JPS58110567A - 新規4−(1−ヒドロキシル−2−〔(アシルアミノ)アルキルアミノ〕エチル)フエノ−ルのエステル、その製造法及びこれを含有する局所的消炎症性製薬組成物 - Google Patents
新規4−(1−ヒドロキシル−2−〔(アシルアミノ)アルキルアミノ〕エチル)フエノ−ルのエステル、その製造法及びこれを含有する局所的消炎症性製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、種々の4−(1−ヒドロキシ−2−〔(アシ
ルアミノ)アルキルアミノコエチル)フェノールの新規
エステルに関する。これは炎症性帯域に局所的に使用す
る場合消炎痙性、即ち局所的消炎症性を有する。
ルアミノ)アルキルアミノコエチル)フェノールの新規
エステルに関する。これは炎症性帯域に局所的に使用す
る場合消炎痙性、即ち局所的消炎症性を有する。
アシルが芳香族基を有する一定の4−(1−ヒドロキシ
−2−((アシルアミノ)アルキルアミノコエチル)フ
ェノールのニステルハ、局所的消炎症性を有することは
公知でおる(英国%許第1591618号明細書)。か
かるエステルは、公知化合物4−(1−ヒドロキシ−2
−〔2−メチル−2−(フェノキシアセトアミド)プロ
ピルアミン〕エチル)カテコールジピノ々ロイルエステ
ルによって代表され、これ祉有効な消炎痙性を有する。
−2−((アシルアミノ)アルキルアミノコエチル)フ
ェノールのニステルハ、局所的消炎症性を有することは
公知でおる(英国%許第1591618号明細書)。か
かるエステルは、公知化合物4−(1−ヒドロキシ−2
−〔2−メチル−2−(フェノキシアセトアミド)プロ
ピルアミン〕エチル)カテコールジピノ々ロイルエステ
ルによって代表され、これ祉有効な消炎痙性を有する。
あいにくこの化合物はカテ:+ −#誘導体の多くの公
知局所的消炎症性ジエステルと同様に、後述の標準実験
室試験で示されるように、ジエステルを数日間以上の間
隔″I!I2@以上局所的に使用した後に、局所的消炎
症性の著しい減少を示す。それ故、がかるジエステルは
、一般に小さい非慢性炎症性皮膚状態を治療する場合に
、比較的低い使用割合f治療上の使用を見出すのに過ぎ
ないことが期待されている。
知局所的消炎症性ジエステルと同様に、後述の標準実験
室試験で示されるように、ジエステルを数日間以上の間
隔″I!I2@以上局所的に使用した後に、局所的消炎
症性の著しい減少を示す。それ故、がかるジエステルは
、一般に小さい非慢性炎症性皮膚状態を治療する場合に
、比較的低い使用割合f治療上の使用を見出すのに過ぎ
ないことが期待されている。
ところt、構造上公知ジエステルと類似フあるが、アシ
ルが限定された範囲のへテロ芳香族基を有する比較的少
数の新規養−(1−ヒドロキシ−2−((アシルアミノ
)アルキルアミノコエチル)フェノールエステルが判明
した。この新規エステルは、後記の標準実験室試験1数
日間以上の間隔をおいた比較的高濃度〒の数回の局所的
使用後に局所的消炎症性の著しい減少を示さない。
ルが限定された範囲のへテロ芳香族基を有する比較的少
数の新規養−(1−ヒドロキシ−2−((アシルアミノ
)アルキルアミノコエチル)フェノールエステルが判明
した。この新規エステルは、後記の標準実験室試験1数
日間以上の間隔をおいた比較的高濃度〒の数回の局所的
使用後に局所的消炎症性の著しい減少を示さない。
本発明によって式〔I〕:
4
〔式中R1及びR2は単独に(3〜、5C)フルー?ル
を表わす; (1)Aは直接結合fあり、R3及びR4は水素を表わ
し、Qは2−チェニル、2−ベンゾ〔b〕チェニル、2
−チェニルメチル、3−ピリジル、4−ピリジル又祉2
−ピリジルメチルを表わす; (ii) Aは直接結合fあυ、R3及びR4Jd、
メチルを表わし、Qは2−フリル、3−ピリジル、2−
ピリジルメチル 2− ペン/(b)フリル又は2−ベ
ンゾ(b)チェニルを表わす;又は(Ill) Aは
メチレンを表わし、R3及びR4はメチルを表わし、Q
は2−ベンゾ[b)フリル又は?−ベンゾ(b)チェニ
ルを表わす〕のジエステル又はその製薬上認容性酸付加
塩 が得られる、 式(1)の化合物は不整炭素原子、即ちヒドロキシ置換
分を有するベンゾイル炭素原子少くとも1個を有する。
を表わす; (1)Aは直接結合fあり、R3及びR4は水素を表わ
し、Qは2−チェニル、2−ベンゾ〔b〕チェニル、2
−チェニルメチル、3−ピリジル、4−ピリジル又祉2
−ピリジルメチルを表わす; (ii) Aは直接結合fあυ、R3及びR4Jd、
メチルを表わし、Qは2−フリル、3−ピリジル、2−
ピリジルメチル 2− ペン/(b)フリル又は2−ベ
ンゾ(b)チェニルを表わす;又は(Ill) Aは
メチレンを表わし、R3及びR4はメチルを表わし、Q
は2−ベンゾ[b)フリル又は?−ベンゾ(b)チェニ
ルを表わす〕のジエステル又はその製薬上認容性酸付加
塩 が得られる、 式(1)の化合物は不整炭素原子、即ちヒドロキシ置換
分を有するベンゾイル炭素原子少くとも1個を有する。
それ数式(I)の化合物はラセミ形及び光学活性形″1
%存在する。本発明り式(1)の化合物のラセミ形及び
任意の光学活性形に関し、これは有用な局所的消炎症性
を有し、どのようにして光学活性形を2セミ形を分割又
は光学活性原料から合成して得るか、及びどのようにし
て局所的消炎症性を後記の標準試験f決めるかは公知″
?ある。
%存在する。本発明り式(1)の化合物のラセミ形及び
任意の光学活性形に関し、これは有用な局所的消炎症性
を有し、どのようにして光学活性形を2セミ形を分割又
は光学活性原料から合成して得るか、及びどのようにし
て局所的消炎症性を後記の標準試験f決めるかは公知″
?ある。
R1又はR1の特別のものは、例えばイソプロピル、n
−プロピル、イソブチル、t−ブチル、n−ブチル又は
2.2−ジメチルプロピル1あり、これらのうちt−ブ
チルが一般に好ましい。
−プロピル、イソブチル、t−ブチル、n−ブチル又は
2.2−ジメチルプロピル1あり、これらのうちt−ブ
チルが一般に好ましい。
R1及びH* d好ましくは同一のものfある一本発明
による特別のエステル群は、R′及びR1は前述のもの
を表わし、付加的に (+)Aは直接結合″1%あり、Ra及びR4は水素を
表わし、Qは2−チェニル、2−チェニルメチル又は2
−ベンゾ(b)チェニルを表わす;(11) 人は直
接結合であシ、R8及びR4はメチルを表わし、Qは2
−フリル、2−ベンゾ〔b〕フリル又は2−ベンゾ〔b
〕テエニルヲ表わす; (III) Aは直接結合1あシ、R8及ヒR4Fi
共に水素を表わし、Qは3−ピリジル、4−ピリジル又
は2−ピリジルメチルを表わす; 4v) Aは直接結合〒あり、R3及びR4は共にメ
チルを表わし、Qは3−ピリジル又は2−ピリジルメチ
ルを表わす;又は (ψ 人はメチレンを表わし、R1及びR4はメチルを
表わし、Qは2−ベンゾ[b)フリル又は2−ベンゾ[
b)チェニルを表わす 式〔I〕の化合物と共にその製
薬上認容性酸付加塩1ある。
による特別のエステル群は、R′及びR1は前述のもの
を表わし、付加的に (+)Aは直接結合″1%あり、Ra及びR4は水素を
表わし、Qは2−チェニル、2−チェニルメチル又は2
−ベンゾ(b)チェニルを表わす;(11) 人は直
接結合であシ、R8及びR4はメチルを表わし、Qは2
−フリル、2−ベンゾ〔b〕フリル又は2−ベンゾ〔b
〕テエニルヲ表わす; (III) Aは直接結合1あシ、R8及ヒR4Fi
共に水素を表わし、Qは3−ピリジル、4−ピリジル又
は2−ピリジルメチルを表わす; 4v) Aは直接結合〒あり、R3及びR4は共にメ
チルを表わし、Qは3−ピリジル又は2−ピリジルメチ
ルを表わす;又は (ψ 人はメチレンを表わし、R1及びR4はメチルを
表わし、Qは2−ベンゾ[b)フリル又は2−ベンゾ[
b)チェニルを表わす 式〔I〕の化合物と共にその製
薬上認容性酸付加塩1ある。
好ましいエステル群はR1及びR2は前記のものを我わ
し、Aは直接結合1あり、Rh及び8番は共にメチルを
表わし、Qは2−7リル、2−ペンゾ〔b〕フリル又は
2−ベンゾ(b)チェニルを表わす式CI)の化合物と
共にその製薬上認容性塩からなる。
し、Aは直接結合1あり、Rh及び8番は共にメチルを
表わし、Qは2−7リル、2−ペンゾ〔b〕フリル又は
2−ベンゾ(b)チェニルを表わす式CI)の化合物と
共にその製薬上認容性塩からなる。
式(1)のエステルの特別の製薬上認容性酸付加塩は、
例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸
又は有機酸、例えば蓚酸、アジピン酸、酒石酸、フマル
酸、クエン酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ナフトエ
酸又はメタンスルホン酸との付加塩fある。
例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸
又は有機酸、例えば蓚酸、アジピン酸、酒石酸、フマル
酸、クエン酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ナフトエ
酸又はメタンスルホン酸との付加塩fある。
本発明の代表的エステルは実施例に記載されているが、
これらのうち次のものが特に重1!’?ある: 4−(1−ヒドロキシ−2−(1,1−ジメチル−2−
(2−フリルカルゼキサミド)−二チルアミノ〕エチル
)カテコール ジピノ々ロイルエステル、養−(1−ヒ
ドロキシ−2−(1゜1−ジメチル−2−(2−ベンゾ
(b)フリルカル−キサミド)エチルアミノコエチル)
カテコール ノヒ/々ロイル エステル、4−(1−ヒ
ドロキシ−2−(1,1−ジメチル−2−(2−ベンゾ
〔b〕デエニルカルボキサミド)−エチルアミノコエチ
ル)カテコール ジピノ々ロイル エステル: 好ましくは製薬上認容性酸付加塩として。
これらのうち次のものが特に重1!’?ある: 4−(1−ヒドロキシ−2−(1,1−ジメチル−2−
(2−フリルカルゼキサミド)−二チルアミノ〕エチル
)カテコール ジピノ々ロイルエステル、養−(1−ヒ
ドロキシ−2−(1゜1−ジメチル−2−(2−ベンゾ
(b)フリルカル−キサミド)エチルアミノコエチル)
カテコール ノヒ/々ロイル エステル、4−(1−ヒ
ドロキシ−2−(1,1−ジメチル−2−(2−ベンゾ
〔b〕デエニルカルボキサミド)−エチルアミノコエチ
ル)カテコール ジピノ々ロイル エステル: 好ましくは製薬上認容性酸付加塩として。
次の方法は式CI)の新規化合物を製造するために使用
することができる方法!あシ、R1、R2、R1、R4
及びQが前記のものを表わす本発明の特徴として得られ
る。
することができる方法!あシ、R1、R2、R1、R4
及びQが前記のものを表わす本発明の特徴として得られ
る。
(al 式:
のグリオキサル又はその水和物を、式:1
H,N・C・−CH,・NH−Co−Q (
m ’)R′ 〔式中R1、R8、R3、R’ 、 A及びQは前記の
