JPH0222278A - アルテアンヌイン関連1,2,4―トリオキサン類 - Google Patents
アルテアンヌイン関連1,2,4―トリオキサン類Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
この発明は、アルテアンヌイン関連1.2.4トリオキ
サン類の新規製造方法、上記誘導体そのものおよび上記
誘導体の医薬用途に関するものである。
サン類の新規製造方法、上記誘導体そのものおよび上記
誘導体の医薬用途に関するものである。
[従来の技術]
アルテアンヌイン(A rteannujn)は、キン
グハオス(Q inghaosu)の名でも知られる、
プラスモデイウム・ファルシパルム(Plasmodi
um falciparum)のクロロキン耐性株に対
して有効な抗マラリア剤である。この物質は、かん木で
あるアルテミンア・アンヌア(Artemisia
annuaL)から分離されたもので〔例えばサイエン
ス(S cience) 228巻1049頁参照〕下
記構造を有する。
グハオス(Q inghaosu)の名でも知られる、
プラスモデイウム・ファルシパルム(Plasmodi
um falciparum)のクロロキン耐性株に対
して有効な抗マラリア剤である。この物質は、かん木で
あるアルテミンア・アンヌア(Artemisia
annuaL)から分離されたもので〔例えばサイエン
ス(S cience) 228巻1049頁参照〕下
記構造を有する。
この物質の合成は困難で、商業生産ができない。
[発明の構成コ
この発明は、一連の有用なアルテアンヌイン誘導体の合
成を可能にする新規方法を提供するものである。引用の
便宜上、この発明のアルテアンヌイン誘導体を、下記構
造式 で定義される「セコ−デスオキシアルテアンヌイン」母
核化合物の誘導体として命名する。
成を可能にする新規方法を提供するものである。引用の
便宜上、この発明のアルテアンヌイン誘導体を、下記構
造式 で定義される「セコ−デスオキシアルテアンヌイン」母
核化合物の誘導体として命名する。
この発明の方法は、1重項酸素を使用する2−オキサビ
シクロ[4,4,0]デカ−1,8a−エン化合物の光
酸化、および通常反応液中で(in 5itu)行な
うカルボニル化合物R1R2C=(L!:の反応による
、2位がR1およびR1で置換されたセコ−デスオキシ
アルテアンヌイン誘導体の生成を包含する。この方法は
広範な適用性を有する。例えば、2位置換基(複数も可
)の性質は限定的なものではない。さらに、出発原料の
2−オキサビシクロ[4、=1 、0 ]]デカー1.
8a−エン化合物は置換されていてもよく、その場合2
位は別として他の位置が対応して置換されているセコ−
デスオキシアルテアンヌイン類を生ずる。
シクロ[4,4,0]デカ−1,8a−エン化合物の光
酸化、および通常反応液中で(in 5itu)行な
うカルボニル化合物R1R2C=(L!:の反応による
、2位がR1およびR1で置換されたセコ−デスオキシ
アルテアンヌイン誘導体の生成を包含する。この方法は
広範な適用性を有する。例えば、2位置換基(複数も可
)の性質は限定的なものではない。さらに、出発原料の
2−オキサビシクロ[4、=1 、0 ]]デカー1.
8a−エン化合物は置換されていてもよく、その場合2
位は別として他の位置が対応して置換されているセコ−
デスオキシアルテアンヌイン類を生ずる。
さらに、この発明は、新規合成経路で製造可能な化合物
、すなわち2位がR1とR2で置換されたセコ−デスオ
キシアルテアンヌインを提供する。
、すなわち2位がR1とR2で置換されたセコ−デスオ
キシアルテアンヌインを提供する。
2位がR1とR1で置換されたセコ−デスオキシアルテ
アンヌイン誘導体は、1,2.4−トリオキサン縮合誘
導体の新規な群を表わし、その代表的化合物は抗マラリ
ア活性を含む(これに限定されるのではない)興味ある
医薬活性を示す。
アンヌイン誘導体は、1,2.4−トリオキサン縮合誘
導体の新規な群を表わし、その代表的化合物は抗マラリ
ア活性を含む(これに限定されるのではない)興味ある
医薬活性を示す。
「好ましい態様J
この発明の方法の第1工程は、1重項酸素を用いた2−
オキサビシクロ[4,4,0コデカ−1,8a工ン化合
物の光酸化を含む。母体化合物2−オキサビシクロ[4
,4,0]デカ−1,8a−エン自体は、式 ンメインを生成すべく置換されていることができる。例
えば、原料2−オキサビシクロ[4,4,0]デカ−1
,8a−エン化合物は、式 で示される4、7−シメチルー2−オキサビシクロ[4
,4,0]デカ−1,8a−エンであり得る。
オキサビシクロ[4,4,0コデカ−1,8a工ン化合
物の光酸化を含む。母体化合物2−オキサビシクロ[4
,4,0]デカ−1,8a−エン自体は、式 ンメインを生成すべく置換されていることができる。例
