JP2020503384A - ポリエチレングリコールと局所麻酔薬とのコンジュゲートの非麻薬性鎮痛における使用 - Google Patents
ポリエチレングリコールと局所麻酔薬とのコンジュゲートの非麻薬性鎮痛における使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
とのコンジュゲートの、非麻薬性鎮痛、特に持効性非麻薬性鎮痛における使用に関する。
患者の痛みを引き起こす同時に、一連の病態生理学的変化を生じさせ、例えば、体の自律
神経系に影響を与え、心拍数の加速、息切れ、血圧上昇を招いたり、感情に影響を与えて
、イライラ、憂鬱を引き起こし、さらに消化器系の機能や体力の回復に影響を与えたり、
内分泌およびホルモンレベルに影響を与え、体内の環境に直接的または間接的な影響を及
ぼしたりする。したがって、合理的な鎮痛は以下の役割を果たす。(1)患者の痛みや不
快感を軽減させ、不安を軽減させ、睡眠を改善し、患者がより快適な状態で術後段階を過
ごすことを可能にする。(2)痛みにより深呼吸や咳をしにくいという現象を解消し、呼
吸を改善し、痰の排出を促進し、肺感染のリスクを減らす。(3)痛みを和らげて、患者
の早期離床及び活動、早期の機能トレーニングを促進し、長期間寝たきりによる深部静脈
血栓症のリスクを減らす。(4)交感神経過興奮を遮断して、緊張を解消し、血管を拡張
させ、微小循環を改善し、それによって創傷の治癒を促進し、術後回復を早める。(5)
交感神経活動を抑制し、胃腸運動を促進し、手術後の胃腸機能の回復を助ける。(6)合
併症を減らすことで、回復を早め、入院時間を短縮し、費用を節約する。
て対症療法で治療するのが一般的である。通常、局所ブロック療法、特に局所麻酔薬が使
用されている。このような方法は、所定の人体範囲内で一時的かつ完全に可逆的に神経伝
導を遮断し、すなわち、意識が消えていないままで人体のある部分の感覚を失わせること
によって鎮痛作用を果たし得る。例えば、ブピバカインは、術後の硬膜外患者自己疼痛管
理のために、単独でまたはフェンタニルまたはモルヒネと組み合わせて使用することがで
きる。全身麻酔に比べて、局所麻酔は、患者の生理機能への影響を大幅に減らすことがで
きるので、神経ブロック麻酔、硬膜外麻酔などに広く使用されている。しかしながら、局
所麻酔薬の臨床広く使用され伴い、例えば、「李帥、李万里による局所麻酔薬の有害反応
及び予防。海軍医学雑誌、2011(4):383−383」に記載の局所組織反応、神
経組織反応、細胞傷害性反応などの局所有害反応;過敏性反応、アレルギー反応(例えば
気道浮腫、気管支痙攣、呼吸困難や蕁麻疹など)などの全身性有害反応;中枢神経系毒性
反応(例えば口腔周囲のしびれ、頭痛やめまい、耳鳴り、かすみ目、筋肉のけいれん、意
識不明や痙攣など);心毒性反応(例えば頻脈、高血圧、不整脈や心筋収縮機能障害など
)などの毒性及び副作用がますます顕著になり、その中でも、局所麻酔薬の重度毒性反応
の顕著な症状は痙攣であり、けいれんが発症した場合、気道、胸部及び腹部の筋肉が強く
収縮されるとともに収縮のバランスが崩れていることにより、呼吸器系や心血管系に影響
を及ぼし、深刻な場合は、生命を脅かすことがある。これらの有害反応の発症は患者にさ
らなる疼痛や危険性を招き、患者のコンプライアンスを著しく低下させる。
ことが非麻薬性鎮痛作用を達成でき、実験動物に対する運動神経ブロック効果を低下させ
るなど、局所麻酔薬の一部の有害反応を減少させることができる反面、非麻薬性鎮痛作用
の持続時間が短く、例えば、ブピバカインの単回投与による非麻薬性鎮痛効果がせいぜい
1時間しか持続できず、鎮痛、特に慢性疼痛の鎮痛について、持効性鎮痛効果を果たすた
めに頻繁な投与が必要とされるので、非常に使用しにくく、鎮痛を必要とする患者のコン
プライアンスに不利で、且つ非麻薬性鎮痛に使用できる局所麻酔薬の高−低用量範囲が非
常に小さく、制御しにくいので、局所麻酔薬の単独投与では非麻薬性鎮痛には適していな
いことを見出した。それに対して、本発明者らは、局所麻酔薬をプロドラッグまたは徐放
性製剤、特にポリエチレングリコールと局所麻酔薬とのコンジュゲートにしたところ、驚
くべきことに、薬物の徐放によって非麻薬性鎮痛、特に持効性のある非麻薬性鎮痛を達成
でき、例えば、PEGーブピバカインコンジュゲートの非麻薬性鎮痛作用は48、72時
間またはそれ以上持続でき、それにより運動遮断作用を有意に低減しひいては解消すると
ともに、投与回数を大幅に減らし、患者のコンプライアンスを大幅に改善し、局所麻酔薬
の臨床応用範囲を広げることを見出した。
性製剤を含み、
好ましくは、前記局所麻酔薬の放出系は、投与後に局所組織及び/又は全身へ放出した遊
離局所麻酔薬の濃度を該局所麻酔薬の最小麻酔量と最小鎮痛用量の間に維持する。
ン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン及びエチドカインから選
ばれる1種又は複数種である。
した結果、ブピバカインの場合は、0.00625%〜0.0625%の濃度でラット坐
骨神経付近に局所投与すると非麻薬性鎮痛作用を有し、ロピバカインの場合は、0.01
%〜0.2%の濃度でラット坐骨神経付近に局所投与すると非麻薬性鎮痛作用を有する。
リエチレングリコールに結合して得るものである。
低下させることで薬物の生体での吸収速度を低下させることによって、より良好な治療効
果を発揮させる製剤であり、調製プロセスによって、前記局所麻酔薬の徐放性製剤は、マ
トリックス拡散型徐放性製剤(薬物をマトリックス材料に分散させ、マトリックス材料の
溶食、溶解又は薬物のマトリックス材料での拡散などにより徐放化の目的を達成させる)
、膜制御型徐放性製剤(薬物をコーティングで被覆したり、マイクロカプセルなどに封入
したりして、フィルムの厚み、微孔の孔径、微孔の曲げ度などを制御することで徐放化の
目的を達成させる)、徐放性エマルジョン(例えば、薬物をW/O型エマルジョンにして
、油相による薬物分子拡散へのバリア作用を利用して徐放化の目的を達成させる)、徐放
性リポソーム(薬物を脂質二重層内に封入してマイクロ小胞を形成し、二重層構造の変化
により薬物の徐放化を実現する)などを含む。
ールと局所麻酔薬とのコンジュゲートであり、前記局所麻酔薬は、ポリエチレングリコー
ルを担体として、病変部位での滞在時間を延ばし、さらに局所麻酔薬がコンジュゲート鎖
から分解することによって、徐放化及び放出制御の目的を達成させ、式(I)の構造を有
する。
(I)
(式中、PEGはポリエチレングリコール残基であり、分子量が1−100KDaであり
、
R0はC1−6アルキル基であり、好ましくは、メチル基(−CH2−)、エチル基(−
CH2CH2−)又はプロピル基(−CH2CH2CH2−)、より好ましくは、メチル
基(−CH2−)であり、
Bは局所麻酔薬であり、
BとR0の連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0は、F−、Cl−、Br−、I−、
メタンスルホン酸根、エタンスルホン酸根、ベンゼンスルホン酸根、クエン酸根、乳酸根
、コハク酸根、フマル酸根、グルタミン酸根、クエン酸根、サリチル酸根、マレイン酸根
から選ばれ、好ましくは、Rs0は、F−、Cl−、Br−、I−、メタンスルホン酸根
、エタンスルホン酸根及びベンゼンスルホン酸根から選ばれ、最も好ましくは、Rs0は
F−、Cl−、Br−及びI−から選ばれ、
Aは連結基であり、以下の式A1又はA2で表される構造から選ばれ、
(A1)
(A2)
式中、R1とR6は独立してC1−6アルキル基から選ばれ、好ましくはメチル基(−C
H2−)、エチル基(−CH2CH2−)又はプロピル基(−CH2CH2CH2−)で
あり、或いはR1とR6は独立して−(CH2)iNHCO(CH2)j−又は−(CH
2)iCONH(CH2)j−から選ばれ、iとjは独立して0−6の整数から選ばれ、
好ましくは1、2又は3であり、
R2は−C=O、−C=S、−O−又は−S−から選ばれ、好ましくは−C=O、−O−
又は−S−であり、
R3とR7は独立して−O−又は−S−から選ばれ、
R4とR5は独立してH、C1−6アルキル基又はハロゲン(F、Cl、Br又はI)か
ら選ばれ、好ましくはH、メチル基(−CH3)又はエチル基(−CH2CH3)であり
、最も好ましくはH又はメチル基(−CH3)であり、
R8とR9は独立してH、C1−6アルキル基又は−O(C=O)(CH2)iCH3(
iは0−6の整数から選ばれ、好ましくは1、2又は3である)から選ばれ、好ましくは
H、メチル基(−CH3)、エチル基(−CH2CH3)、プロピル基(−CH2CH2
CH3)、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、最も好
ましくは、R8はアセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、
R9はH又はメチル基(−CH3)であり、
Rs1はH又はC1−6アルキル基から選ばれ、好ましくはH、メチル基(−CH3)、
エチル基(−CH2CH3)又はプロピル基(−CH2CH2CH3)である。)
鎖PEG、両末端PEG、2アーム分岐状PEG、4アーム分岐状PEG、6アーム分岐
状PEG又は8アーム分岐状PEGなどを含み、PEGの分子量が1〜100KDa、例
えば1〜10KDa(具体的には1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10KDa)
、10〜50KDa(具体的には10、15、20、25、30、35、40、45又は
50KDa)又は50〜100KDa(具体的には50、55、60、65、70、75
、80、85、90、95又は100KDa)などであり、好ましくは、PEGの分子量
は10〜50KDa、最も好ましくは10〜40KDa、例えば10KDa〜20KDa
、20KDa〜25KDa、25KDa〜30KDa、30KDa〜35KDa又は35
KDa〜40KDaである。
リコール残基であってもよい。
造を有する。
(II−1)
(式中、mは200−1000の正整数、例えば200、250、300、450又は6
00などである。)
有する。
(II−2)
(式中、hは10−1000の整数であり、好ましくは、hは100−500の整数であ
る。)
3)−式(II−5)の構造を有する。
(II−3)
或いは、
(II−4)
或いは、
(II−5)
(式中、
qは5−500の整数から選ばれ、好ましくは、qは50−250の整数であり、
