JPH03218346A - テトラヒドロナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中間体 - Google Patents
テトラヒドロナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中間体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明はトロンボキサンA2拮抗作用を有する新規テト
ラヒド口ナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中
間体に関する。
ラヒド口ナフタレン誘導体、その製法並びにその合成中
間体に関する。
(従来の技術)
トロンボキサンA2(ThromboxaneA2,以
下T x A 2と称する)は動物の各種臓器(例えば
、肝臓、腎臓、肺臓、脳等)に広く存在しているアラキ
ドン酸が代謝されて生成し、このTXA2が有する血小
板凝集作用に起因して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞
栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、一過性脳虚血症等の
各種血栓症が引き起こされることが知られている。この
ため、TXA4に基づく血小板凝集を抑制する薬剤とし
て2−ベンゼンスルホニルアミノエチルーフェノキシ酢
酸又はテトラヒド口ナフチルオキシ酢酸が報告されてい
る〔トロンボシス・リサーチ(Thrombosis
Research) ,第35巻, 379−395
頁(1984年)、特開昭63−23847号〕(発明
の構成及び効果) 本発明は一般式 (但し、R1は置換もしくは非置換フェニル基、ナq フチル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アル
キル基またはシクロアルキル基、R2はヒドロキシメチ
ル基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルボニル基ま
たは式−CO−N−R’で示される基、R3 R3は水素原子または低級アルキル基であり、R4は低
級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基もしくは
フエニル基であり、m及びnは異なって1または2を表
す。) で示されるテトラヒド口ナフタレン誘導体又はその薬理
的に許容しうる塩に関する。
下T x A 2と称する)は動物の各種臓器(例えば
、肝臓、腎臓、肺臓、脳等)に広く存在しているアラキ
ドン酸が代謝されて生成し、このTXA2が有する血小
板凝集作用に起因して、しばしば末梢動脈血栓症、肺塞
栓症、冠動脈閉塞症、心筋梗塞症、一過性脳虚血症等の
各種血栓症が引き起こされることが知られている。この
ため、TXA4に基づく血小板凝集を抑制する薬剤とし
て2−ベンゼンスルホニルアミノエチルーフェノキシ酢
酸又はテトラヒド口ナフチルオキシ酢酸が報告されてい
る〔トロンボシス・リサーチ(Thrombosis
Research) ,第35巻, 379−395
頁(1984年)、特開昭63−23847号〕(発明
の構成及び効果) 本発明は一般式 (但し、R1は置換もしくは非置換フェニル基、ナq フチル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アル
キル基またはシクロアルキル基、R2はヒドロキシメチ
ル基、カルボキシル基、低級アルコキシ力ルボニル基ま
たは式−CO−N−R’で示される基、R3 R3は水素原子または低級アルキル基であり、R4は低
級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基もしくは
フエニル基であり、m及びnは異なって1または2を表
す。) で示されるテトラヒド口ナフタレン誘導体又はその薬理
的に許容しうる塩に関する。
本発明の目的化合物(I)及びその塩は上記公知化合物
に較べて一層優れたTXlh拮抗作用を有し、血小板凝
集抑制剤及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳
血管などの平滑筋彎縮及び喘息等の予防・治療剤として
有用な医薬化合物である。
に較べて一層優れたTXlh拮抗作用を有し、血小板凝
集抑制剤及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳
血管などの平滑筋彎縮及び喘息等の予防・治療剤として
有用な医薬化合物である。
本発明の目的化合物の具体例としては、一般式(I)に
おいて Rlがフェニル基、低級アルキルフェニル基、
低級アルコキシフェニル基、ハロゲ10 ノフェニル基、ナフチル基、チェニル基もしくはピリジ
ル基の如き含硫黄もしくは含窒素5もしくは6員環複素
単環式基、低級アルキル基またはシクロアルキル基であ
る化合物があげられる。
おいて Rlがフェニル基、低級アルキルフェニル基、
低級アルコキシフェニル基、ハロゲ10 ノフェニル基、ナフチル基、チェニル基もしくはピリジ
ル基の如き含硫黄もしくは含窒素5もしくは6員環複素
単環式基、低級アルキル基またはシクロアルキル基であ
る化合物があげられる。
このうち好ましい化合物は、一般式(I)もしくは上記
具体例において、低級アルキル基及び低級アルコキシ基
が炭素数1〜5のアルキル基及びアルコキシ基であり、
シクロアルキル基が炭素数3〜6のシクロアルキル基で
ある化合物である。
具体例において、低級アルキル基及び低級アルコキシ基
が炭素数1〜5のアルキル基及びアルコキシ基であり、
シクロアルキル基が炭素数3〜6のシクロアルキル基で
ある化合物である。
より好ましい化合物は、一般式(1)においてRlがメ
チルフェニル基、クロロフエニル基、チェニル基または
シクロヘキシル基、R2がカルボキシル基または式−C
O−N−R’で示される基、R3が水素R3 原子、R4がカルボキシエチル基またはカルボキシブロ
ビル基である化合物である。
チルフェニル基、クロロフエニル基、チェニル基または
シクロヘキシル基、R2がカルボキシル基または式−C
O−N−R’で示される基、R3が水素R3 原子、R4がカルボキシエチル基またはカルボキシブロ
ビル基である化合物である。
本発明の目的化合物(I)は1個の不斉炭素原子に基づ
く2種の光学異性体及びその混合物をいずれも包含する
ものである。
く2種の光学異性体及びその混合物をいずれも包含する
ものである。
本発明によれば、目的化合物(1)は、例えば、一般式
1
1
(但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
アミノテトラヒド口ナフタレン化合物又はその塩と一般
式 R’SO*H (III) (但し、R1は前記と同一意味を有する。)で示される
スルホン酸化合物又はその反応性誘導体とを縮合反応さ
せることにより製造することができる。
アミノテトラヒド口ナフタレン化合物又はその塩と一般
式 R’SO*H (III) (但し、R1は前記と同一意味を有する。)で示される
スルホン酸化合物又はその反応性誘導体とを縮合反応さ
せることにより製造することができる。
目的化合物(1)のうち、R2がヒドロキシメチル基の
化合物は、 一般式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物を還元して製造することもできる。
化合物は、 一般式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物を還元して製造することもできる。
また目的化合物(1)のうち、R2が式−CO−N−R
’R3 1 2 で示される化合物は、化合物(1−a)またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体と一般式R3−NH−
R’ (IV)(但し、R3及びR4は
前記と同一意味を有する。)で示されるアミン化合物又
はその塩とを縮合反応させて製造することもできる。
’R3 1 2 で示される化合物は、化合物(1−a)またはそのカル
ボキシル基における反応性誘導体と一般式R3−NH−
R’ (IV)(但し、R3及びR4は
前記と同一意味を有する。)で示されるアミン化合物又
はその塩とを縮合反応させて製造することもできる。
さらに目的化合物(1)のうち、R2がカルボキシル基
または式一CO−N−R’で示される基であり、R4R
3 がカルボキシフエニル基またはカルボキシ低級アルキル
基である化合物は、当該カルボキシル基が低級アルキル
基で保護された対応目的化合物(I)(以下、目的化合
物(1−b)と称する)を加水分解して製造することも
できる。
または式一CO−N−R’で示される基であり、R4R
3 がカルボキシフエニル基またはカルボキシ低級アルキル
基である化合物は、当該カルボキシル基が低級アルキル
基で保護された対応目的化合物(I)(以下、目的化合
物(1−b)と称する)を加水分解して製造することも
できる。
アミノテトラヒド口ナフタレン化合物(I[)又はその
塩とスルホン酸化合物(I[)又はその反応性誘導体と
の縮合反応は脱酸剤の存在又は非存在下に実施すること
ができる。化合物(III)の反応性誘導体としては、
