JPH024769A - 有機化合物及びその製剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有機化合物及びその製剤としての使用に関する
。

式 を有するチオ置換芳香族アルコールの１群は英国特許第
２，１４４，４２２号に記載されている。これらの化合
物はロイコトリエン受容体に拮抗作用を存しかつアレル
ギー性疾患の治療に有用であると記載されている。上記
式中、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ３は種々の
値を取りかつ特にＲ１は５〜３０個の炭素原子を含むヒ
ドロカルビル基である。

本発明の化合物は式（１） 〔上記式（１）中、 Ｒ１はハロ置換アルキルであり、 Ｘはアルキレンであり、かっＲ’　−Ｘ−は６〜３４個
の炭素原子を含み、 Ｒ２は （ｉ）　　随意に保護されたカルボキシル、ニトリル、
随意に保護されたテトラゾリル又はＣ０ＮＲ’Ｒ”　　
（ここでＲ′及びＲ“はおのおのが水素又はＣ８−４ア
ルキルである）、ＮＲ′Ｒ″ （ｉｉ　）　　　−Ｎ　Ｈ−Ｃ＝　Ｎ　−ＣＮ（ここで
Ｒ′及びＲ＃はおのおのが水素又はＣＩ−４アルキルで
ある）、又は Ｃ０ＮＲ’　Ｒ’ （ｉｉｉ　）　　−ＣＨ−Ｎ　Ｈ−ＣＯＲ”’（ここで
Ｒ’、Ｒ’及びＲ″′はおのおのが水素又はＣ１−４ア
ルキルである） で置換されたＣＩ−Ｓアルキルであるか、あるいはＲ２
は式−ＣＨｚ　−ＣＨＣ０Ｒ’ ＮＨＲ’ （上記式中、Ｒ′は水素又は随意に保護されたアミノ酸
残基であり、かつＲ＃は−ＯＨ又は随意に保護されたア
ミノ酸残基である）の１群であり、かつ Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はおのおのが水素、随意に保護され
たカルボキシル、ＣＩ−ａアルキル、Ｃ５−４アルコキ
シ、ヒドロキシル、随意に保護されたテトラゾリル、ハ
ロ、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ又は−〇〇
ＮＲ’　Ｒ“　（ここでＲ′及びＲ“はおのおのが水素
又はＣＩ−４アルキルである）である〕 を有する。

上述したように、本発明の化合物は、保護されてない形
に於て、これらの化合物のロイコトリエン受容体への拮
抗作用を示しかつアレルギー性及び関連疾患の治療に於
けるこれら化合物の使用を指示する試験に於て薬理学的
に活性であることが示された。

上記の一般式中　Ｒｌはハロ置換アルキル基、例えばハ
ロＣｌ−１０アルキル基である。Ｒ１は好ましくはハロ
置換Ｃ５−、アルキル基である。ＣＩ−４アルキル基は
、例えばメチル、エチル、プロビノベイソブロピル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルであることができかつ１個以上
又は全部の水累原子がハロゲン原子特に弗素で置換され
る。へロ置換ｃ、−４アルキルの例には、−ＣＦ、　、
−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＣ１３、−ＣＨＣｊ２２、
−ＣＢｒｓ　、ＣＨＢｒ２、−ＣＦ２Ｃ１ｌ。

−ＣＦＣＡ’２、−ＣＦ２　Ｂｒ、−ＣＦＢｒ、、ＣＦ
ＣＡ’Ｂｒ、−ＣＨＦＣＦ３、 −ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＣｊ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３ ＣＢｒ　２　ＣＦ　ｓ　、ＣＦ　２　ＣＨＦ　２、−Ｃ
Ｆ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ２、−ＣＦ２Ｃ１ｌ１
２、−ＣＦ、ＣＣｌ３、ＣＦ２　　ＣＨＢｒｚ　　、−
ＣＨＦ　ＣＨｚ　　Ｆ％ＣＨＦＣＨＦｚ　　、　　ＣＨ
ＦＣＨＢｒｚ　　、ＣＨＣＩＣＨｔ　　Ｆ、　　　ＣＦ
ＣＩＣＨＦｚ　　、−ＣＦＣＩＣＦＺ　Ｂｒ、−（ＣＦ
ｚ）７　ＣＦ２　、−ＣＨ（ＣＦｘ　）を及び−〇　（
ＣＦ２　）２が含まれる。好ましい例は式−ＣＸ３及び
−ＣＸｚＣＸｚ（ここで各Ｘは独立に弗素、塩素及び臭
素から選ばれるハロゲン原子である）の群である。

好ましいＲ１は末端炭素原子上に少なくとも１個のハロ
ゲン原子を有し、かつ好ましくはＲ１はハロ置換メチル
基、特に例えば−ＣＦ３、−ＣＣ１２Ｆ及び−ｃｃｚＦ
ｚのようなトリハロメチルであり、かつ特にトリフルオ
ロメチル基−ＣＦ、である。

アルキレン基Ｘは好ましくは５〜３０個の炭素原子を含
む。より好ましくは、Ｘは６〜２０個の炭素原子を含み
、特に６〜１５個の炭素原子を含み、かつアルキレン基
Ｘは技分かれであってもよいが、技分かれしてないこと
が好°ましい。

Ｘ基は、好ましくは２〜４個、最も好ましくは２個の二
重結合を含み、かつ式（Ｉ）で示した構造の３，４位に
二重結合があることがさらに好ましい。例は式 ％式％ １０である）又は （ＣＨｚ）ｙ　Ｃ）（＝ＣＨＣＨｚ　　ＣＨ＝ＣＨ−（
ここでｙは０〜６である）である〕 の基である。好ましくはＸは７〜１０であり、かつｙは
２〜５である。Ｙの特に好ましい２つの値は、 （ＣＨｚ）　ａ　ＣＨ＝　ＣＨＣＨ＝　ＣＨ−及び （ＣＨｚ）４ＣＨ＝ＣＨＣＩＬｚ　　ＣＨ＝ＣＩＩ　　
Ｃｌｌ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨのＸの値に対応して−（ＣＨｚ
）ｓ及び（ＣＨＩ）４　ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−
である。

かかる二重結合がシス−トランス異性体形の機会を与え
ることは当然である。アルキレン基の例は 及び である。

Ｒ２が式−ＣＨ，−ＣＨＣ０Ｒ’の基であるとＮＨＲ’ きには、Ｒ′及びＲ’はアミド結合で結合された公知の
アミノ酸のいずれかから誘導されることができ、かつ例
えば下記 ＣＨｚ　ＣＨ（Ｎ　Ｈｚ）　ＣＯＯＨ。

ＣＨｚ　ＣＨ（Ｎ　Ｈｔ　）　ＣＯＮ　ＨＣＨｚ　ＣＯ
ＯＨｌ−ＣＨｚｃ　ＨＣＯＮ　ＨＣＨｚ　　ＣＯＯＨｌ ＮＨＣＯＣＨｔＣＨｚＣＨ（Ｎ　Ｈｔ）ＣＯＯＨのよう
な置換基が含まれ、これらはこれらが結合している硫黄
原子と共に、それぞれシステイニル、システイニルグリ
シニル及びグルタチオニル基を形成する。