s、t、u、v、x及びyは独立して2−250の整数から選ばれ、好ましくは、s、t
、u、v、x及びyは独立して25−125の整数から選ばれる。)
もに徐放性を向上させるという機能を果たすように薬物の担持量を増大できる。Y型又は
多分岐ポリエチレングリコール残基を使用する場合、必要に応じて多分岐ポリエチレング
リコールの1つ又は複数のアームを1つ又は複数の連結基に連結してもよく、このように
すると、より多くの薬物を担持できる。
構造からなる群から選ばれる。
(A3)
(A4)
(A5)
(A6)
(式中、R1はメチル基(−CH2−)、エチル基(−CH2CH2−)、プロピル基(
−CH2CH2CH2−)又は−(CH2)iNHCO(CH2)j−、−(CH2)i
CONH(CH2)j−であり、iとjは独立して1、2又は3から選ばれ、
R2は−C=O、−O−又は−S−であり、
R3は−O−又は−S−であり、
R8はアセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、
R9はH又はメチル基であり、
pは1、2又は3である。)
(III)の構造を有する。
(III)
(式中、R10とR11は独立してH又はC1−6アルキル基から選ばれ、好ましくはH
、メチル基(−CH3)、エチル基(−CH2CH3)又はプロピル基(−CH2CH2
CH3)であり、
R12、R13及びR14は独立してH又はC1−6アルキル基から選ばれ、好ましくは
H、メチル基(−CH3)、エチル基(−CH2CH3)、プロピル基(−CH2CH2
CH3)又はブチル基(−CH2CH2CH2CH3)であり、或いは、R13はH、C
1−6アルキル基から選ばれ、NとR12及びR14とが5−8員環、好ましくは6員環
を形成する。)
、メピバカイン又はエチドカインなどであってもよい。
(IV)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
具体的には、Bがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
あってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式(V)の構造を有する
。
(V)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
具体的には、Bがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
る。
(VI)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
であってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
する。
(VII)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
であってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
有する。
(VIII)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
であってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
る。
(IX)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
であってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
。
(X)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
であってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
る。
(XI)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれる。)
あってもよい。
(式中、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−から選ばれる。)
する。
(XII)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、qは本発明の上記一般式II−3における定義と同じである。)
する。
(XIII)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、qは本発明の上記一般式II−3における定義と同じである。)
る。
(XIV)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、sとtは本発明の上記一般式II−4における定義と同じである。)
る。
(XV)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、sとtは本発明の上記一般式II−4における定義と同じである。)
する。
(XVI)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、sとtは本発明の上記一般式II−4における定義と同じである。)
する。
(XVII)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、sとtは本発明の上記一般式II−4における定義と同じである。)
する。
(XVIII)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、u、v、x及びyは本発明の上記一般式II−5における定義と同じである。)
る。
(XIX)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−又はI−か
ら選ばれ、u、v、x及びyは本発明の上記一般式II−5における定義と同じである。)
。
組成物の、非麻薬性鎮痛薬の調製における使用を提供する。
ゲート約1−約99重量%、及び適切な担体又は薬用賦形剤99−1重量%を含む。好ま
しくは、組成物は、上記コンジュゲート約5−75重量%を含み、残部が適切な担体又は
薬用賦形剤である。より好ましくは、組成物は、上記コンジュゲート約10−50重量%
を含み、残部が適切な担体又は薬用賦形剤である。
pH緩衝剤又は、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノー
ルアミン又はブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などの補助物質を少量含んで
もよい。
剤、座剤、注射剤、溶液剤、粉末注射剤、懸濁剤、膏剤、パッチ剤、洗薬、滴剤、擦剤、
エアロゾル剤又は噴霧剤などの剤形である。
物組成物の形態として投与でき、許容可能な任意の投与方式で又は類似した用途用の試薬
として行われる。このため、使用される投与方式は、経口投与、経鼻投与、非腸管投与、
局所投与、経皮投与又は直腸投与方式を用いることができ、その形態として固体、半固体
又は液体薬剤の形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、ソフトゼラチンカプセル剤及びハード
ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤及び注射剤などで投与し、好ましくは、正確
な用量の簡単な投与に適した単位用量の形態が用いられる。
ュゲート(約0.5−約20%)と必要に応じて薬用佐剤とを担体に溶解、分散させるこ
とにより溶液剤または懸濁剤とすることができ、前記担体の例として、水、塩水、水含有
グルコース、グリセリン又はエタノールなどが挙げられる。
ポリマー、例えばポリエチレングリコールが共有結合を介して局所麻酔薬に結合され、徐
放性製剤では、徐放作用を果たす佐剤が非共有結合を介して局所麻酔薬に結合され、前記
局所麻酔薬のプロドラッグ又は徐放性製剤を投与した(特に局所投与)後、遊離局所麻酔
薬を放出するまで麻酔と鎮痛の作用がなく、遊離局所麻酔薬を皮膚又は筋などの組織神経
周辺に放出すると鎮痛作用を果たし、且つ、本発明における局所麻酔薬のプロドラッグ(
例えばPEG−局所麻酔薬コンジュゲート)又は徐放性製剤は、薬物放出速度が遅いため
、薬物濃度を長期間にわたり非麻薬性鎮痛に有効な濃度範囲に安定して維持でき、局所麻
酔薬による臨床副作用を大幅に低下させ、投与回数を減少させるとともに、持効性のある
非麻薬性鎮痛作用を果たし、薬物の有効性を高め、患者のコンプライアンスを大幅に向上
させ、局所麻酔薬の臨床応用範囲を広げる。
説明される実施例は本発明の実施例の一部に過ぎず、すべての実施例ではない。当業者が
本発明における実施例に基づいて創造的な努力を必要とせず想到しうるのすべての実施例
は、本発明の保護範囲に属する。
に断らない限り、分子量がいずれも20Kである。ほかは市販試薬である。
4−ペンチン酸(1.96g、20mmol)とN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(DCC、5.16g、25mmol)をジクロロメタン(50mL)に加えて、氷水
浴で冷却させ、次にp−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.68g、22mmol)を加
えて、添加終了後、氷浴を取り除き、室温で一晩反応させた。濾過して、濾過ケーキを酢
酸エチルで洗浄して、濾液を蒸発乾燥させて粗製品を得て、カラムクロマトグラフィーに
より精製して、生成物1aを3.52g得た。
化合物1a(3.23g、16mmol)を無水メタノール(35mL)に加えて、0℃
に冷却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム(365mg、9.6mmol)を加え、同温
度で10min反応させ、次に1M HClで反応をクエンチさせ、ロータリーエバポレ
ーターによりメタノールを留去して、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水相を酢
酸エチルで抽出して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、
濃縮させて粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物1bを
