JPS58110567A - 新規４−（１−ヒドロキシル−２−〔（アシルアミノ）アルキルアミノ〕エチル）フエノ−ルのエステル、その製造法及びこれを含有する局所的消炎症性製薬組成物 - Google Patents
新規４−（１−ヒドロキシル−２−〔（アシルアミノ）アルキルアミノ〕エチル）フエノ−ルのエステル、その製造法及びこれを含有する局所的消炎症性製薬組成物Info
- Publication number
- JPS58110567A JPS58110567A JP57223132A JP22313282A JPS58110567A JP S58110567 A JPS58110567 A JP S58110567A JP 57223132 A JP57223132 A JP 57223132A JP 22313282 A JP22313282 A JP 22313282A JP S58110567 A JPS58110567 A JP S58110567A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- benzo
- ester
- chenyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、種々の４−（１−ヒドロキシ−２−〔（アシ
ルアミノ）アルキルアミノコエチル）フェノールの新規
エステルに関する。これは炎症性帯域に局所的に使用す
る場合消炎痙性、即ち局所的消炎症性を有する。
ルアミノ）アルキルアミノコエチル）フェノールの新規
エステルに関する。これは炎症性帯域に局所的に使用す
る場合消炎痙性、即ち局所的消炎症性を有する。
アシルが芳香族基を有する一定の４−（１−ヒドロキシ
−２−（（アシルアミノ）アルキルアミノコエチル）フ
ェノールのニステルハ、局所的消炎症性を有することは
公知でおる（英国％許第１５９１６１８号明細書）。か
かるエステルは、公知化合物４−（１−ヒドロキシ−２
−〔２−メチル−２−（フェノキシアセトアミド）プロ
ピルアミン〕エチル）カテコールジピノ々ロイルエステ
ルによって代表され、これ祉有効な消炎痙性を有する。
−２−（（アシルアミノ）アルキルアミノコエチル）フ
ェノールのニステルハ、局所的消炎症性を有することは
公知でおる（英国％許第１５９１６１８号明細書）。か
かるエステルは、公知化合物４−（１−ヒドロキシ−２
−〔２−メチル−２−（フェノキシアセトアミド）プロ
ピルアミン〕エチル）カテコールジピノ々ロイルエステ
ルによって代表され、これ祉有効な消炎痙性を有する。
あいにくこの化合物はカテ：＋ −＃誘導体の多くの公
知局所的消炎症性ジエステルと同様に、後述の標準実験
室試験で示されるように、ジエステルを数日間以上の間
隔″Ｉ！Ｉ２＠以上局所的に使用した後に、局所的消炎
症性の著しい減少を示す。それ故、がかるジエステルは
、一般に小さい非慢性炎症性皮膚状態を治療する場合に
、比較的低い使用割合ｆ治療上の使用を見出すのに過ぎ
ないことが期待されている。
知局所的消炎症性ジエステルと同様に、後述の標準実験
室試験で示されるように、ジエステルを数日間以上の間
隔″Ｉ！Ｉ２＠以上局所的に使用した後に、局所的消炎
症性の著しい減少を示す。それ故、がかるジエステルは
、一般に小さい非慢性炎症性皮膚状態を治療する場合に
、比較的低い使用割合ｆ治療上の使用を見出すのに過ぎ
ないことが期待されている。
ところｔ、構造上公知ジエステルと類似フあるが、アシ
ルが限定された範囲のへテロ芳香族基を有する比較的少
数の新規養−（１−ヒドロキシ−２−（（アシルアミノ
）アルキルアミノコエチル）フェノールエステルが判明
した。この新規エステルは、後記の標準実験室試験１数
日間以上の間隔をおいた比較的高濃度〒の数回の局所的
使用後に局所的消炎症性の著しい減少を示さない。
ルが限定された範囲のへテロ芳香族基を有する比較的少
数の新規養−（１−ヒドロキシ−２−（（アシルアミノ
）アルキルアミノコエチル）フェノールエステルが判明
した。この新規エステルは、後記の標準実験室試験１数
日間以上の間隔をおいた比較的高濃度〒の数回の局所的
使用後に局所的消炎症性の著しい減少を示さない。
本発明によって式〔Ｉ〕：
４
〔式中Ｒ１及びＲ２は単独に（３〜、５Ｃ）フルー？ル
を表わす； （１）Ａは直接結合ｆあり、Ｒ３及びＲ４は水素を表わ
し、Ｑは２−チェニル、２−ベンゾ〔ｂ〕チェニル、２
−チェニルメチル、３−ピリジル、４−ピリジル又祉２
−ピリジルメチルを表わす； （ｉｉ） Ａは直接結合ｆあυ、Ｒ３及びＲ４Ｊｄ、
メチルを表わし、Ｑは２−フリル、３−ピリジル、２−
ピリジルメチル ２− ペン／（ｂ）フリル又は２−ベ
ンゾ（ｂ）チェニルを表わす；又は（Ｉｌｌ） Ａは
メチレンを表わし、Ｒ３及びＲ４はメチルを表わし、Ｑ
は２−ベンゾ［ｂ）フリル又は？−ベンゾ（ｂ）チェニ
ルを表わす〕のジエステル又はその製薬上認容性酸付加
塩 が得られる、 式（１）の化合物は不整炭素原子、即ちヒドロキシ置換
分を有するベンゾイル炭素原子少くとも１個を有する。
を表わす； （１）Ａは直接結合ｆあり、Ｒ３及びＲ４は水素を表わ
し、Ｑは２−チェニル、２−ベンゾ〔ｂ〕チェニル、２
−チェニルメチル、３−ピリジル、４−ピリジル又祉２
−ピリジルメチルを表わす； （ｉｉ） Ａは直接結合ｆあυ、Ｒ３及びＲ４Ｊｄ、
メチルを表わし、Ｑは２−フリル、３−ピリジル、２−
ピリジルメチル ２− ペン／（ｂ）フリル又は２−ベ
ンゾ（ｂ）チェニルを表わす；又は（Ｉｌｌ） Ａは
メチレンを表わし、Ｒ３及びＲ４はメチルを表わし、Ｑ
は２−ベンゾ［ｂ）フリル又は？−ベンゾ（ｂ）チェニ
ルを表わす〕のジエステル又はその製薬上認容性酸付加
塩 が得られる、 式（１）の化合物は不整炭素原子、即ちヒドロキシ置換
分を有するベンゾイル炭素原子少くとも１個を有する。
それ数式（Ｉ）の化合物はラセミ形及び光学活性形″１
％存在する。本発明り式（１）の化合物のラセミ形及び
任意の光学活性形に関し、これは有用な局所的消炎症性
を有し、どのようにして光学活性形を２セミ形を分割又
は光学活性原料から合成して得るか、及びどのようにし
て局所的消炎症性を後記の標準試験ｆ決めるかは公知″
？ある。
％存在する。本発明り式（１）の化合物のラセミ形及び
任意の光学活性形に関し、これは有用な局所的消炎症性
を有し、どのようにして光学活性形を２セミ形を分割又
は光学活性原料から合成して得るか、及びどのようにし
て局所的消炎症性を後記の標準試験ｆ決めるかは公知″
？ある。
Ｒ１又はＲ１の特別のものは、例えばイソプロピル、ｎ
−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル又は
２．２−ジメチルプロピル１あり、これらのうちｔ−ブ
チルが一般に好ましい。
−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル又は
２．２−ジメチルプロピル１あり、これらのうちｔ−ブ
チルが一般に好ましい。
Ｒ１及びＨ＊ ｄ好ましくは同一のものｆある一本発明
による特別のエステル群は、Ｒ′及びＲ１は前述のもの
を表わし、付加的に （＋）Ａは直接結合″１％あり、Ｒａ及びＲ４は水素を
表わし、Ｑは２−チェニル、２−チェニルメチル又は２
−ベンゾ（ｂ）チェニルを表わす；（１１） 人は直
接結合であシ、Ｒ８及びＲ４はメチルを表わし、Ｑは２
−フリル、２−ベンゾ〔ｂ〕フリル又は２−ベンゾ〔ｂ
〕テエニルヲ表わす； （ＩＩＩ） Ａは直接結合１あシ、Ｒ８及ヒＲ４Ｆｉ
共に水素を表わし、Ｑは３−ピリジル、４−ピリジル又
は２−ピリジルメチルを表わす； ４ｖ） Ａは直接結合〒あり、Ｒ３及びＲ４は共にメ
チルを表わし、Ｑは３−ピリジル又は２−ピリジルメチ
ルを表わす；又は （ψ 人はメチレンを表わし、Ｒ１及びＲ４はメチルを