えば、原料2−オキサビシクロ[4,4,0]デカ−1
,8a−エン化合物は、式 で示される4、7−シメチルー2−オキサビシクロ[4
,4,0]デカ−1,8a−エンであり得る。
光酸化は、例えば増感剤としてメチレンブルーをさらに
含むメチレンクロリド性反応混合物溶液の照射により発
生した1重項酸素を用いて、0℃以下、代表的には一7
8℃付近で行なイっれる。メチレンブルーは、この発明
において、他の増感剤例えばローズベンガルに比較して
f11点をもたらす。
含むメチレンクロリド性反応混合物溶液の照射により発
生した1重項酸素を用いて、0℃以下、代表的には一7
8℃付近で行なイっれる。メチレンブルーは、この発明
において、他の増感剤例えばローズベンガルに比較して
f11点をもたらす。
この発明において、光酸化反応の生成物は式%式%
前述のように、原料化合物は、2位以外の位置に対応置
換基を有するセコーデスオキシアルテアで示されるタイ
プの化合物と考えられるが、通常は単離されない。光酸
化反応生成物は、式R’R”=Oで示されるアルデヒド
、ケトンまたはその誘導体と、通常触媒の存在下に処理
する。この縮合は、トリフルオロメタンスルホン酸トリ
メチルシリル(TMSOTf)または他のシリルスルホ
ナート類のような触媒の存在下、連続冷却下に実施され
る。単に説明として例示すると、R1およびR1は水素
、アルキル、アリールもしくは官能基(複数)であるか
、またはR1とR2がそれらが結合している炭素と共に
脂環式基を表わし得る。
換基を有するセコーデスオキシアルテアで示されるタイ
プの化合物と考えられるが、通常は単離されない。光酸
化反応生成物は、式R’R”=Oで示されるアルデヒド
、ケトンまたはその誘導体と、通常触媒の存在下に処理
する。この縮合は、トリフルオロメタンスルホン酸トリ
メチルシリル(TMSOTf)または他のシリルスルホ
ナート類のような触媒の存在下、連続冷却下に実施され
る。単に説明として例示すると、R1およびR1は水素
、アルキル、アリールもしくは官能基(複数)であるか
、またはR1とR2がそれらが結合している炭素と共に
脂環式基を表わし得る。
したがって、この発明の好ましい態様として、−最大(
1) [式中、R1およびR2は水素、アルキル、アリールも
しくは官能基であり得、またはR1およびR″はそれら
が結合している炭素と共に脂環式基であり得る。但し、
抗マラリア活性のためには、R1およびR1は共に水素
であってはならないと思われるコ で示される化合物を提供する。このような化合物は、出
発原料として(−)イソプレゴールを用い、この発明の
方法にしたがって容易に製造され、6位および/または
9位メチル置換基を欠く化合物および他の位置で置換さ
れた化合物は他の出発原料を適当に選択して製造するこ
とができる。
1) [式中、R1およびR2は水素、アルキル、アリールも
しくは官能基であり得、またはR1およびR″はそれら
が結合している炭素と共に脂環式基であり得る。但し、
抗マラリア活性のためには、R1およびR1は共に水素
であってはならないと思われるコ で示される化合物を提供する。このような化合物は、出
発原料として(−)イソプレゴールを用い、この発明の
方法にしたがって容易に製造され、6位および/または
9位メチル置換基を欠く化合物および他の位置で置換さ
れた化合物は他の出発原料を適当に選択して製造するこ
とができる。
基R1およびR2は同一または異なるアルキル基、特に
炭素原子数1−7、好ましくはl−4のアルキル基、特
にメチル、エチルまたはn−ブチルであり得、これらは
所望により例えば1側辺」二のアリール基、例えばフェ
ニル、または官能基(複数も可)で置換されていてもよ
い。官能基で置換されたアルキル基の例には、式CnH
2nX [ここで、nはl−7、Xはメトキシのような
アルコキシ基、ヒドロキシ基、塩素またはふっ素のよう
なハロゲン原子、エステル化されているかもしくはナト
リウム塩、アンモニウム塩のような塩の形をとっていて
もよいカルボキシ基、ジエチルアミノのような所望によ
りアルキル置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ
カルボニル基、ペルオキシド基、(所望によりキラルで
あり得るオキシカルボニル、オキシカルボニルオキシも
しくはオキシアルキルカルボニルオキシエステルのよう
な)エステル、(オキシアルキルカルボン酸のような)
カルボン酸、ケトン、イミン、ヒドラゾン、アミノ酸、
スルホナート基、ペプチド残基、グリコジル基、ホスホ
リル基、ジポスフェニル基、またはホスファート基が含
まれる。
炭素原子数1−7、好ましくはl−4のアルキル基、特
にメチル、エチルまたはn−ブチルであり得、これらは
所望により例えば1側辺」二のアリール基、例えばフェ
ニル、または官能基(複数も可)で置換されていてもよ
い。官能基で置換されたアルキル基の例には、式CnH