Ｒ２が置換０１−、アルキルであるときには、Ｒ２は好
ましくは式−（ＣＨ２）、Ｒ’　　（ここで２は１〜５
、好ましくは２〜４である）であるが、アルキレン基は
所望ならば枝分かれされることができ、かつＲ６は上で
定義した置換基（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ　）であ
り、最も好ましくは（ｉ＞である。置換基はカルボキシ
ル、二）　ＩＪル、テトラゾリル又は−ＣＯＮＲ’　Ｒ
’　　（ここでＲ′及びＲ′は好ましくは水素、メチル
又はエチルである）から選ばれることが好ましい。最も
好ましい置換基はカルボキシル及びテトラゾリルであり
かつＲ２の特別な例は−（ＣＨ，）、Ｃ０ＯＨ及びであ
る。

上で定義したように、基Ｒ’　、Ｒ’及びＲ５は水素、
例えばカルボキシル及びＣ２−５アルコキシカルボニル
のような随意に保護されたカルボキシル、Ｃｌ−４アル
キル、Ｃｌ−４アルコキシ、ヒドロキシル、随意に保護
されたテトラゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ニト
リル、ニトロ及び−ＣＯＮＲ’　Ｒ“　（ここで各Ｒ′
及びＲ’は水素又はＣｌ−４アルキルである）であるこ
とができる。

テトラゾリル基は好ましくはＩＨ−テトラゾルー５−イ
ルである。好ましくはフェニル環上に１個の置換基があ
りかつ置換基はニトリル、−ＣＯＮＨ２、ニトラゾリル
又はカルボキシルであることが好ましく、テトラゾリル
及びカルボキシルのような酸置換基がすべての中で最良
である。

最大の生物学的活性はテトラゾリル又はカルボキシル基
がオルト又はメタ位に結合している化合物によって与え
られ、かつ最も好ましい基は式０式％ 上記一般式に於て、Ｃ１−４アルキルは直鎖又は分枝鎖
アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味
し、かつ好ましくはメチル又はエチルである。同様に、
Ｃ１−４アルコキシ基は適当な部分へ酸素を通して結合
したかかるアルキル基であり、かつアルコキシカルボニ
ルはＲＯＣＯ−（ここでＲは上述したようにＣｌ−４ア
ルキル基である）の形の基である。

上記式（Ｉ）の化合物の１つの特別な群は式Ｈ （ＣＨ，）２　Ｒ６ 〔上記式中、Ｘは （ＣＨｚ）　ＸＣＨ＝　ＣＨＣＨ＝　ＣＨ（ここでＸは
６〜１０である）であり、２は２〜４であり、Ｒ＆はカ
ルボキシル、ニトリル、テトラゾリル又は−ＣＯＮＲ’
Ｒ’　　（ここでＲ′及びＲ“はおのおのが水素又はＣ
８−４アルキルでありかつＲ３はカルボキシル、ニトリ
ル、テトラゾリル又は−ＣＯＮＲ’　Ｒ“　（ここでＲ
′及びＲ＃はおのおのが水素又はＣＩ−４アルキルであ
る）である〕の化合物である。好ましくはＲ３及びＲ６
はおのおのがカルボキシル又はテトラゾリルである。

式（Ｉ）の化合物上の置換基が製造中保護を必要とする
ときには、これらの置換基を通常の保護基で保護するこ
とができる。かかる保護されたカルボキシル、アミノ酸
残基及びテトラゾリル基を有する化合物は本発明の範囲
に含まれるが、最適な生物学的性質を有する好ましい化
合物はこれらから誘導される保護されていない化合物で
ある。

カルボキシ保護基は酸性カルボン酸基の一時的な保護の
ために用いられる公知のエステル生成性基である。一般
的に用いられるかかる基の例はアリールメチル基、ハロ
アルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基及びア
ルケニル基のような易加水分解性基である。好ましい保
護されたカルボキシル基はＣ２−、アルコキシカルボニ
ルである。

他のカルボキシ保護基はＥ、ハスラム（Ｅ、　Ｈａｓｌ
ａｍ）がプロテクティブ　グループ　イン　オーガニッ
クケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅａ＋１ｓｔｒｙ）、第５
章中に記載している保護基である。本発明の化合物の製
造に用いることができるアミノ保護基も通常の保護基で
ある。かかる保護基の例はトリハロアセチル基、特にト
リフルオロアセチルである。かかる基は技術上公知であ
りかつ例えばＭ、ボダンスキー（Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋ
ｙ　）、ｙ、　ｓ、グラウスナー（Ｙ、Ｓ、　Ｋｌａｕ
ｓｎｅｒ　）及びＭ、　Ａ、オンデソティ（Ｍ、　Ａ、
　０ｎｄｅｔｔｉ　）著ペプタイド　シンセシス（Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版（１９７６
）（ジョン　ウィリー　アンドサンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　））中に記載されている。本発
明の化合物中に存在する遊離のヒドロキシ基も必要なら
ば同様に保護される。例えば、フェニル核上のヒドロキ
シ基はジヒドロビラン又はメチルビニルエーテルによっ
て生成されるエーテルのような通常の不安定なエーテル
、あるいは蟻酸、酢酸又はプロピオン酸のような低級ア
ルキルカルボン酸、又はハロゲン化されたかかる酸、例
えばクロロ酢酸、ジクロロ酢酸又はβ、β−ジクロロプ
ロピオン酸によって生成されるエステルによって保護す
ることができる。さらに、製造工程中テトラゾリル基を
保護することが通常必要であり、かつこの目的のための
適当な保護基には、塩基の存在下に於ける適当なハロゲ
ン化物との反応によって、例えばテトラゾリル反応体を
塩化トリチル及びトリエチルアミンと反応させることに
よって、生成されるトリチル及びベンズヒドリル基が含
まれる。

式（１）の化合物が酸性官能を有するときには、塩基付
加塩を製造することができかつこれらの付加塩は本発明
の部分と見做されるべきである。かかる塩の例は水酸化
アンモニウム並びにアルカリ及びアルカリ土類金属水酸
化物、炭酸塩及び炭酸水素塩から誘導される塩、並びに
脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキ
シアルキルアミンから誘導される塩である。かかる塩の
製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン及びエタノールアミンが含まれる。カ
リウム塩及びナトリウム塩は、他の製剤上受容できる塩
と共に特に好ましいが、他の、非製剤上の、塩は、これ
らの塩が本発明の遊離化合物の同定、キャラクタリゼー
ション又は精製に有用であり得るので、本発明に含まれ
ると理解されるべきである。

式（１）の化合物が塩基性官能を有するときには、酸付
加塩を製造することができかつこれらの酸付加塩は本発
明に含まれる。かかる塩の例は、好ましくは無毒性の、
例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸及び硝酸のような無機酸
から誘導される塩、並びに好ましくは無毒性の、脂肪族
モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸、芳香族酸、及び脂肪族及び芳香族ス
ルホン酸のような有機酸から誘導される塩である。