慣用の反応性誘導体、例えば対応するスルホニルハライ
ド化合物が好適にあげられる。脱酸剤としては、例えば
炭酸アルカリ金13 属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、ビリ
ジンなど慣用のものをいずれも用いることができる。ま
たアミノテトラヒドロナフタレン化合物(II)の塩と
しては、鉱酸塩(例えば塩酸塩、硫酸塩等)及び有機酸
塩(例えばメタンスルホン酸塩、p−}ルエンスルホン
酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩等)を適宜用いることがで
きる。本反応は適当な溶媒(例えば、水、酢酸エチル)
中冷却〜加熱下で実施するのが好ましい。
塩とスルホン酸化合物(I[)又はその反応性誘導体と
の縮合反応は脱酸剤の存在又は非存在下に実施すること
ができる。化合物(III)の反応性誘導体としては、
慣用の反応性誘導体、例えば対応するスルホニルハライ
ド化合物が好適にあげられる。脱酸剤としては、例えば
炭酸アルカリ金13 属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、ビリ
ジンなど慣用のものをいずれも用いることができる。ま
たアミノテトラヒドロナフタレン化合物(II)の塩と
しては、鉱酸塩(例えば塩酸塩、硫酸塩等)及び有機酸
塩(例えばメタンスルホン酸塩、p−}ルエンスルホン
酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩等)を適宜用いることがで
きる。本反応は適当な溶媒(例えば、水、酢酸エチル)
中冷却〜加熱下で実施するのが好ましい。
化合物(1’−a)の還元反応は還元剤で処理して実施
することができる。還元剤としては例えば、ボラン・1
.4−才キサチアンコンプレックスを用いることができ
る。本還元反応は適当な溶媒(例えば、エーテル、テト
ラヒド口フラン)中冷却〜加温下で実施するのが好まし
い。
することができる。還元剤としては例えば、ボラン・1
.4−才キサチアンコンプレックスを用いることができ
る。本還元反応は適当な溶媒(例えば、エーテル、テト
ラヒド口フラン)中冷却〜加温下で実施するのが好まし
い。
化合物(1−a)の遊離カルボン酸とアミン化合物(I
V)との縮合反応は脱水剤の存在下に実施することがで
きる。脱水剤としては例えば、カルボニルジイミダゾー
ル、ジシクロへキシルカルボジイミドを適宜用いること
ができる。一方、化合14. 物(I−a)のカルボキシル基における反応性誘導体と
アミン化合物(IV)との縮合反応は脱酸剤の存在又は
非存在下に実施することができる。化合物(1−a)の
カルボキシル基における反応性誘導体としては、例えば
対応する酸ハライド、活性エステルなどを好適に使用す
ることができる。
V)との縮合反応は脱水剤の存在下に実施することがで
きる。脱水剤としては例えば、カルボニルジイミダゾー
ル、ジシクロへキシルカルボジイミドを適宜用いること
ができる。一方、化合14. 物(I−a)のカルボキシル基における反応性誘導体と
アミン化合物(IV)との縮合反応は脱酸剤の存在又は
非存在下に実施することができる。化合物(1−a)の
カルボキシル基における反応性誘導体としては、例えば
対応する酸ハライド、活性エステルなどを好適に使用す
ることができる。
脱酸剤としては、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素ア
ルカリ金属、トリアルキルアミン、ピリジンなどが好適
にあげられる。これらの縮合反応は、いずれも、適当な
溶媒(例えば、テ1・ラヒドロフラン、塩化メチレン、
酢酸エチル)中冷却〜加温下で実施するのが好ましい。
ルカリ金属、トリアルキルアミン、ピリジンなどが好適
にあげられる。これらの縮合反応は、いずれも、適当な
溶媒(例えば、テ1・ラヒドロフラン、塩化メチレン、
酢酸エチル)中冷却〜加温下で実施するのが好ましい。
目的化合物(1−b)の加水分解は例えばアルカリ試薬
又は酸で処理することにより実施することができる。ア
ルカリ試薬としては例えば水酸化アルカリ金属を、酸と
しては例えば鉱酸を適宜用いることができる。本加水分
解は適当な溶媒(例えば、水、低級アルカノール)中冷
却〜加温下で実施するのが好ましい。
又は酸で処理することにより実施することができる。ア
ルカリ試薬としては例えば水酸化アルカリ金属を、酸と
しては例えば鉱酸を適宜用いることができる。本加水分
解は適当な溶媒(例えば、水、低級アルカノール)中冷
却〜加温下で実施するのが好ましい。
上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行する1
5・
ため、光学活性な原料化合物からは光学活性な目的化合
物(1)を得ることができる。
物(1)を得ることができる。
かくして得られる本発明の目的化合物(1)は遊離の形
でも又その塩の形のいずれでも医薬用途に用いることが
できる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しう
る塩であるのが好ましく、このような塩としては、無機
又は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタ
ノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩
があげられる。
でも又その塩の形のいずれでも医薬用途に用いることが
できる。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しう
る塩であるのが好ましく、このような塩としては、無機
又は有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタ
ノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩
があげられる。
目的化合物(I)又はその塩は経口的にも非経口的にも
投与することができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いる。
投与することができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いる。
本発明の目的化合物(I)又はその塩は、前述の如く、
優れたTXA4拮抗作用を有するため、血小板凝集抑制
剤として有用であり、例えば脳血栓1 6 症、冠状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞
栓症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、
緩和及び予防に用いることができる。また、血液の体外
循環時における血栓予防や臓器移植時にも用いることが
できる。さらに、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈彎縮
、クモ膜下出血後の脳血管彎縮、脳溢血、喘息、腎炎、
腎不全、ショック等の治療・緩和及び予防に用いること
もできる。
優れたTXA4拮抗作用を有するため、血小板凝集抑制
剤として有用であり、例えば脳血栓1 6 症、冠状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞
栓症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症等の治療、
緩和及び予防に用いることができる。また、血液の体外
循環時における血栓予防や臓器移植時にも用いることが
できる。さらに、心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈彎縮
、クモ膜下出血後の脳血管彎縮、脳溢血、喘息、腎炎、
腎不全、ショック等の治療・緩和及び予防に用いること
もできる。
なお、本発明の原料化合物(II)の内、mカ月であり
R2が低級アルコキシカルボニル基の化合物は、例え
ば、1,4−フェニレンジ酢酸モノ低級アルキルエステ
ルの酸クロリドをエチレンと反応させて、6−オキソー
5, 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2一
酢酸低級アルキルエステルとし、メトキシルアミンと反
応させて、6−メトキシイミノ−5. 6, 7.8−
テトラヒド口ナフタレン−2=酢酸低級アルキルエステ
ル(V)とし、さらに該化合物(V)を接触還元して製
造することができる。
R2が低級アルコキシカルボニル基の化合物は、例え
ば、1,4−フェニレンジ酢酸モノ低級アルキルエステ
ルの酸クロリドをエチレンと反応させて、6−オキソー
5, 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2一
酢酸低級アルキルエステルとし、メトキシルアミンと反
応させて、6−メトキシイミノ−5. 6, 7.8−
テトラヒド口ナフタレン−2=酢酸低級アルキルエステ
ル(V)とし、さらに該化合物(V)を接触還元して製
造することができる。
一方、原料化合物(I[)の内、mが2であり、1
7. R2が低級アルコキシ力ルボニル基の化合物は、例えば
、7−メトキシカルボニルアミノ−5. 6. 7.