表わし、Ｑは２−ベンゾ［ｂ）フリル又は２−ベンゾ［
ｂ）チェニルを表わす 式〔Ｉ〕の化合物と共にその製
薬上認容性酸付加塩１ある。
による特別のエステル群は、Ｒ′及びＲ１は前述のもの
を表わし、付加的に （＋）Ａは直接結合″１％あり、Ｒａ及びＲ４は水素を
表わし、Ｑは２−チェニル、２−チェニルメチル又は２
−ベンゾ（ｂ）チェニルを表わす；（１１） 人は直
接結合であシ、Ｒ８及びＲ４はメチルを表わし、Ｑは２
−フリル、２−ベンゾ〔ｂ〕フリル又は２−ベンゾ〔ｂ
〕テエニルヲ表わす； （ＩＩＩ） Ａは直接結合１あシ、Ｒ８及ヒＲ４Ｆｉ
共に水素を表わし、Ｑは３−ピリジル、４−ピリジル又
は２−ピリジルメチルを表わす； ４ｖ） Ａは直接結合〒あり、Ｒ３及びＲ４は共にメ
チルを表わし、Ｑは３−ピリジル又は２−ピリジルメチ
ルを表わす；又は （ψ 人はメチレンを表わし、Ｒ１及びＲ４はメチルを
表わし、Ｑは２−ベンゾ［ｂ）フリル又は２−ベンゾ［
ｂ）チェニルを表わす 式〔Ｉ〕の化合物と共にその製
薬上認容性酸付加塩１ある。
好ましいエステル群はＲ１及びＲ２は前記のものを我わ
し、Ａは直接結合１あり、Ｒｈ及び８番は共にメチルを
表わし、Ｑは２−７リル、２−ペンゾ〔ｂ〕フリル又は
２−ベンゾ（ｂ）チェニルを表わす式ＣＩ）の化合物と
共にその製薬上認容性塩からなる。
し、Ａは直接結合１あり、Ｒｈ及び８番は共にメチルを
表わし、Ｑは２−７リル、２−ペンゾ〔ｂ〕フリル又は
２−ベンゾ（ｂ）チェニルを表わす式ＣＩ）の化合物と
共にその製薬上認容性塩からなる。
式（１）のエステルの特別の製薬上認容性酸付加塩は、
例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸
又は有機酸、例えば蓚酸、アジピン酸、酒石酸、フマル
酸、クエン酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ナフトエ
酸又はメタンスルホン酸との付加塩ｆある。
例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸又は硫酸
又は有機酸、例えば蓚酸、アジピン酸、酒石酸、フマル
酸、クエン酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ナフトエ
酸又はメタンスルホン酸との付加塩ｆある。
本発明の代表的エステルは実施例に記載されているが、
これらのうち次のものが特に重１！’？ある： ４−（１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチル−２−
（２−フリルカルゼキサミド）−二チルアミノ〕エチル
）カテコール ジピノ々ロイルエステル、養−（１−ヒ
ドロキシ−２−（１゜１−ジメチル−２−（２−ベンゾ
（ｂ）フリルカル−キサミド）エチルアミノコエチル）
カテコール ノヒ／々ロイル エステル、４−（１−ヒ
ドロキシ−２−（１，１−ジメチル−２−（２−ベンゾ
〔ｂ〕デエニルカルボキサミド）−エチルアミノコエチ
ル）カテコール ジピノ々ロイル エステル： 好ましくは製薬上認容性酸付加塩として。
これらのうち次のものが特に重１！’？ある： ４−（１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチル−２−
（２−フリルカルゼキサミド）−二チルアミノ〕エチル
）カテコール ジピノ々ロイルエステル、養−（１−ヒ
ドロキシ−２−（１゜１−ジメチル−２−（２−ベンゾ
（ｂ）フリルカル−キサミド）エチルアミノコエチル）
カテコール ノヒ／々ロイル エステル、４−（１−ヒ
ドロキシ−２−（１，１−ジメチル−２−（２−ベンゾ
〔ｂ〕デエニルカルボキサミド）−エチルアミノコエチ
ル）カテコール ジピノ々ロイル エステル： 好ましくは製薬上認容性酸付加塩として。
次の方法は式ＣＩ）の新規化合物を製造するために使用
することができる方法！あシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４
及びＱが前記のものを表わす本発明の特徴として得られ
る。
することができる方法！あシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４
及びＱが前記のものを表わす本発明の特徴として得られ
る。
（ａｌ 式：
のグリオキサル又はその水和物を、式：１
Ｈ，Ｎ・Ｃ・−ＣＨ，・ＮＨ−Ｃｏ−Ｑ （
ｍ ’）Ｒ′ 〔式中Ｒ１、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ’ 、 Ａ及びＱは前記の
ものを表わす〕のアミンと還元条件下に反応させるつ 特に安定な還元条件は、例えばアルカリ金属硼水素化物
又はシアン硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウム又は
シアン硼水素化ナトリウムを用いて好ましくは不活性溶
剤又は希釈剤、例えばアセトニトリル、メタノール、エ
タノール又Ｌ２−プロパツール甲で、例えば−２０〜３
０℃ノ範囲の温度？得られる。シアノ硼水素化ナトリウ
ムを使用する場合には、反応は好ましくは？）（４又は
その近く〒、例えば酢酸の存在で行なう。他の標準還元
条件は、適当に原料中に存在する他の置換分と両立する
ものとする。
ｍ ’）Ｒ′ 〔式中Ｒ１、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ’ 、 Ａ及びＱは前記の
ものを表わす〕のアミンと還元条件下に反応させるつ 特に安定な還元条件は、例えばアルカリ金属硼水素化物
又はシアン硼水素化物、例えば硼水素化ナトリウム又は
シアン硼水素化ナトリウムを用いて好ましくは不活性溶
剤又は希釈剤、例えばアセトニトリル、メタノール、エ
タノール又Ｌ２−プロパツール甲で、例えば−２０〜３
０℃ノ範囲の温度？得られる。シアノ硼水素化ナトリウ
ムを使用する場合には、反応は好ましくは？）（４又は
その近く〒、例えば酢酸の存在で行なう。他の標準還元
条件は、適当に原料中に存在する他の置換分と両立する
ものとする。
前記一般系の方法は還元性アルキル化として公知１す、
少くとも１部式〔■〕： ４ 〔式中Ｕはヒドロキシメチレンを表わす〕及び／又はＵ
がカルゼニルを表わす式（ＩＶ〕の中間体を介して進行
する。Ｕがヒドロキ７メチレン又ｔｉカルゲニルを表わ
す式（ＩＶ）のかかる中間体（又はかかる中間体混合物
）を製造し、次いｆ所望によシ方法（ハ））の２つの別
の工程で還元してもよい。
少くとも１部式〔■〕： ４ 〔式中Ｕはヒドロキシメチレンを表わす〕及び／又はＵ
がカルゼニルを表わす式（ＩＶ〕の中間体を介して進行
する。Ｕがヒドロキ７メチレン又ｔｉカルゲニルを表わ
す式（ＩＶ）のかかる中間体（又はかかる中間体混合物
）を製造し、次いｆ所望によシ方法（ハ））の２つの別
の工程で還元してもよい。
式〔■〕のグリオキサルは、例えば式〔■〕：〔式中Ｒ
１、Ｒ３及び人は前記のものを表わす〕のアセトフェノ
ンの適当な溶剤、例えば含水ジオキサン中マの温度、例
えば５０〜１５０も〒の二酸化セレン酸化、場合にょシ
続いての水和物の形成によって得られる。
１、Ｒ３及び人は前記のものを表わす〕のアセトフェノ
ンの適当な溶剤、例えば含水ジオキサン中マの温度、例
えば５０〜１５０も〒の二酸化セレン酸化、場合にょシ
続いての水和物の形成によって得られる。
選択的に、式（ＩＩ）のグリオキサルは、式〔Ｖ〕の相
応するアセトフェノンの臭Ｘ化によって誘導される適当
な臭化フェナシルのジメチルスルホキシＰ酸化によって
得られる、 式（ＩＩＩＩ）のアミンは、例えば式〔■〕：３ ）１．Ｎ−Ｃ−ＣＨ，・ＮＨ，（Ｖｌ ）Ｒ′ のジアミンを、式〔■〕： Ｑ−Ｃｏ、Ｈ（■〕 〔式中Ｒａ 、 Ｒ４及びＱは前記のものを表わす〕の
