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Description jointe à une demande de
BREVET BELGE déposée par la société dite : GLAXO GROUP LIMITED ayant pour objet : Sel de l'acide pipéridinyl-cyclopentanol hepténoïque Qualification proposée : BREVET D'INVENTION
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Les endoperoxydes que sont les prostaglandines G2 et H2 et le thromboxane A ? constituent des métabolites réactifs naturels de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce sont non seulement de puissants agents agglutinants, mais ce sont également des agents constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, par conséquent, les substances qui contrecarrent leurs effets présentent un intérêt considérable en médecine humaine.
La demanderesse a découvert à présent un nouveau composé qui présente une activité antagoniste de celle des endoperoxydes et du thromboxane et qui, par conséquent, se révèle être intéressante pour le traitement de l'asthme et des maladies cardiovasculaires.
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Ce composé est le chlorhydrate de l'acide ZTR-ZTa (Z), 2ss, 7- '-biphényl)-4-y méthoxl7-3-hydroxy-2- nouveauhepténoique (que l'on appellera composé A dans la suite du présent mémoire).
L'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques qui contiennent le composé A et un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques.
L'amino-acide apparenté au composé A est décrit dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 2 097 397 A en même temps que d'autres esters et acides qui dérivent de l'aminocyclopentanol. Le composé A est avantageux à un certain nombre d'égards, comparativement à ces composés en général et, plus particulièrement, à son amino-acide apparenté et aux autres sels ou solvates qui en proviennent, tant en ce qui concerne sa préparation que son utilisation en médecine. Ainsi, par exemple, le composé A peut être facilement isolé de mélanges réactionnels dans lesquels on le prépare et on peut l'obtenir sous une forme cristalline de pureté élevée qui possède des caractéristiques souhaitables pour son incorporation à des compositions pharmaceutiques.
Le composé A inhibe la thrombo-agglutination et la broncho-constriction. Pour déterminer l'inhibition de la
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thrombo-agglutination, des cobayes privés de nourriture reçoivent des doses orales du composé dans un véhicule approprié. On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination vis- à-vis d'une plage de concentrations en collagène selon le procédé de Born (Nature 194, 929-929, (1962)). On calcule les courbes de l'effet de la concentration en collagène pour chaque échantillon de plasma et on exprime les résultats sous forme du glissement des courbes après le traitement par le composé.
On détermine l'aptitude du composé A à inhiber la broncho-constriction chez le cobaye anesthésié en mesurant l'effet du composé sur la courbe de réponse à la dose du
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broncho-constricteur qu'est l'acide T < ï, (1E, 3S*lZ7-7-L5- (3-hydroxy-1-octényl)-2-oxabicyclo /2, 2, 17hept-5-Y17-5-hepténolque (U-46619).
Le composé A présente par conséquent de l'intérêt pour le traitement de l'asthme et en tant qu'inhibiteur de la thrombo-agglutination et de la thrombose, que l'on peut utiliser dans la dialyse rénale ainsi que pour le traitement et la prévention de maladies vasculaires occlusives, telles que l'artériosclérose, l'athérosclérose, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires cérébrales, y compris des attaques ischémiques passagères, les attaques, les embolies pulmonaires, les rétinopathies diabétiques, les thromboses post-opératoires, l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde. On peut incorporer ce composé à des compositions pharmaceutiques de la manière classique en se servant d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques.
En vue de l'administration par la voie orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions ou de sirops préparés à l'aide de moyens classiques en se servant d'excipients acceptables.
On peut incorporer le composé à des compositions pharmaceutiques qui conviennent à l'administration
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parentérale par injections de bols ou par perfusion continue. Les compositions pour injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur additionnel.
Pour l'administration par inhalation, le composé est commodément débité sous la forme d'un spray d'aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un nébuliseur,
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ou sous la forme d'une cartouche à partir de laquelle on peut inhaler la composition pulvérulente à l'aide d'un dispositif convenable. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en prévoyant une soupape destinée à en débiter une quantité dosée.
Pour l'utilisation à titre d'agent antithrombotique, on administre le composé A, de préférence, par la voie orale, en quantités de 0,05 à 5 mg/kg de poids corporel, de 1 à 4 fois par jour ; de préférence, on l'administre cependant par inhalation en doses qui fluctuent de 0,, 3 à 30 mg, de 1 à 4 fois par jour. On peut utiliser le composé en combinaison à d'autres agents anti-asthmatiques.
Les compositions de doses unitaires contiennent par conséquent habituellement de 3,5 à 350 mg de composé actif.
La dose précise administrée dépend, bien évidemment, de l'âge et de l'état du patient.