ものを表わす〕のアミンと還元条件下に反応させるつ 特に安定な還元条件は、例えばアルカリ金属硼水素化物
又はシアン硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウム又は
シアン硼水素化ナトリウムを用いて好ましくは不活性溶
剤又は希釈剤、例えばアセトニトリル、メタノール、エ
タノール又L2−プロパツール甲で、例えば−20〜3
0℃ノ範囲の温度?得られる。シアノ硼水素化ナトリウ
ムを使用する場合には、反応は好ましくは?)(4又は
その近く〒、例えば酢酸の存在で行なう。他の標準還元
条件は、適当に原料中に存在する他の置換分と両立する
ものとする。
m ’)R′ 〔式中R1、R8、R3、R’ 、 A及びQは前記の
ものを表わす〕のアミンと還元条件下に反応させるつ 特に安定な還元条件は、例えばアルカリ金属硼水素化物
又はシアン硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウム又は
シアン硼水素化ナトリウムを用いて好ましくは不活性溶
剤又は希釈剤、例えばアセトニトリル、メタノール、エ
タノール又L2−プロパツール甲で、例えば−20〜3
0℃ノ範囲の温度?得られる。シアノ硼水素化ナトリウ
ムを使用する場合には、反応は好ましくは?)(4又は
その近く〒、例えば酢酸の存在で行なう。他の標準還元
条件は、適当に原料中に存在する他の置換分と両立する
ものとする。
前記一般系の方法は還元性アルキル化として公知1す、
少くとも1部式〔■〕: 4 〔式中Uはヒドロキシメチレンを表わす〕及び/又はU
がカルゼニルを表わす式(IV〕の中間体を介して進行
する。Uがヒドロキ7メチレン又tiカルゲニルを表わ
す式(IV)のかかる中間体(又はかかる中間体混合物
)を製造し、次いf所望によシ方法(ハ))の2つの別
の工程で還元してもよい。
少くとも1部式〔■〕: 4 〔式中Uはヒドロキシメチレンを表わす〕及び/又はU
がカルゼニルを表わす式(IV〕の中間体を介して進行
する。Uがヒドロキ7メチレン又tiカルゲニルを表わ
す式(IV)のかかる中間体(又はかかる中間体混合物
)を製造し、次いf所望によシ方法(ハ))の2つの別
の工程で還元してもよい。
式〔■〕のグリオキサルは、例えば式〔■〕:〔式中R
1、R3及び人は前記のものを表わす〕のアセトフェノ
ンの適当な溶剤、例えば含水ジオキサン中マの温度、例
えば50〜150も〒の二酸化セレン酸化、場合にょシ
続いての水和物の形成によって得られる。
1、R3及び人は前記のものを表わす〕のアセトフェノ
ンの適当な溶剤、例えば含水ジオキサン中マの温度、例
えば50〜150も〒の二酸化セレン酸化、場合にょシ
続いての水和物の形成によって得られる。
選択的に、式(II)のグリオキサルは、式〔V〕の相
応するアセトフェノンの臭X化によって誘導される適当
な臭化フェナシルのジメチルスルホキシP酸化によって
得られる、 式(IIII)のアミンは、例えば式〔■〕:3 )1.N−C−CH,・NH,(Vl )R′ のジアミンを、式〔■〕: Q−Co、H(■〕 〔式中Ra 、 R4及びQは前記のものを表わす〕の
酸から誘導されるアシル化剤、例えばかかる酸の塩化物
又は臭化物誘導体と反応させて得られる。選択的に、か
かる酸のエチル又はメチルエステルを、アシル化剤と使
用してもよい。この場合アシル化は一般に、熱の影響下
、例えば釦〜100’C″r!行なう。
応するアセトフェノンの臭X化によって誘導される適当
な臭化フェナシルのジメチルスルホキシP酸化によって
得られる、 式(IIII)のアミンは、例えば式〔■〕:3 )1.N−C−CH,・NH,(Vl )R′ のジアミンを、式〔■〕: Q−Co、H(■〕 〔式中Ra 、 R4及びQは前記のものを表わす〕の
酸から誘導されるアシル化剤、例えばかかる酸の塩化物
又は臭化物誘導体と反応させて得られる。選択的に、か
かる酸のエチル又はメチルエステルを、アシル化剤と使
用してもよい。この場合アシル化は一般に、熱の影響下
、例えば釦〜100’C″r!行なう。
式(Vl)のジアミン及び式〔■〕の酸は、有機化学の
一般的方法で得られる。
一般的方法で得られる。
(b) 式〔■〕
4
(式中R’、R”、R’%R’、A及ヒQハ前記+7)
4のを表わす〕のケアトンを還元する。
4のを表わす〕のケアトンを還元する。
還元は、好ましくはアルカリ金属硼水素化物、例えば硼
水素化又はシアン硼水素化ナトリウム又はカリウムを用
いて、好ましくは不活性溶剤又は希釈剤、例えばアセト
ニトリル、メタノール、エタノール又は2−プロノにノ
ールlt’ll&、例えば−20〜30uで行なう。し
かし文献1公知の他の標準還元条件を使用してもよく、
これらは原料中に存在する他の置換分と両立するものと
する。
水素化又はシアン硼水素化ナトリウム又はカリウムを用
いて、好ましくは不活性溶剤又は希釈剤、例えばアセト
ニトリル、メタノール、エタノール又は2−プロノにノ
ールlt’ll&、例えば−20〜30uで行なう。し
かし文献1公知の他の標準還元条件を使用してもよく、
これらは原料中に存在する他の置換分と両立するものと
する。
式〔■〕のケトンは、例えば式〔■〕:〔式中R1、R
1及びAは前記のものを表わし、Halはハロゲノ、例
えばクロロ又はブロモを表わす〕のハロゲン化フェナシ
ルを式(IV)のジアミンと、好ましくは不活性希釈剤
又は溶剤、例えばエタノール、ジオ*サン、クロロホル
ム又はアセトニトリル中f温度、例えば15〜30(〕
で反応させて得られる。酸結合剤、例えばピリジン、ト
リエチルアミン又はアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩
、又は式Cm)の過剰蓋のアミンが存在していてもよい
。
1及びAは前記のものを表わし、Halはハロゲノ、例
えばクロロ又はブロモを表わす〕のハロゲン化フェナシ
ルを式(IV)のジアミンと、好ましくは不活性希釈剤
又は溶剤、例えばエタノール、ジオ*サン、クロロホル
ム又はアセトニトリル中f温度、例えば15〜30(〕
で反応させて得られる。酸結合剤、例えばピリジン、ト
リエチルアミン又はアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩
、又は式Cm)の過剰蓋のアミンが存在していてもよい
。
式〔■〕のハロゲン化フェナシルは、fi機化学の常法
を得られる〜 0 式〔X〕: 4 〔式中R1、R′、R3、R’ 、A及びQは罰配のも
のを表わし、Uはカルボニル又はヒドロキシメチレンを
表わし、Wはベンジル又は置換されているベンジルを表
わす〕のベンジル誘導体を水素添加分解する。
を得られる〜 0 式〔X〕: 4 〔式中R1、R′、R3、R’ 、A及びQは罰配のも
のを表わし、Uはカルボニル又はヒドロキシメチレンを
表わし、Wはベンジル又は置換されているベンジルを表
わす〕のベンジル誘導体を水素添加分解する。
Wが置換されているベンジルを表わす特別のものは、例
えば養−メチルベンジルffiする。
えば養−メチルベンジルffiする。
水素添加分解は、必然的に他の置換分に影響を及ぼさな
い条件下に行わなければならず、それ故好ましくは接触
的水素添加によシ、例えば水素1ノぞラジウム、白金又
はニッケル触媒の存在1適烏な希釈剤又は溶剤、例えば
2−プロパツール、エタノール又は水又はその混合物中
で、好ましくは温度例えば15〜30℃t、場合により
6バールまでの圧力下で行なう。
い条件下に行わなければならず、それ故好ましくは接触
的水素添加によシ、例えば水素1ノぞラジウム、白金又
はニッケル触媒の存在1適烏な希釈剤又は溶剤、例えば
2−プロパツール、エタノール又は水又はその混合物中
で、好ましくは温度例えば15〜30℃t、場合により
6バールまでの圧力下で行なう。
式〔X〕のUがカルボニルの場合、カルボニルの同伴還
元が生じるために、通常水素添加分解を大気圧以上の水
素下で行なうのが会費であるう Uがヒドロキシメチレンを表わす式(X)の原料は、例
えば式〔℃〕: R4 〔式中R1、R1、R3、R4、A、Q及びWは前記の
ものを表わす〕の相応するケトンの、前記方法(b)と
同じ溶剤及び温度を用いる硼水素化ナトリウム還元によ
って得られる。かかる原料は、好ましくは方法(c)
Mその場1製造し、使用してもよい。
元が生じるために、通常水素添加分解を大気圧以上の水
素下で行なうのが会費であるう Uがヒドロキシメチレンを表わす式(X)の原料は、例
えば式〔℃〕: R4 〔式中R1、R1、R3、R4、A、Q及びWは前記の
ものを表わす〕の相応するケトンの、前記方法(b)と
同じ溶剤及び温度を用いる硼水素化ナトリウム還元によ
って得られる。かかる原料は、好ましくは方法(c)
Mその場1製造し、使用してもよい。
式〔X1〕(これはUがカルボニルを表わす式〔X〕の
原料である)のケトンそれ自体は、式(IX)の適当な
ハロゲン化フェナシルを式〔店〕: 4 〔式中R3、R4、Q及びWは前記のものを表わす〕の
アミノ化合物と、式〔■〕の原料を製造するための方法
(b)と関連して記載したのと同じ反応条件を用いて反
応させて得られる。
原料である)のケトンそれ自体は、式(IX)の適当な
ハロゲン化フェナシルを式〔店〕: 4 〔式中R3、R4、Q及びWは前記のものを表わす〕の
アミノ化合物と、式〔■〕の原料を製造するための方法
(b)と関連して記載したのと同じ反応条件を用いて反
応させて得られる。
式〔■〕のアミノ化合物は、好ましくは式〔■〕の適当
なアミン化合物を、適当な4ンズアルデヒ゛ド及び還元
剤、例えばシアン硼水素化ナトリウムを使用し、前述の
方法(a)と同じ条件を用いて還元アルキル化して得ら
れる。
なアミン化合物を、適当な4ンズアルデヒ゛ド及び還元
剤、例えばシアン硼水素化ナトリウムを使用し、前述の
方法(a)と同じ条件を用いて還元アルキル化して得ら
れる。
遊離塩基形の式CI)の化合物は、製薬上認容性酸付加
塩に前記のような適当な酸と、エステル基の加水分解を
避ける常法を用いて反応させて変換することが′r!き
る。選択的に、塩化水素又は臭化水素塩が必要な場合に
は、好ましくは適当なハロゲン化ベンジルを、好ましく
は不活性溶剤又は希釈剤、例えばエタノール中1室温又
はその近くf接触水素添加して、その場で化学量論的量
のハロゲン化水素を製出することによって得られるう 式CI)の化合物は、好ましくはその酸付加塩として単
離する。
塩に前記のような適当な酸と、エステル基の加水分解を
避ける常法を用いて反応させて変換することが′r!き
る。選択的に、塩化水素又は臭化水素塩が必要な場合に
は、好ましくは適当なハロゲン化ベンジルを、好ましく
は不活性溶剤又は希釈剤、例えばエタノール中1室温又
はその近くf接触水素添加して、その場で化学量論的量
のハロゲン化水素を製出することによって得られるう 式CI)の化合物は、好ましくはその酸付加塩として単
離する。
式CI)の化合物の光学活性形は、式CI)の化合物の
相応する2セミ形の常法の分割によって得られ′る。即
ち、式CI)の化合物のラセミ形を光学活性酸と反応さ
せ、続いてこうして得られた塩のジアステレオマー混合