8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル
を加水分解後、低級アルカノールで処理して製造するこ
とができる。
7. R2が低級アルコキシ力ルボニル基の化合物は、例えば
、7−メトキシカルボニルアミノ−5. 6. 7.
8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル
を加水分解後、低級アルカノールで処理して製造するこ
とができる。
さらに、R2がカルボキシル基の化合物(II)は、対
応するR2が低級アルコキシ力ルボニル基の化合物の加
水分解により、R2が式−CO−N−R’で示されR″ る基の化合物(II)は、対応するR2がカルボキシル
基の化合物とアミン化合物(IV)との縮合反応により
、R2がヒドロキシメチル基の化合物(II)は、対応
するR2がカルボキシル基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基の化合物の還元、もしくは化合物(V)のポラ
ンーメチルスルフィドコンプレックスでの還元によりそ
れぞれ製造することができる。
応するR2が低級アルコキシ力ルボニル基の化合物の加
水分解により、R2が式−CO−N−R’で示されR″ る基の化合物(II)は、対応するR2がカルボキシル
基の化合物とアミン化合物(IV)との縮合反応により
、R2がヒドロキシメチル基の化合物(II)は、対応
するR2がカルボキシル基もしくは低級アルコキシカル
ボニル基の化合物の還元、もしくは化合物(V)のポラ
ンーメチルスルフィドコンプレックスでの還元によりそ
れぞれ製造することができる。
実験例
U−46619誘起ヒト血小板凝集抑制作用(in v
itro)健常人より採取した血液9容を3.8%(W
/V)クエン酸三ナトリウム水溶液l容と混和した後、
遠心l8 分離により血小板懸濁液(PRP)を調製した。残存血
液は更に遠心分離して血小板除去血漿(PPP)を調製
した。PPPはPPPで希釈して血小板数を約4x10
’ cells/mm”に調整した。次いで、PRP
200μzに検体溶液25μlを添加し、37゜Cで2
分間かくはん後、U−46619溶液(最終濃度約0.
2μg/ml)を加えて血小板凝集を起こさせた。血小
板凝集能はボーンの方法〔ネイチャー、第194巻、第
927頁(1962年))により測定し、検体の血小板
凝集抑制作用を調べた。検体化合物の血小板凝集抑制作
用は、IC.。(IJ−46629で誘起される血小板
の凝集を50%抑制するのに要する濃度=μg/mDで
表した。
itro)健常人より採取した血液9容を3.8%(W
/V)クエン酸三ナトリウム水溶液l容と混和した後、
遠心l8 分離により血小板懸濁液(PRP)を調製した。残存血
液は更に遠心分離して血小板除去血漿(PPP)を調製
した。PPPはPPPで希釈して血小板数を約4x10
’ cells/mm”に調整した。次いで、PRP
200μzに検体溶液25μlを添加し、37゜Cで2
分間かくはん後、U−46619溶液(最終濃度約0.
2μg/ml)を加えて血小板凝集を起こさせた。血小
板凝集能はボーンの方法〔ネイチャー、第194巻、第
927頁(1962年))により測定し、検体の血小板
凝集抑制作用を調べた。検体化合物の血小板凝集抑制作
用は、IC.。(IJ−46629で誘起される血小板
の凝集を50%抑制するのに要する濃度=μg/mDで
表した。
結果は下記第l表の通りである。
第1表
l9
*):実験に供した各検体の化学名は次の通り。
検体Nα 化 学 名13−{[6
−(4−メチルフェニル)スルホニルアミノー5,
6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−イ
ル〕アセチルアミノ} −n−ブロビオン酸ナトリウム 2 6−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ
ー5. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレ
ン−2−酢酸ナトリウム 34−((8−(4−クロロフェニル)スルホニルアミ
ノ−5. 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタ
レン−2−イル)アセチルアミノ)−n一酪酸ナトリウ
ム 20・ 実施例1 6−アミノー5, 6, 7. 8−テトラヒド口ナフ
タレン−2−酢酸エチルエステル塩酸塩2.25gに酢
酸エチル30ml,水20ml及び炭酸カリウム3.4
6gを加え、かくはん下に室温で4−クロロフェニルス
ルホニルクロリド1.94gの酢酸エチル20ml溶液
を滴下し、室温で45分間かくはんする。有機層を分離
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム)で精製し
て、6−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−5
. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢
酸エチルエステル2. 84 gを油状物として得る。
−(4−メチルフェニル)スルホニルアミノー5,
6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−イ
ル〕アセチルアミノ} −n−ブロビオン酸ナトリウム 2 6−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ
ー5. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレ
ン−2−酢酸ナトリウム 34−((8−(4−クロロフェニル)スルホニルアミ
ノ−5. 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタ
レン−2−イル)アセチルアミノ)−n一酪酸ナトリウ
ム 20・ 実施例1 6−アミノー5, 6, 7. 8−テトラヒド口ナフ
タレン−2−酢酸エチルエステル塩酸塩2.25gに酢
酸エチル30ml,水20ml及び炭酸カリウム3.4
6gを加え、かくはん下に室温で4−クロロフェニルス
ルホニルクロリド1.94gの酢酸エチル20ml溶液
を滴下し、室温で45分間かくはんする。有機層を分離
、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム)で精製し
て、6−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノ−5
. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢
酸エチルエステル2. 84 gを油状物として得る。
収率 83%
Mass(m/z): 408(M ”″ +1)
IRν(cm −’): 3280. 1730.