2nX [ここで、nはl−7、Xはメトキシのような
アルコキシ基、ヒドロキシ基、塩素またはふっ素のよう
なハロゲン原子、エステル化されているかもしくはナト
リウム塩、アンモニウム塩のような塩の形をとっていて
もよいカルボキシ基、ジエチルアミノのような所望によ
りアルキル置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ
カルボニル基、ペルオキシド基、(所望によりキラルで
あり得るオキシカルボニル、オキシカルボニルオキシも
しくはオキシアルキルカルボニルオキシエステルのよう
な)エステル、(オキシアルキルカルボン酸のような)
カルボン酸、ケトン、イミン、ヒドラゾン、アミノ酸、
スルホナート基、ペプチド残基、グリコジル基、ホスホ
リル基、ジポスフェニル基、またはホスファート基が含
まれる。
記号R1およびR1は同一または異なるアリール基を表
わすこともでき、これらは複素環式アリール基、例えば
1または2個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を有する5
または6員環であり得る。このようなアリール基の例に
は、フェニル、p−トリル、ナフチルまたはピリジル基
が含まれる。アリール基は置換されていてもよく、置換
基には例えば1個またはそれ以上のメチルのようなアル
キル基、またはアルキルに対するらのとして前述した置
換基が含まれる。
わすこともでき、これらは複素環式アリール基、例えば
1または2個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を有する5
または6員環であり得る。このようなアリール基の例に
は、フェニル、p−トリル、ナフチルまたはピリジル基
が含まれる。アリール基は置換されていてもよく、置換
基には例えば1個またはそれ以上のメチルのようなアル
キル基、またはアルキルに対するらのとして前述した置
換基が含まれる。
R1およびR2は同一または異なる官能基であり得、そ
の例には前述の基Xが含まれる。
の例には前述の基Xが含まれる。
R1およびR″はそれらが結合している炭素原子と共に
、所望によりoSs、s=o、s (=o)tまたはN
Hで中断されていてもよく、所望により例えばアルキル
に対するものとして例示した置換基で置換されていても
よい脂環式基、特に所望によりOまたはSで中断されて
いてもよく、所望によりヒドロキシまたはメチルで置換
されていてもよい炭素原子数3−7のシクロアルカン、
特にシクロペンタン、シクロヘキサンまたはオキソラン
基を形成することができる。
、所望によりoSs、s=o、s (=o)tまたはN
Hで中断されていてもよく、所望により例えばアルキル
に対するものとして例示した置換基で置換されていても
よい脂環式基、特に所望によりOまたはSで中断されて
いてもよく、所望によりヒドロキシまたはメチルで置換
されていてもよい炭素原子数3−7のシクロアルカン、
特にシクロペンタン、シクロヘキサンまたはオキソラン
基を形成することができる。
この発明は、式(Hの化合物のラセミ混合物、およびそ
の一方または他方のエナンチオマー形を含む。一般に、
この発明の好ましい化合物はアルテアンヌインと同一の
3環コンホメーシヨンを存する。
の一方または他方のエナンチオマー形を含む。一般に、
この発明の好ましい化合物はアルテアンヌインと同一の
3環コンホメーシヨンを存する。
セコ−デスオキシアルテアンヌイン環系における別の置
換も可能である。例えば、5位に、代表的にはR1基の
定義と同様な置換基が存在し得る。
換も可能である。例えば、5位に、代表的にはR1基の
定義と同様な置換基が存在し得る。
好ましい化合物はアルテアンヌインの10−オキソ基を
欠くが、IO−オキソ基を有する化合物の合成を妨げる
しのではない。
欠くが、IO−オキソ基を有する化合物の合成を妨げる
しのではない。
この発明の新規化合物はアルテアンヌインの構成に類似
している。代表的化合物は特に抗マラリア剤として有効
であり、クロロキンまたはメフロキンより活性が大きく
、アルテアンヌインと同等である。例えば、アンティマ
イクロバイオティック・エージエンツ・アンド・ケモセ
ラヒ−(Antimicrob、 Agents C
hemother、 )16巻710頁(1979年)
の試験法では、プラスモデイウム・ファルシパルム(P
lasmodium ralciparuo+)の
クロロキン耐性インドシナV/−2クローンに対するト
リオキサン類:2.2,6.9−テトラメチルーセコ−
デスオキシアルテアンヌインおよび6.9ジメチルーセ
コ−デスオキシアルテアンヌイン2−スピロシクロペン
タンのIC5゜値は6.12および1 、96 n9I
RQである。対照として用いたアルテアンヌイン、クロ
ロキンおよびキニンは、それぞれIC5゜値0.78.