物の適当な溶剤、例えばエタノールから分別結晶させ、
次い1式(I)の化合物の光学活性形を不安定なエステ
ル基のロスを避ける条件下f、例えば陰イオン交換クロ
マトグラフィーを用いて処理して遊離させる。特に適当
な光学活性酸は、例えば(→又は(へ)−酒石酸、(→
又はに)−0,0−ジーp−)ル第1ルー酒石酸又はH
−2,3,4゜5−ジーO−インプロピリデンー2−ケ
ト−L−グルコン酸’1%ある。
相応する2セミ形の常法の分割によって得られ′る。即
ち、式CI)の化合物のラセミ形を光学活性酸と反応さ
せ、続いてこうして得られた塩のジアステレオマー混合
物の適当な溶剤、例えばエタノールから分別結晶させ、
次い1式(I)の化合物の光学活性形を不安定なエステ
ル基のロスを避ける条件下f、例えば陰イオン交換クロ
マトグラフィーを用いて処理して遊離させる。特に適当
な光学活性酸は、例えば(→又は(へ)−酒石酸、(→
又はに)−0,0−ジーp−)ル第1ルー酒石酸又はH
−2,3,4゜5−ジーO−インプロピリデンー2−ケ
ト−L−グルコン酸’1%ある。
前述のように、式(1)のエステルは、炎症帯域に局所
的に使用する場合消炎痙性を有する。
的に使用する場合消炎痙性を有する。
この消炎症性は、例えば巴豆油f生じたねずみの耳の炎
症の抑制を含む標準試験1立証される。
症の抑制を含む標準試験1立証される。
この試験の特別のエステルの作用はその特別の化学構造
によるが、一般に式CI)のエステルは、耳1個当り0
.30111g又はそれ以下の局所的使用量f炎症の著
しい抑制を生ぜしめる。
によるが、一般に式CI)のエステルは、耳1個当り0
.30111g又はそれ以下の局所的使用量f炎症の著
しい抑制を生ぜしめる。
この試験でその消炎症性に関する試験化合物のくり返し
使用効果は、試験化合物を毎日この化合物の工Cs0(
巴豆油1生じた炎症の5C)lの減少を生ぜしめるのに
必要な濃度)よシも4倍大きい濃度!少くとも2〜4日
間以上使用することによって評価することが1きる。例
えば1〜牛日fの炎症減少率(嗟)を比較することによ
って、試験化合物のくシ返し局所的使用に関する消炎症
性の低下の大きさが得られる。
使用効果は、試験化合物を毎日この化合物の工Cs0(
巴豆油1生じた炎症の5C)lの減少を生ぜしめるのに
必要な濃度)よシも4倍大きい濃度!少くとも2〜4日
間以上使用することによって評価することが1きる。例
えば1〜牛日fの炎症減少率(嗟)を比較することによ
って、試験化合物のくシ返し局所的使用に関する消炎症
性の低下の大きさが得られる。
一般に式CI)のエステルは、ねずみの巴豆油の炎症試
験マ数日間だけ間隔を置いた2回又はそれ以上の局所的
使用後には、消炎痙性効果の著しい減少を示さない。
験マ数日間だけ間隔を置いた2回又はそれ以上の局所的
使用後には、消炎痙性効果の著しい減少を示さない。
式(I)のエステルの消炎症性を立証する他の標準試験
は、例えばねずみの耳又は豚の背1オキサシロン↑生じ
た接触敏感性の抑制を包含する。一般に式CI)のエス
テルは、ねずみの耳のオキサシロン試験で耳1個当!り
0.2511又はそれ以下の局所的使用量で炎症の着し
い抑制を生ぜしめる。
は、例えばねずみの耳又は豚の背1オキサシロン↑生じ
た接触敏感性の抑制を包含する。一般に式CI)のエス
テルは、ねずみの耳のオキサシロン試験で耳1個当!り
0.2511又はそれ以下の局所的使用量で炎症の着し
い抑制を生ぜしめる。
明らかな毒性結果は、式CI)のエステル〒の前記試験
のいずれの活性用量fも検出されなかった。
のいずれの活性用量fも検出されなかった。
本発明のエステルは、局所的消炎症性のその特別の組合
せ結果として、温血動物(人を含む)の皮膚をおかす急
性及び慢性炎症性疾患又は状態、例えば乾せん、湿疹、
じんましん、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、炎症性
皮膚病、日やけ及び虫の咬傷を治療するのに重要である
。
せ結果として、温血動物(人を含む)の皮膚をおかす急
性及び慢性炎症性疾患又は状態、例えば乾せん、湿疹、
じんましん、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、炎症性
皮膚病、日やけ及び虫の咬傷を治療するのに重要である
。
一般に本発明のエステルは、皮膚をおかす炎症性疾患又
は炎症性状態を治療する際、公知の局所的活性消炎痙性
薬剤、例えば局所的活性ステロイドを使用するのと同じ
方法f使用することが1きる。
は炎症性状態を治療する際、公知の局所的活性消炎痙性
薬剤、例えば局所的活性ステロイドを使用するのと同じ
方法f使用することが1きる。
温血動物、例えば人の皮膚をおかす炎症性帯域の局所的
治療に使用する場合には、式(1)のエステルは局所的
に10μIi〜lo’119/cfの用量又はその製薬
上認容性酸付加塩の等用量で投与し、必要によシこの範
囲内の用量を、例えば4〜12時間の間隔10返す。し
かし必要により投与する式(I)のエステルの毎日の全
量は、治療する炎症性疾患又は状態の種皮及び烈しさに
よる。
治療に使用する場合には、式(1)のエステルは局所的
に10μIi〜lo’119/cfの用量又はその製薬
上認容性酸付加塩の等用量で投与し、必要によシこの範
囲内の用量を、例えば4〜12時間の間隔10返す。し
かし必要により投与する式(I)のエステルの毎日の全
量は、治療する炎症性疾患又は状態の種皮及び烈しさに
よる。
式CI)のエステルは製薬組成物の形1投与してもよく
、本発明のもう1つの特徴によシ、式CI)のエステル
又はその製薬上認容性酸付加塩を製薬上認容性賦形剤と
結合して含有し、局所的投与に適当な形、例えば軟膏、
ゲル、水性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルジョン又
はエーロゾル処方物の形の製薬組成物が得られる。かか
る製薬組成物は、例えば式〔1〕のエステル0.05〜
5 W / W%又は等量のその製薬上認容性酸付加塩
を含有する。
、本発明のもう1つの特徴によシ、式CI)のエステル
又はその製薬上認容性酸付加塩を製薬上認容性賦形剤と
結合して含有し、局所的投与に適当な形、例えば軟膏、
ゲル、水性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルジョン又
はエーロゾル処方物の形の製薬組成物が得られる。かか
る製薬組成物は、例えば式〔1〕のエステル0.05〜
5 W / W%又は等量のその製薬上認容性酸付加塩
を含有する。
製薬組成物は、局所的処方物を製造するための公知方法
〒常用の製薬上認容性賦形剤を用いて製造することが!
きる。
〒常用の製薬上認容性賦形剤を用いて製造することが!
きる。
このようにして、特別の軟膏処方物は、前述のような活
性成分を適当な有機希釈剤、例えば軟性パラフィンに場
合により乳化剤及び/又は濃稠化剤、例えばモノステア
リン酸ンルビタンの存在を分散させて製造する。
性成分を適当な有機希釈剤、例えば軟性パラフィンに場
合により乳化剤及び/又は濃稠化剤、例えばモノステア
リン酸ンルビタンの存在を分散させて製造する。
特別のゲル処方物はゲル化剤1例えばカルゼキシーポリ
メチレンを、前述のような活性成分を適当な有機溶剤、
例えば2−プロパツールにとかした溶液に添加して製造
する。
メチレンを、前述のような活性成分を適当な有機溶剤、
例えば2−プロパツールにとかした溶液に添加して製造
する。
特別のエマルジョン処方物、例えばクリーム又はローシ
ョンは、前述のような活性成分を適当な常用の乳化系及
び水と混合して製造する。
ョンは、前述のような活性成分を適当な常用の乳化系及
び水と混合して製造する。
更に製薬組成物は、活性成分の皮膚中への著しい吸収を
もたらす安定な局所的処方物を得るために、好ましくは
1m以上の他の常用の賦形剤、例えば溶解剤、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレンクリコール、ジエチ
レングリコール、モノメチル又はモノエチルエーテル、
又はベンジルアルコール及び/又は滲透増大剤、例えば
ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリジノ−2−オ
ン、又は1−ドデシル−へキサヒドロ−2H−アゼピノ
−2−オン及び/又は常用の安定剤及び酸化防止剤を含
有していてもよい。更に他の常用の賦形剤、例えば着色
剤、分散剤又は保存剤が存在していてもよい。
もたらす安定な局所的処方物を得るために、好ましくは
1m以上の他の常用の賦形剤、例えば溶解剤、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレンクリコール、ジエチ
レングリコール、モノメチル又はモノエチルエーテル、
又はベンジルアルコール及び/又は滲透増大剤、例えば
ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリジノ−2−オ
ン、又は1−ドデシル−へキサヒドロ−2H−アゼピノ
−2−オン及び/又は常用の安定剤及び酸化防止剤を含
有していてもよい。更に他の常用の賦形剤、例えば着色
剤、分散剤又は保存剤が存在していてもよい。
この外に所望により本発明による製薬組成物は、前述の
ような活性成分並びに公知製薬剤、例えばコルティコス
テロイド、ホスホジェステラーゼ抑制剤、殺菌剤、抗カ
ビ剤、抗ヒスタミン、局所的麻酔剤又は皮膚軟化剤少く
と411種を含有していてもよい。
ような活性成分並びに公知製薬剤、例えばコルティコス
テロイド、ホスホジェステラーゼ抑制剤、殺菌剤、抗カ
ビ剤、抗ヒスタミン、局所的麻酔剤又は皮膚軟化剤少く
と411種を含有していてもよい。
次に実施例につき本発明を説明する。
(1)すべての方法は室温(18〜26℃の範囲内)及
び大気圧で行なった;すべでの蒸発は回転蒸発マ減圧下
に行なった。
び大気圧で行なった;すべでの蒸発は回転蒸発マ減圧下
に行なった。
(11)核磁気共鳴(NMR)のデータは、溶剤として
の(]、DM80及び100 MHzで測定した標準と
してのテトラメチルシランに対し特性を表わすプロトン
の化学シフトの形1表わされている。
の(]、DM80及び100 MHzで測定した標準と
してのテトラメチルシランに対し特性を表わすプロトン
の化学シフトの形1表わされている。
(ir*) カラムクロマトグラフィーは、西ドイツ
在のメルク(E、Morck)社製のシリカゲル〔キー
セルゲル(Kie−sel+−el) 60 ; AR
T9385 )で行なった。
在のメルク(E、Morck)社製のシリカゲル〔キー
セルゲル(Kie−sel+−el) 60 ; AR
T9385 )で行なった。
(iv) 収率は純粋の例証であシ、得られる最大値
として表わされてはない。
として表わされてはない。
(V) すべての結晶性最終生成物は、十分な微量分
析を有していた。
析を有していた。
例1
粉末状2−ブロム−3’、4’−・・ジー(ピ・々ロイ
ルオキシ)−アセトフェノン(3,C1)を、一度にN