1.80g得た。
ジクロロメタン(30mL)にヨウ素(3.35g、13.2mmol)、トリフェニル
ホスフィン(3.46g、13.2mmol)及びイミダゾール(0.90g、13.2
mmol)を加えて、0℃で20min撹拌し、生成物1b(1.80g、8.8mmo
l)のジクロロメタン(7.5mL)溶液を加えて、0℃で30min反応させ、混合液
をそれぞれ2N塩酸、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥さ
せて蒸発乾燥させて、粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物
L1を2.41g得た。1H NMR: (CDCl3):2.03(s, 1H), 2.6
1 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.01 (d, 2
H), 7.39 (d, 2H)。
リドカイン(0.50g、2.13mmol)と化合物L1(1.00g、3.19mm
ol)をアセトニトリル(20mL)に加えて、50℃で一晩反応させた。TLCにより
リドカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて粗製品を得
た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Y1を1.19g得た。1H N
MR: (CDCl3):1.59(m, 6H), 2.06 (s, 2H), 2.31 (
s, 6H), 2.64 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.49 (m, 2H),
3.71 (m, 2H),4.89 (s, 2H), 4.93 (s, 2H),7.06 (
m, 3H),7.28 (d, 2H), 7.62 (d, 2H),9.79 (s, 1H)。
mPEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y1(65.8mg
、0.12mmol)、ビタミンC(52.8mg、0.30mmol)をN,N−ジメ
チルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五水和物
(30.0mg、0.12mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PEG)
を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.90g得
た。1H NMR: (CDCl3):1.42(m, 6H), 2.19 (s, 6H),
3.02 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.50 (
m, 1800H), 3.80 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.50 (s,
2H), 4.82 (s, 2H), 7.12 (m, 3H),7.30 (d, 2H), 7.
64 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。
合成
4−arm−PEG−N3(10K、2.00g、0.20mmol)、化合物Y1(5
48mg、1.00mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.83
g得た。 1H NMR: (CDCl3):1.43(m, 24H), 2.22 (s, 2
4H), 3.07 (m, 16H), 3.25 (m, 16H), 3.34 (s, 12H
), 3.50 (m, 900H), 3.83 (m, 8H), 4.22 (m, 8H), 4
.53 (s, 8H), 4.85 (s, 8H), 7.13 (m, 12H),7.30 (
d, 8H), 7.65 (d, 8H), 7.92 (s, 4H), 10.26 (s, 4H
)。
合成
8−arm−PEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y1(5
48mg、1.00mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.62
g得た。1H NMR: (CDCl3):1.44 (m, 48H), 2.22 (s, 4
8H), 3.09 (m, 32H), 3.23 (m, 32H), 3.37 (s, 24H
), 3.51 (m, 1800H), 3.84 (m, 16H), 4.23 (m, 16H
), 4.54 (s, 16H), 4.86 (s, 16H), 7.12 (m, 24H),7
.31 (d, 16H), 7.66 (d, 16H), 7.93 (s, 8H), 10.2
7 (s, 8H)。
ブピバカイン(0.50g、1.74mmol)と化合物L1(1.00g、3.19m
mol)をアセトニトリル(20mL)に加えて、50℃で一晩反応させた。TLCによ
りブピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製
品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Y20.90gを得た。1
H NMR: (CDCl3):1.09(m, 3H),1.46(m, 3H), 1.85
(m, 4H),2.19(m,1H),2.30(s, 6H), 2.61(m, 2H), 2
.76(m, 2H), 2.93(s, 1H), 3.30(m, 2H), 3.39(m, 2
H), 3.71(m, 2H), 4.91(s, 2H), 4.96(s, 2H), 7.18
(m, 3H), 7.26(d, 2H), 7.42(d, 2H), 10.15(s, 1H)
。
mPEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y2(89.7mg
、0.15mmol)、ビタミンC(52.8mg、0.30mmol)をN,N−ジメ
チルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五水和物
(30.0mg、0.12mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PEG)
を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.72g得
た。1H NMR: (CDCl3):1.09(m, 3H), 1,25(m, 1H), 1
.37(m, 3H), 1.75(m, 4H), 1.97 (m, 1H),2.16 (s,
6H), 2.23(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.85(m, 2H), 3.2
7 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.56 (m, 1800H), 3.95 (
m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.60 (s, 2H),
7.19 (m, 3H),7.27 (d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.69 (
s, 1H), 10.19 (s, 1H)。
)の合成
4−arm−PEG−N3(10K、2.00g、0.20mmol)、化合物Y2(7
23mg、1.20mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.82
g得た。 1H NMR: (CDCl3):1.08(m, 12H), 1,26(m, 4H
), 1.38(m, 12H), 1.74(m, 8H), 1.98 (m, 4H),2.17
(s, 24H), 2.25(m, 4H), 2.56(m, 8H), 2.83(m, 8H
), 3.27 (m, 16H), 3.31 (s, 12H), 3.54 (m, 900H),
3.95 (m, 8H), 4.07 (m, 8H), 4.50 (s, 8H), 4.58
(s, 8H), 7.21 (m, 12H),7.29 (d, 8H), 7.33(d, 8H
), 7.65 (s, 4H), 10.15 (s, 4H)。
)の合成
8−arm−PEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y2(7
23mg、1.20mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.64
g得た。1H NMR: (CDCl3):1H NMR: (CDCl3):1.09(m
, 24H), 1,26(m, 8H), 1.39(m, 24H), 1.73(m, 16H),
1.97 (m, 8H),2.17 (s, 48H), 2.24(m, 8H), 2.57(
m, 16H), 2.81(m, 16H), 3.27 (m, 32H), 3.32 (s, 2
4H), 3.51 (m, 1800H), 3.93 (m, 16H), 4.09 (m, 1
6H), 4.51 (s, 16H), 4.57 (s, 16H), 7.20 (m, 24H
),7.27 (d, 16H), 7.32(d, 16H), 7.63 (s, 8H), 10
.16 (s, 8H)。
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(25.0g、181mmol)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(180mL)に加えて、0℃に冷却させ、バッチ式で水素化ナトリウム
(7.2g、181mmol)を加え、添加終了後、10分間反応させ、さらに室温に昇
温して、無水酢酸(18.7g、183mmol)を加え、添加終了後、4時間反応させ
た。反応液に氷水と10%塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、それ
ぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濃縮し
た後、残分をクロロホルムで結晶化させ、生成物2aを19.8g得た。
3−ヒドロキシ−4−アセトキシベンズアルデヒド(5.40g、30mmol)と炭酸
ナトリウム(9.54g、90mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)
に加えて、60℃に加熱して半時間反応させた後、室温に冷却させて、プロパルギルブロ
ミドのトルエン溶液(80%、4.1mL)を加え、添加終了後、同温度で反応させ続け
、反応終了後、混合物を氷水に注入して、得られた溶液をエチルエーテルで抽出し、有機
相を合併して、水で洗浄し、乾燥させた。濃縮させて、生成物2bを5.32g得た。
化合物2b(4.36g、20mmol)を無水メタノール(50mL)に加えて、0℃
に冷却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム(456mg、12mmol)を加えて、同温
度で10min反応させ、1M HClでクエンチさせ、ロータリーエバポレーターによ
りメタノールを留去し、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて、水相を酢酸エチルで
抽出して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、濃縮させて
粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物2cを3.30g
得た。
ジクロロメタン(30mL)にヨウ素(3.81g、15mmol)、トリフェニルホス
フィン(3.93g、15mmol)及びイミダゾール(1.02g、15mmol)を
加えて、0℃で20min撹拌し、生成物2c(2.20g、10mmol)のジクロロ
メタン(10mL)溶液を加えて、0℃で30min反応させ、混合液をそれぞれ2N
塩酸、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥させ、蒸発乾燥さ
せて、粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物L2を2.40
g得た。1H NMR: (CDCl3):2.35 (s, 3H), 3,37 (s, 1H
), 4.51 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.0
2 (s, 1H), 7.09 (d, 1H)。
リドカイン(0.50g、2.13mmol)と化合物L2(1.08g、3.27mm
ol)をアセトニトリル(20mL)に加えて、50℃で一晩反応させた。TLCにより
リドカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製品を
得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Y3を0.71g得た。1H
NMR: (CDCl3):1.05(m, 6H), 2.13 (s, 2H), 2.30
(s, 3H), 2.42 (m, 4H),3.31 (s, 2H), 3.35 (s, 1H)
, 3.63 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.92 (d, 1H),7.08
(d, 1H),7.12 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 9.82 (s, 1H)
。
の合成
4−arm−PEG−N3(10K、2.00g、0.20mmol)、化合物Y3(6
77mg、1.20mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.83
g得た。 1H NMR: (CDCl3):1.05(m, 24H), 2.13 (s, 2
4H), 2.30(s, 12H), 2.42(m, 16H), 3.50(s, 8H), 3
.53 (m, 900H), 3.86 (m, 8H), 3.91 (m, 8H), 4.55
(s, 8H), 4.81 (s, 8H), 5.23(s, 8H), 6.91 (d, 4H)
,7.06 (s, 4H), 7.20 (m, 12H), 7.68(s, 4H), 10.2
6 (s, 4H)。
の合成
8−arm−PEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y3(6
77mg、1.20mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.70
g得た。1H NMR: (CDCl3):1H NMR: (CDCl3):1.07(m
, 48H), 2.14 (s, 48H), 2.31(s, 24H), 2.41(m, 32
H), 3.52(s, 16H), 3.54 (m, 1800H), 3.79 (m, 16H
), 3.92 (m, 16H), 4.53 (s, 16H), 4.82 (s, 16H),
5.22(s, 16H), 6.90 (d,8H),7.09 (s,8H), 7.28 (m
, 24H), 7.69(s, 8H), 10.27 (s, 8H)。
ブピバカイン(0.50g、1.73mmol)と化合物L2(1.08g、3.27m
mol)をアセトニトリル(20mL)に加えて、50℃で一晩反応させた。TLCによ
りブピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製
品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Y4を0.75g得た。1
H NMR: (CDCl3): 1.09(m, 3H), 1.25(m, 1H), 1.3
3(m, 3H), 1.72(m, 3H),1.95(m, 1H), 2.13(s, 6H),
2 .20(m,1H), 2.30(s, 6H), 3.20(m, 1H), 3.25(m,
2H), 3.29(m, 1H), 3.34(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.
69(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.05(d, 1H
), 7.09(d, 1H), 7.18(m, 3H), 10.07(s, 1H)。
0K)の合成
4−arm−PEG−N3(10K、2.00g、0.20mmol)、化合物Y4(7
48mg、1.20mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.82
g得た。 1H NMR: (CDCl3):1.09(m, 12H), 1.25(m, 4
H), 1.33(m, 12H), 1.72(m, 12H), 1.95(m, 4H), 2.
13(s, 24H), 2.20(m, 4H), 2.30(s, 24H), 3.20(m,
4H), 3.25(m, 8H), 3.28(m, 4H), 3.50(s, 8H), 3.5
4 (m, 900H), 3.86 (m, 8H), 3.91 (m, 8H), 4.52 (s
, 8H), 4.59 (s, 8H), 5.23(s, 8H), 6.82(d, 4H), 7
.03(d, 4H), 7.09(s, 4H), 7.18(m, 12H), 7.65 (s,
4H), 10.13(s, 4H)。
0K)の合成
8−arm−PEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y4(7
48mg、1.21mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.61
g得た。1H NMR: (CDCl3):1H NMR: (CDCl3):1.08(m
, 24H), 1.24(m, 8H), 1.34(m, 24H), 1.73(m, 24H)
, 1.93(m, 8H), 2.14(s, 48H), 2.21(m, 8H), 2.31(
s, 48H), 3.21(m, 8H), 3.25(m, 16H), 3.28(m, 8H)
, 3.50(s, 16H), 3.53 (m, 1800H), 3.85 (m, 16H),
3.92 (m,16H), 4.53 (s, 16H), 4.59 (s, 16H), 5.2
2(s, 16H), 6.81(d, 8H), 7.05(d, 8H), 7.09(s, 8H
), 7.19(m, 24H), 7.67 (s, 8H), 10.12(s, 8H)。
三口フラスコにホルムアルデヒド水溶液(37%m/v、28mL、375mmol)、
ジメチルアミン水溶液(40%m/v、48mL、375mmol)及び無水エタノール
(250mL)を加えた。撹拌下で4−ヒドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド(3
8.9g、250mmol)を加えて、還流するまで昇温した後、45分間撹拌し、次に
室温に降温した後、一晩撹拌した。濾過して、濾過ケーキを冷たいアセトンで洗浄した後
、室温で減圧して乾燥させ、生成物3aを39.1g得た。
3a(21.0g、100mmol)を無水酢酸(100mL)に溶解して、窒素ガス保
護下、還流するまで昇温した後、24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮させて、残留
物を塩酸(37%m/v、100mL)で希釈した後、室温で2時間撹拌した。1,4−
ジオキサン(100mL)と塩化第一スズ二水和物(69.8g、300mmol)を加
えて還流するまで昇温した後、45分間撹拌した。室温に冷却させて、塩酸(37%m/
v、20mL)を加えた後、ジクロロメタンで抽出した(5×100mL)。混合抽出液
を順次に6N塩酸、蒸留水及び10%塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、減圧蒸留により溶剤を除去した。残留物をシリカゲルカラムで分離
精製して、生成物3bを11.2g得た。3b(8.35g、50mmol)をジクロロ
メタン(200mL)に溶解して、撹拌下で0℃に冷却させた後、窒素ガス保護下、三臭