40.2および30゜17ng/z(lを示した。それ
故、この発明の化合物は、アルテアンヌインに近似し、
従来の抗マラリア剤より優れた活性を示す。
している。代表的化合物は特に抗マラリア剤として有効
であり、クロロキンまたはメフロキンより活性が大きく
、アルテアンヌインと同等である。例えば、アンティマ
イクロバイオティック・エージエンツ・アンド・ケモセ
ラヒ−(Antimicrob、 Agents C
hemother、 )16巻710頁(1979年)
の試験法では、プラスモデイウム・ファルシパルム(P
lasmodium ralciparuo+)の
クロロキン耐性インドシナV/−2クローンに対するト
リオキサン類:2.2,6.9−テトラメチルーセコ−
デスオキシアルテアンヌインおよび6.9ジメチルーセ
コ−デスオキシアルテアンヌイン2−スピロシクロペン
タンのIC5゜値は6.12および1 、96 n9I
RQである。対照として用いたアルテアンヌイン、クロ
ロキンおよびキニンは、それぞれIC5゜値0.78.
40.2および30゜17ng/z(lを示した。それ
故、この発明の化合物は、アルテアンヌインに近似し、
従来の抗マラリア剤より優れた活性を示す。
さらに、他のデータによると、この発明の化合物は、原
虫およびネマトーダ寄生虫を含めて、船釣殺寄生虫活性
を有し、例えばトキソプラズマ症、ニューモシスチス症
、リーシュマニア症および回旋糸状虫症(オンコセルシ
ア症)の処置における使用が可能である。特に、この発
明の化合物は、免疫妥協患者の処置に有用である。
虫およびネマトーダ寄生虫を含めて、船釣殺寄生虫活性
を有し、例えばトキソプラズマ症、ニューモシスチス症
、リーシュマニア症および回旋糸状虫症(オンコセルシ
ア症)の処置における使用が可能である。特に、この発
明の化合物は、免疫妥協患者の処置に有用である。
それ故、この発明は、この発明の化合物と医薬上許容さ
れる担体を含む医薬組成物を提供する。
れる担体を含む医薬組成物を提供する。
この発明の化合物類は、死にひんしている患者に与えら
れるべき大用量を許容されるほどの低毒性を典型的に有
している。例えば、化合物類は油中懸濁物として製剤化
し得、これを単独投与として筋肉内投与し得る。非経口
的投与用の製剤も使用し得るが、この発明の範囲には、
化合物類を経口投与用の製剤として製造することも含ま
れる。
れるべき大用量を許容されるほどの低毒性を典型的に有
している。例えば、化合物類は油中懸濁物として製剤化
し得、これを単独投与として筋肉内投与し得る。非経口
的投与用の製剤も使用し得るが、この発明の範囲には、
化合物類を経口投与用の製剤として製造することも含ま
れる。
一般にこの発明の化合物類の製剤化は製薬者に可能な常
とうの技術に基づいている。予防処置としては錠剤が特
に好適である。この目的のため・化合物類の幾つかの修
飾、例えばヒドロキシ、カルボシキ、アミノまたは他の
官能的置換基の包含によって水溶性を増加することが望
ましい場合がある。適切な修飾法は、常用の実験によっ
て達成され得る。実際、この発明の利点は、多数の異な
った化合物類が1つの合成経路で得られることにある。
とうの技術に基づいている。予防処置としては錠剤が特
に好適である。この目的のため・化合物類の幾つかの修
飾、例えばヒドロキシ、カルボシキ、アミノまたは他の
官能的置換基の包含によって水溶性を増加することが望
ましい場合がある。適切な修飾法は、常用の実験によっ
て達成され得る。実際、この発明の利点は、多数の異な
った化合物類が1つの合成経路で得られることにある。
出発化合物2−オキサビシクロ[4,4,0]デカ−1
,8a−エンは2−オキサビシクロ[4,4゜0]デカ
ン−1−オンから容易に製造し得、これは2−エチレニ
ルシクロへキシルカルボン酸から製造し得る。例えば式
: の(−)イソプレゴールは、そのパラ−トルエンスルホ
ン酸を経て既知2−(イソプロペニル)−5メチルシク
ロへキシルカルボン酸 に変換し得る。酸化的ヒドロホウ素化は、ラクトン を生成し、これを還元してラクトール とし、ついで脱水し、所望の出発原料である上述の式の
4,7−シメチルー2−オキサビシクロ[4゜4.0]
デカ−1,8a−エンに導き得る。
,8a−エンは2−オキサビシクロ[4,4゜0]デカ
ン−1−オンから容易に製造し得、これは2−エチレニ
ルシクロへキシルカルボン酸から製造し得る。例えば式
: の(−)イソプレゴールは、そのパラ−トルエンスルホ
ン酸を経て既知2−(イソプロペニル)−5メチルシク
ロへキシルカルボン酸 に変換し得る。酸化的ヒドロホウ素化は、ラクトン を生成し、これを還元してラクトール とし、ついで脱水し、所望の出発原料である上述の式の
4,7−シメチルー2−オキサビシクロ[4゜4.0]
デカ−1,8a−エンに導き得る。