−(2−7ミノエチル)チオクエン−2−力ルぽキサミ
ド(2,565’)を乾燥ジオキサ7C20d)にとか
した攪拌溶液に添加した。
ルオキシ)−アセトフェノン(3,C1)を、一度にN
−(2−7ミノエチル)チオクエン−2−力ルぽキサミ
ド(2,565’)を乾燥ジオキサ7C20d)にとか
した攪拌溶液に添加した。
得られた混合物を15分間攪拌し、次いでけいそう土に
よって濾過し、油状沈殿物を除去し九濾液(4−(2−
(2−(2−チェニルカルiキシサミr)エチルアミン
コアセチル)カテコールジピ・セロイルエステルを含有
〕を、直ちに硼水素化す) IJウム(0,57P)を
含有する氷f冷し九エタノール(30m)に添加した。
よって濾過し、油状沈殿物を除去し九濾液(4−(2−
(2−(2−チェニルカルiキシサミr)エチルアミン
コアセチル)カテコールジピ・セロイルエステルを含有
〕を、直ちに硼水素化す) IJウム(0,57P)を
含有する氷f冷し九エタノール(30m)に添加した。
濾過からの残渣をエーテル(15i1)−7−洗浄し、
洗液をエタノール/硼水素化物反応混合物に添加した。
洗液をエタノール/硼水素化物反応混合物に添加した。
この混合物に添加した。この混合物を0℃で30分間攪
拌し、次いで飽和塩水(50m )−1希釈し、エーテ
ルc 2X100+J)で抽出した。抽出物を塩水フ洗
浄し、乾燥(MgSOa)し、蒸発させると、褐色の油
が得られ、これをキーセルゲル(Kieselgel)
60 (30F )のカラム〒プロマトグラフイーを
行ない、最初にクロロホルム〒、次いでクロロホルムに
とかシタ10V/V−のメタノールで溶出した。こうし
て、養−(1−ヒドロキシ−2−(2−(2−チェニル
カルミキサミド)エチルアミノコエチル)カテコールジ
ピ・ζロイルエステル(A)(0,60?)がその油状
遊離塩基として得られた。これを、エタノール数滴を含
有する最小量のエーテルにとかした。得られた溶液をわ
ずかに過剰量のエーテル性臭化水素で処理し、混合物を
蒸発させた。残渣をエーテルf洗浄し、次いで高真空下
に乾燥すると、(A)の臭化水素酸塩(0゜53f)が
泡として得られた; NMR: 7.64〜7.81(2H,錯綜、チオフェ
ンH);7.02〜7.26(4H,錯綜、!′b+チ
オフェンH) ; 5.0(IH1錯綜、cH−oH)
; 2.91〜3.70 (6H、錯綜。
拌し、次いで飽和塩水(50m )−1希釈し、エーテ
ルc 2X100+J)で抽出した。抽出物を塩水フ洗
浄し、乾燥(MgSOa)し、蒸発させると、褐色の油
が得られ、これをキーセルゲル(Kieselgel)
60 (30F )のカラム〒プロマトグラフイーを
行ない、最初にクロロホルム〒、次いでクロロホルムに
とかシタ10V/V−のメタノールで溶出した。こうし
て、養−(1−ヒドロキシ−2−(2−(2−チェニル
カルミキサミド)エチルアミノコエチル)カテコールジ
ピ・ζロイルエステル(A)(0,60?)がその油状
遊離塩基として得られた。これを、エタノール数滴を含
有する最小量のエーテルにとかした。得られた溶液をわ
ずかに過剰量のエーテル性臭化水素で処理し、混合物を
蒸発させた。残渣をエーテルf洗浄し、次いで高真空下
に乾燥すると、(A)の臭化水素酸塩(0゜53f)が
泡として得られた; NMR: 7.64〜7.81(2H,錯綜、チオフェ
ンH);7.02〜7.26(4H,錯綜、!′b+チ
オフェンH) ; 5.0(IH1錯綜、cH−oH)
; 2.91〜3.70 (6H、錯綜。
3 x CH2NH)p 1.20 (18H、−重線
* (CHs )sC) :微量分析、実測値:C,5
1,4チ; H、6,0チ; N 、 4.6チ。
* (CHs )sC) :微量分析、実測値:C,5
1,4チ; H、6,0チ; N 、 4.6チ。
(F23H34NLO@8 a HBr * Q、5
HIOの計算値:’C、51,’7% ;H、6,2%
;N 、 4.81原料のカルミキサミドは、次のよ
うにして製造した: エチルチオフエン−2−カルIキシレート(12,0f
P)及びエチレンジアミン(15,1lj)の混合物を
、95〜100℃で48時間加熱した。過剰量のエチレ
ンジアミンを減圧下に除去し、残渣を水(150m)に
とかした。不溶性物質〔ビス(カルぜキサミド)誘導体
〕を濾過して除去した。濾液の濾過によって残渣が得ら
れ、これをトルエン(50m)にとかした。混合物を蒸
発させると、N−(2−アミノエチル)−チオフェン−
2−カルミキサミドが、TLC(Rp O,にJ O;
5iot :溶出液としてクロロホルムにとかしたl
OV/V%のメタノール)によって著しく純粋の油と
して得られ、これを精製しないで使用した。
HIOの計算値:’C、51,’7% ;H、6,2%
;N 、 4.81原料のカルミキサミドは、次のよ
うにして製造した: エチルチオフエン−2−カルIキシレート(12,0f
P)及びエチレンジアミン(15,1lj)の混合物を
、95〜100℃で48時間加熱した。過剰量のエチレ
ンジアミンを減圧下に除去し、残渣を水(150m)に
とかした。不溶性物質〔ビス(カルぜキサミド)誘導体
〕を濾過して除去した。濾液の濾過によって残渣が得ら
れ、これをトルエン(50m)にとかした。混合物を蒸
発させると、N−(2−アミノエチル)−チオフェン−
2−カルミキサミドが、TLC(Rp O,にJ O;
5iot :溶出液としてクロロホルムにとかしたl
OV/V%のメタノール)によって著しく純粋の油と
して得られ、これを精製しないで使用した。
例2〜例4
例1と同じ方法を用いたが、式〔■〕の適轟なアミンか
ら出発し、式〔■〕の相応するケトンのその臭化水素酸
塩としての中間体を形成して、式(I ] (R’=R
”= t−ブチル; R”= ’R’=H; A=直接
結合)の次の化合物が、収率20〜25チ1得られる: 22−チェニルメチルf(Rr塩 泡 7.1〜
7.3 (2H。
ら出発し、式〔■〕の相応するケトンのその臭化水素酸
塩としての中間体を形成して、式(I ] (R’=R
”= t−ブチル; R”= ’R’=H; A=直接
結合)の次の化合物が、収率20〜25チ1得られる: 22−チェニルメチルf(Rr塩 泡 7.1〜
7.3 (2H。
(+2.5 )(! O) 錯綜);6.80
(l H、a); 3.6o (2H、s 。
(l H、a); 3.6o (2H、s 。
CB、チオフェン)
32−ベンゾ〔b]チェニル 遊離塩基 70〜777
.2〜8.3(5H。
.2〜8.3(5H。
(−1()、50HCI、 ) 錯綜)44−ピ
リジル HBr塩 11ト122 8.
80(2H,da); 7.99(2H,aa) 註に次のNMRは各々の化合物に共通fあるニア、0〜
7.4(3H,錯綜、芳香族 H);4.7〜5.0(
LH,錯綜、coot() ; 2.6〜3.8 (6
H1錯綜、3 X CH2NH) # ’1.20 (
18H、s# (CI(、)、・C〕 原料の式〔■〕のアミンは、例1の同じアミンに対する
のと同じ方法を用いたが、式=Q。
リジル HBr塩 11ト122 8.
80(2H,da); 7.99(2H,aa) 註に次のNMRは各々の化合物に共通fあるニア、0〜
7.4(3H,錯綜、芳香族 H);4.7〜5.0(
LH,錯綜、coot() ; 2.6〜3.8 (6
H1錯綜、3 X CH2NH) # ’1.20 (
18H、s# (CI(、)、・C〕 原料の式〔■〕のアミンは、例1の同じアミンに対する
のと同じ方法を用いたが、式=Q。
C○ta [Rはメチル又祉エチルを表わす]の適当な
エステルから出発して得られた。こうして式(m)のア
ミンはその油状遊離塩基として得られ、これは薄層クロ
マトグラフィー(TLC)(Sin、:クロロホルムに
とがした10〜20V/Vチのメタノール)マ著しく純
粋であり、外に精製しないで使用した。
エステルから出発して得られた。こうして式(m)のア
ミンはその油状遊離塩基として得られ、これは薄層クロ
マトグラフィー(TLC)(Sin、:クロロホルムに
とがした10〜20V/Vチのメタノール)マ著しく純
粋であり、外に精製しないで使用した。
例5
牛−(2−[N−ベンジル−2−(3−ピリ・ジルカル
ぜキシアミド)エチルアミン〕アセチルカテコールジビ
ノ々ロイルエステル(2,28F)をエタノール(30
wJ)にとがした溶液を、水素の雰囲気中1カーゼンに
担持させたl0WZWチのパラジウム(0,759)の
存在で80℃で90分間攪拌した。溶液を冷却し、濾過
し濾液を蒸発させた。得られた褐色のゴムを、キーセル
ゲル(Kleselgel) 60 (50S’ )の
カラムf溶出液としてメタノール2〜IOV/V%を含
有するクロロホルムを用いてクロマトグラフィーで精製
すると、養−(1−ヒドロキシ−2−[2−(3−ピリ
ジルカルゼキサミド)エチルアミノコエチル)カテコー
ルジピ・々ロイル阜チル(B)(1,18fP)がtム
として得られた。
ぜキシアミド)エチルアミン〕アセチルカテコールジビ
ノ々ロイルエステル(2,28F)をエタノール(30
wJ)にとがした溶液を、水素の雰囲気中1カーゼンに
担持させたl0WZWチのパラジウム(0,759)の
存在で80℃で90分間攪拌した。溶液を冷却し、濾過
し濾液を蒸発させた。得られた褐色のゴムを、キーセル
ゲル(Kleselgel) 60 (50S’ )の
カラムf溶出液としてメタノール2〜IOV/V%を含
有するクロロホルムを用いてクロマトグラフィーで精製
すると、養−(1−ヒドロキシ−2−[2−(3−ピリ
ジルカルゼキサミド)エチルアミノコエチル)カテコー
ルジピ・々ロイル阜チル(B)(1,18fP)がtム
として得られた。
これを、エタノール数滴を含有する最小量のエーテルに
とかした。得られた溶液を、わずかに過剰量のエーテル
性臭化水素マ処理し、蒸発させた。
とかした。得られた溶液を、わずかに過剰量のエーテル
性臭化水素マ処理し、蒸発させた。
残渣をエーテル1摩擦すると、その工具化水素酸塩とし
ての(B)(1,151)が得られた。
ての(B)(1,151)が得られた。
融点135〜156℃、(半水和物) 、 NMR:、
9.40(IH、s 、ピリジン−2H(;90(LH
,−d、ピリジン−6H);8.90(LHod、ピリ
ジン−4H)、; 8.05 (L H、dd。
9.40(IH、s 、ピリジン−2H(;90(LH
,−d、ピリジン−6H);8.90(LHod、ピリ
ジン−4H)、; 8.05 (L H、dd。
ピリジン−5H);7.12〜7.45(38,@綜、
フェニルーH) ; 5.05 (LH、d、cHOH
);3.00〜3.85(6H,錯綜# 3 X CH
,NH) ; 1.25(18H、a 、(CHm)s
c];微量分析、実測値:C,47,3チt H,5,
5チ;N。
フェニルーH) ; 5.05 (LH、d、cHOH
);3.00〜3.85(6H,錯綜# 3 X CH
,NH) ; 1.25(18H、a 、(CHm)s
c];微量分析、実測値:C,47,3チt H,5,
5チ;N。
6、4 %−CnHssNm Os・2HBr ・0.
