkészítmények |
| EP4134373A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Synthesis of delta 9,11 steroids |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4127596A (en) * | 1977-04-11 | 1978-11-28 | The Upjohn Company | Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones |
| JPH0826062B2 (ja) * | 1986-10-10 | 1996-03-13 | ルーセル ウクラーフ | ９―α―ヒドロキシステロイド及びその製法 |
| PT87687B (pt) * | 1987-06-12 | 1992-09-30 | Gist Brocades Nv | Processo para a preparacao de esteroides de 9(11)-dehidro |
-
1992
- 1992-06-19 FR FR9207460A patent/FR2692580B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-02 US US08/071,501 patent/US5399727A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-17 ES ES93401555T patent/ES2077475T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-17 DK DK93401555.3T patent/DK0576330T3/da active
- 1993-06-17 AT AT93401555T patent/ATE128471T1/de active
- 1993-06-17 JP JP16981093A patent/JP3340514B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-17 EP EP93401555A patent/EP0576330B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-17 DE DE69300546T patent/DE69300546T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-18 HU HU9301790A patent/HU213607B/hu unknown
- 1993-06-18 CA CA002098804A patent/CA2098804C/fr not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69300546T2 (de) | 1996-04-11 |
| DK0576330T3 (da) | 1996-02-12 |
| ES2077475T3 (es) | 1995-11-16 |
| DE69300546D1 (de) | 1995-11-02 |
| ATE128471T1 (de) | 1995-10-15 |
| HUT64559A (en) | 1994-01-28 |
| HU213607B (en) | 1997-08-28 |
| HU9301790D0 (en) | 1993-09-28 |
| CA2098804C (fr) | 2003-07-29 |
| US5399727A (en) | 1995-03-21 |
| EP0576330A1 (fr) | 1993-12-29 |
| FR2692580A1 (fr) | 1993-12-24 |
| JPH0656882A (ja) | 1994-03-01 |
| FR2692580B1 (fr) | 1994-08-26 |
| EP0576330B1 (fr) | 1995-09-27 |
| CA2098804A1 (fr) | 1993-12-20 |
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