これらの修飾法の内で出発材料のキラル性を変化するも
のはなく、それ故化合物は、アルテアンメイン中のもの
と同様の中心である3つのキラル中心を有する。
のはなく、それ故化合物は、アルテアンメイン中のもの
と同様の中心である3つのキラル中心を有する。
例えば、置換基を2および5位で架橋するための、例え
ばカルベンまたはラジカル挿入技術を使用する鎖形成を
包含し得る、2−置換セコ−デスオキシアルテアンヌイ
ンの誘導が行なわれ得る。
ばカルベンまたはラジカル挿入技術を使用する鎖形成を
包含し得る、2−置換セコ−デスオキシアルテアンヌイ
ンの誘導が行なわれ得る。
所望により、ケトンR1R2C=Oは脂環式および/ま
たは純粋な光学異性体であり得る。(−)ショウノウ、
カルボン(carvone)、プレボン(pu xeg
one)またはメントンのようなキラル性ケトン類の使
用は、キラル性生成物の立体特異的合成を可能にし得る
。
たは純粋な光学異性体であり得る。(−)ショウノウ、
カルボン(carvone)、プレボン(pu xeg
one)またはメントンのようなキラル性ケトン類の使
用は、キラル性生成物の立体特異的合成を可能にし得る
。
[実施例]
この発明を、新規化合物類の合成のための以下の実施例
によって説明する。
によって説明する。
実施例!
(+)−4(R)、 7 (R)−ジメチル−2−オキ
サ4−4 a(S )、 8 a(R)−ビシクロ[4
,4,0]デカン−1−オンの製造 2−(イソプロペニル)−5−メチルシクロへキシルカ
ルボン酸(1,95g110.7ミリモル)[テトラヒ
ドロフラン(100ミリリツトル)中の(−)イソプレ
ゴールから公知方法で製造した]の溶液に、窒素雰囲気
下で9−ボラビシクロ[3,3゜1]ノナン(98BN
)を滴加した。24時間撹拌後、水酸化ナトリウム(6
N、10ミリリツトル)を少量ずつ加え、続いて過酸化
水素(30%、10ミリリツトル)をゆっくり加えた。
サ4−4 a(S )、 8 a(R)−ビシクロ[4
,4,0]デカン−1−オンの製造 2−(イソプロペニル)−5−メチルシクロへキシルカ
ルボン酸(1,95g110.7ミリモル)[テトラヒ
ドロフラン(100ミリリツトル)中の(−)イソプレ
ゴールから公知方法で製造した]の溶液に、窒素雰囲気
下で9−ボラビシクロ[3,3゜1]ノナン(98BN
)を滴加した。24時間撹拌後、水酸化ナトリウム(6
N、10ミリリツトル)を少量ずつ加え、続いて過酸化
水素(30%、10ミリリツトル)をゆっくり加えた。
混合物を50℃で1.5時間撹拌し、エチルエーテルを
用いて希釈した。有機層を希釈食塩水を用いて2度洗浄
した。次に、水層を合わせ、酸性化してからエチルエー
テルを用いて抽出した。歩積のp−トルエンスルホン酸
(TSOH,H2O)の結晶と共に、エーテル化溶液を
一夜撹拌した。濃縮して得られた粗製油状物のシリガゲ
ルクロマトグラフィーによって、所望の化合物を無色油
状物として得、その油状物は放置中に結晶を形成した(
1.87g、95%)、融点48〜50℃。
用いて希釈した。有機層を希釈食塩水を用いて2度洗浄
した。次に、水層を合わせ、酸性化してからエチルエー
テルを用いて抽出した。歩積のp−トルエンスルホン酸
(TSOH,H2O)の結晶と共に、エーテル化溶液を
一夜撹拌した。濃縮して得られた粗製油状物のシリガゲ
ルクロマトグラフィーによって、所望の化合物を無色油
状物として得、その油状物は放置中に結晶を形成した(
1.87g、95%)、融点48〜50℃。
H−NMR(CDC1,)δ:
4J5(d、d、J= 11.4.2Hz、IH)。
4.08(d、d、J=11,3.8Hz、IH)。
2.30(d、m、J=13Hz、lH)。
2.17(d、t、J= 12.3.5Hz、IH)。
2.02(m、 IH)。
1.75(d、m、IH)。
1.67(m、2H)。
1.40(m、Itl)
1.26(d、q、J=13,3.8Hz、IH)。
1.0〜0.85(I!+、2B)。
0.99(d、J=7.5Hz、311)。
0.91(dj=6.5Hz、3H)
実施例2
4 (R)、 7 (R)−ジメチル−2−オキサ−4
a(S)ビシクロ[4,4,0コデカ−1,8a−エン
トルエン(100jf12)中に(+)−4(R)、
7 (1’()ジメチル−2−オキサ−4a(S )、
8 a(R)−ビシクロ[4,4,0コデカン−1−
オンCC500x、2.75ミリモル)を含む溶液を蒸
留により90屑(!に減量し、ついで−70℃に冷却し
た。水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALXヘ
キサン中IM、6.8xf2.2.5当量)を窒素気流
中で滴下した。TLCによると、反応は通常2時間で完
了した。得られる混合物を氷・硫酸(2N)に注入し、