酸から誘導されるアシル化剤、例えばかかる酸の塩化物
又は臭化物誘導体と反応させて得られる。選択的に、か
かる酸のエチル又はメチルエステルを、アシル化剤と使
用してもよい。この場合アシル化は一般に、熱の影響下
、例えば釦〜１００’Ｃ″ｒ！行なう。
応するアセトフェノンの臭Ｘ化によって誘導される適当
な臭化フェナシルのジメチルスルホキシＰ酸化によって
得られる、 式（ＩＩＩＩ）のアミンは、例えば式〔■〕：３ ）１．Ｎ−Ｃ−ＣＨ，・ＮＨ，（Ｖｌ ）Ｒ′ のジアミンを、式〔■〕： Ｑ−Ｃｏ、Ｈ（■〕 〔式中Ｒａ 、 Ｒ４及びＱは前記のものを表わす〕の
酸から誘導されるアシル化剤、例えばかかる酸の塩化物
又は臭化物誘導体と反応させて得られる。選択的に、か
かる酸のエチル又はメチルエステルを、アシル化剤と使
用してもよい。この場合アシル化は一般に、熱の影響下
、例えば釦〜１００’Ｃ″ｒ！行なう。
式（Ｖｌ）のジアミン及び式〔■〕の酸は、有機化学の
一般的方法で得られる。
一般的方法で得られる。
（ｂ） 式〔■〕
４
（式中Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’％Ｒ’、Ａ及ヒＱハ前記＋７）
４のを表わす〕のケアトンを還元する。
４のを表わす〕のケアトンを還元する。
還元は、好ましくはアルカリ金属硼水素化物、例えば硼
水素化又はシアン硼水素化ナトリウム又はカリウムを用
いて、好ましくは不活性溶剤又は希釈剤、例えばアセト
ニトリル、メタノール、エタノール又は２−プロノにノ
ールｌｔ’ｌｌ＆、例えば−２０〜３０ｕで行なう。し
かし文献１公知の他の標準還元条件を使用してもよく、
これらは原料中に存在する他の置換分と両立するものと
する。
水素化又はシアン硼水素化ナトリウム又はカリウムを用
いて、好ましくは不活性溶剤又は希釈剤、例えばアセト
ニトリル、メタノール、エタノール又は２−プロノにノ
ールｌｔ’ｌｌ＆、例えば−２０〜３０ｕで行なう。し
かし文献１公知の他の標準還元条件を使用してもよく、
これらは原料中に存在する他の置換分と両立するものと
する。
式〔■〕のケトンは、例えば式〔■〕：〔式中Ｒ１、Ｒ
１及びＡは前記のものを表わし、Ｈａｌはハロゲノ、例
えばクロロ又はブロモを表わす〕のハロゲン化フェナシ
ルを式（ＩＶ）のジアミンと、好ましくは不活性希釈剤
又は溶剤、例えばエタノール、ジオ＊サン、クロロホル
ム又はアセトニトリル中ｆ温度、例えば１５〜３０（〕
で反応させて得られる。酸結合剤、例えばピリジン、ト
リエチルアミン又はアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩
、又は式Ｃｍ）の過剰蓋のアミンが存在していてもよい
。
１及びＡは前記のものを表わし、Ｈａｌはハロゲノ、例
えばクロロ又はブロモを表わす〕のハロゲン化フェナシ
ルを式（ＩＶ）のジアミンと、好ましくは不活性希釈剤
又は溶剤、例えばエタノール、ジオ＊サン、クロロホル
ム又はアセトニトリル中ｆ温度、例えば１５〜３０（〕
で反応させて得られる。酸結合剤、例えばピリジン、ト
リエチルアミン又はアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩
、又は式Ｃｍ）の過剰蓋のアミンが存在していてもよい
。
式〔■〕のハロゲン化フェナシルは、ｆｉ機化学の常法
を得られる〜 ０ 式〔Ｘ〕： ４ 〔式中Ｒ１、Ｒ′、Ｒ３、Ｒ’ 、Ａ及びＱは罰配のも
のを表わし、Ｕはカルボニル又はヒドロキシメチレンを
表わし、Ｗはベンジル又は置換されているベンジルを表
わす〕のベンジル誘導体を水素添加分解する。
を得られる〜 ０ 式〔Ｘ〕： ４ 〔式中Ｒ１、Ｒ′、Ｒ３、Ｒ’ 、Ａ及びＱは罰配のも
のを表わし、Ｕはカルボニル又はヒドロキシメチレンを
表わし、Ｗはベンジル又は置換されているベンジルを表
わす〕のベンジル誘導体を水素添加分解する。
Ｗが置換されているベンジルを表わす特別のものは、例
えば養−メチルベンジルｆｆｉする。
えば養−メチルベンジルｆｆｉする。
水素添加分解は、必然的に他の置換分に影響を及ぼさな
い条件下に行わなければならず、それ故好ましくは接触
的水素添加によシ、例えば水素１ノぞラジウム、白金又
はニッケル触媒の存在１適烏な希釈剤又は溶剤、例えば
２−プロパツール、エタノール又は水又はその混合物中
で、好ましくは温度例えば１５〜３０℃ｔ、場合により
６バールまでの圧力下で行なう。
い条件下に行わなければならず、それ故好ましくは接触
的水素添加によシ、例えば水素１ノぞラジウム、白金又
はニッケル触媒の存在１適烏な希釈剤又は溶剤、例えば
２−プロパツール、エタノール又は水又はその混合物中
で、好ましくは温度例えば１５〜３０℃ｔ、場合により
６バールまでの圧力下で行なう。
式〔Ｘ〕のＵがカルボニルの場合、カルボニルの同伴還
元が生じるために、通常水素添加分解を大気圧以上の水
素下で行なうのが会費であるう Ｕがヒドロキシメチレンを表わす式（Ｘ）の原料は、例
えば式〔℃〕： Ｒ４ 〔式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ及びＷは前記の
ものを表わす〕の相応するケトンの、前記方法（ｂ）と
同じ溶剤及び温度を用いる硼水素化ナトリウム還元によ
って得られる。かかる原料は、好ましくは方法（ｃ）
Ｍその場１製造し、使用してもよい。
元が生じるために、通常水素添加分解を大気圧以上の水
素下で行なうのが会費であるう Ｕがヒドロキシメチレンを表わす式（Ｘ）の原料は、例
えば式〔℃〕： Ｒ４ 〔式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ及びＷは前記の
ものを表わす〕の相応するケトンの、前記方法（ｂ）と
同じ溶剤及び温度を用いる硼水素化ナトリウム還元によ
って得られる。かかる原料は、好ましくは方法（ｃ）
Ｍその場１製造し、使用してもよい。
式〔Ｘ１〕（これはＵがカルボニルを表わす式〔Ｘ〕の
原料である）のケトンそれ自体は、式（ＩＸ）の適当な
ハロゲン化フェナシルを式〔店〕： ４ 〔式中Ｒ３、Ｒ４、Ｑ及びＷは前記のものを表わす〕の
アミノ化合物と、式〔■〕の原料を製造するための方法
（ｂ）と関連して記載したのと同じ反応条件を用いて反
応させて得られる。
原料である）のケトンそれ自体は、式（ＩＸ）の適当な
ハロゲン化フェナシルを式〔店〕： ４ 〔式中Ｒ３、Ｒ４、Ｑ及びＷは前記のものを表わす〕の
アミノ化合物と、式〔■〕の原料を製造するための方法
（ｂ）と関連して記載したのと同じ反応条件を用いて反
応させて得られる。
式〔■〕のアミノ化合物は、好ましくは式〔■〕の適当
なアミン化合物を、適当な４ンズアルデヒ゛ド及び還元
剤、例えばシアン硼水素化ナトリウムを使用し、前述の
方法（ａ）と同じ条件を用いて還元アルキル化して得ら
れる。
なアミン化合物を、適当な４ンズアルデヒ゛ド及び還元
剤、例えばシアン硼水素化ナトリウムを使用し、前述の
方法（ａ）と同じ条件を用いて還元アルキル化して得ら
れる。
遊離塩基形の式ＣＩ）の化合物は、製薬上認容性酸付加
塩に前記のような適当な酸と、エステル基の加水分解を
避ける常法を用いて反応させて変換することが′ｒ！き
る。選択的に、塩化水素又は臭化水素塩が必要な場合に
は、好ましくは適当なハロゲン化ベンジルを、好ましく
は不活性溶剤又は希釈剤、例えばエタノール中１室温又
はその近くｆ接触水素添加して、その場で化学量論的量
のハロゲン化水素を製出することによって得られるう 式ＣＩ）の化合物は、好ましくはその酸付加塩として単
離する。
塩に前記のような適当な酸と、エステル基の加水分解を
避ける常法を用いて反応させて変換することが′ｒ！き
る。選択的に、塩化水素又は臭化水素塩が必要な場合に
は、好ましくは適当なハロゲン化ベンジルを、好ましく