1160実施例2〜15 対応原料化合物を実施例1と同様に処理して、下記第2
〜4表記載の化合物を得る。
IRν(cm −’): 3280. 1730.
1160実施例2〜15 対応原料化合物を実施例1と同様に処理して、下記第2
〜4表記載の化合物を得る。
2
l
第
2
表
22
*1
酢酸エチル
n
ヘキサン混液から再結晶(以下同様)
第
3
表
23
24
第
4
表
実施例l6
(1)6−アミノー5, 6, 7. 8−テトラヒド
口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル・塩酸塩4.
05gに炭酸カリウム8. 29g及び酢酸エチル60
mlを加え、冷却下かくはん下に水30−を加える。室
温でlO分間かくはん後、有機層を分離、乾燥後、溶媒
を留去し、3.16gの油状物を得る。本品のエタノー
ル5025 一溶液に(+)−D−ジベンゾイル酒石酸5. 64g
のエタノール5〇一溶液を加え、析出晶をろ取後、水−
エタノール混液から再結晶して、(+)−6−アミノー
5,6,7.8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エ
チルエステル・%(+)−D−ジベンゾイル酒石酸塩2
. 10gを無色プリズム晶として得る。
口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル・塩酸塩4.
05gに炭酸カリウム8. 29g及び酢酸エチル60
mlを加え、冷却下かくはん下に水30−を加える。室
温でlO分間かくはん後、有機層を分離、乾燥後、溶媒
を留去し、3.16gの油状物を得る。本品のエタノー
ル5025 一溶液に(+)−D−ジベンゾイル酒石酸5. 64g
のエタノール5〇一溶液を加え、析出晶をろ取後、水−
エタノール混液から再結晶して、(+)−6−アミノー
5,6,7.8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エ
チルエステル・%(+)−D−ジベンゾイル酒石酸塩2
. 10gを無色プリズム晶として得る。
収率34%
m.p. 216〜217°C(分解)母液から溶媒を
留去後、水30ml,炭酸カリウム8. 29g及び酢
酸エチル60mlを加える。有機層を分離、乾燥後、溶
媒を留去して、1. 86gの油状物を得る。本品のエ
タノール40ml溶液に(−)−L−ジベンゾイル酒石
酸3. 32gのエタノール50mj’溶液を加え、析
出晶をろ取後、水一エタノール混液から再結晶して、(
−)−6−アミノー5, 6, 7. 8−テトラヒド
口ナフタレン−2一酢酸エチルエステル・y2(−)−
L−シベンゾイル酒石酸塩1. 79gを無色プリズム
晶として得る。
留去後、水30ml,炭酸カリウム8. 29g及び酢
酸エチル60mlを加える。有機層を分離、乾燥後、溶
媒を留去して、1. 86gの油状物を得る。本品のエ
タノール40ml溶液に(−)−L−ジベンゾイル酒石
酸3. 32gのエタノール50mj’溶液を加え、析
出晶をろ取後、水一エタノール混液から再結晶して、(
−)−6−アミノー5, 6, 7. 8−テトラヒド
口ナフタレン−2一酢酸エチルエステル・y2(−)−
L−シベンゾイル酒石酸塩1. 79gを無色プリズム
晶として得る。
収率 29%
m.p. 214〜215℃(分解)
26
(2)(+)−6−アミノー5, 6, 7. 8−テ
トラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル・!A
(+)D−ジベンゾイル酒石酸塩2. 09gに炭酸カ
リウム2.99g、酢酸エチル20rnl及び水40d
を加え、さらに4−クロロフェニルスルホニルクロリド
1. 28gの酢酸エチル20ml溶液を室温でかくは
ん下に加え、室温で1.5時間かくはんする。有機層を
分離、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム)で精
製して、(+)−6−(4−クロロフェニル)スルホニ
ルアミノ5, 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレ
ン−2一酢酸エチルエステル2.10gを無色粘性油状
物として得る。
トラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル・!A
(+)D−ジベンゾイル酒石酸塩2. 09gに炭酸カ
リウム2.99g、酢酸エチル20rnl及び水40d
を加え、さらに4−クロロフェニルスルホニルクロリド
1. 28gの酢酸エチル20ml溶液を室温でかくは
ん下に加え、室温で1.5時間かくはんする。有機層を
分離、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロホルム)で精
製して、(+)−6−(4−クロロフェニル)スルホニ
ルアミノ5, 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレ
ン−2一酢酸エチルエステル2.10gを無色粘性油状
物として得る。
((Z) +44。6°(c=1. 20,クロロホ
ルム)(−)−6−アミノー5, 6, 7. 8−テ
トラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル・%(
−)−L−ジベンゾイル酒石酸塩を同様に処理して、(
−)−6−(4−クロロフエニル)スルホニルアミノ−
5. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−
酢酸エチルエステルを無色粘性油状物として得る。
ルム)(−)−6−アミノー5, 6, 7. 8−テ
トラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステル・%(
−)−L−ジベンゾイル酒石酸塩を同様に処理して、(
−)−6−(4−クロロフエニル)スルホニルアミノ−
5. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−
酢酸エチルエステルを無色粘性油状物として得る。
27
〔α〕′” −45.2°(C=1. 47,クロロホ
ルム)実施例l7 6−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノー5,6
,7.8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエ
ステル2.81gにエタノール28ml及び2N水酸化
ナトリウム水溶液10−を加え、室温で一晩かくはんす
る。エタノールを留去後、水を加え、塩化メチレンで洗
浄する。水層にlθ%塩酸を加えて、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルーn−ヘキサン混液から再結晶して6−(4−ク
ロロフェニル)スルホニルアミノ−5. 6. 7.