エチルエーテルで抽出した。乾燥(NatS 04)お
よび濃縮して残留物を得、これをベンゼン(100好)
に溶解した。溶液をT s OH−Ht O(hルエン
スルホン酸I水化物、15肩9)と共に加熱還流して水
を共沸除去した。この工程の完了(TLCによる、3時
間)後、溶液を冷却し、シリカゲル(10y)のカラム
に通した。濃縮して純生成物を無色油状物として得、こ
れは放置すると固化したC442N、97%)。分析用
試料はシタートパス蒸留(40℃/ 0 、02 mm
HIJ)で得た。mp3537℃。
a(S)ビシクロ[4,4,0コデカ−1,8a−エン
トルエン(100jf12)中に(+)−4(R)、
7 (1’()ジメチル−2−オキサ−4a(S )、
8 a(R)−ビシクロ[4,4,0コデカン−1−
オンCC500x、2.75ミリモル)を含む溶液を蒸
留により90屑(!に減量し、ついで−70℃に冷却し
た。水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALXヘ
キサン中IM、6.8xf2.2.5当量)を窒素気流
中で滴下した。TLCによると、反応は通常2時間で完
了した。得られる混合物を氷・硫酸(2N)に注入し、
エチルエーテルで抽出した。乾燥(NatS 04)お
よび濃縮して残留物を得、これをベンゼン(100好)
に溶解した。溶液をT s OH−Ht O(hルエン
スルホン酸I水化物、15肩9)と共に加熱還流して水
を共沸除去した。この工程の完了(TLCによる、3時
間)後、溶液を冷却し、シリカゲル(10y)のカラム
に通した。濃縮して純生成物を無色油状物として得、こ
れは放置すると固化したC442N、97%)。分析用
試料はシタートパス蒸留(40℃/ 0 、02 mm
HIJ)で得た。mp3537℃。
HNMR(CDC13)δ:
6.2(m、IH)
3.72(d、d、J=IO,3Hz、IH)3.52
(d、d J=10.8.5Hz、IH)2.07(m
、3H) 1.95(m、IH) 1.77(m、 11() 1.68(m、IH) 1.50(t、m、J=11Hz、IH)1.34(m
、IH) 1.13−0.85(m、3H) 0.87(dj=4.5Hz、6H)。
(d、d J=10.8.5Hz、IH)2.07(m
、3H) 1.95(m、IH) 1.77(m、 11() 1.68(m、IH) 1.50(t、m、J=11Hz、IH)1.34(m
、IH) 1.13−0.85(m、3H) 0.87(dj=4.5Hz、6H)。
実施例3
2.6.9−トリメチルーセコ−デスオキシアルテアン
ヌイン 新たに蒸留したアセトアルデヒド(25112)中に4
(R)、 7 (R)−ジメチル−2−オキサ−4a
(S)−ビシクロ[4,4,0]デカ−1,8a−エン
(80x7.0.48ミリモル)およびローズベンガル
(5mg)を含む溶液に、−78℃で照射下に酸素を4
時間流した。照射はUVカットオフ・フィルター(〉4
18r+m)を通した500WシルバニアFFXハロゲ
ン・タングステン、・フィラメント・ランプで行なった
。反応の進行をTLCで追跡した。反応液を濃縮し、生
成する残留物をジクロルメタン(2酎)、ペンタン(2
x12)で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物
を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液
=ヘキサン:酢酸エチル=20:I)に付して、他の生
成物と共に、目的生成物;2−異性体の分離不能な12
:1混合物を得た。
ヌイン 新たに蒸留したアセトアルデヒド(25112)中に4
(R)、 7 (R)−ジメチル−2−オキサ−4a
(S)−ビシクロ[4,4,0]デカ−1,8a−エン
(80x7.0.48ミリモル)およびローズベンガル
(5mg)を含む溶液に、−78℃で照射下に酸素を4
時間流した。照射はUVカットオフ・フィルター(〉4
18r+m)を通した500WシルバニアFFXハロゲ
ン・タングステン、・フィラメント・ランプで行なった
。反応の進行をTLCで追跡した。反応液を濃縮し、生
成する残留物をジクロルメタン(2酎)、ペンタン(2
x12)で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物
を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー(溶離液
=ヘキサン:酢酸エチル=20:I)に付して、他の生
成物と共に、目的生成物;2−異性体の分離不能な12
:1混合物を得た。
主異性体の’HNMR(CD CIg)δ:5.93(
q、J=5Hz、IH) 4.97(s、IH) 3.68(d、d、d、J=11.4Hz、IH)3.