化ホウ素のジクロロメタン溶液(1M、150mmol、150mL)をゆっくりと滴下
し、滴下終了後、0℃で1時間撹拌し続け、次に室温に昇温して、一晩撹拌した。0℃に
冷却させた後、蒸留水(350mL)をゆっくりと加えて希釈し、減圧蒸留により有機溶
剤を除去し、室温に冷却させ後、濾過した。濾過ケーキを蒸留水で洗浄して、オーブンに
移して減圧乾燥させて、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムで分離精製して、生成
物3cを5.73g得た。
3c(27.5g、181mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)に
加えて、0℃に冷却させ、バッチ式で水素化ナトリウム(7.2g、181mmol)を
加えて、添加終了後、10分間反応させ、さらに室温に昇温して、無水酢酸(18.7g
、183mmol)を加え、添加終了後、4時間反応させた。反応液に氷水と10%塩酸
を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液
、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濃縮した後、残分をクロロホルムで結
晶化させ、生成物3dを19.3g得た。
3d(17.5g、90mmol)と炭酸ナトリウム(28.6g、270mmol)を
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に加えて、60℃に加熱して半時間反応さ
せた後、室温に冷却させて、5−ブロモ−ペンチン(19.8g、135mmol)を加
え、添加終了後、同温度で反応させ続け、反応終了後、混合物を氷水に注入して、得られ
た溶液をエチルエーテルで抽出して、有機相を合併して、水で洗浄し、乾燥させた。濃縮
させて、生成物3eを15.9g得た。
3e(15.6g、60mmol)を無水メタノール(150mL)に加えて、0℃に冷
却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム(1.82g、48mmol)を加えて、同温度で
10min反応させ、1M HClでクエンチさせ、ロータリーエバポレーターによりメ
タノールを留去し、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて、水相を酢酸エチルで抽出
して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、濃縮させて粗製
生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物3fを10.5g得た
。
ジクロロメタン(90mL)にヨウ素(11.4g、45mmol)、トリフェニルホス
フィン(11.8g、45mmol)及びイミダゾール(3.06g、45mmol)を
加えて、0℃で20min撹拌し、3f(7.87g、30mmol)のジクロロメタン
(30mL)溶液を加えて、0℃で30min反応させ、混合液をそれぞれ2N塩酸、飽
和亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥させ、蒸発乾燥させて、粗
製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物L3を7.42g得た。
1H NMR: (DMSO−d6):1.79−1.90 (m,2H),2.06(s,3
H),2.24−2.31(m,5H),2.81(m,1H),3.90−4.08(m,2
H),4.57(s,2H),6.92(d,1H),7.02(d,1H)。
ブピバカイン(2.50g、8.67mmol)とL3(1.19g、3.19mmol
)をアセトニトリル(100mL)に加えて、50℃で一晩反応させた。TLCによりブ
ピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製品を
得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Y4を4.51g得た。1H
NMR: (CDCl3): 0.95−0.99 (m,3H),1.23−1.36 (m
,2H), 1.77−2.49 (m,25H),3.32−3.38 (m,4H),4.0
3−4.13 (m,2H),4.75−4.79 (s,2H),5.90−5.94 (m,
1H),6.87(s,2H),7.04−7.14 (m,3H),10.02 (s、1H
)。
0K)の合成
8−arm−PEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y5(7
93mg、1.20mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.60
g得た。1H NMR: (CDCl3): 0.95−0.99 (m,3H),1.23−
1.36 (m,2H),1.77−2.49 (m,22H),2.82 (m,2H),3.
32−3.38 (m,4H),3.53 (m,1800H),3.87−3.96 (m,4
H),4.03−4.13 (m,2H),4.75−4.79 (s,2H),5.90−5
.94 (m,1H),6.87(s,2H),7.04−7.14 (m,3H),10.02
(s,1H)。
3c(27.5g、181mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(180mL)に
加えて、0℃に冷却させ、バッチ式で水素化ナトリウム(7.2g、181mmol)を
加えて、添加終了後、10分間反応させ、さらに室温に昇温して、無水酪酸(28.9g
、183mmol)を加え、添加終了後、4時間反応させた。反応液に氷水と10%塩酸
を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液
、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濃縮した後、残分をクロロホルムで結
晶化させ、生成物4dを21.5g得た。
4d(20.0g、90mmol)と炭酸ナトリウム(28.6g、270mmol)を
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)に加えて、60℃に加熱して半時間反応さ
せた後、室温に冷却させて、5−ブロモ−ペンチン(19.8g、135mmol)を加
え、添加終了後、同温度で反応させ続け、反応終了後、混合物を氷水に注入して、得られ
た溶液をエチルエーテルで抽出して、有機相を合併して、水で洗浄し、乾燥させた。濃縮
させて、生成物4eを17.7g得た。
4e(17.3g、60mmol)を無水メタノール(150mL)に加えて、0℃に冷
却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム(1.82g、48mmol)を加えて、同温度で
10min反応させ、1M HClでクエンチさせ、ロータリーエバポレーターによりメ
タノールを留去し、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて、水相を酢酸エチルで抽出
して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、濃縮させて粗製
生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4fを11.2g得た
。
ジクロロメタン(90mL)にヨウ素(11.4g、45mmol)、トリフェニルホス
フィン(11.8g、45mmol)及びイミダゾール(3.06g、45mmol)を
加えて、0℃で20min撹拌し、4f(8.7g、30mmol)のジクロロメタン(
30mL)溶液を加えて、0℃で30min反応させ、混合液をそれぞれ2N塩酸、飽和
亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥させ、蒸発乾燥させて、粗製
品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物L4を7.8g得た。1H
NMR: (DMSO−d6):0.98(s, 3H), 1.78 (m,2H),2.
06(s,3H),2.23 (m,2H),2.24−2.31(m,5H),2.81(m,
1H),3.90−4.08(m,2H),4.57(s,2H),6.92(d,1H),7
.02(d,1H)。
ブピバカイン(2.50g、8.67mmol)とL4(1.28g、3.19mmol
)をアセトニトリル(100mL)に加えて、50℃で一晩反応させた。TLCによりブ
ピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製品を
得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Y6を4.82g得た。1H
NMR:(CDCl3): 0.95−0.99 (m,6H),1.23−1.36 (m,
4H), 1.77−2.49 (m,25H),3.32−3.38 (m,4H),4.03
−4.13 (m,2H),4.75−4.79 (m,3H),5.90−5.94 (m,1
H),6.87(s,2H),7.04−7.14 (m,3H),10.02 (s,1H)。
0K)の合成
8−arm−PEG−N3(20K、2.00g、0.10mmol)、化合物Y6(8
26mg、1.20mmol)、ビタミンC(440mg、2.50mmol)をN,N
−ジメチルホルムアミド(20mL)に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物(250mg、1.00mmol)の水溶液(4.4mL、2.2mL/g PE
G)を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を1.72
g得た。1H NMR: (CDCl3): 0.95−0.99 (m,48H),1.23
−1.36 (m,32H), 1.77−2.49 (m,176H), 2.82 (m,16
H),3.32−3.38 (m,32H),3.53 (m,1800H),3.87−3.