は不活性溶剤又は希釈剤、例えばエタノール中１室温又
はその近くｆ接触水素添加して、その場で化学量論的量
のハロゲン化水素を製出することによって得られるう 式ＣＩ）の化合物は、好ましくはその酸付加塩として単
離する。
式ＣＩ）の化合物の光学活性形は、式ＣＩ）の化合物の
相応する２セミ形の常法の分割によって得られ′る。即
ち、式ＣＩ）の化合物のラセミ形を光学活性酸と反応さ
せ、続いてこうして得られた塩のジアステレオマー混合
物の適当な溶剤、例えばエタノールから分別結晶させ、
次い１式（Ｉ）の化合物の光学活性形を不安定なエステ
ル基のロスを避ける条件下ｆ、例えば陰イオン交換クロ
マトグラフィーを用いて処理して遊離させる。特に適当
な光学活性酸は、例えば（→又は（へ）−酒石酸、（→
又はに）−０，０−ジーｐ−）ル第１ルー酒石酸又はＨ
−２，３，４゜５−ジーＯ−インプロピリデンー２−ケ
ト−Ｌ−グルコン酸’１％ある。
相応する２セミ形の常法の分割によって得られ′る。即
ち、式ＣＩ）の化合物のラセミ形を光学活性酸と反応さ
せ、続いてこうして得られた塩のジアステレオマー混合
物の適当な溶剤、例えばエタノールから分別結晶させ、
次い１式（Ｉ）の化合物の光学活性形を不安定なエステ
ル基のロスを避ける条件下ｆ、例えば陰イオン交換クロ
マトグラフィーを用いて処理して遊離させる。特に適当
な光学活性酸は、例えば（→又は（へ）−酒石酸、（→
又はに）−０，０−ジーｐ−）ル第１ルー酒石酸又はＨ
−２，３，４゜５−ジーＯ−インプロピリデンー２−ケ
ト−Ｌ−グルコン酸’１％ある。
前述のように、式（１）のエステルは、炎症帯域に局所
的に使用する場合消炎痙性を有する。
的に使用する場合消炎痙性を有する。
この消炎症性は、例えば巴豆油ｆ生じたねずみの耳の炎
症の抑制を含む標準試験１立証される。
症の抑制を含む標準試験１立証される。
この試験の特別のエステルの作用はその特別の化学構造
によるが、一般に式ＣＩ）のエステルは、耳１個当り０
．３０１１１ｇ又はそれ以下の局所的使用量ｆ炎症の著
しい抑制を生ぜしめる。
によるが、一般に式ＣＩ）のエステルは、耳１個当り０
．３０１１１ｇ又はそれ以下の局所的使用量ｆ炎症の著
しい抑制を生ぜしめる。
この試験でその消炎症性に関する試験化合物のくり返し
使用効果は、試験化合物を毎日この化合物の工Ｃｓ０（
巴豆油１生じた炎症の５Ｃ）ｌの減少を生ぜしめるのに
必要な濃度）よシも４倍大きい濃度！少くとも２〜４日
間以上使用することによって評価することが１きる。例
えば１〜牛日ｆの炎症減少率（嗟）を比較することによ
って、試験化合物のくシ返し局所的使用に関する消炎症
性の低下の大きさが得られる。
使用効果は、試験化合物を毎日この化合物の工Ｃｓ０（
巴豆油１生じた炎症の５Ｃ）ｌの減少を生ぜしめるのに
必要な濃度）よシも４倍大きい濃度！少くとも２〜４日
間以上使用することによって評価することが１きる。例
えば１〜牛日ｆの炎症減少率（嗟）を比較することによ
って、試験化合物のくシ返し局所的使用に関する消炎症
性の低下の大きさが得られる。
一般に式ＣＩ）のエステルは、ねずみの巴豆油の炎症試
験マ数日間だけ間隔を置いた２回又はそれ以上の局所的
使用後には、消炎痙性効果の著しい減少を示さない。
験マ数日間だけ間隔を置いた２回又はそれ以上の局所的
使用後には、消炎痙性効果の著しい減少を示さない。
式（Ｉ）のエステルの消炎症性を立証する他の標準試験
は、例えばねずみの耳又は豚の背１オキサシロン↑生じ
た接触敏感性の抑制を包含する。一般に式ＣＩ）のエス
テルは、ねずみの耳のオキサシロン試験で耳１個当！り
０．２５１１又はそれ以下の局所的使用量で炎症の着し
い抑制を生ぜしめる。
は、例えばねずみの耳又は豚の背１オキサシロン↑生じ
た接触敏感性の抑制を包含する。一般に式ＣＩ）のエス
テルは、ねずみの耳のオキサシロン試験で耳１個当！り
０．２５１１又はそれ以下の局所的使用量で炎症の着し
い抑制を生ぜしめる。
明らかな毒性結果は、式ＣＩ）のエステル〒の前記試験
のいずれの活性用量ｆも検出されなかった。
のいずれの活性用量ｆも検出されなかった。
本発明のエステルは、局所的消炎症性のその特別の組合
せ結果として、温血動物（人を含む）の皮膚をおかす急
性及び慢性炎症性疾患又は状態、例えば乾せん、湿疹、
じんましん、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、炎症性
皮膚病、日やけ及び虫の咬傷を治療するのに重要である
。
せ結果として、温血動物（人を含む）の皮膚をおかす急
性及び慢性炎症性疾患又は状態、例えば乾せん、湿疹、
じんましん、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、炎症性
皮膚病、日やけ及び虫の咬傷を治療するのに重要である
。
一般に本発明のエステルは、皮膚をおかす炎症性疾患又
は炎症性状態を治療する際、公知の局所的活性消炎痙性
薬剤、例えば局所的活性ステロイドを使用するのと同じ
方法ｆ使用することが１きる。
は炎症性状態を治療する際、公知の局所的活性消炎痙性
薬剤、例えば局所的活性ステロイドを使用するのと同じ
方法ｆ使用することが１きる。
温血動物、例えば人の皮膚をおかす炎症性帯域の局所的
治療に使用する場合には、式（１）のエステルは局所的
に１０μＩｉ〜ｌｏ’１１９／ｃｆの用量又はその製薬
上認容性酸付加塩の等用量で投与し、必要によシこの範
囲内の用量を、例えば４〜１２時間の間隔１０返す。し
かし必要により投与する式（Ｉ）のエステルの毎日の全
量は、治療する炎症性疾患又は状態の種皮及び烈しさに
よる。
治療に使用する場合には、式（１）のエステルは局所的
に１０μＩｉ〜ｌｏ’１１９／ｃｆの用量又はその製薬
上認容性酸付加塩の等用量で投与し、必要によシこの範
囲内の用量を、例えば４〜１２時間の間隔１０返す。し
かし必要により投与する式（Ｉ）のエステルの毎日の全
量は、治療する炎症性疾患又は状態の種皮及び烈しさに
よる。
式ＣＩ）のエステルは製薬組成物の形１投与してもよく
、本発明のもう１つの特徴によシ、式ＣＩ）のエステル
又はその製薬上認容性酸付加塩を製薬上認容性賦形剤と
結合して含有し、局所的投与に適当な形、例えば軟膏、
ゲル、水性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルジョン又
はエーロゾル処方物の形の製薬組成物が得られる。かか
る製薬組成物は、例えば式〔１〕のエステル０．０５〜
５ Ｗ ／ Ｗ％又は等量のその製薬上認容性酸付加塩
を含有する。
、本発明のもう１つの特徴によシ、式ＣＩ）のエステル
又はその製薬上認容性酸付加塩を製薬上認容性賦形剤と
結合して含有し、局所的投与に適当な形、例えば軟膏、
ゲル、水性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルジョン又
はエーロゾル処方物の形の製薬組成物が得られる。かか
る製薬組成物は、例えば式〔１〕のエステル０．０５〜
５ Ｗ ／ Ｗ％又は等量のその製薬上認容性酸付加塩
を含有する。
製薬組成物は、局所的処方物を製造するための公知方法
〒常用の製薬上認容性賦形剤を用いて製造することが！
きる。
〒常用の製薬上認容性賦形剤を用いて製造することが！
きる。
このようにして、特別の軟膏処方物は、前述のような活
性成分を適当な有機希釈剤、例えば軟性パラフィンに場
合により乳化剤及び／又は濃稠化剤、例えばモノステア
リン酸ンルビタンの存在を分散させて製造する。
性成分を適当な有機希釈剤、例えば軟性パラフィンに場
合により乳化剤及び／又は濃稠化剤、例えばモノステア
リン酸ンルビタンの存在を分散させて製造する。
特別のゲル処方物はゲル化剤１例えばカルゼキシーポリ
メチレンを、前述のような活性成分を適当な有機溶剤、
例えば２−プロパツールにとかした溶液に添加して製造