5HtOの計算値: C、47,596; H、5,8
チ;N、6.4%。
5HtOの計算値: C、47,596; H、5,8
チ;N、6.4%。
原料のアセトフェノン霞導体は、次のようにして製造し
た: ニコチン酸エチル(21,9F)及びエチレンジアミン
(3(1/)の混合物を、アルゴンの雰囲気下に100
℃に16時間加熱した。過剰量のエチレンジアミンを真
空中で蒸溜して除去し残渣を水(10C17)にとかし
た。不溶物質〔ビス(カルdキサミ)′)誘導体〕を濾
過して除去し九。濾液の蒸発、トルエン(50114)
の添加、続いて再蒸発によって、粗製のN−(2−7ミ
ノエチル)ピラジン−3−カルミキサミド(26,5P
)が、TLC(810,: 1096のueoH/CH
α8)−1%著しく純粋のその油状遊離塩基として得ら
れ、これを精製しないf使用した。
た: ニコチン酸エチル(21,9F)及びエチレンジアミン
(3(1/)の混合物を、アルゴンの雰囲気下に100
℃に16時間加熱した。過剰量のエチレンジアミンを真
空中で蒸溜して除去し残渣を水(10C17)にとかし
た。不溶物質〔ビス(カルdキサミ)′)誘導体〕を濾
過して除去し九。濾液の蒸発、トルエン(50114)
の添加、続いて再蒸発によって、粗製のN−(2−7ミ
ノエチル)ピラジン−3−カルミキサミド(26,5P
)が、TLC(810,: 1096のueoH/CH
α8)−1%著しく純粋のその油状遊離塩基として得ら
れ、これを精製しないf使用した。
N−(2−アミノエチル)ピリジン−3−カルミキサミ
ド(26,5))及びベンズアルデヒド(16,351
17)をエタノール(220m)にとかした溶液を、4
8時間維持した。
ド(26,5))及びベンズアルデヒド(16,351
17)をエタノール(220m)にとかした溶液を、4
8時間維持した。
少量の固体を濾過して除去した。硼水素化ナトリウム(
6,1P)を濾液に加え、これを1時間攪拌した。氷酢
酸を、留意して溶液が中性になるまf加えた。溶液を水
(100117)で希釈し、2M−水酸化化トリウムマ
塩基性にした。
6,1P)を濾液に加え、これを1時間攪拌した。氷酢
酸を、留意して溶液が中性になるまf加えた。溶液を水
(100117)で希釈し、2M−水酸化化トリウムマ
塩基性にした。
混合物を酢酸エチル(3X20011/)”l’油抽出
抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥(、’ NavSO<
) L、蒸発させた。残渣を70リシル(Flori
Rll)(200?)のカラムfクロマトグラフィーに
よって精製し、酢酸エチルで溶出すると、N−〔2−(
4ンジルアミン)エチルコピリジン−3−カル2キサミ
ド(29,5P)が淡褐色の油として得られた。
抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥(、’ NavSO<
) L、蒸発させた。残渣を70リシル(Flori
Rll)(200?)のカラムfクロマトグラフィーに
よって精製し、酢酸エチルで溶出すると、N−〔2−(
4ンジルアミン)エチルコピリジン−3−カル2キサミ
ド(29,5P)が淡褐色の油として得られた。
2−ブロム−3’、 4’−ジ(ピ/々ロイルオキシ)
アセトフェノン(3,99))及びN−[2−(ベンジ
ルアミノ)エチルコピリジン−3−カル?キサミド(5
,105’)を乾燥ジオキサン(3o1)にとかした溶
液を、5時間攪拌した。
アセトフェノン(3,99))及びN−[2−(ベンジ
ルアミノ)エチルコピリジン−3−カル?キサミド(5
,105’)を乾燥ジオキサン(3o1)にとかした溶
液を、5時間攪拌した。
反応混合物をエーテル(150d)r希釈し、微細な沈
殿物を濾過によって分・“離した。濾液を水〒、次い〒
塩水で洗浄し、乾燥(Na1S’04)シ、蒸発させる
と、4−(2−(2−(N−ベンジル−2−〔3−ピリ
ジルカルぽキサミド〕)エチルアミノコアセチル)カテ
コールジビー々ロイルエステル(C)が褐色の油として
得られ、これを精製しないで使用した。
殿物を濾過によって分・“離した。濾液を水〒、次い〒
塩水で洗浄し、乾燥(Na1S’04)シ、蒸発させる
と、4−(2−(2−(N−ベンジル−2−〔3−ピリ
ジルカルぽキサミド〕)エチルアミノコアセチル)カテ
コールジビー々ロイルエステル(C)が褐色の油として
得られ、これを精製しないで使用した。
(c ) (、,5,7y−)を2−プロパツール(5
0m)にとかした溶液を、−10℃で硼水素化ナトリウ
ム(0,57s1’)を添加する間攪拌した。
0m)にとかした溶液を、−10℃で硼水素化ナトリウ
ム(0,57s1’)を添加する間攪拌した。
次い!メタノール(15m)を加え、続いて更に硼水素
化ナトリウム(0,57?)を加工九。
化ナトリウム(0,57?)を加工九。
反応混合物を一り0℃↑30分間攪拌し、水(1001
1)で希釈した。水層をエーテル(2XIQQd)で抽
出した。合したエーテル層及び抽出物を水11次い1塩
水を洗浄し、乾燥(Nap804)L、蒸発させた。得
られた油をキーセルゲル(Kieselgel) 60
(407)のカラムフのクロマトグラフィーによって
精製し、4Gl:IV/Vのクロロホルム/メタノール
で溶出すると、4−(1−ヒドロキシ−2−〔N−ベン
ジル−2−(3−ピリジルカルはキサミド)エチルアミ
ノコエチル)カテコールジビ・々ロイルエステル(22
851’)が、TLC(810,: p o o yt
cルAにとかしたIOV/V%のメタノール)により著
しく純粋な黄金色のザムとして得られ、これを精製しな
い〒使用した。
1)で希釈した。水層をエーテル(2XIQQd)で抽
出した。合したエーテル層及び抽出物を水11次い1塩
水を洗浄し、乾燥(Nap804)L、蒸発させた。得
られた油をキーセルゲル(Kieselgel) 60
(407)のカラムフのクロマトグラフィーによって
精製し、4Gl:IV/Vのクロロホルム/メタノール
で溶出すると、4−(1−ヒドロキシ−2−〔N−ベン
ジル−2−(3−ピリジルカルはキサミド)エチルアミ
ノコエチル)カテコールジビ・々ロイルエステル(22
851’)が、TLC(810,: p o o yt
cルAにとかしたIOV/V%のメタノール)により著
しく純粋な黄金色のザムとして得られ、これを精製しな
い〒使用した。
例6
例6の方法を、式[)l(U=ヒPロキシメチレン、Q
=2−ピリジルメチル)の同じN−ベンジル誘誘導体重
出発てくり返した。こうして、キー(l−ヒドロキシ−
2−(2−(2−ピリジルアセトアミド)エチルアミノ
コエチル)カテコールジピ/々ロイルエステルが、泡と
して単離し5たその臭化水素酸塩として収率22%で得
られた; N′MR:s、ao(lH,d )、8.30(LH。
=2−ピリジルメチル)の同じN−ベンジル誘誘導体重
出発てくり返した。こうして、キー(l−ヒドロキシ−
2−(2−(2−ピリジルアセトアミド)エチルアミノ
コエチル)カテコールジピ/々ロイルエステルが、泡と
して単離し5たその臭化水素酸塩として収率22%で得
られた; N′MR:s、ao(lH,d )、8.30(LH。
t)、7.80(lH,d)、7.0〜7.4(4H9
錯綜、芳香族H+ピリジンH)、4.7〜5.0(IH
9錯綜、 CHOH)、 3.5(2H、S 、CHt
ピリジン)、26〜4.0(6H,錯綜、3 ×CH,
Nl() 、 1.2 [18H、s 、 (cHg)
sc〕。
錯綜、芳香族H+ピリジンH)、4.7〜5.0(IH
9錯綜、 CHOH)、 3.5(2H、S 、CHt
ピリジン)、26〜4.0(6H,錯綜、3 ×CH,
Nl() 、 1.2 [18H、s 、 (cHg)
sc〕。
式(Xlの原料社例5と同じ方法マあるが、2−ピリジ
ル酢酸エチルエステルから出発して得られた。式[Xl
の原料はこうしてその油状遊離塩基として得られた、こ
れはTLC(Elfin、:クロロホルムにとかしたI
OV/V−のメタノール)によシ著しく純粋マあり、精
製しないで使用した。
ル酢酸エチルエステルから出発して得られた。式[Xl
の原料はこうしてその油状遊離塩基として得られた、こ
れはTLC(Elfin、:クロロホルムにとかしたI
OV/V−のメタノール)によシ著しく純粋マあり、精
製しないで使用した。
例7
3’、 4’−シー (ヒノ々ロイルオキシ)フェニル
グリオキサル(3,67?)、N−(2−アミノ−2−
メチルプロピル)フラン−2−カルゼキサミ)′(2,
0?)及び氷酢酸(a、01lJ)の溶液を30分間攪
拌したベシアン硼水素化ナトリウム(1,39SL)を
加え、攪拌を一夜続は九。反応混合物を水(10117
)’希釈した。水層を酢酸エチル(3X1001Lt)
で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続してIOV/
V%の酢酸水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾!I (N
a2SO2)し、蒸発させた。褐色の油をキーセルグル
(Ki−eselgel ) 60 (7011)のカ
ラムで溶出液としてクロロホルムにとかしたIOV/V
sのメタノールを用いてクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、4−(1−ヒドロキシ−コールジピ
バロイルエステル(0,70?)>1白色の泡として得
られた; NMR: 7.70 (I H、巾広いs 、 −NH
CO) p6.90〜7.65(5H,錯綜、フェニル
−H十フラン−3−5Hz) ; 6.45 (I H
、巾広いfl、7ランー4H) ;4.80(lH,a
、CHOH) ; 3.2〜3.6 (2H、錯綜、
C’H,NHCO) ; 2゜70−3.30(2H
,錯綜、 CHtNH) ; 1.25[24H、(C
H,)、C−及び(CHs )2C) ; 微量分析、
実測値:C,57,7%;H,6,6%;N。
グリオキサル(3,67?)、N−(2−アミノ−2−
メチルプロピル)フラン−2−カルゼキサミ)′(2,
0?)及び氷酢酸(a、01lJ)の溶液を30分間攪
拌したベシアン硼水素化ナトリウム(1,39SL)を
加え、攪拌を一夜続は九。反応混合物を水(10117
)’希釈した。水層を酢酸エチル(3X1001Lt)
で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続してIOV/
V%の酢酸水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾!I (N
a2SO2)し、蒸発させた。褐色の油をキーセルグル
(Ki−eselgel ) 60 (7011)のカ
ラムで溶出液としてクロロホルムにとかしたIOV/V
sのメタノールを用いてクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、4−(1−ヒドロキシ−コールジピ
バロイルエステル(0,70?)>1白色の泡として得
られた; NMR: 7.70 (I H、巾広いs 、 −NH
CO) p6.90〜7.65(5H,錯綜、フェニル
−H十フラン−3−5Hz) ; 6.45 (I H
、巾広いfl、7ランー4H) ;4.80(lH,a
、CHOH) ; 3.2〜3.6 (2H、錯綜、
C’H,NHCO) ; 2゜70−3.30(2H
,錯綜、 CHtNH) ; 1.25[24H、(C
H,)、C−及び(CHs )2C) ; 微量分析、
実測値:C,57,7%;H,6,6%;N。
4.8チ: CnHg?%Oy 0.5 CHα、の
計算値:C15’r、7% ; H、6,8% ; N
、 4.9%。
計算値:C15’r、7% ; H、6,8% ; N
、 4.9%。
原料は、次のようにして製造した:
2−70イルクロリド(12,0?)を乾燥エーテル(
1,50wj)にとかした溶液を、1,2−ジアミノ−
2−メチルプロパン(9,63IIj)を乾燥エーテル
(58m+7)にとかした溶液を3゜分間に滴加する間
攪拌した。反応混合物を更に30分間攪拌した。固体沈
殿物を濾過して集め、水マ洗浄した。残留固体を熱湯(
250117)K懸濁させ、粉末状炭酸す) IJウム
!塩基性にしてpH1oにした。冷却混合物をクロロホ
ルム(3X100m)で抽出した。合した抽出物を乾燥
(Na25O4) L、蒸発させると、N−(2−アミ
ノ−2−メチルプロピル)フラン−2−カルゼキサミド
(10,68fP)が油として得られ、これを精製しな
い〒使用した。
1,50wj)にとかした溶液を、1,2−ジアミノ−
2−メチルプロパン(9,63IIj)を乾燥エーテル
(58m+7)にとかした溶液を3゜分間に滴加する間
攪拌した。反応混合物を更に30分間攪拌した。固体沈
殿物を濾過して集め、水マ洗浄した。残留固体を熱湯(
250117)K懸濁させ、粉末状炭酸す) IJウム
!塩基性にしてpH1oにした。冷却混合物をクロロホ
ルム(3X100m)で抽出した。合した抽出物を乾燥
(Na25O4) L、蒸発させると、N−(2−アミ
ノ−2−メチルプロピル)フラン−2−カルゼキサミド
(10,68fP)が油として得られ、これを精製しな
い〒使用した。
例8〜例10
例7と同じ方法を用いるが、式〔■〕の適当なアミン化
合物から出発して、次の式〔■〕(R’= R’= t
、−エチル: R3=R’−メチル、八−直接結合)の
エステルが収率15〜25チ1得られる。必要な場合、
遊離塩基のエステルをエタノール数滴を含、有する最小
量のエーテルにとかし、溶液をエーテル性臭化水素で丁
度に酸性にした。混合物の蒸発によって、式CI)のエ
ステルが臭化水素酸塩として得られた: 82−ベンゾ(b’lフリル HBr塩 172〜7
.2〜7.90(5H。
合物から出発して、次の式〔■〕(R’= R’= t
、−エチル: R3=R’−メチル、八−直接結合)の
エステルが収率15〜25チ1得られる。必要な場合、
遊離塩基のエステルをエタノール数滴を含、有する最小
量のエーテルにとかし、溶液をエーテル性臭化水素で丁
度に酸性にした。混合物の蒸発によって、式CI)のエ
ステルが臭化水素酸塩として得られた: 82−ベンゾ(b’lフリル HBr塩 172〜7
.2〜7.90(5H。
(+1.58.O) 174 @綜、ベンゾフラン
−H); 92−ベンゾ〔b〕チェニル HBr塩 泡
7.10〜8.20(→H,o> (5H
,錯綜、ベンゾチオフェン−H) 10 3−ピリジル 遊離塩基 泡 9.