96 (m,32H),4.03−4.13 (m,16H),4.75−4.79 (m,16
H),5.90−5.94 (m,8H),6.87(s,16H),7.04−7.14 (
m,24H),10.02 (s,8H)。
主成分及び質量割合は以下のとおりである。
塩酸ブピバカイン 8部
水素化大豆レシチン 6−6.5部
コレステロール 3部
グリセリントリラウレート 0.1−0.2部
水素化大豆レシチン、コレステロール、グリセリントリラウレートをクロロホルムに溶解
して、脂質相とし、塩酸ブピバカインを水に溶解して水相とし、水相を脂質相に加えて、
高速せん断して油中水型エマルジョンを形成し、溶剤を除去して、濾過して、洗浄し、凍
結乾燥させて、ブピバカインのリポソーム凍結乾燥粉末製剤を得た。
主成分及び用量は以下のとおりである。
塩酸ブピバカイン 50mg/g製剤全量
大豆レシチン 40ml
無水エタノール 20ml
注射用水 30ml
上記成分を混合して、密閉容器に投入し、加熱して磁気撹拌し、十分に溶解させ、冷却さ
せてブピバカインのその場脂質ゲル製剤を得た。
主成分及び用量は以下のとおりである。
塩酸ブピバカイン 5mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 50mg
ラクトース 20mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
微結晶セルロース 30mg
塩酸ブピバカインと微結晶セルロースを混合して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を加えて、ラクトースを均一に混合して、エタノールに溶解して湿潤させて、軟材を得て
、造粒、乾燥、整粒をして、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、打錠して
、ブピバカインのマトリックス拡散型徐放性錠剤を得た。
主成分及び用量は以下のとおりである。
錠芯:
塩酸ブピバカイン 5mg
ラクトース 40mg
エチルセルロース 10mg
ステアリン酸マグネシウム 20mg
コーティング液:
酢酸セルロース 30mg
ポリエチレングリコール400 15ml
アセトン 100ml
塩酸ブピバカインとラクトースを均一に混合し、エチルセルロースのエタノール溶液を加
えて軟材を得て、篩掛けし、湿式顆粒を得て、乾燥させて篩掛けし、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて均一に混合した後、打錠して、ポリエチレングリコール400、酢酸セル
ロースを含むアセトン水溶液をスプレーコーティングし、乾燥させて、レーザーにより孔
を開け、ブピバカインの膜制御型徐放性錠剤を得た。
主成分及び用量は以下のとおりである。
丸芯:
塩酸ブピバカイン 80mg
デンプン 40mg
デキストリン 45mg
コーティング液:
アクリル樹脂II 1.5g
ポリエチレングリコール400 3ml
フタル酸ジエチル 0.01g
タルク粉 適量
エタノール 25mlまで添加
塩酸ブピバカインをデンプン、デキストリンと十分に均一に混合し、所定濃度のエタノー
ルを用いてコーティングパンで微丸の丸芯を製造し、取り出し、乾燥させた。乾燥した丸
芯から微細粉末を除去した後、秤量して、コーティングパンに入れてコーティングし、ブ
ピバカインの徐放性微丸剤を得た。さらに加工してほかの剤形にしてもよい。
測定
1. 実験材料
1.1実験動物:SDラット、SPFグレード、雄性、6−9週齢、200−260g、
上海斯莱克実験動物有限責任公司から購入、実験動物の合格証明書番号:2015000
527734。
1.2実験動物の飼育条件:飼育室の環境について温度23±2℃、湿度40−70%に
保持して、12時間ごとに明暗を切り替えた。実験動物は実験前に少なくとも7日間適応
飼育した。
1.3被験物質:ブピバカイン注射液、生理食塩水で所望濃度に希釈し、生理食塩水を対
照品とした。
2.1 坐骨神経周囲へのカテーテル留置:
実験動物について10%抱水クロラール溶液を腹腔内注射して麻酔した後、手術により後
肢の大腿二頭筋と大臀筋との結合部位で坐骨神経を露出させ、その周囲に同じ長さ(7c
m)のシリカゲル製軟カテーテルを入れて、カテーテルの他端をラットの背部に皮下で埋
め込んだ後、順次縫合して固定し、抗生物質溶液0.2mLを注射して炎症を防止した(
5,000U/mlペニシリンG)。
2.2 動物の選別:
カテーテルを留置してから2−3d後、ホットプレート法により体重230〜250g、
カテーテル留置済みのSDラットについて実験前の選別を行った。ホットプレートを(5
6±1)℃に加熱して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験室の
室温条件に放置し、被験足を引っ込める時間を観察して記録した。3回測定して平均値を
取り、基準疼痛閾値として記録した。足引っ込め時間の測定結果が5.0秒を超える場合
、該ラットは基準疼痛閾値が要件を満たしておらず、除外される。
2.3 群分け及び投与:
合格したラット(カテーテル留置後に運動障害及び疼痛閾値の変化がない動物)24匹を
、1群4匹で、ランダムに平均に6群に分け、第1群を対照群として、実験動物に生理食
塩水を投与し、ほかの群には異なる用量のブピバカイン注射剤を投与し、群分けについて
の情報を表1に示す。各群はそれぞれカテーテルを介して坐骨神経周囲に対応した薬物を
注射した。
2.4 知覚ブロック(ホットプレートによる足引っ込める時間)
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
(56±1)℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件下で放置し、観察して試験足を足引っ込める時間を記録した。2〜3回測定
して平均値を取り、疼痛閾値とした。ホットプレート法における足引っ込め反応時間を記
録した。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプレート実験においてラッ
トが15sを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプレートから離して、実験
結果を15sと記録した。ホットプレートによる足引っ込め時間を測定する時点は、投与
前、投与後5min、10min、30min、1h、2hとする。
2.5 運動ブロック(4段階スコア)
運動ブロックの4段階スコア法により各群のラットの運動状況を評価し、スコア基準は以
下のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、1点とし、
足が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、2点と
し、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、3点とし、足が背屈、カ
ール及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、4点とする
。運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後5min、10min、30m
in、1h、2hとする。
実験開始及び実験中に各動物のすべての臨床症状を記録し、毎日の同一時点に観察する。
3.1 臨床症状
実験において、すべての群の動物には明らかな異常な臨床症状が認められなかった。
3.2 各用量のブピバカイン注射液によるSDラットのホットプレートによる足引っ込
め時間への影響
各用量のブピバカイン注射液によるSDラットのホットプレートによる足引っ込め時間へ
の影響の実験結果を表2に示す。表2のデータから分かるように、
投与していない場合、各群の実験SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間には
有意的な差異がなかった(p>0.05)。
経カテーテル投与後、Vehicle群に比べて、各用量のブピバカイン注射液群の実験
SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間には異なる変化が見られた。Vehi
cle群に比べて、ブピバカイン注射液0.66mg/匹群では、実験SDラットのホッ
トプレートによる足引っ込め時間は、5、10、30、60、120minの時点でVe
hicle群よりも有意的に高く(p<0.05)、ブピバカイン注射液0.22mg/
匹群では、実験SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間は30、60minの
時点でVehicle群よりも有意的に高く(p<0.05)、ブピバカイン注射液0.
066mg/匹群では、実験SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間は、5、
10、30、60、120minの時点でVehicle群よりも有意的に高く(p<0
.05)、ブピバカイン注射液0.022mg/匹群では、実験SDラットのホットプレ
ートによる足引っ込め時間は、60minの時点でVehicle群よりも有意的に高く
(p<0.05)、ブピバカイン注射液0.00066mg/匹群では、実験SDラット
のホットプレートによる足引っ込め時間は、5、60minの時点でVehicle群よ
りも有意的に高かった(p<0.05)。
溶剤対照群に生理食塩水を投与した後、動物のホットプレートによる足引っ込め時間の減
少が観察されており、分析した結果、生理食塩水の浸透圧、温度などによる局所刺激が痛
覚に対して所定の影響を与えるためと考えられる。
3.3 各用量のブピバカイン注射液によるSDラットの運動機能スコアへの影響
各用量のブピバカイン注射液によるSDラットの運動機能スコアへの影響の実験結果は表
3に示す通りである。表3のデータから分かるように、
投与していない場合、各群の実験SDラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかっ
た。
経カテーテル投与後、Vehicle群に比べて、ブピバカイン注射液0.66mg/匹
群では、実験SDラットの運動機能スコアは、10、30、60minの時点でVehi
cle群よりも有意的に高く(p<0.05)、ブピバカイン注射液0.22mg/匹群
では、対照群より高いが、有意差がなく(p>0.05)、ほかの用量群では、実験SD
ラットの運動機能スコアは対照群と同じであった。
ブピバカイン注射液の投与量3mg/kg(0.66mg/匹)、1mg/kg(0.2
2mg/匹)では、運動ブロック効果及びホットプレートに対する鎮痛作用が同時に示さ
れている。ブピバカイン注射液の投与量0.3、0.1、0.03mg/kg(即ち0.