する。
メチレンを、前述のような活性成分を適当な有機溶剤、
例えば２−プロパツールにとかした溶液に添加して製造
する。
特別のエマルジョン処方物、例えばクリーム又はローシ
ョンは、前述のような活性成分を適当な常用の乳化系及
び水と混合して製造する。
ョンは、前述のような活性成分を適当な常用の乳化系及
び水と混合して製造する。
更に製薬組成物は、活性成分の皮膚中への著しい吸収を
もたらす安定な局所的処方物を得るために、好ましくは
１ｍ以上の他の常用の賦形剤、例えば溶解剤、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレンクリコール、ジエチ
レングリコール、モノメチル又はモノエチルエーテル、
又はベンジルアルコール及び／又は滲透増大剤、例えば
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノ−２−オ
ン、又は１−ドデシル−へキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ
−２−オン及び／又は常用の安定剤及び酸化防止剤を含
有していてもよい。更に他の常用の賦形剤、例えば着色
剤、分散剤又は保存剤が存在していてもよい。
もたらす安定な局所的処方物を得るために、好ましくは
１ｍ以上の他の常用の賦形剤、例えば溶解剤、例えばポ
リエチレングリコール、プロピレンクリコール、ジエチ
レングリコール、モノメチル又はモノエチルエーテル、
又はベンジルアルコール及び／又は滲透増大剤、例えば
ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノ−２−オ
ン、又は１−ドデシル−へキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ
−２−オン及び／又は常用の安定剤及び酸化防止剤を含
有していてもよい。更に他の常用の賦形剤、例えば着色
剤、分散剤又は保存剤が存在していてもよい。
この外に所望により本発明による製薬組成物は、前述の
ような活性成分並びに公知製薬剤、例えばコルティコス
テロイド、ホスホジェステラーゼ抑制剤、殺菌剤、抗カ
ビ剤、抗ヒスタミン、局所的麻酔剤又は皮膚軟化剤少く
と４１１種を含有していてもよい。
ような活性成分並びに公知製薬剤、例えばコルティコス
テロイド、ホスホジェステラーゼ抑制剤、殺菌剤、抗カ
ビ剤、抗ヒスタミン、局所的麻酔剤又は皮膚軟化剤少く
と４１１種を含有していてもよい。
次に実施例につき本発明を説明する。
（１）すべての方法は室温（１８〜２６℃の範囲内）及
び大気圧で行なった；すべでの蒸発は回転蒸発マ減圧下
に行なった。
び大気圧で行なった；すべでの蒸発は回転蒸発マ減圧下
に行なった。
（１１）核磁気共鳴（ＮＭＲ）のデータは、溶剤として
の（］、ＤＭ８０及び１００ ＭＨｚで測定した標準と
してのテトラメチルシランに対し特性を表わすプロトン
の化学シフトの形１表わされている。
の（］、ＤＭ８０及び１００ ＭＨｚで測定した標準と
してのテトラメチルシランに対し特性を表わすプロトン
の化学シフトの形１表わされている。
（ｉｒ＊） カラムクロマトグラフィーは、西ドイツ
在のメルク（Ｅ、Ｍｏｒｃｋ）社製のシリカゲル〔キー
セルゲル（Ｋｉｅ−ｓｅｌ＋−ｅｌ） ６０ ； ＡＲ
Ｔ９３８５ ）で行なった。
在のメルク（Ｅ、Ｍｏｒｃｋ）社製のシリカゲル〔キー
セルゲル（Ｋｉｅ−ｓｅｌ＋−ｅｌ） ６０ ； ＡＲ
Ｔ９３８５ ）で行なった。
（ｉｖ） 収率は純粋の例証であシ、得られる最大値
として表わされてはない。
として表わされてはない。
（Ｖ） すべての結晶性最終生成物は、十分な微量分
析を有していた。
析を有していた。
例１
粉末状２−ブロム−３’、４’−・・ジー（ピ・々ロイ
ルオキシ）−アセトフェノン（３，Ｃ１）を、一度にＮ
−（２−７ミノエチル）チオクエン−２−力ルぽキサミ
ド（２，５６５’）を乾燥ジオキサ７Ｃ２０ｄ）にとか
した攪拌溶液に添加した。
ルオキシ）−アセトフェノン（３，Ｃ１）を、一度にＮ
−（２−７ミノエチル）チオクエン−２−力ルぽキサミ
ド（２，５６５’）を乾燥ジオキサ７Ｃ２０ｄ）にとか
した攪拌溶液に添加した。
得られた混合物を１５分間攪拌し、次いでけいそう土に
よって濾過し、油状沈殿物を除去し九濾液（４−（２−
（２−（２−チェニルカルｉキシサミｒ）エチルアミン
コアセチル）カテコールジピ・セロイルエステルを含有
〕を、直ちに硼水素化す） ＩＪウム（０，５７Ｐ）を
含有する氷ｆ冷し九エタノール（３０ｍ）に添加した。
よって濾過し、油状沈殿物を除去し九濾液（４−（２−
（２−（２−チェニルカルｉキシサミｒ）エチルアミン
コアセチル）カテコールジピ・セロイルエステルを含有
〕を、直ちに硼水素化す） ＩＪウム（０，５７Ｐ）を
含有する氷ｆ冷し九エタノール（３０ｍ）に添加した。
濾過からの残渣をエーテル（１５ｉ１）−７−洗浄し、
洗液をエタノール／硼水素化物反応混合物に添加した。
洗液をエタノール／硼水素化物反応混合物に添加した。
この混合物に添加した。この混合物を０℃で３０分間攪
拌し、次いで飽和塩水（５０ｍ ）−１希釈し、エーテ
ルｃ ２Ｘ１００＋Ｊ）で抽出した。抽出物を塩水フ洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）し、蒸発させると、褐色の油
が得られ、これをキーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）
６０ （３０Ｆ ）のカラム〒プロマトグラフイーを
行ない、最初にクロロホルム〒、次いでクロロホルムに
とかシタ１０Ｖ／Ｖ−のメタノールで溶出した。こうし
て、養−（１−ヒドロキシ−２−（２−（２−チェニル
カルミキサミド）エチルアミノコエチル）カテコールジ
ピ・ζロイルエステル（Ａ）（０，６０？）がその油状
遊離塩基として得られた。これを、エタノール数滴を含
有する最小量のエーテルにとかした。得られた溶液をわ
ずかに過剰量のエーテル性臭化水素で処理し、混合物を
蒸発させた。残渣をエーテルｆ洗浄し、次いで高真空下
に乾燥すると、（Ａ）の臭化水素酸塩（０゜５３ｆ）が
泡として得られた； ＮＭＲ： ７．６４〜７．８１（２Ｈ，錯綜、チオフェ
ンＨ）；７．０２〜７．２６（４Ｈ，錯綜、！′ｂ＋チ
オフェンＨ） ； ５．０（ＩＨ１錯綜、ｃＨ−ｏＨ）
； ２．９１〜３．７０ （６Ｈ、錯綜。
拌し、次いで飽和塩水（５０ｍ ）−１希釈し、エーテ
ルｃ ２Ｘ１００＋Ｊ）で抽出した。抽出物を塩水フ洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）し、蒸発させると、褐色の油
が得られ、これをキーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）
６０ （３０Ｆ ）のカラム〒プロマトグラフイーを
行ない、最初にクロロホルム〒、次いでクロロホルムに
とかシタ１０Ｖ／Ｖ−のメタノールで溶出した。こうし
て、養−（１−ヒドロキシ−２−（２−（２−チェニル
カルミキサミド）エチルアミノコエチル）カテコールジ
ピ・ζロイルエステル（Ａ）（０，６０？）がその油状
遊離塩基として得られた。これを、エタノール数滴を含
有する最小量のエーテルにとかした。得られた溶液をわ
ずかに過剰量のエーテル性臭化水素で処理し、混合物を
蒸発させた。残渣をエーテルｆ洗浄し、次いで高真空下
に乾燥すると、（Ａ）の臭化水素酸塩（０゜５３ｆ）が
泡として得られた； ＮＭＲ： ７．６４〜７．８１（２Ｈ，錯綜、チオフェ
ンＨ）；７．０２〜７．２６（４Ｈ，錯綜、！′ｂ＋チ
オフェンＨ） ； ５．０（ＩＨ１錯綜、ｃＨ−ｏＨ）
； ２．９１〜３．７０ （６Ｈ、錯綜。
３ ｘ ＣＨ２ＮＨ）ｐ １．２０ （１８Ｈ、−重線