55(d、d、J=11.11Hz、IH)2.79(
d、d、d、J=13.4.2Hz、IH)2.35(
m、IH) 1.75(m、 I H) 1.55−1.33(m、3H) 1.21(d、J=5Hz、3H) 1.02(d、d、J=13.13Hz、IH)0.9
8−0.82(IIl、IH) 0.90(d、J=6.5Hz、3H)0.67(d、
J=7Hz、IH)。
q、J=5Hz、IH) 4.97(s、IH) 3.68(d、d、d、J=11.4Hz、IH)3.
55(d、d、J=11.11Hz、IH)2.79(
d、d、d、J=13.4.2Hz、IH)2.35(
m、IH) 1.75(m、 I H) 1.55−1.33(m、3H) 1.21(d、J=5Hz、3H) 1.02(d、d、J=13.13Hz、IH)0.9
8−0.82(IIl、IH) 0.90(d、J=6.5Hz、3H)0.67(d、
J=7Hz、IH)。
実施例4
2.2,6.9−テトラメチルーセコ−デスオキシアル
テアンヌイン 乾燥ジクロロメタン(25肩12)中に4 (R)、
7 (R)−ジメチル−2−オキサ−4a(S)−ビシ
クロ[44、O]デカ−1,8a−T−ン(52y、0
.31ミリモル)およびメチレンブルー(5o)を含む
溶液を=78℃に冷却し、照射下に酸素を2.5時間流
した。つぎに、アセトン(1m(1)を滴下し、さらに
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0,
065mのを滴下した。混合物を30分間撹拌後、トリ
エチルアミン(0,5村)を加えた。生成する溶液を水
に注ぎ、ジクロロメタン(2Off□で希釈した。有機
層を水洗(3回、10x(2)L、、乾燥(N at
S O4) した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム
(溶離剤=ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、
目的とするトリオキサン(47xg、59%)を無色結
晶として得た。rap77−78℃(ペンタン)。
テアンヌイン 乾燥ジクロロメタン(25肩12)中に4 (R)、
7 (R)−ジメチル−2−オキサ−4a(S)−ビシ
クロ[44、O]デカ−1,8a−T−ン(52y、0
.31ミリモル)およびメチレンブルー(5o)を含む
溶液を=78℃に冷却し、照射下に酸素を2.5時間流
した。つぎに、アセトン(1m(1)を滴下し、さらに
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0,
065mのを滴下した。混合物を30分間撹拌後、トリ
エチルアミン(0,5村)を加えた。生成する溶液を水
に注ぎ、ジクロロメタン(2Off□で希釈した。有機
層を水洗(3回、10x(2)L、、乾燥(N at
S O4) した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム
(溶離剤=ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、
目的とするトリオキサン(47xg、59%)を無色結
晶として得た。rap77−78℃(ペンタン)。
H−NMR(CDCI、)δ:
4 、95 (s、 I H)
3.63(d、d、d、J=11.4゜5 、 I H
z、IH)3.43(d、d、J=11.11Hz、I
H)2.67(d、d、d、J=13.5,3.5.2
Hz。
z、IH)3.43(d、d、J=11.11Hz、I
H)2.67(d、d、d、J=13.5,3.5.2
Hz。
IH)
2.34(m、IH)
、73(s、3H)
、72−1.55(m、3H)
、45−1.26(m、2H)
、29(s、3H)
03(d、d、J=13.13Hz、IH)0.95−
0.78(m、IH) 0.90(d、J =6.5Hz、3H)0.68(d
、J=7Hz、3H)。
0.78(m、IH) 0.90(d、J =6.5Hz、3H)0.68(d
、J=7Hz、3H)。
MS m/e:
238(M“)、191,167、(100%)。
149.123,109,95,81,69゜55゜
構造はX線で決定した。本島はアルテアンヌインの対応
部分と同一の絶対立体配置を有していた。
部分と同一の絶対立体配置を有していた。
実施例5
6.9−ジメチルーセコ−デスオキシアルテアンヌイン
ー2−スピロシクロベンクン ジクロルメタン(5011□中に4 (R)、 7 (
R)ジメチル−2−オキサ−4a(S)−ビシクロ[4
゜4.0]デカ−1,8a−エン(16、I00+Ii
l、0゜6ミリモル)を含みさらにメチレンブルー(7
M9)を含む溶液を冷却し、照射下に酸素を3時間流し
た。シクロペンタノン(1,37Iσ、過剰)を徐々に
加え、ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチル
シリル(0,2xf2)を加えた。生成する溶液を同温
度で30分間μ拌した。トリエチルアミン(1x+2)
を加え、溶液を水に注ぎ、混合物をジクロルメタンで希
釈した。有機層を水洗(3回、20肩ρ)し、乾燥(N
aeSO4)シた。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶離剤=ヘキサン:酢酸エチル
=30:1)で精製し、目的とするトリオキサン(10
4m9.6f%)を無色結晶として得た。冷ペンタンか
ら再結晶して分析試料を得た。mp83−85℃ ’H−NMR,(CDC13)δ: 4.94 (s、 I H) 3.63(d、d、d、J=I3,5.IHz、IH)
3.44(d、d、J=I3,13Hz、ll4)2.