066、0.022、0.066mg/匹)では、ホットプレートに対する鎮痛作用を示
すが、運動神経ブロック効果が観察できず、即ち非麻薬性鎮痛作用を有する。
等張性リン酸緩衝液(0.01mol/L、pH7.4、PBS)の調製
NaCl 8.0g、KH2PO4 0.2g、Na2HPO4・12H2O 2.9g
及びKCl 0.2gを順次定量容器に投入して、適量の蒸留水を加えて溶解した後、1
000mLに定容して、使用時まで4℃の冷蔵庫に保存した。
PEG−ブピバカインコンジュゲートの加水分解薬物の放出
PEG−ブピバカイン製品(本発明の実施例9で調製されたブピバカインコンジュゲート
6、本発明の実施例16で調製されたブピバカインコンジュゲート10)を約2mg/m
LとなるようにPBS緩衝液に溶解して、37℃の水浴恒温振とう装置に投入した。それ
ぞれ0h、6h、12h、24h、48h、72h、96h、120h及び144h目に
サンプリングして、HPLCによって遊離ブピバカインの含有量を検出した。
実験結果を表4に示す。表3のデータからわかるように、ブピバカインコンジュゲート6
の加水分解半減期は約22hであり、ブピバカインコンジュゲート10の加水分解半減期
は約35hであり、このため、ブピバカインコンジュゲート10はブピバカインコンジュ
ゲート6の安定性よりも高く、2種のPEG−ブピバカイン製品はいずれも遊離ブピバカ
イン薬物を徐放できる。
検討には、受け取るときに約230−250gであり、実験するまでに少なくとも7日間
適応飼育した雄性Sprague−Dawleyラットを用いた。ケージごとにラット2
匹を飼育し、飼料及び水を自在に摂取させた。飼育室の環境の条件として、23±2℃、
相対湿度40%ー70%とし、12hごとに明暗を切り替えた。実験前にホットプレート
法により選別して基準疼痛閾値が要件を満たさないSDラットを排除した。合格したラッ
トを1群4匹で4群にランダムに分けて、それぞれ群G1、G2、G3、G4とした。坐
骨神経直接注射法により投与し、具体的には、ラットの背部を上にして、右臀部と右大腿
の間における右坐骨神経幹の周囲に薬物を注射した。実験動物の群分け情報は表5に示す
通りである。
ブピバカインコンジュゲート10、11及び12は、それぞれ本発明の実施例16、19
及び22で調製された製品である。
知覚ブロック(ホットプレートによる足引っ込め時間)
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
(56±1)℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件に放置し、観察して試験足を引っ込める時間を記録した。2〜3回測定して
平均値を取り、疼痛閾値とした。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプ
レート実験においてラットが15sを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプ
レートから離して、実験結果を15sとした。ホットプレートによる足引っ込め時間を測
定する時点は、投与前、投与後0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12
h、24hとする。
実験結果を表6に示す。表6のデータから分かるように、投与していない場合、各実験群
では、SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間には有意的な差異がなかった。
直接注射投与後、2種の異なる構造のPEG−ブピバカイン実験群では、SDラットのホ
ットプレートによる足引っ込め時間はいずれもVehicle群に比べて変化した。ブピ
バカインコンジュゲート10の32mg/kg群では、SDラットのホットプレートによ
る足引っ込め時間は、投与後0.5h、1h、2h、3h、4h、8hにVehicle
群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート11の24mg/kg群では、投与
後6h内で、ホットプレートによる足引っ込め時間はVehicle群よりも有意的に高
く、ブピバカインコンジュゲート12の48mg/kg群では、投与後2h内で、ホット
プレートによる足引っ込め時間はVehicle群よりも有意的に高かった。
運動ブロック(4段階スコア)
運動ブロックの4段階スコア法により各群ラットの運動状況を評価し、スコア基準は以下
のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、1点とし、足
が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、2点とし
、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、3点とし、足が背屈、カー
ル及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、4点とする。
運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後0.5h、1h、2h、4h、6
h、8h、12h、24hとする。
実験結果を表7に示す。表7のデータから分かるように、投与していない場合、各実験群
では、SDラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかった。直接注射投与後、ブピ
バカインコンジュゲート10、11及び12は、異なる時点における運動スコアがVeh
icle群に比べて有意な差異がなかった。
知覚ブロック及び運動ブロックの結果から、ブピバカインコンジュゲート10は、32m
g/kg投与量ではSDラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が8h持続でき、ブピ
バカインコンジュゲート11は、24mg/kg投与量ではSDラットの運動機能に影響
がなく、鎮痛作用が6h持続できる。
用の研究
SDラットを吸入麻酔した後(イソフルラン)、足底の近端0.5cmから爪先へ長さ約
1cmの切開口を形成し、具体的には、皮膚、筋膜を切開して、眼科ピンセットで足底筋
を持ち上げて縦方向にカットし(筋肉の開始部・終了部及び付着状態を保持する)、押圧
して止血し、各動物の脚の筋肉に生理食塩水及び各被験薬物を注射した後、ホットプレー
ト法により疼痛閾値を検出した。モデルに成功した後の24h内に、ラットには明らかな
痛覚過敏現象が認められた。合格したラットを1群6匹で5群にランダムに分けて、それ
ぞれ群G1、G2、G3、G4及びG5とした。足底皮下注射法により投与し、実験動物
の群分け情報は表8に示す通りである。
知覚ブロック(ホットプレートによる足引っ込め時間)
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
(56±1)℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件に放置し、観察して試験足を引っ込める時間を記録した。2〜3回測定して
平均値を取り、疼痛閾値とした。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプ
レート実験においてラットが15sを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプ
レートから離して、実験結果を15sと記録した。ホットプレートによる足引っ込め時間
を測定する時点は、投与前、投与後0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、
24hとする。
実験結果を表9に示す。表9のデータから分かるように、投与していない場合、各実験群
では、SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間には有意的な差異がなかった。
直接注射投与後、3種類の異なる構造のPEG−ブピバカイン実験群では、SDラットの
ホットプレートによる足引っ込め時間はいずれも、Vehicle群に比べて変化した。
足底切開口モデルでは、ラットの術前と術後のホットプレートによる足引っ込め時間を5
.79sから1.23sに減少させた。ブピバカイン8mg/kgでは、投与後、0.5
と1hだけに、ホットプレートによる足引っ込め時間はvehicle群よりも有意的に
高く、ブピバカインコンジュゲート10の32mg/kg群では、SDラットのホットプ
レートによる足引っ込め時間は、投与後0.5h、1h、2h、4h、6h、8hにVe
hicle群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート11の24mg/kg群
では、投与後6h内に、ホットプレートによる足引っ込め時間はVehicle群よりも
有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート12の48mg/kg群では、投与後2h内
に、ホットプレートによる足引っ込め時間は、Vehicle群よりも有意的に高かった
。
運動ブロック(4段階スコア)
運動ブロックの4段階スコア法により各群のラットの運動状況を評価し、スコア基準は以
下のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、1点とし、
足が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、2点と
し、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、3点とし、足が背屈、カ
ール及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、4点とする
。運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後0.5h、1h、2h、4h、
6h、8h、12h、24hとする。
実験結果を表10に示した。表10のデータから分かるように、投与していないときに、
各実験群では、SDラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかった。直接注射投与
後、知覚ブロック及び運動ブロックの結果から、ブピバカインコンジュゲート10は、3
2mg/kg投与量ではSDラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が8h持続でき、
ブピバカインコンジュゲート11は、24mg/kg投与量ではSDラットの運動機能に
影響がなく、鎮痛作用が6h以上持続でき、ブピバカインコンジュゲート12は、48m
g/kg投与量ではSDラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が2h持続できる。
痛作用の研究
椎間板圧迫(SNL):このようなモデルは臨床の椎間板ヘルニアの病理学的形態をシミ
ュレーションしたものであり、具体的な方法は、ラット自体の尾椎の椎間板組織(線維輪
と髄核)を取り出してL5後根神経節の近位神経根とその下方の椎体との間に配置してL
5神経根を直接圧迫することであり、操作時にL5神経根又は後根神経節への損傷を避け
るように注意すべきである。モデルに成功してから3日間−15日間後に、ラットには明
らかな痛覚過敏現象が認められたため、投与時間を3日間目−15日間目の間にする。
合格したラットを1群6匹で5群にランダムに分け、それぞれ群G1、G2、G3、G4
及びG5とした。坐骨神経周囲筋肉への注射法により投与し、実験動物の群分け情報は表
11に示す通りである。
知覚ブロック(ホットプレートによる足引っ込め時間)
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
(56±1)℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件に放置し、観察して試験足を引っ込める時間を記録した。2〜3回測定して
平均値を取り、疼痛閾値とした。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプ
レート実験においてラットが15sを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプ
レートから離して、実験結果を15sと記録した。ホットプレートによる足引っ込め時間
を測定する時点は、投与前、モデルを作成してから3日間後から投与開始時、投与後0.