8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸2.16gを薄
茶色プリズム晶として得る。
ルム)実施例l7 6−(4−クロロフェニル)スルホニルアミノー5,6
,7.8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエ
ステル2.81gにエタノール28ml及び2N水酸化
ナトリウム水溶液10−を加え、室温で一晩かくはんす
る。エタノールを留去後、水を加え、塩化メチレンで洗
浄する。水層にlθ%塩酸を加えて、酢酸エチル抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルーn−ヘキサン混液から再結晶して6−(4−ク
ロロフェニル)スルホニルアミノ−5. 6. 7.
8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸2.16gを薄
茶色プリズム晶として得る。
収率 82%
m.p. 152〜154.5°C
Mass(m/z): 380(M” +1)ナトリウ
ム塩二 薄茶色粉末 FABMass(m/z): 424, 402(M”
+1)28 実施例18〜31 対応原料化合物を実施例17と同様に処理して、下記第
5〜6表記載の化合物を得る。
ム塩二 薄茶色粉末 FABMass(m/z): 424, 402(M”
+1)28 実施例18〜31 対応原料化合物を実施例17と同様に処理して、下記第
5〜6表記載の化合物を得る。
29
第
5
表
30
31
32
第
6
表
33
実施例32
6−(2−チェニル)
スルホニルアミノ
5. 6, 7. 8−
テトラヒド口ナフタレン−2一酢酸1.51g、塩化メ
34
チレン20イ、ジメチルホルムアミドー滴及びチオニル
クロリド3.3mlの混合物を2時間加熱還流後、溶媒
を留去して、黄色油状物を得る。本品の塩化メチレン2
0ml溶液を、4−アミノ安息香酸メチルエステル1.
30g及びトリエチルアミン1. 31 gの塩化メ
チレン15一溶液にかくはん下に、室温で滴下し、その
まま一晩かくはんする。反応後、溶媒を留去し、酢酸エ
チル及びlO%塩酸を加え、有機層を分離、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる固体をテトラヒド口フラ
ンーイソブロビルエーテル混液から再結晶して、4−
{ (6−(2−チェニル)スルホニルアミノー5.
6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−イル〕
アセチルアミノ}安息香酸メチルエステル1.58gを
淡黄色不定晶として得る。
クロリド3.3mlの混合物を2時間加熱還流後、溶媒
を留去して、黄色油状物を得る。本品の塩化メチレン2
0ml溶液を、4−アミノ安息香酸メチルエステル1.
30g及びトリエチルアミン1. 31 gの塩化メ
チレン15一溶液にかくはん下に、室温で滴下し、その
まま一晩かくはんする。反応後、溶媒を留去し、酢酸エ
チル及びlO%塩酸を加え、有機層を分離、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる固体をテトラヒド口フラ
ンーイソブロビルエーテル混液から再結晶して、4−
{ (6−(2−チェニル)スルホニルアミノー5.
6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−イル〕
アセチルアミノ}安息香酸メチルエステル1.58gを
淡黄色不定晶として得る。
収率 76%
m.p. 210 〜212°C
FABMass(m/z): 485(M ”+1
)11′Dυ 35 実施例33〜45 対応原料化合物を実施例32と同様に処理して、下記第
7〜8表記載の化合物を得る。
)11′Dυ 35 実施例33〜45 対応原料化合物を実施例32と同様に処理して、下記第
7〜8表記載の化合物を得る。
第7表
36
37
第
8
表
38
実施例46
4− { (6−(2−チェニル)スルホニルアミノー
5.6,7,8−テトラヒド口ナフタレン−2−イル〕
アセチルアミノ}安息香酸メチルエステル1.45g,
メタノールlOml、2N水酸化ナトリウム水溶液9一
及びテトラヒド口フラン4−の混合物を室温で一晩かく
はんする。メタノール及びテトラヒド口フランを留去し
、洗浄後、酸性とし、析出晶をろ取する。該析出晶を洗
浄、乾燥後、テトラヒド口フランーイソブロビルエーテ
ル混液から再結晶して4−{(6−(2−チェニル)ス
ルホニルアミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒド口
ナフタレン−2−イル〕アセチルアミノ}安息香酸1.
33gを無色不定晶として得る。
5.6,7,8−テトラヒド口ナフタレン−2−イル〕
アセチルアミノ}安息香酸メチルエステル1.45g,
メタノールlOml、2N水酸化ナトリウム水溶液9一
及びテトラヒド口フラン4−の混合物を室温で一晩かく
はんする。メタノール及びテトラヒド口フランを留去し
、洗浄後、酸性とし、析出晶をろ取する。該析出晶を洗
浄、乾燥後、テトラヒド口フランーイソブロビルエーテ
ル混液から再結晶して4−{(6−(2−チェニル)ス
ルホニルアミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒド口
ナフタレン−2−イル〕アセチルアミノ}安息香酸1.
33gを無色不定晶として得る。
収率 94%
m.p. 250〜252℃
FABMass(m/z): 471(M ” +1)
ナトリウム塩:無色結晶 m.p. 267〜269℃(分解) FABMass(m/z): 515, 493(
M ” +1)39 IRν″(cm −’)+1680. 1600実施例
47〜59 対応原料化合物を実施例46と同様に処理して、下記第
9〜lO表記載の化合物を得る。
ナトリウム塩:無色結晶 m.p. 267〜269℃(分解) FABMass(m/z): 515, 493(
M ” +1)39 IRν″(cm −’)+1680. 1600実施例
47〜59 対応原料化合物を実施例46と同様に処理して、下記第
9〜lO表記載の化合物を得る。
第9表
40
4
1
42
43
第
10
表
44
?]
実施例60
7−(3−ピリジル)スルホニルアミノー5, 6.
7, 8,テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸1.33
g、塩化メチレン20mI1チオニルクロリド2一及び
ジメチルホルムアミドー滴の混合物を室温で30分間か
くはん後、溶媒を留去する。得られる残さの塩化メチレ
ン20ml溶液を水冷下に、30%ジメチルアミン水溶
液2.5ml−塩化メチレン2〇一混液に加え、1時間
かくはんする。有機層を分離、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去して、N,N−ジメチルー (7−(3−ピリジル)
スルホニルアミノ−5. 6, 7. 8−テトラヒド
口ナフタレン−2−イル〕酢酸アミド785■を無定形
と45 して得る。
7, 8,テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸1.33
g、塩化メチレン20mI1チオニルクロリド2一及び
ジメチルホルムアミドー滴の混合物を室温で30分間か
くはん後、溶媒を留去する。得られる残さの塩化メチレ
ン20ml溶液を水冷下に、30%ジメチルアミン水溶
液2.5ml−塩化メチレン2〇一混液に加え、1時間
かくはんする。有機層を分離、洗浄、乾燥後、溶媒を留
去して、N,N−ジメチルー (7−(3−ピリジル)
スルホニルアミノ−5. 6, 7. 8−テトラヒド
口ナフタレン−2−イル〕酢酸アミド785■を無定形
と45 して得る。
収率
55%
FABMass(m/z) :
374(M ” +1)
46
参考例l
1)1.4−フェニレンジ酢酸モノエチルエステル6.
