JPH02288823A - 筋弛緩剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は筋弛緩剤に関し、更に詳細には桂皮酸アミド誘
導体を有効成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。

従来の技術 本発明に係る桂皮酸アミド誘導体のうｔ−）（Ｅ）Ｎ−
シクロプロピル−３−（３−１７０ロフエル）−２−ブ
テンアミドはジャーナルオブ　メディシナルケミストリ
ー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　）　、第９巻（５号）、
第６７５〜６８１頁（１９６６年〉に開示されているが
、その他の本発明に係る桂皮酸アミド誘導体は報告がな
い。

また、本発明に係る桂皮酸アミド誘導体の筋弛緩作用に
ついては一切報告がなく、前記の文献において、鎮静作
用または馴化作用を示すことが記載されているに過ぎな
い。鎮静作用または馴化作用を示す薬剤は、異常亢進し
た上位中枢の精神的活動を低下させるか、または情動過
多を抑制する薬剤である。これに対し、筋弛緩剤は中枢
神経系のうち運動系の異常亢進を抑制する薬剤であり、
両者の薬理作用は明らかに異なっている。従って、従来
より筋弛緩剤は鎮静剤とは使用目的が異なるものとされ
ている。

一方、筋弛緩作用を有する他の桂皮酸アミド誘導体が知
られている（特公昭６０−５６７００号公報）。

それらはシンフルマイトに代表される化合物であり、シ
ンプルマイトが効力の点で最も好ましい化合物であると
記載きれている。

発明が解決しようとする課題 これらの事実に鑑み、本発明は効力が強く、かつ作用持
続性がある中枢性筋弛緩剤を提供することを目的とする
。

課題を解決するための手段 本発明者らは、鋭意研究の結果、ある種の桂皮酸アミド
誘導体が上記目的を達成させることを見い出し、本発明
を完成した。

以下、本発明の詳細な説明する。

（式中、Ｘはハロゲン原子である。）で表わきれる桂皮
酸アミド誘導体を有効成分とする筋弛緩剤である。

本発明においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフッ
素原子または塩素原子である。本発明の化合物は、たと
えば、以下の方法によって製造することができる。

すなわち、まず公知の（Ｅ）−３−（３−ハロゲノフェ
ニル）−２−ブテン酸と常用のハロゲン化剤（たとえば
、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化オ
キザリル、臭化チオニル、三臭化リンなど）を反応させ
ることにより下記式■（式中、Ｘは前記と同意義であり
、Ｘ゛はハロゲン原子である。）で表わされる酸ハロゲ
ン化物とする。本反応はハロゲン北側自体を溶媒とする
か、不活性溶媒（たとえば、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、エーテル、塩化メチレン、クロロホル
ムなど）中、室温ないし溶媒の還流温度で３０分間〜５
時間攪拌することによって完結する。本反応において触
媒は必ずしも必要ではないが、ピリジン、トリエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを触媒量ない
し等モル量添加することによって反応の促進を計ること
ができる。次いで、式■の化合物を前記のような不活性
溶媒に溶かし、シクロプロピルアミンを作用させること
により本発明の式■の化合物を得ることができる。本反
応においては生成するハロゲン化水素を除くため、シク
ロプロピルアミンを２倍モル以上用いるのが望ましく、
さもなければ、ピリジン、トリエチルアミンなどの三級
アミンを共存させればよい。反応は一３０〜５０°Ｃで
行われ、１〜２４時間で終了する。

また別法として、（Ｅ）−３−（３−ハロゲノフェニル
）−２−ブテン酸を塩基（たとえば、トノエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
など）の存在下、ハロゲノ炭酸アルキル（たとえば、ク
ロロ炭酸メチル、クロロ次階エチル、クロロ次階イソブ
チルなど）と前記のような不活性溶媒中、−３０〜３０
’Ｃで、０．２〜３時間反応させて、式■ （式中、Ｘは前記と同意義であり、Ｒは炭素数１〜７の
アルキル基である。）で表わされる混合酸無水物を得、
引き続き生成した式■の化合物を単離することなく、上
記反応溶液のまま、同温度でシクロプロピルアミンと反
応させることにより本発明の化合物を得ることができる
。

本発明化合物を筋弛緩剤として使用するためには、本発
明化合物を固体または液体の賦形剤の担体と混合し、経
口投与または非経口投与に適した医薬製剤の形に調製さ
れる。医薬製剤としては錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒
剤などの固形剤、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液剤
、軟膏剤、坐剤などの外用剤が挙げられ、それらは慣用
的な製剤技術に従って製造される。上記の各製剤には、
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などの通常使用される添
加剤が含まれていてもよい。たとえば、注射剤には注射
用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などの溶解剤、パラ
オキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピルな
どの保存剤、シロップ剤および乳剤にはソルビトールシ
ロップ、メチルセルロース、グルコース、ショ糖シロッ
プ、ヒドロキシエチルセルロース、食用油、グリセリン
、エタノール、水などのほか、アラビアゴム、レシチン
などの乳化剤、ツイーン、スパンなどの界面活性剤を含
有してもよい。固形剤には、乳糖、トウモロコシデンプ
ン、マンニトールなどの賦形剤、リン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクなとの測沢剤、カルボ
キシメチルセルロースナトリウｌｋ　、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどの結合剤、結晶セルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、軽質無
水ケイ酸などの流動性向上剤などをそれぞれ用いること
ができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は患者の年齢、
疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常成
人に対し１日あたり５〜１０００ｍｇを１〜数回に分は
投与することができる。