5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24hとした。
実験結果を表12に示す。表12のデータから分かるように、投与していない場合、各実
験群では、SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間には有意的な差異がなかっ
た。直接注射投与後、3種類の異なる構造のPEG−ブピバカイン実験群では、SDラッ
トのホットプレートによる足引っ込め時間はいずれもVehicle群に比べて変化した
。SNLでは、ラットには明らかな痛覚過敏現象を発生させ、術前及び術後では、ホット
プレートによる足引っ込め時間は5.19から1.92に低下した。ブピバカイン8mg
/kgでは、投与後、0.5と1hだけに、ホットプレートによる足引っ込め時間はve
hicle群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート10の32mg/kg群
では、SDラットのホットプレートによる足引っ込め時間は、投与後0.5h、1h、2
h、4h、8hにVehicle群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート1
1の24mg/kg群では、投与後6h内に、ホットプレートによる足引っ込め時間はV
ehicle群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート12の48mg/kg
群では、投与後2h内に、ホットプレートによる足引っ込め時間はVehicle群より
も有意的に高かった。
運動ブロック(4段階スコア)
運動ブロックの4段階スコア法により各群のラットの運動状況を評価し、スコア基準は以
下のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、1点とし、
足が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、2点と
し、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、3点とし、足が背屈、カ
ール及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、4点とする
。運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後0.5h、1h、2h、4h、
6h、8h、12h、24hとする。
実験結果を表13に示する。表13のデータから分かるように、投与していない場合、各
実験群では、SDラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかった。直接注射投与後
、知覚ブロック及び運動ブロックの結果から、ブピバカインコンジュゲート10は、32
mg/kg投与量ではSDラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が8h持続でき、ブ
ピバカインコンジュゲート11は、24mg/kg投与量ではSDラットの運動機能に影
響がなく、鎮痛作用が6h以上持続でき、ブピバカインコンジュゲート12は、48mg
/kg投与量ではSDラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が2h持続できる。
び原則を逸脱せずに行われるすべての修正、同等置換などは本発明の保護範囲に含まれる
。
Claims (12)
- 局所麻酔薬の放出系の非麻薬性鎮痛薬の調製における使用であって、
前記局所麻酔薬の放出系は局所麻酔薬のプロドラッグ、局所麻酔薬の徐放性製剤を含む使
用。 - 前記局所麻酔薬の放出系は、投与後に局所組織及び/又は全身へ放出した遊離局所麻酔薬
の濃度を前記局所麻酔薬の最小麻酔量と最小鎮痛用量の間に維持することを特徴とする請
求項1に記載の使用。 - 前記局所麻酔薬は、式(III)の構造を有するアミド系局所麻酔薬であることを特徴と
する請求項1又は2に記載の使用。
(III)
(式中、R10とR11は独立してH又はC1−6アルキル基から選ばれ、好ましくはH
、−CH3、−CH2CH3又は−CH2CH2CH3であり、
R12、R13及びR14は独立してH又はC1−6アルキル基から選ばれ、好ましくは
H、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3又は−CH2CH2CH2CH3
であり、或いはR13はH、C1−6アルキル基から選ばれ、NとR12及びR14が5
−8員環、好ましくは6員環を形成する。) - 前記局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカ
イン及びエチドカインから選ばれる1種又は複数種であることを特徴とする請求項3に記
載の使用。 - 前記局所麻酔薬のプロドラッグは、局所麻酔薬を高分子ポリマーに結合して得るものであ
り、及び/又は、前記局所麻酔薬の徐放性製剤は、マトリックス拡散型徐放性製剤、膜制
御型徐放性製剤、徐放性エマルジョン、徐放性リポソームを含むことを特徴とする請求項
1−4のいずれか1項に記載の使用。 - 前記局所麻酔薬のプロドラッグは、ポリエチレングリコールと局所麻酔薬とのコンジュゲ
ートであり、式(I)の構造を有することを特徴とする請求項5に記載の使用。
(I)
(式中、PEGはポリエチレングリコール残基であり、分子量が1−100KDaであり
、
R0はC1−6アルキル基であり、
Bは局所麻酔薬であり、
BとR0との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0は、F−、Cl−、Br−、I−、
メタンスルホン酸根、エタンスルホン酸根、ベンゼンスルホン酸根、クエン酸根、乳酸根
、コハク酸根、フマル酸根、グルタミン酸根、クエン酸根、サリチル酸根及びマレイン酸
根から選ばれ、
Aは連結基であり、以下の式A1又はA2で表される構造から選ばれ、
(A1)
(A2)
式中、R1とR6は独立してC1−6アルキル基から選ばれ、或いはR1とR6は独立し
て−(CH2)iNHCO(CH2)j−、−(CH2)iCONH(CH2)j−から
選ばれ、iとjは独立して0−6の整数から選ばれ、
R2は−C=O、−C=S、−O−又は−S−から選ばれ、
R3とR7は独立して−O−又は−S−から選ばれ、
R4とR5は独立してH、C1−6アルキル基又はハロゲンから選ばれ、
R8とR9は独立してH、C1−6アルキル基又は−O(C=O)(CH2)iCH3か
ら選ばれ、iは0−6の整数から選ばれ、
Rs1はH又はC1−6アルキル基から選ばれる。) - 前記PEG分子量は10〜50KDaであり、及び/又は、前記PEGは、直鎖、両末端
、Y型又は多分岐型ポリエチレングリコール残基であることを特徴とする請求項6に記載
の使用。 - 前記PEGは、直鎖ポリエチレングリコール残基であり、式(II−1)の構造を有する
ことを特徴とする請求項7に記載の使用。
(II−1)
(式中、mは200−1000の正整数であり、或いは、
前記PEGはY型ポリエチレングリコールであり、式(II−2)の構造を有し、
(II−2)
式中、hは10−1000の整数である。) - 前記PEGは多分岐型ポリエチレングリコールであり、前記コンジュゲートは式(II−
3)−式(II−5)の構造を有することを特徴とする請求項7に記載の使用。
(II−3)
或いは、
(II−4)
或いは、
(II−5)
(式中、
qは5−500の整数から選ばれ、
s、t、u、v、x及びyは独立して2−250の整数から選ばれる。) - 前記連結基Aは、以下の式A3−A6で表される構造からなる群から選ばれることを特徴
とする請求項6−9のいずれか1項に記載の使用。
(A3)
(A4)
(A5)、及び
(A6)
(式中、R1は−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−又は−(CH2
)iNHCO(CH2)j−、−(CH2)iCONH(CH2)j−であり、iとjは
独立して1、2又は3から選ばれ、
R2は−C=O、−O−又は−S−であり、
R3は−O−又は−S−であり、
R8はアセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、
R9はH又は−CH3であり、
pは1、2又は3である。) - 前記コンジュゲートは、式(IV)−式(XI)で表される構造からなる群から選ばれる
ことを特徴とする請求項6−9のいずれか1項に記載の使用。
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
(VIII)
(IX)
(X)
(XI)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−及びI−か
ら選ばれる。) - 前記コンジュゲートは、式(XII)−式(XIX)で表される構造からなる群から選ば
れることを特徴とする請求項6−9のいずれか1項に記載の使用。
(XII)
(XIII)
(XIV)
(XV)
(XVI)
(XVII)
(XVIII)、及び
(XIX)
(式中、Bと−CH2−との連結部に
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Rs0はF−、Cl−、Br−及びI−か
ら選ばれる。)
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