＊ （ＣＨｓ ）ｓＣ） ：微量分析、実測値：Ｃ，５
１，４チ； Ｈ、６，０チ； Ｎ 、 ４．６チ。
＊ （ＣＨｓ ）ｓＣ） ：微量分析、実測値：Ｃ，５
１，４チ； Ｈ、６，０チ； Ｎ 、 ４．６チ。
（Ｆ２３Ｈ３４ＮＬＯ＠８ ａ ＨＢｒ ＊ Ｑ、５
ＨＩＯの計算値：’Ｃ、５１，’７％ ；Ｈ、６，２％
；Ｎ 、 ４．８１原料のカルミキサミドは、次のよ
うにして製造した： エチルチオフエン−２−カルＩキシレート（１２，０ｆ
Ｐ）及びエチレンジアミン（１５，１ｌｊ）の混合物を
、９５〜１００℃で４８時間加熱した。過剰量のエチレ
ンジアミンを減圧下に除去し、残渣を水（１５０ｍ）に
とかした。不溶性物質〔ビス（カルぜキサミド）誘導体
〕を濾過して除去した。濾液の濾過によって残渣が得ら
れ、これをトルエン（５０ｍ）にとかした。混合物を蒸
発させると、Ｎ−（２−アミノエチル）−チオフェン−
２−カルミキサミドが、ＴＬＣ（Ｒｐ Ｏ，にＪ Ｏ；
５ｉｏｔ ：溶出液としてクロロホルムにとかしたｌ
ＯＶ／Ｖ％のメタノール）によって著しく純粋の油と
して得られ、これを精製しないで使用した。
ＨＩＯの計算値：’Ｃ、５１，’７％ ；Ｈ、６，２％
；Ｎ 、 ４．８１原料のカルミキサミドは、次のよ
うにして製造した： エチルチオフエン−２−カルＩキシレート（１２，０ｆ
Ｐ）及びエチレンジアミン（１５，１ｌｊ）の混合物を
、９５〜１００℃で４８時間加熱した。過剰量のエチレ
ンジアミンを減圧下に除去し、残渣を水（１５０ｍ）に
とかした。不溶性物質〔ビス（カルぜキサミド）誘導体
〕を濾過して除去した。濾液の濾過によって残渣が得ら
れ、これをトルエン（５０ｍ）にとかした。混合物を蒸
発させると、Ｎ−（２−アミノエチル）−チオフェン−
２−カルミキサミドが、ＴＬＣ（Ｒｐ Ｏ，にＪ Ｏ；
５ｉｏｔ ：溶出液としてクロロホルムにとかしたｌ
ＯＶ／Ｖ％のメタノール）によって著しく純粋の油と
して得られ、これを精製しないで使用した。
例２〜例４
例１と同じ方法を用いたが、式〔■〕の適轟なアミンか
ら出発し、式〔■〕の相応するケトンのその臭化水素酸
塩としての中間体を形成して、式（Ｉ ］ （Ｒ’＝Ｒ
”＝ ｔ−ブチル； Ｒ”＝ ’Ｒ’＝Ｈ； Ａ＝直接
結合）の次の化合物が、収率２０〜２５チ１得られる： ２２−チェニルメチルｆ（Ｒｒ塩 泡 ７．１〜
７．３ （２Ｈ。
ら出発し、式〔■〕の相応するケトンのその臭化水素酸
塩としての中間体を形成して、式（Ｉ ］ （Ｒ’＝Ｒ
”＝ ｔ−ブチル； Ｒ”＝ ’Ｒ’＝Ｈ； Ａ＝直接
結合）の次の化合物が、収率２０〜２５チ１得られる： ２２−チェニルメチルｆ（Ｒｒ塩 泡 ７．１〜
７．３ （２Ｈ。
（＋２．５ ）（！ Ｏ） 錯綜）；６．８０
（ｌ Ｈ、ａ）； ３．６ｏ （２Ｈ、ｓ 。
（ｌ Ｈ、ａ）； ３．６ｏ （２Ｈ、ｓ 。
ＣＢ、チオフェン）
３２−ベンゾ〔ｂ］チェニル 遊離塩基 ７０〜７７７
．２〜８．３（５Ｈ。
．２〜８．３（５Ｈ。
（−１（）、５０ＨＣＩ、 ） 錯綜）４４−ピ
リジル ＨＢｒ塩 １１ト１２２ ８．
８０（２Ｈ，ｄａ）； ７．９９（２Ｈ，ａａ） 註に次のＮＭＲは各々の化合物に共通ｆあるニア、０〜
７．４（３Ｈ，錯綜、芳香族 Ｈ）；４．７〜５．０（
ＬＨ，錯綜、ｃｏｏｔ（） ； ２．６〜３．８ （６
Ｈ１錯綜、３ Ｘ ＣＨ２ＮＨ） ＃ ’１．２０ （
１８Ｈ、ｓ＃ （ＣＩ（、）、・Ｃ〕 原料の式〔■〕のアミンは、例１の同じアミンに対する
のと同じ方法を用いたが、式＝Ｑ。
リジル ＨＢｒ塩 １１ト１２２ ８．
８０（２Ｈ，ｄａ）； ７．９９（２Ｈ，ａａ） 註に次のＮＭＲは各々の化合物に共通ｆあるニア、０〜
７．４（３Ｈ，錯綜、芳香族 Ｈ）；４．７〜５．０（
ＬＨ，錯綜、ｃｏｏｔ（） ； ２．６〜３．８ （６
Ｈ１錯綜、３ Ｘ ＣＨ２ＮＨ） ＃ ’１．２０ （
１８Ｈ、ｓ＃ （ＣＩ（、）、・Ｃ〕 原料の式〔■〕のアミンは、例１の同じアミンに対する
のと同じ方法を用いたが、式＝Ｑ。
Ｃ○ｔａ ［Ｒはメチル又祉エチルを表わす］の適当な
エステルから出発して得られた。こうして式（ｍ）のア
ミンはその油状遊離塩基として得られ、これは薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）（Ｓｉｎ、：クロロホルムに
とがした１０〜２０Ｖ／Ｖチのメタノール）マ著しく純
粋であり、外に精製しないで使用した。
エステルから出発して得られた。こうして式（ｍ）のア
ミンはその油状遊離塩基として得られ、これは薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）（Ｓｉｎ、：クロロホルムに
とがした１０〜２０Ｖ／Ｖチのメタノール）マ著しく純
粋であり、外に精製しないで使用した。
例５
牛−（２−［Ｎ−ベンジル−２−（３−ピリ・ジルカル
ぜキシアミド）エチルアミン〕アセチルカテコールジビ
ノ々ロイルエステル（２，２８Ｆ）をエタノール（３０
ｗＪ）にとがした溶液を、水素の雰囲気中１カーゼンに
担持させたｌ０ＷＺＷチのパラジウム（０，７５９）の
存在で８０℃で９０分間攪拌した。溶液を冷却し、濾過
し濾液を蒸発させた。得られた褐色のゴムを、キーセル
ゲル（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ） ６０ （５０Ｓ’ ）の
カラムｆ溶出液としてメタノール２〜ＩＯＶ／Ｖ％を含
有するクロロホルムを用いてクロマトグラフィーで精製
すると、養−（１−ヒドロキシ−２−［２−（３−ピリ
ジルカルゼキサミド）エチルアミノコエチル）カテコー
ルジピ・々ロイル阜チル（Ｂ）（１，１８ｆＰ）がｔム
として得られた。
ぜキシアミド）エチルアミン〕アセチルカテコールジビ
ノ々ロイルエステル（２，２８Ｆ）をエタノール（３０
ｗＪ）にとがした溶液を、水素の雰囲気中１カーゼンに
担持させたｌ０ＷＺＷチのパラジウム（０，７５９）の
存在で８０℃で９０分間攪拌した。溶液を冷却し、濾過
し濾液を蒸発させた。得られた褐色のゴムを、キーセル
ゲル（Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ） ６０ （５０Ｓ’ ）の
カラムｆ溶出液としてメタノール２〜ＩＯＶ／Ｖ％を含
有するクロロホルムを用いてクロマトグラフィーで精製
すると、養−（１−ヒドロキシ−２−［２−（３−ピリ
ジルカルゼキサミド）エチルアミノコエチル）カテコー
ルジピ・々ロイル阜チル（Ｂ）（１，１８ｆＰ）がｔム
として得られた。
これを、エタノール数滴を含有する最小量のエーテルに
とかした。得られた溶液を、わずかに過剰量のエーテル
性臭化水素マ処理し、蒸発させた。
とかした。得られた溶液を、わずかに過剰量のエーテル
性臭化水素マ処理し、蒸発させた。
残渣をエーテル１摩擦すると、その工具化水素酸塩とし
ての（Ｂ）（１，１５１）が得られた。
ての（Ｂ）（１，１５１）が得られた。
融点１３５〜１５６℃、（半水和物） 、 ＮＭＲ：、
９．４０（ＩＨ、ｓ 、ピリジン−２Ｈ（；９０（ＬＨ
，−ｄ、ピリジン−６Ｈ）；８．９０（ＬＨｏｄ、ピリ
ジン−４Ｈ）、； ８．０５ （Ｌ Ｈ、ｄｄ。
９．４０（ＩＨ、ｓ 、ピリジン−２Ｈ（；９０（ＬＨ
，−ｄ、ピリジン−６Ｈ）；８．９０（ＬＨｏｄ、ピリ
ジン−４Ｈ）、； ８．０５ （Ｌ Ｈ、ｄｄ。
ピリジン−５Ｈ）；７．１２〜７．４５（３８，＠綜、
フェニルーＨ） ； ５．０５ （ＬＨ、ｄ、ｃＨＯＨ
）；３．００〜３．８５（６Ｈ，錯綜＃ ３ Ｘ ＣＨ
，ＮＨ） ； １．２５（１８Ｈ、ａ 、（ＣＨｍ）ｓ
ｃ］；微量分析、実測値：Ｃ，４７，３チｔ Ｈ，５，
５チ；Ｎ。
フェニルーＨ） ； ５．０５ （ＬＨ、ｄ、ｃＨＯＨ
）；３．００〜３．８５（６Ｈ，錯綜＃ ３ Ｘ ＣＨ
，ＮＨ） ； １．２５（１８Ｈ、ａ 、（ＣＨｍ）ｓ
ｃ］；微量分析、実測値：Ｃ，４７，３チｔ Ｈ，５，