On décrit ci-dessous des procédés appropriés de préparation du composé A.
On peut préparer le composé A en traitant l'aminoacide apparenté ou un ester approprié (par exemple l'ester éthylique) par de l'acide chlorhydrique ou du chlorure d'hydrogène. On prépare le sel, par exemple, en ajoutant du chlorure d'hydrogène à une solution de l'amino-acide apparenté dans un solvant organique, tel que l'éther, l'acétate d'éthyle, le CHpClp ou le diméthoxyéthane, à des températures qui varient, par exemple, de OOC à la température ambiante.
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Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Dans ces exemples, les températures apparaissent en degrés Celsius et on a fait usage des abréviations suivantes :
C. C. M.-chromatographie en couche mince, en se servant de Sirop, sauf spécification contraire ; ET-éther ; AE-acétate d'éthyle ; THF-tétrahydrofuranne ; DIBAL-hydrure de diisobutylaluminium.
On a effectué la chromatographie en utilisant du gel de silice.
"Séché" se rapporte au séchage à l'aide de MgS04.
"Hyflo"est un adjuvant de filtration.
La préparation de l'intermédiaire 1 est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 2 075 503 A.
Intermédiaire 1 1R- (exo,endo)7-(-)-2-Bromo-3-hydroxybicyclo[3.2.07 heptane-6-one
Les préparations des intermédiaires 2 et 3 sont décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique NO 2 097 397 A.
Intermédiaire 2
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/R-/Ta 7- 5'-biphényl-4y 7-3-hydroxy-2- hepténoate Intermédiaire 3
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TR- (l, 7-5-1, hydroxy-2- cyclopentane acétaldéhyde
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Intermédiaire 4 L1R- (1a, 2ss, 3a, 5α)7-(+)-5-[(1,1'-Biphényl)-4-yl méthoxy7- 3-hydroxy-2- (l-pipéridinyl) cyclopentane propanal
On a ajouté une solution de l'intermédiaire 3 (13,0 g) dans du toluène (39 ml), goutte à goutte, à une suspension de tertrbutylate de potassium (5,96 g) dans du toluène (52 ml). On a ajouté du chlorure de méthoxyméthyldiphénylphosphonium (15,93 g) et on a agité le mélange jusqu'au lendemain (18 heures).
On a ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (52 ml) et on a chauffé le mélange sous agitation à 400 pendant 30 minutes.
On a ajouté du K2C03 solide, on a séparé la phase organique, on l'a lavée à l'eau (52 ml) et on l'a séchée par voie azéotropique pour obtenir une solution de l'intermédiaire
4 dans du toluène (115 ml). On a purifié une fraction de la solution (8,8 ml) par chromatographie en procédant à l'élution avec un mélange AE-méthanol pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0, 53 g). C. C. M. 4 : 1 AE-méthanol Rf 0, 15.
Intermédiaire 5
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Chlorhydrate d'acide a 7- 5-1, 1'-biphényl)-4-yl) ÏR-cyclopentyl7-4-hepténoïque
A une solution de tertbutylate de potassium (21, 49 g) dans du toluène (198 ml) et du THF (52 ml) sous atmosphère de Np, on a ajouté du bromure de 3- (carboxypropyl) triphénylphosphonium (41,14 g). Après 1 1/2 h, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 4 (24, 5 g) dans du toluène (220 ml) et on a agité le mélange pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (125 ml), on a vigoureusement secoué le mélange et on a séparé les phases. On a lavé la phase aqueuse avec du toluène (2 x 225 ml) (écarté), puis on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 7,5, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et on l'a extraite par du CHLCIp (2 x 225 ml).
On a séché les extraits au CH2Cl2 réunis et on
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les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, base (24,47 g sous la forme d'une gomme.
On a traité une solution de la base (93 mg) dans du CHpCl ? (1,5 ml) par un extrait de chlorure d'hydrogène éthéré. On a chassé les solvants et on a trituré l'huile
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a résiduelle à l'aide de ET (5 ml). On a filtré le solide ainsi obtenu, on l'a lavé à l'ET et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (82 mg) possédant un point de fusion de 132, 5-1360 (se ramollissant à 1280).
Intermédiaire 6
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L1R-L1a (Z), 2p, Tl, diphényl)-4-yméthoxy7-3-hydroxy-2-
3a, 5cyclopoentyl7-4-hepténoate
On a ajouté de la triéthylamine (2,49 ml) à une solution froide (50) de l'intermédiaire 5, base (5,88 g) et de chlorure de trityle (4,4 g) dans du CH2C12 (24 ml).