7 5(d、d、d、J= 1 4.4.2Hz、I
H)2.64 (m、 I H) 2.32(m、IH) 1.94−1.50(m、l0H) 1.45−1.25(m、2H) 1.02(d、d、J=13.13Hz、IH)0.9
4−0.80(+、IH) 0.90(d、J=6.5Hz、3H)0.67(d、
J=7Hz、3H) MS m/e: 166(−0,、−シクロペンタノン)、137 。
ー2−スピロシクロベンクン ジクロルメタン(5011□中に4 (R)、 7 (
R)ジメチル−2−オキサ−4a(S)−ビシクロ[4
゜4.0]デカ−1,8a−エン(16、I00+Ii
l、0゜6ミリモル)を含みさらにメチレンブルー(7
M9)を含む溶液を冷却し、照射下に酸素を3時間流し
た。シクロペンタノン(1,37Iσ、過剰)を徐々に
加え、ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチル
シリル(0,2xf2)を加えた。生成する溶液を同温
度で30分間μ拌した。トリエチルアミン(1x+2)
を加え、溶液を水に注ぎ、混合物をジクロルメタンで希
釈した。有機層を水洗(3回、20肩ρ)し、乾燥(N
aeSO4)シた。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶離剤=ヘキサン:酢酸エチル
=30:1)で精製し、目的とするトリオキサン(10
4m9.6f%)を無色結晶として得た。冷ペンタンか
ら再結晶して分析試料を得た。mp83−85℃ ’H−NMR,(CDC13)δ: 4.94 (s、 I H) 3.63(d、d、d、J=I3,5.IHz、IH)
3.44(d、d、J=I3,13Hz、ll4)2.
7 5(d、d、d、J= 1 4.4.2Hz、I
H)2.64 (m、 I H) 2.32(m、IH) 1.94−1.50(m、l0H) 1.45−1.25(m、2H) 1.02(d、d、J=13.13Hz、IH)0.9
4−0.80(+、IH) 0.90(d、J=6.5Hz、3H)0.67(d、
J=7Hz、3H) MS m/e: 166(−0,、−シクロペンタノン)、137 。
Claims (5)
- (1)1重項酸素を使用して2−オキサビシクロ[4.
4.0]デカ−1,8a−エン化合物を光酸化し、カル
ボニル化合物R^1R^2C=Oと反応させて、2位が
R^1およびR^2で置換されたセコ−デスオキシアル
テアンヌイン誘導体を得ることを含む、2−置換セコ−
デスオキシアルテアンヌインの製造方法。 - (2)光酸化をメチレンクロリド中で増感剤としてメチ
レンブルを使用して行なう、請求項1記載の方法。 - (3)2位に1個または2個の置換基を有するセコ−デ
スオキシアルテアンヌイン誘導体。 - (4)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1、およびR^2は水素、アルキル、アリ
ールもしくは官能基であるか、またはR^1およびR^
2はそれらが結合している炭素と一緒になって脂環式環
を示す。但し、R^1およびR^2は共に水素ではない
] で示される化合物。 - (5)2−置換セコ−デスオキシアルテアンヌイン誘導
体を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888807523A GB8807523D0 (en) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | 1,2,4-trioxanes related to arteannuin |
GB8807523.9 | 1988-03-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0222278A true JPH0222278A (ja) | 1990-01-25 |
Family
ID=10634338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1080216A Pending JPH0222278A (ja) | 1988-03-30 | 1989-03-30 | アルテアンヌイン関連1,2,4―トリオキサン類 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0335717A3 (ja) |
JP (1) | JPH0222278A (ja) |
CA (1) | CA1333393C (ja) |
GB (1) | GB8807523D0 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0346356A1 (en) * | 1986-12-18 | 1989-12-20 | Sri International | Synthesis process and oxygen-containing heterocyclic products thereof |
-
1988
- 1988-03-30 GB GB888807523A patent/GB8807523D0/en active Pending
-
1989
- 1989-03-30 JP JP1080216A patent/JPH0222278A/ja active Pending
- 1989-03-30 CA CA000595233A patent/CA1333393C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-30 EP EP19890303155 patent/EP0335717A3/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0335717A2 (en) | 1989-10-04 |
GB8807523D0 (en) | 1988-05-05 |
CA1333393C (en) | 1994-12-06 |
EP0335717A3 (en) | 1991-04-10 |
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