式（Ｉ）の化合物がヒドロキシル及びＳＲ”基を担持す
る炭素原子に於てキラル中心を有することは理解される
であろう。従って立体異性形Ｒ，Ｒ，Ｓ、Ｓ、Ｒ，Ｓ及
びＳ、Ｒが存在し、かつ好ましい立体特異形はＩｓ、２
Ｒである。種々の置換基の性質によっては他のキラル中
心も可能であり、さらに立体異性形をもたらす可能性が
ある。さらに、上述したように、アルキレン部分はシス
−トランス異性形を示す。すべてのかかる立体異性体、
及びこれらのラセミ混合物は本発明の範囲内に含まれる
。異性体は、ラセミ混合物からジアステレオ異性体を製
造し次いで鏡像体を遊離させるような通常の方法で単離
することができ、あるいは、別法では、純粋な異性体を
与えるように工夫された方法で製造することができる。

本発明は、式（ＩＩ） Ｒ） 〔上記式（Ｉｆ）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは
上で定義された値を存する〕 の化合物を式Ｒ”ＳＨのチオールと反応させ、随意に、
次に保護基の除去を行うか、あるいはＲ２Ｒｆｆ、Ｒ４
又はＲ５基の相互変換を行うことを含む、上記式（Ｉ）
の化合物の製造法をも含む。

式（ＩＩ）の化合物とチオールとの反応は、好ましくは
アルコール、例えばメタノール、のような有機溶媒中で
、トリエチルアミンのような塩基の存在下に於てかつＯ
℃〜５０℃の温度で行われる。

潜在的なアニオンを含むチオール反応成分は、特に該潜
在的アニオンが立体的にチオール基に近接しているなら
ば、望ましくは反応前に保護される。

本発明の生成物に結合している保護基を除去することが
所望され得ることは理解されるであろう。

かかる反応は、例えばテトラヒドロフラン中での水酸化
リチウム、又はメタノール中での炭酸カリウムのように
不活性有機溶媒中での塩基の使用により、０℃〜８０℃
の温度に於て、あるいはテトラゾリルからの保護基の除
去のためには塩酸のような酸の使用により、あるいは保
護されたアミノ基の場合には還元により、例えば上に挙
げた権威書中に記載された公知の方法によって容易に行
われる。

Ｒ１基又はＲ：Ｉ、Ｒ４及びＲ５基上の１個以上の置換
基が所望ならば相互変換され得ることも理解されるであ
ろう。基の性質によるが、かかる相互変換は、式（ｎ）
の化合物とチオールとの反応後に行われることがしばし
ば好ましい。

例えば、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５がＣ２−、アルコキシカル
ボニルであるか又はＲ２がかかる基を担持する化合物は
、例えばテトラヒドロフラン中で水素化リチウムによる
ような、不活性有機溶媒中で塩基による加水分解によっ
て対応する遊離カルボニルへ転化させることができる。

かかる方法は技術上公知である。逆に、Ｒ３、Ｒ４又は
Ｒ５が０２−、アルコキシカルボニルであるかあるいは
Ｒ２がかかる基を有する化合物は、遊離酸から遊離カル
ボキシル基の適当なアルコールによるエステル化によっ
て、あるいは塩基の存在下に於けるハロゲン化アルキル
による処理によって製造することができる。勿論、遊離
酸の塩は、アルカリとの反応によって而単に製造するこ
とができる。

Ｒ：Ｉ、Ｒ４又はＲ５が−ＣＯＮＲ’　Ｒ“であるかあ
るいはＲ２が一〇〇ＮＲ’　Ｒ”基を担持する化合物は
、（ｉ）適当なアルコキシカルボニル置換基を有する化
合物をアンモニア又は式Ｒ’Ｒ”ＮＨの適当なアミンと
反応させることにより、（ｉｉ）式Ｒ’Ｒ’ＮＨのアミ
ンと適当な塩化アシル（これはまた遊離カルボキシル誘
導体から塩化チオニルの反応によって誘導され得る）と
の反応により、あるいは（ｉｉｉ　）酸誘導体をカルボ
ジイミドの存在下に於て適当なアミンと反応させること
によって製造することができる。かかる反応は技術上公
知である。

Ｒ′ｌ、Ｒ４又はＲ５がニトリル基であるかあるいはＲ
２がかかる基を有する化合物は、例えばトリフェニルホ
スフィンと四塩化炭素との混合物のような便利な脱水剤
を用いる適当なアミド（Ｃ０ＮＨｚ）の脱水によって製
造することができる。

Ｒ３、Ｒ４又はＲ５がテトラゾリルであるかあるいはＲ
２がかかる基を有する化合物は、上記のようにして製造
したシアノ誘導体とアジ化トリブチル錫又はアジ化ナト
リウム及び塩化アンモニウムとのジメチルホルムアミド
中での反応によって製造することができる。テトラゾリ
ル誘導体から標準の方法による塩基の付加によって塩を
製造することができる。保護基の除去又は基の相互変換
の工程は、便利及び収率を最大にする目的に最もよく合
うどんな順序ででも実施することができる。

式Ｒ”ＳＨの反応成分は既知の化合物（例えば英国特許
第２．１４４．４２２号及びヨーロッパ特許公告第０．
２９８．５８３号参照）であるか、あるいはこれらの反
応成分は技術上公知の方法で製造される。これらの反応
成分がアミノ又はカルボキシル基を担持するときには、
これらの基を最初に保護するならば反応は収率に於て有
利であるが、かかる初期保護は決してあらゆる場合に必
要ではない。

式（ｎ）の化合物及びその塩は新規であり、本発明の部
分として含まれる。これらの化合物は、Ｘ′が適当なア
ルキレン又はアルケニレン基である式Ｒ’　　Ｘ　’　
　ＣＨｚ　Ｐ　”ＰｈＪｒ−のホスホニウム塩の、ブチ
ルリチウムのような塩基の存在下に於ける式（Ｉ［Ｉ）
又は（ＩＶ）のアルデヒドとのウィッチヒ反応によって
製造することができる。この反応は、一般に、例えばテ
トラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で、−１１
０℃〜０℃の温度に於て行われる。

式（ＩＩＩ）のアルデヒドはまた、ホルミルメチレント
リフェニルホスホランとの反応によって式（ＩＶ）の１
つへ転化され得る。

別法では、式（Ｖｌ） 式（ＩＩＩ）の化合物は既知の中間体（例えば英国特許
筒２．１４４．４２２号参照）でありかつ２つの主なル
ートで製造される。第一に、これらの化合物は、式 のアルデヒドの、例えばメタノール溶液中での過酸化水
素及び炭酸水素ナトリウムによる酸化によってラセミ混
合物として製造することができる。

Ｒ″ のエポキシアルコールの、例えばピリジン中に於ける二
酸化クロム、あるいはジクロロメタン中に於けるジメチ
ルスルホキシド及び塩化オキサリルのような酸化剤によ
る酸化によって式（ＩＩＩ）の化合物を製造することが
できる。

式（ＶＩ）の化合物は立体特異形で製造されることがで
きかつその立体配置は式（ＩＩＩ）の及び最終的には式
（ＩＶ）のアルデヒドを与えるための酸化時に保持され
るので、このルートを用いて式（１）の立体特異的化合
物を得ることができる。