発明の効果 本発明に係る式■で示される化合物は、優れた筋弛緩作
用、固縮緩解作用を有する。また、本発明に係る式Ｉで
示される化合物の鎮静作用は弱く、筋弛緩作用を示す投
与量で鎮静作用を示さない。

従って、本発明に係る式■で示される化合物は、腰背痛
、椎間板ヘルニアなどの運動型疾患に伴う有痛性筋痙縮
の治療剤として、また、脳血管障害などの痙性麻痺の治
療剤として有用である。

以下、試験例で本発明化合物の有用性を示す。

試験例１［中脳除脳固綿抑制試験］ 固縮標本の作製はノ」１野らの方法に従った［ゼネラル
　７７−７　コ０ジー（Ｇｅｎ、　Ｐｈａｒｍ、　）　
、第１８巻。

第５７〜５９頁（１９８７年）］。

試験動物としては、体重２５０〜３５０　ｇのウィスタ
ー系雄性ラットを各群４匹使用した。

エーテル麻酔下、試験動物を脳定位固定装置に固定し、
中脳を両側性（ＡＰＯ、Ｖ−３、Ｌ±１．５）に破壊し
た。エーテル麻酔からの回復に従い後肢に伸展性の固綿
が生じた。被験薬［Ａ：（Ｅ　）−Ｎ−シクロプロピル
−３−（３−クロロフェニル）−２−ブテンアミド、Ｂ
：（Ｅ）−Ｎシクロプロピル−３−（３−フルオロフェ
ニル）２−ブテンアミドおよびＣニシンフルマイト］を
プロピレングリコールに溶解して５　ｍｇ／　ｋｇまた
は１０ｍｇ／ｋｇ（ラット１００ｇあたり０．１ｙｄ　
）を静脈内投与、または０．４％カルボキシメチルセル
ロース水溶液に懸濁し５０ｍｇ／　ｋｇ　（ラット１０
０ｇあたり０．１ｍｌ〉を十二指腸内投与し、固綿の抑
制時間を測定した。

その結果を第１表に示した。

第１表 試験例２［貧血性除脳固綿抑制試験コ 固縮標本の作製は幅用らの方法に従った［ジヘ・バニー
ズ　ジャーナル　オブ　）γ−マコロシ（Ｊａｐａｎ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　、第２４巻、第８
１０−８１３頁（１９７４年）］。

試験動物としては、体重２５０〜３５０ｇのウィスター
系雄性ラットを各群４匹使用した。

エーテル麻酔下、試験動物の頚部を切開し一〇両側頚動
脈を結紮した。後頭骨に円孔をあげ、基底動脈を双極電
極凝固器を用いて焼灼凝固させた。

エーテル麻酔からの回復に従い、前肢に伸展性の固綿が
生じた。被験薬［Ａ：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３
−（３−クロロフェニル）−２−フーｒンアミド、Ｂ：
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３（３−フルオロフェニ
ル）−２−ブテンアミドおよびＣニシンフルマイト］を
ポリエチレングリコール４００に溶解して５　ｍｇ／　
ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（ラット１００ｇあたり０．
１ｍ！ｌ）を静脈内投与し、固綿の抑制時間を測定した
。

その結果を第２表に示した。

＊；数値は抑制作用発現時間く分）を示す第２表 結果を第３表に示した。

第３表 ＊；数値は抑制作用発現時間（分）を示す試験例３［ス
トラウブ挙尾試験］ エリス（Ｅｌｌｉｓ　）らの方法に従って試験を行った
［ニュウＤ　７７−７　’：ｊ　Ｄジー（Ｎｅｕｒｏｐ
ｈａｒｍａｃ。

１ｏｇｙ）　、第１３巻、第２１１〜２１４頁（１９７
４年〉］。

試験動物としては、体重２０〜３０ｇのＩＣＲ系雄性マ
ウスを各群６匹使用した。　被験薬［Ａ：（Ｅ）−Ｎ−
シクロプロピル−３−（３−クロロフェニル）−２−ブ
テンアミドおよびＣニシンフルマイト］を０．４％カル
ボキシメチルセルロ−ス水溶液に懸濁し、５０　、　７
０．　７　、　１００または１４０ｍｇ／ｋｇ（マウス
１０ｇあたり０．１ｍＡ）を各々試験動物に経口投与し
た。１５分後、塩酸モルヒネ１５ｍｇ／ｋｇを皮下投与
し、その３０分後に挙用反応の有無を調べた。挙用角度
が４５度以下になった場合を筋弛緩作用陽性として、そ
の抑制率を算出した。