15(LH、s ) :(+0.5C)(C13)
8.85(2H,d);8.10(IH,da
) 注1 二更に次のNMRが各々の化合物のスペクトルに
共通″1%あったニ ア、7〜7,4(3H,錯綜、フェニル−H) ; 4
゜8〜5.1(LH,錯綜、 CHOH) p 2.8
〜3.9 (41」、錯綜) 、 2 X CHtNH
) # L 20〜L 25 (24H、S 、 (C
HI)3C+ (CH8)tc)。
−H); 92−ベンゾ〔b〕チェニル HBr塩 泡
7.10〜8.20(→H,o> (5H
,錯綜、ベンゾチオフェン−H) 10 3−ピリジル 遊離塩基 泡 9.
15(LH、s ) :(+0.5C)(C13)
8.85(2H,d);8.10(IH,da
) 注1 二更に次のNMRが各々の化合物のスペクトルに
共通″1%あったニ ア、7〜7,4(3H,錯綜、フェニル−H) ; 4
゜8〜5.1(LH,錯綜、 CHOH) p 2.8
〜3.9 (41」、錯綜) 、 2 X CHtNH
) # L 20〜L 25 (24H、S 、 (C
HI)3C+ (CH8)tc)。
式(m)の原料は例1と同じ方法で、即ち式: q −
co、R(Rはメチル又はエチルを表わす)の適当なエ
ステルを、等モル量の1.2−ジアミノ−2−メチルプ
ロ/ぐンと反応させて得られる。このものは油として得
られ、これはTLC(StO,:クロロホルムにとかし
た10〜12v/V%のメタノール)により著しく純粋
〒あり、精製しないで使用した。
co、R(Rはメチル又はエチルを表わす)の適当なエ
ステルを、等モル量の1.2−ジアミノ−2−メチルプ
ロ/ぐンと反応させて得られる。このものは油として得
られ、これはTLC(StO,:クロロホルムにとかし
た10〜12v/V%のメタノール)により著しく純粋
〒あり、精製しないで使用した。
例11
粉末状2−ブロム−3’、4’−ジ(ピノマロイルオキ
シ)アセトフェノン(3,37y)を、−回にN−(2
−アミノ−2−メチルゾロピル)ぎり・ジン−2−アセ
トアミド(3,501F)を乾燥ジオキサン(3511
j)にとかした攪拌溶液に加えた。得られた混合物を1
5分間攪拌し、けいそう土によって濾過して、油状沈殿
物を除去した。濾液〔キー(2−(2−メチル−2−(
ピリジルアセトアミド)プロ2ルアミノ〕アセチル)カ
テコールジピ/々ロイルエステルヲ含有〕を、直ちに硼
水素化ナトリウム(0,644)をを含有する氷マ冷し
たエタノール(30m)に加えた。濾過からの残渣をエ
ーテル(15m/)で洗浄し、洗液をエタノール/硼水
素化物反応混合物に加えた。この混合物を0℃″t%4
5分間攪拌し、飽和塩水(50m1/)″r!希釈し、
エーテル(2X100d)’t%抽出した。抽出物を塩
水で洗浄し、乾燥< Nay sO,) L、蒸発させ
ると、褐色の油が得られ、これをキーセルゲル(Kie
se−T、gel)60(30?)のカラムマクロマド
グラフィーを行ない、最初クロロホルムで、次いでクロ
ロホルムにとかしたlQV/V%のメタノールで溶出し
た。こうして、養−(1−ヒドロキシ−2−(1,1−
ジメチル−2−(2−ピリジルアセトアミド)エチルア
ミノコエチル)カデコールシヒハロイルエステル(0,
57P)が泡として得られた。これをその相応する臭化
水素酸塩に変換しくエーテル性臭化水素及び例1の方法
を用いる)、これを黄色の固体(0,28P)(融点1
20〜125℃)として単離した;NMR: 7.10
〜8.80 (7H、f1m綜、 芳香族+ピリ・ジン
H)、4.80(LH,d、cHot()、3.0〜4
.5(814,錯綜、 2 X C”H,N)(+CH
。
シ)アセトフェノン(3,37y)を、−回にN−(2
−アミノ−2−メチルゾロピル)ぎり・ジン−2−アセ
トアミド(3,501F)を乾燥ジオキサン(3511
j)にとかした攪拌溶液に加えた。得られた混合物を1
5分間攪拌し、けいそう土によって濾過して、油状沈殿
物を除去した。濾液〔キー(2−(2−メチル−2−(
ピリジルアセトアミド)プロ2ルアミノ〕アセチル)カ
テコールジピ/々ロイルエステルヲ含有〕を、直ちに硼
水素化ナトリウム(0,644)をを含有する氷マ冷し
たエタノール(30m)に加えた。濾過からの残渣をエ
ーテル(15m/)で洗浄し、洗液をエタノール/硼水
素化物反応混合物に加えた。この混合物を0℃″t%4
5分間攪拌し、飽和塩水(50m1/)″r!希釈し、
エーテル(2X100d)’t%抽出した。抽出物を塩
水で洗浄し、乾燥< Nay sO,) L、蒸発させ
ると、褐色の油が得られ、これをキーセルゲル(Kie
se−T、gel)60(30?)のカラムマクロマド
グラフィーを行ない、最初クロロホルムで、次いでクロ
ロホルムにとかしたlQV/V%のメタノールで溶出し
た。こうして、養−(1−ヒドロキシ−2−(1,1−
ジメチル−2−(2−ピリジルアセトアミド)エチルア
ミノコエチル)カデコールシヒハロイルエステル(0,
57P)が泡として得られた。これをその相応する臭化
水素酸塩に変換しくエーテル性臭化水素及び例1の方法
を用いる)、これを黄色の固体(0,28P)(融点1
20〜125℃)として単離した;NMR: 7.10
〜8.80 (7H、f1m綜、 芳香族+ピリ・ジン
H)、4.80(LH,d、cHot()、3.0〜4
.5(814,錯綜、 2 X C”H,N)(+CH
。
ピりモノ十り月十NH) 、 1.25124 H、C
CH,)f−及び(cH,)Ic ]。
CH,)f−及び(cH,)Ic ]。
原料のアミン、N−(2−アミノ−2−メチルプロピル
)ピリジン−2−アセトアミドは、例1のアミンに対す
るのと同じ方法を用いたが、2−ピリジル酢酸エチル及
び1.2−ジアミノ−2−メチルゾロ・々ンから出発し
て得られた。
)ピリジン−2−アセトアミドは、例1のアミンに対す
るのと同じ方法を用いたが、2−ピリジル酢酸エチル及
び1.2−ジアミノ−2−メチルゾロ・々ンから出発し
て得られた。
辷れはその油状遊離塩基として得られ、これはTLC(
8102: p o o ホk ムにとかしたIOV/
Vチのメタノール)により著しく純粋であり、精製しな
いで使用した。
8102: p o o ホk ムにとかしたIOV/
Vチのメタノール)により著しく純粋であり、精製しな
いで使用した。
例12
養−・々シリルオキシ−3−(Aレリルオキシメチル)
フェニルグリオキサル(1,67?)、N−(2−アミ
r−2−メチルプロピル)ベンゾ〔b〕フラン−2−カ
ルゼキサミド(1,IP)及び氷酢酸(29m)をアセ
トニトリル(15IIj)にとかした溶液を30分間攪
拌した。シアノ硼水素化ナトリウム(0,6P)を加え
、攪拌を一夜続けた。反応混合物を水(1001117
)1希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×10C
)+#)で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続的に
IOV/V%の酢酸水溶液、水及び塩水〒洗浄し、乾燥
(”gsOa ) L、、蒸発させた。
フェニルグリオキサル(1,67?)、N−(2−アミ
r−2−メチルプロピル)ベンゾ〔b〕フラン−2−カ
ルゼキサミド(1,IP)及び氷酢酸(29m)をアセ
トニトリル(15IIj)にとかした溶液を30分間攪
拌した。シアノ硼水素化ナトリウム(0,6P)を加え
、攪拌を一夜続けた。反応混合物を水(1001117
)1希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3×10C
)+#)で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続的に
IOV/V%の酢酸水溶液、水及び塩水〒洗浄し、乾燥
(”gsOa ) L、、蒸発させた。
?lられた油状残渣(2,65S’)を、キーセルゲ#
(Kieselgel) 6 Q (80f ) ′
1%溶出液としてクロロホルムにとかし徐々に増大する
濃”度のメタノール(1〜5v、’v%)を用いてクロ
マトグラフィーによって精製した。こうして、キー(2
−[1,1−ジメチル−2−(2−ベンゾ〔b〕フラニ
ルカルゼキサミド)エチルアミノLl−ル)カテコール
シ・々レリルエステルが、その油状遊離塩基として得ら
れた。この物質を相応する臭化水素w1塩に変換しくエ
ーテル性臭化水素及び例1の方法を用い)、これを泡(
0゜8?)として単離した; NMR:5.9〜8.2(4H,巾広い錯綜、NHCO
、()II+ NHt) 、’ 7.9〜7.0(88
,錯綜、芳香族H) 、 5.05+4.95 (
3H、s+d 、 CF(、O・co+cHo、s
) 、 3.6〜3. O(錯綜、CH,N)、2.