式（Ｖｌ）の化合物は、アリルアルコールＲ″ から、上記ＥオレフィンとＳ、Ｓ又はＲ，Ｒエポキシド
を生ずる、Ｌ又はＤ酒石酸ジアルキルの存在下に於ける
チタンイソプロポキシド及びｔ−ブチルヒドロペルオキ
シドのような試薬をエポキシ化剤として用いて製造され
る。Ｚオレフィンを出発物質として用いるときには、適
当なＳ、Ｒ及びＲ，Ｓ立体異性体が得られる。式（■）
の化合物は、適当なベンズアルデヒドから、桂皮酸誘導
体を得るマロン酸との反応、酸塩化物を与える塩化オキ
サリルによる処理、及びリチウムトリー１−ブトキシア
ルミノヒドリドのような試薬による還元を含む反応順序
を経て製造することができる。

式（Ｖ）の化合物は、適当なハロゲン化物、例えばＲ’
　Ｘ　’　−ＣＨＪｒ　ｓからトリフェニルホスフィン
との反応によって製造することができる。

ハロゲン化物反応成分は、銅触媒グリニヤールカップリ
ング反応の使用によって合成される。

下記スキームは本発明の好ましい化合物を製造すること
ができる方法の例を示す。

ｆａ）　　　　　　　　　　（ｂ）　　　　　　　（ｃ
）ＣＰｔ！＼Ｂｒ　−）　［ＣＰ−ハ１１ｇＢｒ１→Ｃ
Ｐ＊（Ｃ１ｌＪＪｒ→ＣＰｓ（ＣＩＩＪＪ’　ＰｈＪｒ
−（ａｌ　　マグネシウム （ｂ）　　ジブロモヘキサン、塩化リチウム及び塩化第
一銅 （Ｃ）トリフェニルホスフィン （ｄｌ　　ナトリウムビストリメチルシリルアミドｔｅ
ｌ　　式（ＩＶ）のエポキシド （「）式Ｒ”ＳＩ（のチオール及びカリウムｔ−ブトキ
シド （９酸（蟻酸） ｆｈｌ　　式Ｒ”　ＳＨのチオール及びトリエチルアミ
ン＋＋１　　酸（蟻酸） （ｊ）塩基（炭酸カリウム） 本発明の化合物は薬理学的に活性であり、ロイコトリエ
ン拮抗物質である。このことは、シルト（Ｓｃｈｉｌｄ
）（１９４７）　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　　
２゜１９７−２０６の方法により、１０ｎｇ〜５０μｇ
／−の濃度に於てモルモット回腸セグメントについての
生体外試験で示される〔下記実施例中で記載される式（
１）の保護されていない化合物は１０−５モル未満のＬ
ＴＤ、に対するＩＣ５゜を示した〕。本発明の化合物は
、又、０．０５μｇ〜５．０■／　ｋｇの静脈内投与量
レベルで、オーステン（Ａｕｓ　ｔｅｎ）及びドラゼン
（Ｄｒａｚｅｎ）　（１９７４）Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉ
ｎｖｅｓｔ、　５３　１６７９　１６８５の生体内モル
モット肺機能試験に於て、かつ２５〜２００ｍｇ／ｋｇ
の投与量で改良“ハークスハイマ−（Ｈｅｒｘｈｅｉｍ
ｅｒ）　　”試験〔ジャーナル・オプ・フイジオロジー
（Ｊａｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　（
ロンドン）１１７．２５１　　（１９５２））に於て活
性である。

“ハークスハイマ−（Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ）　　″試
験は、ヒトに於ける喘息性発作に近似しているモルモッ
トに於けるＬＴＤ、−誘起気管支痙彎に基づいている。

従って、本発明の化合物はロイコトリエンが関係する疾
患の処置に於て治療用に指示される。これらの疾患には
、ロイコトリエンが気管支痙彎の原因媒介物であると考
えられる原糸のアレルギー反応、例えば外因性喘息並び
に農夫肺及びハト飼育者肺のような産業性喘息のような
アレルギー性肺疾患、及び成人呼吸窮迫症候群、及び例
えばアレルギー性皮膚疾患、エクトピー性及びアトピー
性湿疹、乾寥、接触過敏症及び血管神経性浮腫、気管支
炎及び嚢胞性線維症及びリウマチ熱のような急性又は慢
性感染性疾患に関連する他の炎症性疾患に於けるアレル
ギー反応が含まれる。

本発明の化合物は、シブリ−Ｒ，Ｅ、　　（Ｓｈｉｐｌ
ｅｙＲｏＥ、）及びティルデンＪ、　Ｈ，（Ｔｉｌｄｅ
ｎ　Ｊ、　Ｈ，）、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、　ｅｘｐ、Ｂｉ
ｏｌｏＭｅｄ、、　　６４．　４５３−４５５　（１９
４７）によって記載された試験に於けるこれら化合物の
活性によって示されるように、敗血症性ショック及び虚
血性心臓疾患、例えば冠状動脈疾患及び心筋梗塞のよう
な心臓血管症、脳血管症、腎臓及び肝臓疾患、例えば腎
臓虚血及び肝腎症候群の治療にも可能性を有する。

かくして、本発明は、保護されていない形の式（１）の
化合物又はその製剤上受容できる塩と共に製剤上受容で
きる希釈剤又は担体を含む製剤組成物をも含む。

本発明の化合物は、通常製剤組成物の形で用いられる種
々のルートで、例えば経口又は経直腸ルートで、局所的
又は非経口的に、例えば注射又は温浸により、かつ特に
吸入によって投与することができる。かかる組成物は製
剤技術上公知の方法で製造され、通常少なくとも１種の
活性化合物を含む。本発明の組成物の製造に於ては、活
性成分は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され
、かつ（又は）例えばカプセル、サツシェ、紙又は他の
容器の形であることができる担体内に封入される。担体
が希釈剤として作用する場合には、担体は固体、半固体
又は液体物質であることができ、活性成分のビヒクル、
賦形剤又は媒質として作用する。かくして、本発明の組
成物は錠剤、トローチ剤、サツシェ、カシェ剤、エリキ
シル、懸濁剤、エアゾル剤（固体として又は液体媒質中
の）、例えば活性化合物の１０重量％までを含む軟膏、
軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、注射液及び懸濁
剤並びに滅菌包装散剤の形であることができる。吸入に
よる投与のためには、特別な投与形式はエアゾール、ア
トマイザ−及び吸入器を含む。

非経口投与形式としては、注射液及び懸濁剤、及び浸剤
が含まれる。かかる調合物は、好ましくは複合体生成剤
、例えばβ−シクロデキストリンのような変性殿粉ある
いはヒト血精アルブミンのような蛍白質、又はレシチン
を含むことができる。

適当な担体の若干の例は乳糖、ブドウ糖、蔗糖、ソルビ
ット、マンニット、殿粉、アラビアゴム、燐酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロップ、
メチルセルロース、オキシ安息香酸メチル及びプロピル
、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油である。