67gの乾燥塩化メチレン懸濁液に、水冷かくはん下、
塩化オキサリル5.4gの塩化メチレン溶液を滴下し、
ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温で3時間かくは
ん後、溶媒を留夫する。得られる黄色油状物の塩化メチ
レン溶液を、粉末塩化アルミニウム12.8gの乾燥塩
化メチレン懸濁液にかくはん下、0゜Cで滴下し、さら
に10分間かくはんする。30分間エチレンガスを吹き
込んだ後、室温で3時間かくはんする。冷却下に水、つ
いで酢酸エチルを加え、有機層を分離、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して6−オキソー5
. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2一酢
酸エチルエステル5.67gを無色油状物として得る。
67gの乾燥塩化メチレン懸濁液に、水冷かくはん下、
塩化オキサリル5.4gの塩化メチレン溶液を滴下し、
ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温で3時間かくは
ん後、溶媒を留夫する。得られる黄色油状物の塩化メチ
レン溶液を、粉末塩化アルミニウム12.8gの乾燥塩
化メチレン懸濁液にかくはん下、0゜Cで滴下し、さら
に10分間かくはんする。30分間エチレンガスを吹き
込んだ後、室温で3時間かくはんする。冷却下に水、つ
いで酢酸エチルを加え、有機層を分離、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して6−オキソー5
. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2一酢
酸エチルエステル5.67gを無色油状物として得る。
FABMass(m/z): 233(M” +1)
IRE/ (cm −’): 1730 〜172
0(2)本品6. 36 g 1 ビリジン9.5ml
及びメトキシルアミン塩酸塩4. 33 gのメタノー
ル溶液をアルゴン47 気流中、2.5時間加熱還流する。溶媒留去後、酢酸エ
チル及び10%塩酸を加え、有機層を分離、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフイーで精製して6−メトキ
シイミノ−5. 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタ
レン−2−酢酸エチルエステル5.37gを淡黄色油状
物として得る。
IRE/ (cm −’): 1730 〜172
0(2)本品6. 36 g 1 ビリジン9.5ml
及びメトキシルアミン塩酸塩4. 33 gのメタノー
ル溶液をアルゴン47 気流中、2.5時間加熱還流する。溶媒留去後、酢酸エ
チル及び10%塩酸を加え、有機層を分離、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフイーで精製して6−メトキ
シイミノ−5. 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタ
レン−2−酢酸エチルエステル5.37gを淡黄色油状
物として得る。
Mass(m/z): 261(M ” )IRLI
(cm −’): 1735, 1050(3)本
品1.57gのエタノール溶液に、酸化白金(17)
216■及びシュウ酸540■を加え、水素加圧(2
〜satm)下一晩接触還元する。塩化水素一エタノー
ル溶液を加えた後、触媒をろ去する。溶媒を留去後、エ
タノールーエーテル混液から再結晶して6−アミノー5
, 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢
酸エチルエステル塩酸塩772■を薄茶色プリズム品と
して得る。
(cm −’): 1735, 1050(3)本
品1.57gのエタノール溶液に、酸化白金(17)
216■及びシュウ酸540■を加え、水素加圧(2
〜satm)下一晩接触還元する。塩化水素一エタノー
ル溶液を加えた後、触媒をろ去する。溶媒を留去後、エ
タノールーエーテル混液から再結晶して6−アミノー5
, 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢
酸エチルエステル塩酸塩772■を薄茶色プリズム品と
して得る。
rn.p. 217〜221℃(分解)参考例2
6−メトキシイミノー5, 6, 7. 8−テトラヒ
ド口ナフ48 タレン−2−酢酸エチルエステル1. 31 gの乾燥
テトラヒド口フラン溶液に、アルゴン気流中、−5〜θ
℃でボランーメチルスルフイドコンプレックスのテトラ
ヒド口フラン溶液(2M、5.5ml)を加え、室温で
一晩かくはんする。水冷かくはん下、エタノール、つい
で9%塩化水素−エタノール溶液を加え、室温で30分
間かくはんする。溶媒を留去後、残渣をエタノールーエ
ーテル混液で結晶化して, 2−(6−アミノー5.
6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−イル)
エタノール塩酸塩990■を無色固体として得る。
ド口ナフ48 タレン−2−酢酸エチルエステル1. 31 gの乾燥
テトラヒド口フラン溶液に、アルゴン気流中、−5〜θ
℃でボランーメチルスルフイドコンプレックスのテトラ
ヒド口フラン溶液(2M、5.5ml)を加え、室温で
一晩かくはんする。水冷かくはん下、エタノール、つい
で9%塩化水素−エタノール溶液を加え、室温で30分
間かくはんする。溶媒を留去後、残渣をエタノールーエ
ーテル混液で結晶化して, 2−(6−アミノー5.
6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2−イル)
エタノール塩酸塩990■を無色固体として得る。
m.p. 221〜224゜C(分解)参考例3
(1)DL−N−(メトキシカルボニル)アスパラギン
酸76. 29gの酢酸エチル溶液に、水冷下、無水ト
リフルオロ酢酸110.52gを滴下後、室温で2時間
かくはんする。反応後、一部溶媒を留去し、メタノール
ー氷冷下、n−ヘキサンをゆっくり加えたのち、析出晶
をろ取してDL−N−(メトキシカルボニル)無水アス
パラギン酸65. 54gを無色プリズム晶とじて49 得る。
酸76. 29gの酢酸エチル溶液に、水冷下、無水ト
リフルオロ酢酸110.52gを滴下後、室温で2時間
かくはんする。反応後、一部溶媒を留去し、メタノール
ー氷冷下、n−ヘキサンをゆっくり加えたのち、析出晶
をろ取してDL−N−(メトキシカルボニル)無水アス
パラギン酸65. 54gを無色プリズム晶とじて49 得る。
m.p. 102〜103℃
(2)本品117. 4g,塩化アルミニウム226.