５チ；Ｎ。
６、４ ％−ＣｎＨｓｓＮｍ Ｏｓ・２ＨＢｒ ・０．
５ＨｔＯの計算値： Ｃ、４７，５９６； Ｈ、５，８
チ；Ｎ、６．４％。
５ＨｔＯの計算値： Ｃ、４７，５９６； Ｈ、５，８
チ；Ｎ、６．４％。
原料のアセトフェノン霞導体は、次のようにして製造し
た： ニコチン酸エチル（２１，９Ｆ）及びエチレンジアミン
（３（１／）の混合物を、アルゴンの雰囲気下に１００
℃に１６時間加熱した。過剰量のエチレンジアミンを真
空中で蒸溜して除去し残渣を水（１０Ｃ１７）にとかし
た。不溶物質〔ビス（カルｄキサミ）′）誘導体〕を濾
過して除去し九。濾液の蒸発、トルエン（５０１１４）
の添加、続いて再蒸発によって、粗製のＮ−（２−７ミ
ノエチル）ピラジン−３−カルミキサミド（２６，５Ｐ
）が、ＴＬＣ（８１０，： １０９６のｕｅｏＨ／ＣＨ
α８）−１％著しく純粋のその油状遊離塩基として得ら
れ、これを精製しないｆ使用した。
た： ニコチン酸エチル（２１，９Ｆ）及びエチレンジアミン
（３（１／）の混合物を、アルゴンの雰囲気下に１００
℃に１６時間加熱した。過剰量のエチレンジアミンを真
空中で蒸溜して除去し残渣を水（１０Ｃ１７）にとかし
た。不溶物質〔ビス（カルｄキサミ）′）誘導体〕を濾
過して除去し九。濾液の蒸発、トルエン（５０１１４）
の添加、続いて再蒸発によって、粗製のＮ−（２−７ミ
ノエチル）ピラジン−３−カルミキサミド（２６，５Ｐ
）が、ＴＬＣ（８１０，： １０９６のｕｅｏＨ／ＣＨ
α８）−１％著しく純粋のその油状遊離塩基として得ら
れ、これを精製しないｆ使用した。
Ｎ−（２−アミノエチル）ピリジン−３−カルミキサミ
ド（２６，５））及びベンズアルデヒド（１６，３５１
１７）をエタノール（２２０ｍ）にとかした溶液を、４
８時間維持した。
ド（２６，５））及びベンズアルデヒド（１６，３５１
１７）をエタノール（２２０ｍ）にとかした溶液を、４
８時間維持した。
少量の固体を濾過して除去した。硼水素化ナトリウム（
６，１Ｐ）を濾液に加え、これを１時間攪拌した。氷酢
酸を、留意して溶液が中性になるまｆ加えた。溶液を水
（１００１１７）で希釈し、２Ｍ−水酸化化トリウムマ
塩基性にした。
６，１Ｐ）を濾液に加え、これを１時間攪拌した。氷酢
酸を、留意して溶液が中性になるまｆ加えた。溶液を水
（１００１１７）で希釈し、２Ｍ−水酸化化トリウムマ
塩基性にした。
混合物を酢酸エチル（３Ｘ２００１１／）”ｌ’油抽出
抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥（、’ ＮａｖＳＯ＜
） Ｌ、蒸発させた。残渣を７０リシル（Ｆｌｏｒｉ
Ｒｌｌ）（２００？）のカラムｆクロマトグラフィーに
よって精製し、酢酸エチルで溶出すると、Ｎ−〔２−（
４ンジルアミン）エチルコピリジン−３−カル２キサミ
ド（２９，５Ｐ）が淡褐色の油として得られた。
抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥（、’ ＮａｖＳＯ＜
） Ｌ、蒸発させた。残渣を７０リシル（Ｆｌｏｒｉ
Ｒｌｌ）（２００？）のカラムｆクロマトグラフィーに
よって精製し、酢酸エチルで溶出すると、Ｎ−〔２−（
４ンジルアミン）エチルコピリジン−３−カル２キサミ
ド（２９，５Ｐ）が淡褐色の油として得られた。
２−ブロム−３’、 ４’−ジ（ピ／々ロイルオキシ）
アセトフェノン（３，９９））及びＮ−［２−（ベンジ
ルアミノ）エチルコピリジン−３−カル？キサミド（５
，１０５’）を乾燥ジオキサン（３ｏ１）にとかした溶
液を、５時間攪拌した。
アセトフェノン（３，９９））及びＮ−［２−（ベンジ
ルアミノ）エチルコピリジン−３−カル？キサミド（５
，１０５’）を乾燥ジオキサン（３ｏ１）にとかした溶
液を、５時間攪拌した。
反応混合物をエーテル（１５０ｄ）ｒ希釈し、微細な沈
殿物を濾過によって分・“離した。濾液を水〒、次い〒
塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ１Ｓ’０４）シ、蒸発させる
と、４−（２−（２−（Ｎ−ベンジル−２−〔３−ピリ
ジルカルぽキサミド〕）エチルアミノコアセチル）カテ
コールジビー々ロイルエステル（Ｃ）が褐色の油として
得られ、これを精製しないで使用した。
殿物を濾過によって分・“離した。濾液を水〒、次い〒
塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ１Ｓ’０４）シ、蒸発させる
と、４−（２−（２−（Ｎ−ベンジル−２−〔３−ピリ
ジルカルぽキサミド〕）エチルアミノコアセチル）カテ
コールジビー々ロイルエステル（Ｃ）が褐色の油として
得られ、これを精製しないで使用した。
（ｃ ） （、，５，７ｙ−）を２−プロパツール（５
０ｍ）にとかした溶液を、−１０℃で硼水素化ナトリウ
ム（０，５７ｓ１’）を添加する間攪拌した。
０ｍ）にとかした溶液を、−１０℃で硼水素化ナトリウ
ム（０，５７ｓ１’）を添加する間攪拌した。
次い！メタノール（１５ｍ）を加え、続いて更に硼水素
化ナトリウム（０，５７？）を加工九。
化ナトリウム（０，５７？）を加工九。
反応混合物を一り０℃↑３０分間攪拌し、水（１００１
１）で希釈した。水層をエーテル（２ＸＩＱＱｄ）で抽
出した。合したエーテル層及び抽出物を水１１次い１塩
水を洗浄し、乾燥（Ｎａｐ８０４）Ｌ、蒸発させた。得
られた油をキーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６０
（４０７）のカラムフのクロマトグラフィーによって
精製し、４Ｇｌ：ＩＶ／Ｖのクロロホルム／メタノール
で溶出すると、４−（１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベン
ジル−２−（３−ピリジルカルはキサミド）エチルアミ
ノコエチル）カテコールジビ・々ロイルエステル（２２
８５１’）が、ＴＬＣ（８１０，： ｐ ｏ ｏ ｙｔ
ｃルＡにとかしたＩＯＶ／Ｖ％のメタノール）により著
しく純粋な黄金色のザムとして得られ、これを精製しな
い〒使用した。
１）で希釈した。水層をエーテル（２ＸＩＱＱｄ）で抽
出した。合したエーテル層及び抽出物を水１１次い１塩
水を洗浄し、乾燥（Ｎａｐ８０４）Ｌ、蒸発させた。得
られた油をキーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６０
（４０７）のカラムフのクロマトグラフィーによって
精製し、４Ｇｌ：ＩＶ／Ｖのクロロホルム／メタノール
で溶出すると、４−（１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベン
ジル−２−（３−ピリジルカルはキサミド）エチルアミ
ノコエチル）カテコールジビ・々ロイルエステル（２２
８５１’）が、ＴＬＣ（８１０，： ｐ ｏ ｏ ｙｔ
ｃルＡにとかしたＩＯＶ／Ｖ％のメタノール）により著
しく純粋な黄金色のザムとして得られ、これを精製しな
い〒使用した。
例６
例６の方法を、式［）ｌ（Ｕ＝ヒＰロキシメチレン、Ｑ
＝２−ピリジルメチル）の同じＮ−ベンジル誘誘導体重
出発てくり返した。こうして、キー（ｌ−ヒドロキシ−
２−（２−（２−ピリジルアセトアミド）エチルアミノ
コエチル）カテコールジピ／々ロイルエステルが、泡と
して単離し５たその臭化水素酸塩として収率２２％で得
られた； Ｎ′ＭＲ：ｓ、ａｏ（ｌＨ，ｄ ）、８．３０（ＬＨ。
＝２−ピリジルメチル）の同じＮ−ベンジル誘誘導体重
出発てくり返した。こうして、キー（ｌ−ヒドロキシ−
２−（２−（２−ピリジルアセトアミド）エチルアミノ
コエチル）カテコールジピ／々ロイルエステルが、泡と
して単離し５たその臭化水素酸塩として収率２２％で得
られた； Ｎ′ＭＲ：ｓ、ａｏ（ｌＨ，ｄ ）、８．３０（ＬＨ。