技術上公知であるように、本発明の組成物は、患者への
投与後、活性成分の迅速、持続又は遅延放出を与えるよ
うに調合することができる。

組成物を単位剤形で調合する場合には、各単位剤形が１
■〜５００ｍｇ、例えば５■〜１００曙、の活性物質を
含むことが好ましい。“単位剤形”という用語はヒト被
検者及び動物のための単位投与量として適当な物理的に
別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生ずる
ように計算された活性物質の所定量を、所要な製剤用担
体と共に含む。別法では、上述したように、調合物は、
注射液又は懸濁剤、又は浸剤の形であることができ、こ
の場合には、好ましくは１〜５０■／−の活性物質を含
む。

本発明の活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効で
あり、例えば、１日分用量は、通常０、　ＯＯ１又は０
．０１〜５０■／　ｋｇの範囲内、より通常には０．０
５〜１０■／ｋｇの範囲内に入る。しかし、投与量は、
治療されるべき症状、投与されるべき化合物の選択及び
選ばれた投与ルートを含む関連環境に照らして医師によ
って決定されるのは当然である。従って、上記の用量範
囲は決して本発明の範囲を限定するものではない。

以下、実施例によって本発明を説明する。

置去■１−上 （１１（ｉ）１−フロモー１０．１０．１０−トリフル
オロデカン 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｇ）中の１−ブロモ−
４，４，４−）リフルオロブタン（４，７５ｇ）の溶液
をテトラヒドロフラン（ＩＦＭ）中のマグネシウム削り
くず（１，２ｇ）の攪拌されている懸濁液へ、４０℃に
於て窒素下で徐々に添加し、ヨウ素の小結晶を添加して
反応を開始させた。この混合物を４０℃に於てさらに２
０分間攪拌した後、透明溶液を過剰のヤグネシウムから
デカンテーションし、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｊり中の１，６−ジブロモヘキサン（６，０ｇ）、無水
塩化リチウム（３０＊）及び無水塩化銅（Ｉ）（５０■
）の攪拌されている溶液へ、０〜５°Ｃに於て窒素下に
滴加した。この溶液を冷却せずにさらに２時間攪拌した
後、氷希塩酸上へ注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を
食塩水で洗い、乾燥しかつ蒸発させ、残留油をシリカカ
ラム上でヘキサンで溶出するクロマトグラフィーを行っ
て沸点４７−４８”Ｃ／　０．０５　ｍｎ＋Ｈｇの無色
油として生成物を得た。

（ｉｉ）臭化１０，１０．１０−）リフルオロデシル−
トリフェニルホスホニウム アセトニトリル（１００ｄ）中の１−プロモー１０．１
０．１０−トリフルロオデカン（４，７５ｇ）及びトリ
フェニルホスフィン（４，５３ｇ）の攪拌されている溶
液を３日間還流下に加熱した。この溶液を真空下に蒸発
させ、残留物をエーテルで洗浄し、トルエンに溶解しか
つ溶液をエーテルで希釈して生成物を吸湿性固体として
得た。

（ｉ）塩化３−シアノシンナモイル シリカ管で閉鎖した容器中で、３−シアノ桂皮酸（２０
０ｇ）をジエチルエーテル（３３３３ｄ）　、塩化オキ
サリル（ｔｏＯ，８ｍｆｆ１）及びジメチルホルムアミ
ド（２−）で処理し、かつ室温に於て５．５時間攪拌し
た。溶液を不溶物からデカンテーションし、蒸発乾固さ
せて淡黄乃至白色固体を得、これを乾燥して融点１０５
℃の酸塩化物を得た。

（ｉｉ）（３−ヒドロキシ−１−ペンチル）ベンゾニト
リル ＮａＢＨａ　　Ａｌｚ　Ｏｗｌ　　（１２１９ｇ）〔サ
ンタニエロ（Ｓａｎｔａｎｉｅｌｌｏ）、ポンチ（Ｐｏ
ｎｔｉ）及びマンゾソチ（Ｍａｎｚｏｃｃｈ　ｉ）、“
シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）″　１９７８．８９
１に従って、但し指定された型の代わりにウォエルム（
Ｗｏｅｌｍ）アルミナＮを用いて製造したちの；生成し
た試薬は１ｇにつき２．０４ミリモルのＮａＢＨａを含
んでいた〕を室温に於てジエチルエーテル（６３４０ｍ
ｆ）中で攪拌し、エーテル（７８００ｄ）中の（３）（
ｉ）からの酸塩化物（２００ｇ）を１時間中に滴加した
。

温度は２０℃から２７℃に上昇し、添加終了の１時間後
に２６″に下がった。酸塩化物添加終了後、混合物を全
部で１．５時間攪拌した。

アルミナを濾別し、エーテル（３Ｘ２／）で洗い、濾液
を蒸発乾固して油を得、この油は冷蔵庫に貯蔵時に固化
した。この固体アルコールはく５０℃の融点を有した。

（ｉｉｉ）３　　　（５−テトラゾリル）シンナミルア
ルコール ３−シアナシンナミルアルコール（２９２．９７ｇ）、
ジメチルホルムアミド（９　１　４ｍｆ）、トリエチル
アミン塩酸塩（５５８．７　ｇ）及びアジ化ナトリウム
（３５８．８５　ｇ　）をフラスコへ加えた。反応は窒
素下で行い、全反応成分の添加後、熱を加えた。加熱開
始から１〜２時間後に反応混合物の温度は１００℃に達
し、溶液を攪拌し、１００℃に於て８時間加熱した。

溶液を１０１のフラスコへ移し、水（２９４４ｄ）で処
理し、攪拌し、１０℃へ冷却（氷浴）し、濃ＨＣＩ　（
７３６ｍｊりで処理し、２．５時間攪拌した。この間に
温度は２０℃から５℃へ低下した。固体を濾過し、冷水
（３Ｘ２Ｉ！及び１ｘｌＪ）で洗い、乾燥し、最初流動
床乾燥器中で１．５時間、次いで６０℃／高真空で乾燥
して融点１７４℃の３−（５−テトラゾリル）シンナミ
ルアルコールを得た。

（ｉｖ）　　（Ｅ）　　３　−　（３　　　（２　　）
リフエールメチル−２Ｈーテトラゾルー５−イル）フェ
ニル〕−２−プロペノール 乾燥ジクロロメタン（５０ｍｇ）中の上記（　ｉｉｉ　
）の３−　（３−　（ＩＨ−テトラゾルー５−イル）フ
ェニル〕−２−プロペノールの溶液ヘトリエチルアミン
（１．５ｍｅ）を添加し、次いで乾燥ジクロロメタン中
のトリフェニルクロロメタン（２．８ｇ）を添加した。

溶液を室温に於て９０分間攪拌し、水（５０ｄ）で洗い
、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（５％、５０−）で洗
い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸
発させて淡褐色粘稠な油を得、この油は放置後結晶化し
てクリーム色の固体となった。

（ｖ）　　（２Ｓ、３Ｓ）−３−（３−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾルー５−イル）−フェニル
）−２，３−エポキシプロパノール Ｌ−（＋）−酒石酸ジメチル（１，８５ｇ）を、乾燥ジ
クロロメタン（１０ｍ）中で、乾燥ジクロロメタン（３
０ｍｇ）中のチタン（ｒｔ／）イソプロポキシド（３，
１ｄ）の撹拌されている溶液へ、−２０〜−２５℃に於
て窒素下で滴加した。溶液を１０分間攪拌し、乾燥ジク
ロロメタン（２０ｍｇ）中の３．−（３−（２トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾルー５−イル）フェニルツ
ー２−プロペノール（４，５ｇ）の溶液、次いでトルエ
ン（６，７ｄ）中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドの３
．７Ｍ溶液を、共に−２０〜−２５℃に於て添加した。