On a agité le mélange pendant 30 minutes, puis on a ajouté de l'eau (60 ml) et une quantité supplémentaire de CH2C12 (30 ml). On a séparé la phase organique, puis on l'a
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ée sous vi ci évaporée On a distillé le résidu avec du CH2Cl2 (60 ml) par voie azéotropique, de façon à obtenir une huile (10, 13 g) que l'on a chromatographiée sur de l'alumine
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(500 g), en procédant à l'élution avec de l'AE pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (5, g). C. C.
M. 49 : 1 AE-méthanol Rf 0, Intermédiaire 7 L1R-L1a (Z), 1, biphényï)-4-y7ethoxy7-3-oxo-2- 4-hepténoate On a ajouté de la triéthylamine (9, 17 ml) à 20 une solution de l'intermédiaire 6 (6, g) dans du CH2C12 (65 ml), cette addition étant suivie de celle d'une solu- tion de complexe de pyridine/S03 (5, 75 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (65 ml). On a agité la solution ainsi obtenue
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à 3-50 pendant 2 heures et on l'a traitée par l'addition goutte à goutte d'eau glacée (65 ml). On a extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique (2 x 65 ml) et on a lavé l'extrait par de l'eau (65 ml), de l'acide citrique 1M (4 x 10 ml) et de l'eau (10 ml).
L'évaporation des solvants séchés (Na2S04) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (5,9 g).
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IR (CHBr3) 1740 cm-1.
EXEMPLE 1 Chlorhydrate d'acide/1R-/1a (Z), ze 5a77- 1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2- (+) -cyclopentyl7-4-hepténoïque
On a agité l'intermédiaire 2 (10, 38 g) avec de l'éthanol à 370 GL (60 ml) et du NaOH 5N (30 ml) à 200 pendant 16 heures. On a dilué la solution à l'aide d'eau (400 ml) et on l'a ensuite extraite à l'aide d'ET (2 x 150 ml). On a ajusté la phase aqueuse à un pH de 6 avec du HCl 2N on l'a extraite par du CH2Cl2 (3 x 200 ml). L'évaporation des extraits réunis a donné une mousse (9,45 g) dont on a repris la majeure partie (9,3 g) dans du CH2Cl2 (50 ml) et que l'on a traitée sous cette forme par un excès d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. L'évaporation sous vide et la trituration du résidu avec de l'ET (4 x 75 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre (9, 28 g).
La cristallisation d'un échantillon dans un mélange d'AE-méthanol a donné de la matière possédant un point de fusion de 124-1260.
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t + 63, 10 (CHC13)' D EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'acide/TR-/7a 1'-biphényl)-4-yl7méthoxy7-3-hydroxy-2- cyclopenty17-4-hepténoique
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On a ajouté goutte à goutte du DIBAL (1M dans de l'hexane, 5,5 ml)) à 0-2 à une solution agitée de 2, 6- di-t-butyl-4-méthylphénol (2,9 g) dans du CH2C12 (13 m).
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On a agité la solution à une température de pendant 1 heure et on l'a ensuite refroidie jusqu'à On a ajouté une solution de l'intermédiaire 7 (1, 3 g) dans du CH2Cl2 (13 ml) à une température de -18 à -20 .
On a agité le mélange à cette température pendant 2 1/2 h on a ensuite ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 1M (20 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1/2 h. On a séparé les phases et on a extrait la couche aqueuse par du CH2Cl2 (10 ml). On a réuni les extraits organiques, on les a lavés avec une saumure, on les a lavés (Na2S04) et on les a évaporés de façon à obtenir une gomme jaune. On a trituré le produit avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir une poudre jaune pâle (0,68 g). La recristallisation dans un mélange d'AE et de méthanol a donné le produit possédant un point
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de fusion de 128-1300 ;/ < x7 = +66, 50 (CHC13).
D EXEMPLES PHARMACEUTIQUES Comprimés
On peut préparer ces comprimés par compression directe ou granulation à l'état humide. On préfère le procédé par compression directe, mais il peut ne pas convenir dans tous les cas, étant donné qu'il dépend de la proportion de la dose et des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif.
A. Compression directe mg/comprimé
Composé A 100, 00
Cellulose microcristalline B. P. C. 298, 00
Stéarate de magnésium 2,00
Poids après compression 400,00 mg
On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m-6, puis on le mélange aux excipients et on le comprime en utilisant des poinçons de 10,0 mm. On peut préparer des comprimés contenant d'autres doses de principe actif en
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modifiant le poids après compression et en utilisant les poinçons convenables.