＊；数値は抑制率（％）を示す 試験例４［自発運動量試験］ 試験動物としては、体重２０〜３０ｇ（７）ＩＣＲ系却
。

性マウスを各群６匹使用した。

被験薬［Ａ：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３（３−ク
ロロフェニル）−２−ブテンアミドおよびＢ：（Ｅ）−
Ｎ−シクロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−
２−ブテンアミド］を０４％カルボキシメチルセルロー
ス水溶液に懸濁し、５０、７０．７または１００＋ｎＢ
／　ｋｇ　（マウスＬｏｇあたり０．１ｍｌ）を各々試
験動物に経口投与した（コントロー群には０．４％カル
ボキシメチルセルロース水溶液のみを投与した）。１５
分後、マウスをア二メックス装置に入れ、自発運動量を
５分間隔で３０分間測定した。

投与３０分後の結果を第４表に示した。

本試験の結果、被験薬投与群はコントロール群に比べ有
意な抑制作用が認められなかった。

試験例５［急性毒性試験］ 体重２５〜３４ｇのＩＣＲ系雄性マウスを１０匹使用し
た。

（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−クロロフェニ
ル）−２−ブテンアミドを０．４％カルボキシメチルセ
ルロース水溶液に懸濁し、マウス１０ｇあたり０．１ｍ
ｌを経口投与した。

投与後７日間観察し、生存の有無を調べた。

その結果、１　ｇ　／　ｋｇでも死亡例はなく、ＬＤ．
。

はＩｇ／ｋｇｐ．ｏ．以上であることが分かった。

実施例 次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。

以下（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−クロロフ
ェニル）−２−ブテンアミドを化合物】、（Ｅ）−Ｎ−
シクロプロピル−３−（３−フル才に１フェニル）−２
−ブテンアミドを化合物２と称する。

実施例１（錠剤） 化合物１　　　　　　　　　　　６００　ｇ結晶セルロ
ース　　　　　　　１２０ｇトウモロコシデンプン　　
　　１２５ｇヒドロキシプロピルセルロース　４５ｇ上
記成分を常法により混合した後打錠し、直径９ｍｍ，１
錠の重量３００ｍｇの錠剤を得た。

実施例２（カプセル剤） 化合物２ ００ｇ 結晶セルロース １５０ｇ 実施例４（散剤） トウモロコシデンプン ４０ｇ 化合物１ ００　ｇ 上記成分を常法により混合した後、１カプセル当り３０
０ｍｇずつ１号ゼラチンカプセルに充填しカプセル剤を
得た。

実施例３（顆粒剤） 化合物１ マンニトール トウモロコシデンプン ステアリン酸マグネシウム ００ｇ ００ｇ ５０ｇ ０ｇ 上記成分を湿式造粒法により顆粒剤に調製した。

上記成分を常法により均一に混合して散剤を調製し、こ
れを１包当り１．０００ｍｇに分包した。

実施例５（注射剤） ５０ｇの化合物２を注射用蒸留水１０１００Ｏに溶解し
、常法により２ｍｕアンプルに分注した。

実施例６ （Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテン酸
１８．０　ｇのベンゼン２００ｍ１溶液に塩化チオール
１４．５ｍＱを加え、加熱還流下に２時間攪拌した。

ベンゼンと過剰の塩化チオニルを減圧下に留去し、乾固
して粗酸クロリド１９ｇを得た。これをトルエン２００
ｍ１に溶かし、水冷攪拌下、シクロプロピルアミン１５
．２ｙｎＱのトルエン５０ｍＱ溶液を滴下した後、室温
で６時間攪拌した。反応液を水、飽和重曹水、希塩酸、
水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
にトルエンを留去し、残渣をｎ−ヘキザンーアセトンか
ら再結晶し無色針状晶の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−
３−（３−フルオロフェニル）−２−ブテンアミＦ　１
２．９　ｇを得た。ｍ、　ｐ、　１１９．０〜１２０．
５°Ｃ実施例７ ｍ素％’ｌｌＥ下、（Ｅ）　−３−（３−フルオロフェ
ニル）−２−ブテン酸１８．０　ｇのトル１シ２００に
、水冷攪拌下トリエチルアミン１３．９ｍｕ、次いでク
ロロ炭酸イソブチル１３．０ｍＱを加え、室温で３０分
間攪拌した。反応液を再び氷冷し、攪拌下にシクロプロ
ピルアミン７、６ｍｌを滴下した後、室温で２時間攪拌
した。以下実施例６と同様に処理して、（Ｅ）−Ｎ−シ
クロプロピル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブ
テンアミドＬ４．　Ｏ　ｇを得た。

ｍ．　ｐ．　１１９．　０〜１２０．　５℃実施例７と
同様にして（Ｅｌ−Ｎ ルー３−（３−ブロムフェニル） ミドを得た。

ｍ．　ｐ．　１２９．　０〜１３１．　５℃シクロプロ
ピ ２−ブテンア

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子である。）で表わされる桂皮
   酸アミド誘導体を有効成分とする筋弛緩剤。