3g,ニトロメタン10.4g及びベンゼン270g
の混合物を3時間加熱還流する。反応後、lO%塩酸を
加えたのち、酢酸エチル及びテトラヒド口フランを加え
る。
3g,ニトロメタン10.4g及びベンゼン270g
の混合物を3時間加熱還流する。反応後、lO%塩酸を
加えたのち、酢酸エチル及びテトラヒド口フランを加え
る。
有機層を分離、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を活性炭処
理し、酢酸エチル一〇一ヘキサン混液から再結晶して、
4−オキソー4−フエニルー2−メトキシカルボニルア
ミノ酪酸147. 9gを無色プリズム品として得る。
理し、酢酸エチル一〇一ヘキサン混液から再結晶して、
4−オキソー4−フエニルー2−メトキシカルボニルア
ミノ酪酸147. 9gを無色プリズム品として得る。
m.p. 132〜135℃
(3)本品25.12g, 2N塩酸52. 5ml及
びバラジウムー炭素2. 60 gのテトラヒド口フラ
ン懸濁液を水素加圧(4atm)下lO時間接触還元す
る。反応後、触媒をろ去し、ろ液から一部溶媒を留去後
、酢酸エチルを加える。洗浄、乾燥後、一部溶媒を留去
し、n−ヘキサンを加えたのち、析出晶をろ取して4−
フェニル−2−メトキシカルボニルアミノ酪酸22.
07gを無色針状晶として得る。
びバラジウムー炭素2. 60 gのテトラヒド口フラ
ン懸濁液を水素加圧(4atm)下lO時間接触還元す
る。反応後、触媒をろ去し、ろ液から一部溶媒を留去後
、酢酸エチルを加える。洗浄、乾燥後、一部溶媒を留去
し、n−ヘキサンを加えたのち、析出晶をろ取して4−
フェニル−2−メトキシカルボニルアミノ酪酸22.
07gを無色針状晶として得る。
5G
m.p. 108.5 〜110℃
(4)本品51.28g, 2.2.2−トリクロ口エ
タノール96.9g,p−}ルエンスルホン酸l水和物
10.28gのトルエン溶液をディーンスターク脱水装
置を用いて、5時間加熱還流する。反応混合物を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、減圧蒸溜して4−フェニル−2
−メトキシカルボニルアミノ酪酸2. 2. 2−トリ
クロロエチルエステル71.5gを無色針状晶として得
る。
タノール96.9g,p−}ルエンスルホン酸l水和物
10.28gのトルエン溶液をディーンスターク脱水装
置を用いて、5時間加熱還流する。反応混合物を洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、減圧蒸溜して4−フェニル−2
−メトキシカルボニルアミノ酪酸2. 2. 2−トリ
クロロエチルエステル71.5gを無色針状晶として得
る。
m.p. 31〜35℃
(5)本品3.69gに水冷かくはん下、2−クロロ−
2ーメチルチオ酢酸エチルエステル1.77gの塩化メ
チレン溶液と塩化スズ(IV) 5.22gの塩化メチ
レン溶液とを同時に滴下する。混合物を室温で2時間か
くはん後、水、クロロホルムついでlO%塩酸を加える
。有機層を分離、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製して2− {4−
(3−メトキシカルボニルアミノ−3−(2, 2.
2− }リクロ口エトキシカルボニル)プロビル〕フ
エニル}−2−メチルチオ酢酸エチルエステル4.37
gを無色油状物として得る。
2ーメチルチオ酢酸エチルエステル1.77gの塩化メ
チレン溶液と塩化スズ(IV) 5.22gの塩化メチ
レン溶液とを同時に滴下する。混合物を室温で2時間か
くはん後、水、クロロホルムついでlO%塩酸を加える
。有機層を分離、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製して2− {4−
(3−メトキシカルボニルアミノ−3−(2, 2.
2− }リクロ口エトキシカルボニル)プロビル〕フ
エニル}−2−メチルチオ酢酸エチルエステル4.37
gを無色油状物として得る。
5
1・
IRν””(cm −’): 3348. 1763.
1732(6)本品1. 81 g ,亜鉛末475
■及び酢酸15mlの混合物を、室温で30分間かくは
ん後、さらに1時間加熱還流する。亜鉛末475■を加
え、1.5時間加熱還流し、さらに亜鉛末950■を加
え、2時間加熱還流する。反応後、無機物をろ去し、ろ
液を濃縮する。酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで
精製後、酢酸エチルーn−ヘキサン混液から再結晶して
4−(3−カルボキシー3−メトキシカルボニルアミノ
ブ口ビル)フェニル酢酸エチルエステル956■を得る
。
1732(6)本品1. 81 g ,亜鉛末475
■及び酢酸15mlの混合物を、室温で30分間かくは
ん後、さらに1時間加熱還流する。亜鉛末475■を加
え、1.5時間加熱還流し、さらに亜鉛末950■を加
え、2時間加熱還流する。反応後、無機物をろ去し、ろ
液を濃縮する。酢酸エチル抽出、洗浄、乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで
精製後、酢酸エチルーn−ヘキサン混液から再結晶して
4−(3−カルボキシー3−メトキシカルボニルアミノ
ブ口ビル)フェニル酢酸エチルエステル956■を得る
。
m.p. 108 〜110℃
(7)本品1.62g,塩化オキサリル0. 66ml
及び触媒量のジメチルホルムアミドの塩化メチレン溶液
を氷冷下5分間、ついで、室温で3時間かくはんする。
及び触媒量のジメチルホルムアミドの塩化メチレン溶液
を氷冷下5分間、ついで、室温で3時間かくはんする。
該混合物に、塩化アルミニウム2.68gを加え、水冷
下、1時間かくはんする。水、ついで酢酸エチルを加え
、有機層を分離、洗浄、乾燥後、溶52 媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製後、酢酸エチルーn−ヘキサン混
液から再結晶して8−オキソー7−メトキシカルボニル
アミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレ
ン−2一酢酸エチルエステル983■を無色針状晶とし
て得る。
下、1時間かくはんする。水、ついで酢酸エチルを加え
、有機層を分離、洗浄、乾燥後、溶52 媒を留去する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製後、酢酸エチルーn−ヘキサン混
液から再結晶して8−オキソー7−メトキシカルボニル
アミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレ
ン−2一酢酸エチルエステル983■を無色針状晶とし
て得る。
m.p. 95〜97℃
(8)本品0.92g,水素化ホウ素ナトリウム60■
のメタノール懸濁液を水冷下、10分間かくはんする。
のメタノール懸濁液を水冷下、10分間かくはんする。
溶媒を留去後、酢酸エチル及び水を加える。有機層を分
離、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られる結晶を酢酸
エチルーn−ヘキサン混液から再結晶して8−ヒドロキ
シ−7−メトキシカルボニルアミノ−5. 6, 7.
8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステ
ル700■を無色プリズム晶として得る。
離、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られる結晶を酢酸
エチルーn−ヘキサン混液から再結晶して8−ヒドロキ
シ−7−メトキシカルボニルアミノ−5. 6, 7.