この淡橙色溶液を３時間冷凍庫中に放置した。この溶液
を攪拌しながら、これに酒石酸（１０％、５０ｄ）を加
え、混合物を１時間攪拌し、濾過し、分離した。ジクロ
ロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下で蒸発させて黄色油を得た。この油を四塩化炭素に
溶解し、水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発させて淡黄色油を得た。この油をシリ
カゲルカラム上で、ジエチルエーテル及びヘキサン（２
：　１）を用いてクロマトグラフィーを行い、所要分画
を減圧下で蒸発させて無色の結晶性固体を得た。

（”ｖｉ）　　（Ｉｓ、　　２Ｓ）　−５（３（１，２
オキシド−５−オキソベント−５（Ｅ）−エニル）フェ
ニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール 乾燥ジクロロメタン（２５ｍｆｉ）中の乾燥ジメチルス
ルホキシド（８，９−）の溶液を、ジクロロメタン（１
００，ｄ）中の塩化オキサリル（５，２ｍｇ）の撹拌さ
れている溶液へ、−６０℃に於て、窒素下に１２分にわ
たって添加した。この溶液を一６０℃に於いてさらに５
分間撹拌した後、ジクロロメタン（１０〇−）中の上記
工程（ｖ）の化合物の溶液を２０分間にわたって添加し
た。この混合物を一６０℃に於てさらに１５分間攪拌し
た後、トリエチルアミン（１８ｄ）を１０分間にわたっ
て添加した。この混合物を室温へ温めさせ、固体トリフ
ェニルホスホラニリデン−アセトアルデヒド（１３ｇ、
４２．８ミリモル）を添加し、混合物を１６時間攪拌し
た後、蒸発させた。残留物をエーテル（３ｘ２５ＯＮ＃
１）で抽出し、抽出液を蒸発させ、残留物をシリカゲル
カラム上でエーテル：ヘキサン（３：１）で溶出するク
ロマトグラフィーを行って淡色の固体を得た。

（ｖｉ）　　（ＩＳ、　　２Ｓ）　−５−（３−（１，
２−オキシド−１５，１５，１５−）リフルオロペンタ
デカ−３（Ｅ）、　　５　　（Ｚ）　−ジェニル）−フ
ェニル）−２−１−ジチル−２Ｈ−テトラゾール テトラヒドロフラン（７，７ｍｇ＞中のナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を、テトラヒド
ロフラン（１０＋ｄ）中の臭化１０，１０．１０−）リ
フルオロデシル−トリフェニルホスホニウム（４，Ｏｇ
）の攪拌されつつある溶液へ滴加した。橙色混合物を４
０分間攪拌した後、−９０’〜−１００℃に冷却し、テ
トラヒドロフラン（１０＋ｄ）中の（ＩＳ、２Ｓ）−５
−（３−（１，２オキシド−５−オキソベント−３（Ｅ
）−エニル）フェニル）−２−）ジチル−２Ｈ−テトラ
ゾール（３，６ｇ）を滴加した。混合物を一８０℃〜−
９０℃に於てさらに４０分間攪拌し、室温へ温めかつ蒸
発させた。残留物をエーテルで抽出し、抽出液を蒸発さ
せた。残留物をシリカカラム上でエーテル：ヘキサン（
１：　２）で溶出するクロマトグラフィーを行って生成
物を透明なガムとして得た。

（ｉ）（Ｉｓ、２Ｒ）　　５　　（３−（１−ヒドロキ
シ−２−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）−１５
，１５，１５−トリフルオロペンタデカ−３（Ｅ）　　
５　　（Ｚ）−ジェニル）フェニル）−２−１−ジチル
−２Ｈ−テトラゾール メタノール（３０ｍｆ）中の（ＩＳ、２Ｓ）−５−（３
−（１，２−オキシド−１５，１５，１５−トリフルオ
ロペンタデカ−３（Ｅ）　　５　　（Ｚ）−ジェニル）
フェニル）−２−１リチルー２Ｈ−テトラゾール（２，
０ｇ）、３−メルカプトプロピオン酸メチル（０，５＋
ｄ）及びトリエチルアミン（３−）の溶液を窒素下で１
６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残留物をシリカカラ
ム上でエーテル：ヘキサン（１：　１）で溶出するクロ
マトグラフィーを行って生成物を無色の油として得た。

ＮＭＲ（３００Ｍ１ｌｚ、　　ＣＤＣＡｓ　　）　　δ
　；１．２−１．６　　（１２ｐ）　　。

２．０−２．２　（４ｐ、−ＣＨｚ　ＣＦ３及び−ＣＨ
，−ＣＨ＝）。

２．６．２．８　　（２，ｐ、２ｐ、−ＣＨｚＣＨｚＳ
）。

３．６４　　（３ｐ、Ｃ０Ｊｅ　）　　。

３．６８　　（ｌｐ、　　ＣＨ３）。

４．８３　　（１ｐ、　　ＣＨＯ）　　。

５．６．　６．４　　（ｉｐ、　　ｌｐ、　　−ＣＨ＝
ＣＨトランス）。

５．４．　６．０　　（１ｐ、　　ｉ　ｐ、　　−ＣＨ
＝ＣＨ−シス）。

７．１−７．５．　８．１　　（１９ｐ、　Ａｒ）。

（ｉｉ）　　（１’Ｓ、　　２Ｒ）　　　５　　　（３
−（２（２−カルボキシエチルチオ）−１−ヒドロキシ
−１５，１５，１５−トリフルオロペンタデカ−３（Ｅ
）　５　　（Ｚ）−ジェニル）フェニル〕−ＩＨ−テト
ラゾール エーテル（５０ｄ）中の（Ｉｓ、２Ｒ）−５−（３−（
１−ヒドロキシ−２−（２−メトキシカルボニルエチル
チオ）　−１５，１５，１５−トリフルオロペンタデカ
−３（Ｅ）　　５　　（Ｚ）−ジエニル）フェニル〕−
２−トリチルー２Ｈ−テトラゾール（２，５ｇ、３．２
ミリモル）の溶液を５０％蟻酸（５（］ｉｌｌりで希釈
し、混合物を４時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を
メタノール（１５０ｍ７りに溶解した溶液を０，５Ｍ炭
酸カリウム溶液（１５０ｍｉ’）で希釈し、混合物を１
６時間撹拌し、１２〇−濃縮した。この混合物をエーテ
ルで洗い、酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル抽
出液を乾燥し、蒸発させかつ残留物を逆相高速液体クロ
マトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により、Ｃ１８−キ
ャップドシリカカラムでメタノール：水：酢酸（７５：
２５：０．１）で溶出して精製して主生成物をガム状固
体として得、これをエーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。

ＮＭ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　　ＣＩ）ｌ　　ＯＤ）　　
δ；１．２−１６　　（１２ｐ）。