59(2H,t、(’0CI(、)、2.30(2H,
t。
(Kieselgel) 6 Q (80f ) ′
1%溶出液としてクロロホルムにとかし徐々に増大する
濃”度のメタノール(1〜5v、’v%)を用いてクロ
マトグラフィーによって精製した。こうして、キー(2
−[1,1−ジメチル−2−(2−ベンゾ〔b〕フラニ
ルカルゼキサミド)エチルアミノLl−ル)カテコール
シ・々レリルエステルが、その油状遊離塩基として得ら
れた。この物質を相応する臭化水素w1塩に変換しくエ
ーテル性臭化水素及び例1の方法を用い)、これを泡(
0゜8?)として単離した; NMR:5.9〜8.2(4H,巾広い錯綜、NHCO
、()II+ NHt) 、’ 7.9〜7.0(88
,錯綜、芳香族H) 、 5.05+4.95 (
3H、s+d 、 CF(、O・co+cHo、s
) 、 3.6〜3. O(錯綜、CH,N)、2.
59(2H,t、(’0CI(、)、2.30(2H,
t。
C0CH2) 、 1.8〜1.2[14H,錯綜、
CH,CH。
CH,CH。
+ (CHa)yC−N 〕及びO,Q2[6H、t
(J=6、6 Hz ) 、 CHIGH,]。
(J=6、6 Hz ) 、 CHIGH,]。
原料のグリオキサルは、次のようにして得られた:
臭素(2,32mj)をクロロホルム(40m)にとか
した溶液を、養−・々シリルオキシ−3−ノ々レリルオ
キシメチルアセトフエノン(15))及びt−ブチルア
セテ−)(6m+4)を、接触量の無水塩化アルミニウ
ムを含有するクロロホルム(1001117)にとかし
た攪拌溶液に滴加した。添加の終了後に、反応混合物を
10分間攪拌した。キーセルゲル(Kieselgal
) 60 (55i)を加え、混合物を真空中で蒸発さ
せた。残留固体を、ポリテン管中のキーセルゲル(Ki
sa−81g61 )60(100OP、予めLOW/
wlの水を加えて不活性にし、次いで酢酸エチルをトル
エンにとかした5v/v%の溶液10V/W%〒平衡に
した)の乾燥カラムの頂部に添加し7た。次いマカラム
を、トルエンにとかした5V/V%の酢酸エチルを含有
する溶液(1,51)′t%溶出して展開した。カラム
の適当な部分(薄層クロマトグラフィーによって監?j
りを切取り、酢酸エチル(2X500d)で抽出した。
した溶液を、養−・々シリルオキシ−3−ノ々レリルオ
キシメチルアセトフエノン(15))及びt−ブチルア
セテ−)(6m+4)を、接触量の無水塩化アルミニウ
ムを含有するクロロホルム(1001117)にとかし
た攪拌溶液に滴加した。添加の終了後に、反応混合物を
10分間攪拌した。キーセルゲル(Kieselgal
) 60 (55i)を加え、混合物を真空中で蒸発さ
せた。残留固体を、ポリテン管中のキーセルゲル(Ki
sa−81g61 )60(100OP、予めLOW/
wlの水を加えて不活性にし、次いで酢酸エチルをトル
エンにとかした5v/v%の溶液10V/W%〒平衡に
した)の乾燥カラムの頂部に添加し7た。次いマカラム
を、トルエンにとかした5V/V%の酢酸エチルを含有
する溶液(1,51)′t%溶出して展開した。カラム
の適当な部分(薄層クロマトグラフィーによって監?j
りを切取り、酢酸エチル(2X500d)で抽出した。
全抽出物を蒸発させると、2−ブロム−47−・々シリ
ルオキシ−3′−・々レリルオキシメチルアセトフエノ
ン(A)がシロップ(14,8F)として得られた; NMR: 8.1 (l)(、dJ=27H、芳s族H
) 、 8.02 (L H、aa、芳香族H)、7.
28[I H、d (J=8011z) 、芳香族H〕
、5.1(2H、S 、 CH,O) 4.4 (2H
、8、C0CI(、Br) 。
ルオキシ−3′−・々レリルオキシメチルアセトフエノ
ン(A)がシロップ(14,8F)として得られた; NMR: 8.1 (l)(、dJ=27H、芳s族H
) 、 8.02 (L H、aa、芳香族H)、7.
28[I H、d (J=8011z) 、芳香族H〕
、5.1(2H、S 、 CH,O) 4.4 (2H
、8、C0CI(、Br) 。
2.2〜2.8(4H,錯綜、 CH,Co・O)1.
9〜1゜0 (8)i 、錯綜、 CFt、cHtcH
3)O,Q 8 (6H、三重線、 CH3CH2CH
t ) 。
9〜1゜0 (8)i 、錯綜、 CFt、cHtcH
3)O,Q 8 (6H、三重線、 CH3CH2CH
t ) 。
(A)をジメチルスルホキシドにとかした溶液を3日間
攪拌した。
攪拌した。
反応混合物を水(20C1/)〒希釈し、酢酸エチル(
3X15011/)’t%抽出した。合した抽出物を連
続して水、?和の重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄
し、乾燥(M、gsO4) した。溶剤の蒸発によって
、4−/々レリルオキシー3−()々レリルオキシメチ
ル)フェニルグリオキサル(8,851’)が得られ、
これをアミンとの縮合に直接に使用した。
3X15011/)’t%抽出した。合した抽出物を連
続して水、?和の重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄
し、乾燥(M、gsO4) した。溶剤の蒸発によって
、4−/々レリルオキシー3−()々レリルオキシメチ
ル)フェニルグリオキサル(8,851’)が得られ、
これをアミンとの縮合に直接に使用した。
例13(すべて重量部)
〔本例は、本発明による2つの処方物の製造を示す〕
(1) 微細なキー(1−ヒドロキシ−2−〔1,1
−ジメチル−2−(2−フリルカルミキサミド)エチル
アミノコエチル)カテコールジピノ々ロイルエステルヒ
ドロブロミl’(0,5部)tプロピレングリコール(
3,0部)及びジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル(2,0部)Kとかした混合物を、ラノリン(4,0
部)及び融解ホワイトソフトパラフィン(90,5部)
の攪拌混合物に加えた。得られた混合物を迅速に攪拌し
ながら、活性成分0.5重量%を含有する人の局所的投
与用の均一な軟膏が得られるま〒室温に冷却した。
−ジメチル−2−(2−フリルカルミキサミド)エチル
アミノコエチル)カテコールジピノ々ロイルエステルヒ
ドロブロミl’(0,5部)tプロピレングリコール(
3,0部)及びジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル(2,0部)Kとかした混合物を、ラノリン(4,0
部)及び融解ホワイトソフトパラフィン(90,5部)
の攪拌混合物に加えた。得られた混合物を迅速に攪拌し
ながら、活性成分0.5重量%を含有する人の局所的投
与用の均一な軟膏が得られるま〒室温に冷却した。
(b)4−(1−ヒドロキシ−2−(1,1−ジメチル
−2−(2−ベンゾ〔b〕フリルカルぜキサミド)エチ
ルアミノコエチル)カテコールジピ・々ロイルエステル
ヒドロブロミ)’(1,0部)を、エタノール(20部
)及びジエチレンクリコールモノエチルエーテル(27
部)にとかした溶液を製造した。浄化した水(50部)
を迅速に攪拌した溶液に加え、続いてカルゼキシプロビ
ルメチレンゲル化剤〔1カル?ポール(CARBOPO
L ) ’940、グジソン・ケミカル(P F G
oodison Chemical )社製、クリーブ
ランド(C1eveland ) 、オフ1イオ(0h
iO)、米国在;zO部〕を加えた。攪拌を、人の局所
的投与に適当な微細なゲルが得られる1”e続けた。
−2−(2−ベンゾ〔b〕フリルカルぜキサミド)エチ
ルアミノコエチル)カテコールジピ・々ロイルエステル
ヒドロブロミ)’(1,0部)を、エタノール(20部
)及びジエチレンクリコールモノエチルエーテル(27
部)にとかした溶液を製造した。浄化した水(50部)
を迅速に攪拌した溶液に加え、続いてカルゼキシプロビ
ルメチレンゲル化剤〔1カル?ポール(CARBOPO
L ) ’940、グジソン・ケミカル(P F G
oodison Chemical )社製、クリーブ
ランド(C1eveland ) 、オフ1イオ(0h
iO)、米国在;zO部〕を加えた。攪拌を、人の局所
的投与に適当な微細なゲルが得られる1”e続けた。
活性成分を、臭化水素酸塩又は塩酸塩としての式(I)
の他のエステルに代えることil−’l’ !る0 成る場合、例えば比較的弱い酸の塩を使用する場合、塩
をその場で、遊離塩基形の式CI)のエステルを用い、
等分子量の適当な酸を処方混合物に加える処決によって
形成するのが好ましい。
の他のエステルに代えることil−’l’ !る0 成る場合、例えば比較的弱い酸の塩を使用する場合、塩
をその場で、遊離塩基形の式CI)のエステルを用い、
等分子量の適当な酸を処方混合物に加える処決によって
形成するのが好ましい。
例−14
〔註:本例は、式[I]の代表的エステルの局所的消炎
痙性及び特にねずみf巴豆油1生じた炎症試験のその消
炎痙性に関しくり返し局所的使用の効果を立証する〕 (a) 試験化合物の局所的消炎症性作用を、次のよ
うにして立証した: 巴豆油をアセトンにとかした4V/V%の溶液を調製し
た。この溶液の1部分(10μl)を、しろねずみ〔ア
ルダ−レイ・パーク・ストレイン(Alderlay
Park’ 5train)、特定の病菌を有しない〕
の右耳に使用した。これは、試験化合物をエタノールに
とかした溶液の1部分(10μりのねずみの同じ耳への
直接の使用に続いた。
痙性及び特にねずみf巴豆油1生じた炎症試験のその消
炎痙性に関しくり返し局所的使用の効果を立証する〕 (a) 試験化合物の局所的消炎症性作用を、次のよ
うにして立証した: 巴豆油をアセトンにとかした4V/V%の溶液を調製し
た。この溶液の1部分(10μl)を、しろねずみ〔ア
ルダ−レイ・パーク・ストレイン(Alderlay
Park’ 5train)、特定の病菌を有しない〕
の右耳に使用した。これは、試験化合物をエタノールに
とかした溶液の1部分(10μりのねずみの同じ耳への
直接の使用に続いた。
この方法を、ねずみ全10匹にくシ返した。
4時間後にねずみをいけにえにし、各々のねずみから両
耳を除去し、秤量した。各々のねずみの左耳に対する右
耳の重量の増加を測定し、全体としてのグループに対す
る平均値が得られた。次いtこれを、巴豆油とエタノー
ルとを与えたが、試験化合物を与えなかった10匹のね
ずみの対照グループの左耳に対する右耳の重量の増加と
比較した。巴豆油〒生じた炎症の抑制率(チ)を、試験
化合物に対して計算した。
耳を除去し、秤量した。各々のねずみの左耳に対する右
耳の重量の増加を測定し、全体としてのグループに対す
る平均値が得られた。次いtこれを、巴豆油とエタノー
ルとを与えたが、試験化合物を与えなかった10匹のね