8−テトラヒド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステ
ル700■を無色プリズム晶として得る。
m.p. 99 〜100.5 ℃
(9)本品615■、シュウ酸180■及びlO%パラ
ジウムー炭素100■のエタノール懸濁液を水素加圧(
4atm)下50℃で16時間接触還元する。反応後、
触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。水を加えて酢酸エ53 チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をトル
エン一〇一ヘキサン混液から再結晶して7−メトキシカ
ルボニルアミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒド口
ナフタレン−2−酢酸エチルエステル500■を得る。
ジウムー炭素100■のエタノール懸濁液を水素加圧(
4atm)下50℃で16時間接触還元する。反応後、
触媒をろ去し、ろ液を濃縮する。水を加えて酢酸エ53 チル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をトル
エン一〇一ヘキサン混液から再結晶して7−メトキシカ
ルボニルアミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒド口
ナフタレン−2−酢酸エチルエステル500■を得る。
m.p. 89 〜90℃
α〔本品586■の6N塩酸溶液を13時間加熱還流す
る。溶媒留去後、lO%塩化水素−メタノール溶液及び
メタノールを加え、4時間加熱還流する。溶媒を留去後
、メタノールーエーテル混液から再結晶して7−アミノ
ー5, 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2
一酢酸メチルエステル塩酸塩486■を無色針状晶とし
て得る。
る。溶媒留去後、lO%塩化水素−メタノール溶液及び
メタノールを加え、4時間加熱還流する。溶媒を留去後
、メタノールーエーテル混液から再結晶して7−アミノ
ー5, 6. 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2
一酢酸メチルエステル塩酸塩486■を無色針状晶とし
て得る。
m.p. 158〜161.5℃
なお、8−オキソー7−メトキシ力ルポニルアミノ−5
. 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2一酢
酸エチルエステルを(9)と同様に処理して7−メトキ
シカルボニルアミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒ
ド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステルを得ることも
できる。
. 6, 7. 8−テトラヒド口ナフタレン−2一酢
酸エチルエステルを(9)と同様に処理して7−メトキ
シカルボニルアミノ−5. 6. 7. 8−テトラヒ
ド口ナフタレン−2−酢酸エチルエステルを得ることも
できる。
54,
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (但し、R^1は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
ル基またはシクロアルキル基、R^2はヒドロキシメチ
ル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基ま
たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
、R^3は水素原子または低級アルキル基であり、R^
4は低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基も
しくはフェニル基であり、m及びnは異なって1または
2を表す。) で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理
的に許容しうる塩。 2、R^1がフェニル基、低級アルキルフェニル基、低
級アルコキシフェニル基、ハロゲノフェニル基、ナフチ
ル基、含硫黄もしくは含窒素5もしくは6員環複素単環
式基、低級アルキル基または炭素数3〜6のシクロアル
キル基である請求項1記載の化合物。 3、R^2がヒドロキシメチル基、カルボキシル基、ま
たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
、R^3が水素原子、R^4がカルボキシ低級アルキル
基である請求項2記載の化合物。 4、mが1であり、nが2である請求項3記載の化合物
。 5、R^1の含硫黄もしくは含窒素5もしくは6員環複
素単環式基がチエニル基またはピリジル基である請求項
4記載の化合物。 6、R^1がフェニル基、メチルフェニル基、メトキシ
フェニル基、クロロフェニル基、チエニル基、メチル基
、またはシクロヘキシル基、R^2がカルボキシル基ま
たは式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
、R^3が水素原子、R^4がカルボキシ低級アルキル
基である請求項4記載の化合物。 7、R^1がクロロフェニル基、R^2が式▲数式、化
学式、表等があります▼で示される基、R^3が水素原
子、R^4がカルボキシエチル基またはカルボキシプロ
ピル基である請求項6記載の化合物。 8、4−{〔6−(4−クロロフェニル)スルホニルア
ミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−
イル〕アセチルアミノ}−n−酪酸またはその薬理的に
許容しうる塩。 9、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (但し、R^2はヒドロキシメチル基、カルボキシル基
、低級アルコキシカルボニル基または式▲数式、化学式
、表等があります▼で示される基、R^3は水素原子ま
たは低級アルキル基であり、R^4は低級アルコキシカ
ルボニル基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基もしくはフェニル基であ
り、m及びnは異なって1または2を表す。)で示され
るアミノテトラヒドロナフタレン化合物又はその塩。 10、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (但し、R^2はヒドロキシメチル基、カルボキシル基
、低級アルコキシカルボニル基または式▲数式、化学式
、表等があります▼で示される基、R^3は水素原子ま
たは低級アルキル基であり、R^4は低級アルコキシカ
ルボニル基及びカルボキシル基から選ばれる基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基もしくはフェニル基であ
り、m及びnは異なって1または2を表す。)で示され
るアミノテトラヒドロナフタレン化合物又はその塩と一
般式 R^1SO_3H(III) (但し、R^1は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
ル基またはシクロアルキル基を表す。)で示されるスル
ホン酸化合物又はその反応性誘導体とを縮合反応させ、
要すれば、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを
特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼(
I ) (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
テトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し
うる塩の製法。 11、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I −a) (但し、R^1は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
ル基またはシクロアルキル基であり、m及びnは異なっ
て1または2を表す。) で示される化合物を還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
テトラヒドロナフタレン誘導体の製法。 12、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I −a) (但し、R^1は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
ル基またはシクロアルキル基であり、m及びnは異なっ
て1または2を表す。) で示される化合物又はそのカルボキシル基における反応
性誘導体と一般式 R^3−NH−R^4(IV) (但し、R^3は水素原子または低級アルキル基であり
、R^4は低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシ
ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基もしくはフェニル基を表す。)で示されるアミン化
合物又はその塩とを縮合反応させ、要すれば、生成物を
薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
テトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し
うる塩の製法。 13、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1は置換もしくは非置換フェニル基、ナフ
チル基、含硫黄もしくは含窒素複素環式基、低級アルキ
ル基またはシクロアルキル基、R^2^2は低級アルコ
キシカルボニル基または式▲数式、化学式、表等があり
ます▼で示される基、R^3は水素原子または低級アル
キル基であり、R^4^2は低級アルコキシカルボニル
フェニル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル基であり、m及びnは異なって1または2を表す。)
で示される化合物またはその塩を加水分解し、要すれば
、生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^2^1はカルボキシル基または式▲数式、
化学式、表等があります▼で示される基であり、R^4
^1はカルボキシフェニル基またはカルボキシル低級ア
ルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。 ) で示されるテトラヒドロナフタレン誘導体又はその薬理
的に許容しうる塩の製法。
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