２．０−２．２　（４ｐ、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ，
ＣＨ＝）。

２．５２．　２．６７　　（２ｐ、　　２ｐ。

ＣＨｚ　　ＣＨｚ　　Ｓ）　　。

３．７　　（１ｐ、　　ＣＨ３）。

４．８５　　（１ｐ、　　ＣＨＯ）　　。

５．４５．　６．３　　（ｉｐ、　　ｉｐ、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−トランス）。

５．３５．５．９６　　（ｉｐ、ｌｐ。

−ＣＨ＝ＣＨ−、シス）。

７．５５．　　７．９５．　　８．０５　　　（４ｐ、
　　八ｒ）　。

天）Ｉ（Ｍ　　２ 実施例　３ この化合物は、実施例１中で記載した反応からの副生成
物としてＲＰ−ＨＰＬＣで単離された。

ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　　ＣＨｚ　ＯＤ）　　δ；
１．３−１．６　　（１２ｐ）　。

２．０−２．２　（４ｐ、　　−ＣＨ２ＣＦ：ｌ及び−
ＣＨ２ＣＨ＝）。

２．５．２．６６　　（２ｐ、２ｐ。

ＣＨｚ　ＣＨ２５）。

３．６２　（ｉｐ、ＣＨ３）。

４．８６　　（１ｐ、　　ＣＨＯ）　。

５．６，６．０　　（２ｐ、２ｐ。

ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨ＝　ＣＨ−）　。

７．５−７．９．　８．１１　　（４ｐ、　Ａｒ）。

（１）（ｉ）３−（ベンジルチオ）−プロピオニトリル
メタノール（４００ｍｊり中のベンジルメルカプタン（
４９，６ｇ）及びトリエチルアミン（４１ｎｌ）の溶液
ヘアクリロニトリル（２１，４ｇ）を満月した。この添
加は発熱反応を生じ、反応混合物の温度を室温から３５
℃へ上昇させた。１０分後、ＴＬＣで示されるように反
応はほとんど完了し、痕跡量の未反応チオールが依然と
して存在していた。この最終のチオールを消費するため
に追加のアクリロニトリル（０，５ｇ）を次に添加した
。さらに１０分後、溶液を蒸発させて表題の化合物６９
．０ｇを淡黄色油として得た。

（ｉｉ）５　　　（２（ベンジルチオ）−エチル〕ＩＨ
−テトラゾール 乾燥ジメチルホルムアミド（２２０ｍｆ）中の３−（ベ
ンジルチオ）−プロピオニトリル（３３，３０ｇ）、ア
ジ化ナトリウム（６１，１４ｇ）及び塩化アンモニウム
（５０，３３ｇ）の混合物を１２００に於て２０時間攪
拌した。

次に、追加のアジ化ナトリウム（２４，５０ｇ）及び塩
化アンモニウム（２０，１３ｇ）を添加し、さらに６時
間１２０°に於て加熱を続行した。

冷却した反応混合物を氷／水と２Ｍ塩酸との混合物中へ
注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を次に
１０％炭酸ナトリウム溶液で抽出し、塩基性抽出液を濃
塩酸で注意深く酸性にした。得られた沈殿を濾過によっ
て集め、水で洗い、真空中で乾燥して所要の生成物を融
点８０−８２°Ｃの白色固体として得た。

（ｉｉｉ）５　　　（２−メルカプトエチル）−ＬＨ−
テトラゾール 液体アンモニア（２００−３００ｄ）中の金属ナトリウ
ム（７，８４ｇ）の溶液へ５−　（２−（ベンジルチオ
）−エチル〕ＩＨ−テトラゾール（１５，ＯＯｇ）を固
体として少量ずつ添加した。反応混合物を乾燥管（シリ
カゲル）下で２０”に於て２時間攪拌した後、メタノー
ル（１００−）で非常に注意深くケンチングした。過剰
のアンモニアを窒素流下で除去し、残留物を塩酸で酸性
にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて表題の
化合物を融点１０４−１０６°Ｃの白色固体（７，１５
ｇ）として得た。

（２＋　　（ＩＳ、２Ｒ）−５−（３−（１−ヒドロキ
シ−２−（２−ＩＨ−テトラゾルー５−イルエチルチオ
）−１５，１５，１５−）リフルオロペンタデカ−３（
Ｅ）　　５　（Ｚ）−ジェニル）フェニル〕−ＩＨ−テ
トラゾール ｔ−ブタノール（１０ｄ）中の（ＩＳ、２Ｓ）−，５−
Ｃ３−（１，２−オキシド−１５，１５，１５−トリフ
ルオロペンタデカ−３（Ｅ）　　５　　（Ｚ）　−ジェ
ニル）フェニル）−２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール
〔実施例１（２１（ｖｉ）　、０．５　ｇ）、５−（２
−メルカプトエチル）−１Ｈ−テトラゾール（０，２０
ｇ）及びカリウムｔ−ブトキシド（０，４２ｇ）の攪拌
されている混合物を窒素下で３５℃に於て４時間加熱し
た。この混合物を氷〜塩酸上へ注ぎ、エーテルで抽出し
た。抽出液を蒸発させ、残留物のエーテル（２０ｄ）中
の溶液と５０％蟻酸（２０ｄ）とを６時間攪拌した後、
蒸発させた。残留物のエーテル溶液を希炭酸ナトリウム
溶液で抽出し、水性抽出液を直ちに酸性にし、エーテル
で再び抽出した。

このエーテル抽出液を乾燥し、蒸発させ、残留物をＲＰ
−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８シリカ、メタノール：水：酢酸−
７０：３０：０．１）で精製して生成物を粘着性固体と
して得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）　δ；１．１−１
．６　（１２ｐ）　。

２、０　２．２　（４ｐ　、−ＣＨｚ　ＣＦ　３及び−
ＣＨ，ＣＨ＝）。

２．８７，３．１９　（２ｐ、２ｐ。

ＣＨｚ　ＣＨｚ　Ｓ）　。

３．６０　（１ｐ、　　ＣＨ３）　。

４．８７　（ｌｐ、ＣＨＯ）。

５．６，６．２　（Ｉｐ、ｉｐ、−ＣＨ＝ＣＨ−トラン
ス）。

５．３５，５．９　　（ｌｐ、ｉｐ。

−ＣＨ＝ＣＨ−、シス）。

７、５−７．９　、　８．０　　（４ｐ　、　Ａｒ）。

スｍ−± ス１Ｌｊ− この化合物は、実施例１記載のようにして、工程１　（
ｉ）中に於て適当なジブロモアルカンを用いて製造され
た。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＨ３０Ｄ）　　δ；１．２−
１．６　　（１６ｐ）　。