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<tb>
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B. <SEP> Granulation <SEP> à <SEP> l'état <SEP> humide <SEP> mg/comprimé
<tb> Composé <SEP> A <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 238, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 40, <SEP> 00
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> prégélatinisé <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 20, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 2,00
<tb> Poids <SEP> après <SEP> compression <SEP> 400,00 <SEP> mg
<tb>
On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m et on le mélange au lactose, à l'amidon et à l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées à de l'eau purifiée on en fabrique des granules que l'on sèche, tamise et mélange au stéarate de magnésium.
On comprime les granules lubrifiées en comprimés de la manière décrite à propos de la formule de compression directe.
On peut enrober les comprimés de matières filmogènes convenables, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, en ayant recours à des techniques classiques. On peut aussi enrober les comprimés de sucre.
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<tb>
<tb>
Gélules <SEP> mg/gélules
<tb> Composé <SEP> A <SEP> 100, <SEP> 00
<tb> *STA-RX <SEP> 1500 <SEP> 99, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> B. <SEP> P. <SEP> 1,00
<tb> Poids <SEP> du <SEP> remplissage <SEP> 200,00 <SEP> mg
<tb>
* Une forme d'amidon directement compressible vendu par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, Grande Bretagne.
On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m-6 et on le mélange aux autres matières. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure NO 2 en utilisant une machine de remplissage classique. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids du remplissage et, si on le juge nécessaire, en modifiant le calibre de la gélule de façon àppropriée.
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<tb>
<tb> Cartouches <SEP> pour <SEP> inhalation <SEP> mg/cartouche
<tb> Composé <SEP> A <SEP> (micronisé) <SEP> 3, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Lactose <SEP> BP <SEP> jusqu'à <SEP> 25,
<SEP> 00
<tb>
On soumet le composé A à une micronisation dans un broyeur à énergie de fluide jusqu'à une plage de fins calibres des particules et on le mélange ensuite à du lactose de qualité pour comprimés normale dans un broyeur à énergie élevée. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure NO 3 en se servant d'une machine d'encapsulation convenable.
On administre le contenu des cartouches en se servant d'un inhalateur de poudre.
Aérosol sous pression à dose mesurée
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<tb>
<tb> mg/dose <SEP> mesurée <SEP> Par <SEP> botte
<tb> Composé <SEP> A <SEP> (micronisé) <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> 120 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> oléique <SEP> BP <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> 12 <SEP> mg
<tb> Trichlorofluorométhane <SEP> BP <SEP> 22,25 <SEP> 5, <SEP> 34 <SEP> g
<tb> Dichlorodifluorométhane <SEP> BP <SEP> 60, <SEP> 90 <SEP> 14, <SEP> 62 <SEP> g
<tb>
On micronise le composé A dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une plage de fins calibres des particules. On mélange l'acide oléique au trichlorofluoro-
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méthane à une température de 10 à 150C et on mélange le e a m médicament micronisé à cette solution en se servant d'un mélangeur à cisaillement élevé.
On débite des quantités dosées de la suspension dans des bottes pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées, débitant une dose mesurée de 85 mg de suspension, sur les boites et on introduit le dichlorodifluorométhane sous pression dans les boites par l'intermédiaire des soupapes.
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<tb>
<tb> Sirop <SEP> mg/dose <SEP> de <SEP> 5 <SEP> ml
<tb> Compos <SEP> A <SEP> 100,00
<tb> Saccharose <SEP> BP <SEP> 2750,00
<tb> Glycérine <SEP> BP <SEP> 500, <SEP> 00 <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Tampon)
<tb> Aromatisant) <SEP> selon <SEP> les <SEP> besoins
<tb> Colorant)
<tb> Conservateur)
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> jusqu'à <SEP> 5,00 <SEP> ml
<tb>
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'aromatisant, le colorant et le conservateur dans une certaine quantité de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau à 80"C et on dissout le saccharose dans cette eau qu'on laisse ensuite refroidir. On réunit les deux solutions, on les ajuste au volume voulu et on les mélange. On clarifie le sirop produit par filtration.
Injection pour administration intraveineuse Composé A 50 mg Eau pour injections BP jusqu'à 5 ml
On peut ajouter du chlorure de sodium ou n'importe quelle autre matière convenable pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH de manière à le faire correspondre à celui de la stabilité maximale de l'ingrédient actif, en utilisant un alcali ou un acide dilué ou par l'addition de sels tampons convenables.
On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules calibrées appropriées que l'on scelle par fusion du verre. On stérilise l'injection par
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passage l'autoclave en utilisant l'un des cycles acceppassage a tables. On peut aussi stériliser la solution par filtration et l'introduire dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut procéder au remplissage des ampoules sous atmosphère d'azote inerte.
Dans les exemples pharmaceutiques B. P. C. ou BP se rapportent au codex de la pharmacopée britannique.