ずみの対照グループの左耳に対する右耳の重量の増加と
比較した。巴豆油〒生じた炎症の抑制率(チ)を、試験
化合物に対して計算した。
この方法を、エタノールにとかした種々の濃度の試験化
合物を用いてくシ返し、1つの耳あたり50 % (I
C16)だけ炎症を抑制する試験化合物の量を測定した
。
合物を用いてくシ返し、1つの耳あたり50 % (I
C16)だけ炎症を抑制する試験化合物の量を測定した
。
(b) 試験化合物のその消炎痙性に関するくり返し
局所的使用の効果の指示が、次のようにして得られた: 前記方法(a)をくシ返したが、試験グループの各々の
動物は次のようにして、全4回の使用の試験化合物をそ
の試験化合物のIC!、よシも4倍大きい濃度1受けた
点を除いた: 第1の使用は、巴豆油の前に3日間受けた;第2の使用
は、巴豆油の前に2日間受けた;第3の使用は1.巴豆
油の前に1日間受けた;第4の使用は、巴豆油の直後に
受けた、対照グループに対する炎症の減少率(*)を、
巴豆油の直後に試験化合物の一回の使用を受けたのに過
ぎない動物グループの減少率と比較した。
局所的使用の効果の指示が、次のようにして得られた: 前記方法(a)をくシ返したが、試験グループの各々の
動物は次のようにして、全4回の使用の試験化合物をそ
の試験化合物のIC!、よシも4倍大きい濃度1受けた
点を除いた: 第1の使用は、巴豆油の前に3日間受けた;第2の使用
は、巴豆油の前に2日間受けた;第3の使用は1.巴豆
油の前に1日間受けた;第4の使用は、巴豆油の直後に
受けた、対照グループに対する炎症の減少率(*)を、
巴豆油の直後に試験化合物の一回の使用を受けたのに過
ぎない動物グループの減少率と比較した。
次の結果が得られた:
(1)本発明に包含される式[I]の3種の新規代表的
エステル; (ii) 構造上(1)と同じfあるが、本発明の範
囲外の式[I]の3mの新規エステル;(111)英国
特許第1591618号明細書に記載の式〔■〕の公知
カテコールジエステル。
エステル; (ii) 構造上(1)と同じfあるが、本発明の範
囲外の式[I]の3mの新規エステル;(111)英国
特許第1591618号明細書に記載の式〔■〕の公知
カテコールジエステル。
@R’−R鵞−t−ブーt−ブR3−R4−メチル;A
−・直接結合 +41 試験化合物を1回又は4回使用した後に巴豆
油f生じた炎症の減少率(チ) 前記結果によって、工CsOよりも約4倍大きい濃度−
+44回の局所的使用彼K、(11)及び< 111
>の化合物の消炎症性効果の著しい低下が立証される。
−・直接結合 +41 試験化合物を1回又は4回使用した後に巴豆
油f生じた炎症の減少率(チ) 前記結果によって、工CsOよりも約4倍大きい濃度−
+44回の局所的使用彼K、(11)及び< 111
>の化合物の消炎症性効果の著しい低下が立証される。
対照により、消炎症性効果の著しい減少は本発明に包含
されるエステル(i)〒は生じなかった。
されるエステル(i)〒は生じなかった。
第1頁の続き
ン
イギリス国チェシャー・マクレ
スフイールド・オールダリー・
パーク(番地なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: 〔式中R1及びR3は単独K(3〜5C’)アル中ルを
表わす; (i) Aは直接結合〒あり、R3及びR4は水素を
表わし、Qは2−チェニル、2−ベンゾ(b)チェニル
、2−チェニルメチル、3−1!′リジル、牛−ピリジ
ル又は2−ピリジルメチルを表わす; (ii) Aは直接結合であり、R1及びR4はメチ
ルを表わし、Qは2−フリル、3−ピリジk、2−ピリ
ジルメチル、2−ベンゾ〔b〕7リル又け2−堅ンゾ[
b)チェニルを表わす: 又は (iii) Aはメチレンを表わし、Rs及びR4は
メチルを表わし、Qは2−ベンゾ(b)フリル又は2−
ベンゾ(b)チェニルを表わす〕のジエステル又はその
製薬上認容性酸付加塩・Z 11及びR2は単独化イ
ンプロピル、n−プロピル、インブチル、t−ブチル、
n−ブチル又は2,2−ジメチルプロピルを表わす特許
請求の範囲第1項記載のジエステル。 3、R1及びR1は同じものを表わす特許請求の範囲第
1又は2゛項記載のジエステル。 4 R1及びR1は両方ともt−ブチルを表わし、人
は直接結合である特許請求の範囲第1項記載のジエステ
ル。 5、人は直接結合fあり、R3及びR4は両方ともメチ
ルを表わし、Qは2−フリル、2−ベンゾ〔b〕フリル
又は2−ベンゾ(b)チェニルを表わす特許請求の範囲
第1項記載のジエステル。 6.4−(1−ヒドロキシ−2−(1,1−ジメチル−
2−(2−フリルカルゼキサミ¥)エチルアミノコエチ
ル)カテコール ジビノ々ロイル エステル、4−(1
−ヒドロキシ−2−(1,1−ジメチル−2−(2−ベ
ンゾ(b)フリルカルゼキサミド)エチルアミノコカテ
コール ジビI々ロイル エステル、4−〔1−ヒドロ
キシ−2−(1、l−ジメ升ルー2−(2−ベンゾ〔b
〕チェニルカルMeサミト)エチルアミノコエチル)カ
テコール ジピノ々ロイル エステル かう選ンだ特許
請求の範囲[1項記載の式CI)のジエステル及びその
製薬上認容性酸付加塩。 7、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、了りピン酸
、酒石酸、フマル酸、クエン酸、酢酸、サリチル酸、安
息香酸、ナフトエ酸及びメタンスルホン酸との付加塩か
ら選んだ特許請求の範囲第1〜6項のいずれかに記載の
製薬上認容性酸付加塩。 8、式: 〔式中R1及びR3は単独に(3〜5C)アルキルを表
わす; (1)Aは直接結合フあり、R3及びR4は水1を表わ
り、QFi、2−チェニル、2−ベンゾ〔b〕チェニル
、2−チェニルメチル、3−ピリジル、牛−ピリジル又
は2−ピリジルメチルを表わす; (ii) Aは直接結合′t%あり、R1及びR4F
iエステル表わし、Qは2−フリル、3−ピIJ シル
、2−ピリクルメチル、2−ベンゾ(b)フリル又は2
−ベンゾ〔b〕チェニルを表わす;又は (m) Aはメチレンを表わし、R3及びR4はメチ
ルを表わし、Qは2−ベンゾ(b〕7リル又は2−ベン
ゾ(b)チェニルを表わす〕のエステル又はその製薬上
認容性酸付加塩を製造する方法におすて、式: のグリオキサル又はその水和物を、式:1 H,N、c、cH,、NH,CO,Q (
III )4 (式中R’、R1、p、m、 R’、 k及UQハfl
J記)ものを表わす〕のアミンと還元条件下に反応させ
、その後ラセミ化合物の遊離塩基形の式[1)のエステ
ルを光学活性酸と反応させて分割し、遊離塩基形の式C
I)のエステルを製薬上認容性陰イオンを放出する酸と
反応させて、前記エステルの製薬上認容性酸付加塩を形
成することを特徴とするエステル又はその製薬上認容性
酸付加塩の製造法0 9、式: 〔式中R1及びR1は単独に(3〜5C)アルキルを表
わす; (1)人は直接結合1あり、R3及びR4は水素を表わ
し、Qは2−チェニル、2−ベンゾ〔b〕チェニル、2
−チェニルメチル、3−ピリジル、養−ピリジル又は2
−ピリジルメチルを表わす; (ii) Aa直接結合ffiアリ、R”及ヒR’F
iメチルを表わし、Qは2−フリル、3−ピリジル、2
−ビlJ−,)ルメチル、2−ベンゾ〔b〕フリル又は
2−ベンゾ(b)チェニルを表わす; 又は (+i) Aはメチレンを表わし、R3及びR4はメ
チルを表わし、Qは2−ベンゾ(b)フリル又は2−ベ
ンゾ〔b〕チェニルを表わす〕のエステル又はその製薬
上認容性酸付加塩を製造する方法において、式: C式中R’、R3、R”、R’、A及ヒQは前記のもの
を表わす〕のケトンを還元し、その後ラセミ化合物の遊
離塩基形の式CI)のエステルを光学活性酸と反応させ
て分割し、遊離塩基形の式CI)のエステルを製薬上認
容性陰イオンを放出する酸と反応させて、前記エステル
の製薬上認容性酸付加塩を形成することを、特徴とする
エステル又はその製薬上認容性酸付加塩の製造法。 10、式: 〔式中R1及びR8は単独に(3〜5C)アルキルを表
わす: (i) Aは直接結合″I’あり、11及びR4は水
素を表わし、Qは2−チェニル、2−ベンゾ(b、 )
−y−エニル、2−チェニルメチル、3−ピリジル、キ
ーピリジル又は2−ピリジルメチルを表わす; (Ii) Aは直接結合〒あシ、R1及びR4はメチ
ルを表わし、Qは2−フリル、3−ピリジル、2−ピリ
ジルメチル、2−ベンゾ(b)71jA4a2−ベンゾ
〔b〕チェニルを表わす; 又は 0ii) Aはメチレンを表わし、R1及びR4はメ
チルを表わし、Qは2−(ンゾ(b)フリル又は2−ベ
ンゾ(b)チェニルを表わす〕のエステル又はその製薬
上認容性酸付加塩を製造する方法において、式: 〔式中R1、R2、R為、R’ 、A及びQは前記のも
のを表わし、Uはカルゼニル又虹ヒドロキシメチレンを
表わし、Wはベンジル又は置換されているベンジルを表
わす〕のベンジル誘導体を水素添加分解し、その後ラセ
ミ化合物の遊離塩基形の式CI)のエステルを光学活性
酸と反応させて分割し、遊離塩基形の式〔■〕のエステ
ルを製薬上認容性陰イオンを放出する酸と反応させて、
前記エステルの製薬上認容性酸付加塩を形成することを
特徴とするエステル又はその製薬上認容性酸付加塩の製
造法。 11、式: 〔式中R1及びR2は単独に(3〜5C)アルキルを表
わす; <1r Aは直接結合′1%あシ、R1及びR4は水
素を表わし、Qは2−チェニル、2−ベンゾCblラエ
ニル、2−チェニルメチル、3−ピリジル、養−ピリジ
ル又は2−ピリジルメチルを表わす; (u) Aは直接結合fあり、R1及びR4はメチル
を表わし、Qti2−フリル、3−ピリジル、2−ピリ
ジルメチル、2−ベンゾ〔b〕フリル又U2−ベンゾ(
b)チェニルを表わす; 又は 0ii) Aはメチレンを表わし、R3及びR4はメ
チルを表わし、Qは2−ベンゾ〔b〕フリル又は2−ベ
ンゾ〔b〕チェニルを表わす〕のりエステル又はその製
薬上認容性酸付加塩を製薬上認容性賦形剤と結合して局
所的投与に適当な形1含有することを特徴とする製薬組
成物。 12、活性成分は、養−(l−ヒPロキシー2−〔1,
1−ジメチル−2−(2−フリルカルダキサミド)エチ
ルアミノコエチル)カテコール ジピバロイル エステ
ル、養−(1−ヒドロキシ−2−(1,1−ジメチル−
2−(2−ベンゾ(1))7リルカルーキサミト)エチ
ルアミノコカテコール ジピバロイルエステル、4−(
1−ヒドロキシ−2−〔1,1−ジメチル−2−(2−
ベンゾ〔b〕チェニル カルゼキサミド)エチルアミン
〕エチル)カテコール ジピバロイル エステル″T%
ある特許請求の範囲g11項記載のll薬組酸物。
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