２．０−２．２　（４ｐ、−ＣＨ２ＣＦ２及び−ＣＨ２
ＣＨミ）。

２、・５２，２．６６　　（２ｐ、２ｐ。

−ＣＨ２ＣＨｚ　Ｓ）。

３．６７　　（１ｐ、ＣＨ３）、４．９（１ｐ、ＣＨＯ
）。

５．４５．　６．３０　　（１ｐ、　　１　ｐ、　　−
ＣＨ＝ＣＨトランス）。

５．３５．５．９６　　（ｌｐ、ｉｐ。

−ＣＨ＝　ＣＨ−、シス）。

７．５４．７．９１．　８．０１　　（４ｐ、　Ａｒ）
。

この化合物は、実施例１記載のようにして、工程１　（
ｉ）に於て適当なジブロモアルカンを用いて製造された
。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ：＋　ＯＤ）　δ；１．２
−１．６　（８ｐ）　。

２．０−２．２　（４ｐ、−ＣＨ２ＣＦ、及び−ＣＨ，
ＣＨ＝）。

２．５Ｑ、２．５５　　（２ｐ、２ｐ。

ＣＨｚ　ＣＨｚ　Ｓ）。

３．７０　　（ｉｐ、ＣＨ３）。

５．６５，６．２５　　（ｌｐ、ｉｐ。

−ＣＨ＝ＣＨ−、）ランス）。

５．３５，５．９８　　（ｉｐ、ｌｐ。

−ＣＨ＝ＣＨ−、シス）。

７．５５．　７．９５．　８．０２　　（４ｐ、　Ａｒ
）。

ス１ スｍ−１ この化合物は、実施例１記載のようにして、工程１（ｉ
ｉ）中でヨウ化１Ｂ、ＩＴ−１，２Ｈ，２Ｈ−ペルフル
オロデシル〔フルオロケム・リミテッド（Ｆｌｕｏｒｏ
ｃｈｅｍ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）から発売〕を用いて製造さ
れた。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ）　　δ；２．５０
，２．６５　　（２ｐ、２ｐ。

ＣＨｚ　ＣＨｚ　Ｓ）。

３．０４　　（２ｐ、ｃ８　Ｆｌ？ＣＨ２）。

５．３５，６．２９　　（ｉｐ、ｌｐ。

−ＣＨ＝ＣＨ−、シス）。

５．８７．６．３３　　（ｌｐ、ｉｐ。

−ＣＨ＝ＣＨ−、）ランス）。

７．３．　７．９　Ｑ、　　７．９９　　（４ｐ、　Ａ
ｒ）。

各軟質ゼラチンカプセルは 活性成分　　　　　　１５０ｎｖ 落花生油　　　　　　１５０■ を含む。

一緒に混合した後、ブレンドを適当な装置を用いて軟質
ゼラチンカプセル中へ充填する。

各ゼラチンカプセルは 活性成分　　　　　　　５０■ ＰＥＧ４０００　　　２５０ｍｇ を含む。

ＰＥＧ４０００を溶融し、活性成分と混合する。

未だ溶融している間に混合物をカプセル殻中に充填し、
冷却させる。

ス［ エアゾル 活性成分　　　　　　　　　　　１０ｍｇエタノール　
　　　　　　　　　　５０■ジクロロジフルオロメタン
（プロペラント　１２）　　　　　　　６５８ｗジクＩ
Ｉ＋７テトラ刀シオロエタン（プロペラン）　　１１４
）　　　　２　８　２　■濃縮物を吸入エアゾル用押出
しアルミニウム罐中に充填する。罐をプロペラント１２
で脱気し、適当な計量弁でシールする。１作動につき排
出される生成物の容量は５０又は１００μｌであり、０
、５−１　ｎｇの活性成分に相当する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、 Ｒ＾１はハロ置換アルキルであり、 Ｘはアルキレンであり、かつＲ＾１−Ｘ−は６〜３４個
   の炭素原子を含み、 Ｒ＾２は （ｉ）随意に保護されたカルボキシル、ニトリル、随意
   に保護されたテトラゾリル又は −ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′及びＲ″はおのおのが水
   素又はＣ＿１＿−＿４アルキルである）、（ｉｉ）▲数
   式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′及びＲ″はおのおのが水素又 はＣ＿１＿−＿４アルキルである）、又は （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ′、Ｒ″及びＲ″′はおのおのが水素又はＣ
   ＿１＿−＿４アルキルである） で置換されているＣ＿１＿−＿５アルキルであるか、あ
   るいは Ｒ＾２は式▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ′は水素又は随意に保護されたアミノ酸
   残基であり、かつＲ″は−ＯＨ又は随意に保護されたア
   ミノ酸残基である） の１群であり、かつ Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５はおのおのが水素、随意に保
   護されたカルボキシル、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿
   １＿−＿４アルコキシ、ヒドロキシ、随意に保護された
   テトラゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル、
   ニトロ又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′及びＲ″はお
   のおのが水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルである）であ
   る〕 の化合物、及びその塩。 ２、Ｒ＾１がハロ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルでありか
   つＸがＣ＿５＿−＿３＿０アルキレンである請求項１記
   載の化合物。 ３、Ｒ＾２がＣＯＯＲ′、ニトリル、随意に保護された
   テトラゾリル又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″、（ここでＲ′及び
   Ｒ″はおのおのが水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであ
   る）で置換されたＣ＿１＿−＿５アルキルであり、かつ
   Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５のおのおのが水素、カルボキ
   シル、Ｃ＿２＿−＿５アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿
   −＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ヒドロキ
   シ、随意に保護されたテトラゾリル、ハロ、トリフルオ
   ロメチル、ニトリル、ニトロ又は−ＣＯＮＲ′Ｒ″（こ
   こでＲ′及びＲ″はおのおのが水素又はＣ＿１＿−＿４
   アルキルである）である請求項２記載の化合物。 ４、Ｒ＾１が末端炭素原子上に少なくとも１個のハロゲ
   ン原子を有する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾１が−ＣＦ＿３である請求項１〜３のいずれか
   に記載の化合物。 ６、Ｘが６〜１５個の炭素原子を含むアルキレンである
   前記請求項のいずれかに記載の化合物。 ７、アルキレン基が２〜４個の二重結合を含む前記請求
   項のいずれかに記載の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｘは −（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（ここで
   ｘは６〜１０である）であり、ｚは２〜４であり、Ｒ＾
   ６はカルボキシル又はテトラゾリルでありかつＲ＾３は
   カルボキシル又はテトラゾリルである〕 の請求項１記載の化合物、又はその塩。 ９、（１Ｓ、２Ｒ）−５−〔３−（１−ヒドロキシ−２
   −｛２−１Ｈ−テトラゾル−５−イル−エチルチオ｝−
   １５，１５，１５−トリフルオロペンタデカ−３（Ｅ）
   ５（Ｚ）−ジエニル）フェニル〕−１Ｈ−テトラゾール
   。 １０、請求項１記載の化合物を、保護されていない形で
   、製剤上受容できるその希釈剤又は担体と共に含む製剤
   調合物。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＸは
   請求項１で定義した値を有する）の化合物を式Ｒ＾２Ｓ
   Ｈ（上記式中、Ｒ＾２は請求項１で定義した値を有する
   ）のチオールと反応させ、随意に、次に保護基の除去あ
   るいはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４又はＲ＾５基の相互変換
   （ｉｎｔｅｒｃｏｎｖ−ｅｒｓｉｏｎ）を行うことを含
   む請求項１記載の化合物の製造法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＸは
   請求項１で定義した値を有する）の化合物及びその塩。