ｔ）、７．８０（ｌＨ，ｄ）、７．０〜７．４（４Ｈ９
錯綜、芳香族Ｈ＋ピリジンＨ）、４．７〜５．０（ＩＨ
９錯綜、 ＣＨＯＨ）、 ３．５（２Ｈ、Ｓ 、ＣＨｔ
ピリジン）、２６〜４．０（６Ｈ，錯綜、３ ×ＣＨ，
Ｎｌ（） 、 １．２ ［１８Ｈ、ｓ 、 （ｃＨｇ）
ｓｃ〕。
錯綜、芳香族Ｈ＋ピリジンＨ）、４．７〜５．０（ＩＨ
９錯綜、 ＣＨＯＨ）、 ３．５（２Ｈ、Ｓ 、ＣＨｔ
ピリジン）、２６〜４．０（６Ｈ，錯綜、３ ×ＣＨ，
Ｎｌ（） 、 １．２ ［１８Ｈ、ｓ 、 （ｃＨｇ）
ｓｃ〕。
式（Ｘｌの原料社例５と同じ方法マあるが、２−ピリジ
ル酢酸エチルエステルから出発して得られた。式［Ｘｌ
の原料はこうしてその油状遊離塩基として得られた、こ
れはＴＬＣ（Ｅｌｆｉｎ、：クロロホルムにとかしたＩ
ＯＶ／Ｖ−のメタノール）によシ著しく純粋マあり、精
製しないで使用した。
ル酢酸エチルエステルから出発して得られた。式［Ｘｌ
の原料はこうしてその油状遊離塩基として得られた、こ
れはＴＬＣ（Ｅｌｆｉｎ、：クロロホルムにとかしたＩ
ＯＶ／Ｖ−のメタノール）によシ著しく純粋マあり、精
製しないで使用した。
例７
３’、 ４’−シー （ヒノ々ロイルオキシ）フェニル
グリオキサル（３，６７？）、Ｎ−（２−アミノ−２−
メチルプロピル）フラン−２−カルゼキサミ）′（２，
０？）及び氷酢酸（ａ、０１ｌＪ）の溶液を３０分間攪
拌したベシアン硼水素化ナトリウム（１，３９ＳＬ）を
加え、攪拌を一夜続は九。反応混合物を水（１０１１７
）’希釈した。水層を酢酸エチル（３Ｘ１００１Ｌｔ）
で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続してＩＯＶ／
Ｖ％の酢酸水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾！Ｉ （Ｎ
ａ２ＳＯ２）し、蒸発させた。褐色の油をキーセルグル
（Ｋｉ−ｅｓｅｌｇｅｌ ） ６０ （７０１１）のカ
ラムで溶出液としてクロロホルムにとかしたＩＯＶ／Ｖ
ｓのメタノールを用いてクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、４−（１−ヒドロキシ−コールジピ
バロイルエステル（０，７０？）＞１白色の泡として得
られた； ＮＭＲ： ７．７０ （Ｉ Ｈ、巾広いｓ 、 −ＮＨ
ＣＯ） ｐ６．９０〜７．６５（５Ｈ，錯綜、フェニル
−Ｈ十フラン−３−５Ｈｚ） ； ６．４５ （Ｉ Ｈ
、巾広いｆｌ、７ランー４Ｈ） ；４．８０（ｌＨ，ａ
、ＣＨＯＨ） ； ３．２〜３．６ （２Ｈ、錯綜、
Ｃ’Ｈ，ＮＨＣＯ） ； ２゜７０−３．３０（２Ｈ
，錯綜、 ＣＨｔＮＨ） ； １．２５［２４Ｈ、（Ｃ
Ｈ，）、Ｃ−及び（ＣＨｓ ）２Ｃ） ； 微量分析、
実測値：Ｃ，５７，７％；Ｈ，６，６％；Ｎ。
グリオキサル（３，６７？）、Ｎ−（２−アミノ−２−
メチルプロピル）フラン−２−カルゼキサミ）′（２，
０？）及び氷酢酸（ａ、０１ｌＪ）の溶液を３０分間攪
拌したベシアン硼水素化ナトリウム（１，３９ＳＬ）を
加え、攪拌を一夜続は九。反応混合物を水（１０１１７
）’希釈した。水層を酢酸エチル（３Ｘ１００１Ｌｔ）
で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続してＩＯＶ／
Ｖ％の酢酸水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾！Ｉ （Ｎ
ａ２ＳＯ２）し、蒸発させた。褐色の油をキーセルグル
（Ｋｉ−ｅｓｅｌｇｅｌ ） ６０ （７０１１）のカ
ラムで溶出液としてクロロホルムにとかしたＩＯＶ／Ｖ
ｓのメタノールを用いてクロマトグラフィーによって精
製した。こうして、４−（１−ヒドロキシ−コールジピ
バロイルエステル（０，７０？）＞１白色の泡として得
られた； ＮＭＲ： ７．７０ （Ｉ Ｈ、巾広いｓ 、 −ＮＨ
ＣＯ） ｐ６．９０〜７．６５（５Ｈ，錯綜、フェニル
−Ｈ十フラン−３−５Ｈｚ） ； ６．４５ （Ｉ Ｈ
、巾広いｆｌ、７ランー４Ｈ） ；４．８０（ｌＨ，ａ
、ＣＨＯＨ） ； ３．２〜３．６ （２Ｈ、錯綜、
Ｃ’Ｈ，ＮＨＣＯ） ； ２゜７０−３．３０（２Ｈ
，錯綜、 ＣＨｔＮＨ） ； １．２５［２４Ｈ、（Ｃ
Ｈ，）、Ｃ−及び（ＣＨｓ ）２Ｃ） ； 微量分析、
実測値：Ｃ，５７，７％；Ｈ，６，６％；Ｎ。
４．８チ： ＣｎＨｇ？％Ｏｙ ０．５ ＣＨα、の
計算値：Ｃ１５’ｒ、７％ ； Ｈ、６，８％ ； Ｎ
、 ４．９％。
計算値：Ｃ１５’ｒ、７％ ； Ｈ、６，８％ ； Ｎ
、 ４．９％。
原料は、次のようにして製造した：
２−７０イルクロリド（１２，０？）を乾燥エーテル（
１，５０ｗｊ）にとかした溶液を、１，２−ジアミノ−
２−メチルプロパン（９，６３ＩＩｊ）を乾燥エーテル
（５８ｍ＋７）にとかした溶液を３゜分間に滴加する間
攪拌した。反応混合物を更に３０分間攪拌した。固体沈
殿物を濾過して集め、水マ洗浄した。残留固体を熱湯（
２５０１１７）Ｋ懸濁させ、粉末状炭酸す） ＩＪウム
！塩基性にしてｐＨ１ｏにした。冷却混合物をクロロホ
ルム（３Ｘ１００ｍ）で抽出した。合した抽出物を乾燥
（Ｎａ２５Ｏ４） Ｌ、蒸発させると、Ｎ−（２−アミ
ノ−２−メチルプロピル）フラン−２−カルゼキサミド
（１０，６８ｆＰ）が油として得られ、これを精製しな
い〒使用した。
１，５０ｗｊ）にとかした溶液を、１，２−ジアミノ−
２−メチルプロパン（９，６３ＩＩｊ）を乾燥エーテル
（５８ｍ＋７）にとかした溶液を３゜分間に滴加する間
攪拌した。反応混合物を更に３０分間攪拌した。固体沈
殿物を濾過して集め、水マ洗浄した。残留固体を熱湯（
２５０１１７）Ｋ懸濁させ、粉末状炭酸す） ＩＪウム
！塩基性にしてｐＨ１ｏにした。冷却混合物をクロロホ
ルム（３Ｘ１００ｍ）で抽出した。合した抽出物を乾燥
（Ｎａ２５Ｏ４） Ｌ、蒸発させると、Ｎ−（２−アミ
ノ−２−メチルプロピル）フラン−２−カルゼキサミド
（１０，６８ｆＰ）が油として得られ、これを精製しな
い〒使用した。
例８〜例１０
例７と同じ方法を用いるが、式〔■〕の適当なアミン化
合物から出発して、次の式〔■〕（Ｒ’＝ Ｒ’＝ ｔ
、−エチル： Ｒ３＝Ｒ’−メチル、八−直接結合）の
エステルが収率１５〜２５チ１得られる。必要な場合、
遊離塩基のエステルをエタノール数滴を含、有する最小
量のエーテルにとかし、溶液をエーテル性臭化水素で丁
度に酸性にした。混合物の蒸発によって、式ＣＩ）のエ
ステルが臭化水素酸塩として得られた： ８２−ベンゾ（ｂ’ｌフリル ＨＢｒ塩 １７２〜７
．２〜７．９０（５Ｈ。
合物から出発して、次の式〔■〕（Ｒ’＝ Ｒ’＝ ｔ
、−エチル： Ｒ３＝Ｒ’−メチル、八−直接結合）の
エステルが収率１５〜２５チ１得られる。必要な場合、
遊離塩基のエステルをエタノール数滴を含、有する最小
量のエーテルにとかし、溶液をエーテル性臭化水素で丁
度に酸性にした。混合物の蒸発によって、式ＣＩ）のエ
ステルが臭化水素酸塩として得られた： ８２−ベンゾ（ｂ’ｌフリル ＨＢｒ塩 １７２〜７
．２〜７．９０（５Ｈ。
（＋１．５８．Ｏ） １７４ ＠綜、ベンゾフラン
−Ｈ）； ９２−ベンゾ〔ｂ〕チェニル ＨＢｒ塩 泡
７．１０〜８．２０（→Ｈ，ｏ＞ （５Ｈ
，錯綜、ベンゾチオフェン−Ｈ） １０ ３−ピリジル 遊離塩基 泡 ９．
１５（ＬＨ、ｓ ） ：（＋０．５Ｃ）（Ｃ１３）
８．８５（２Ｈ，ｄ）；８．１０（ＩＨ，ｄａ
） 注１ 二更に次のＮＭＲが各々の化合物のスペクトルに
共通″１％あったニ ア、７〜７，４（３Ｈ，錯綜、フェニル−Ｈ） ； ４
゜８〜５．１（ＬＨ，錯綜、 ＣＨＯＨ） ｐ ２．８
〜３．９ （４１」、錯綜） 、 ２ Ｘ ＣＨｔＮＨ
） ＃ Ｌ ２０〜Ｌ ２５ （２４Ｈ、Ｓ 、 （Ｃ
ＨＩ）３Ｃ＋ （ＣＨ８）ｔｃ）。
−Ｈ）； ９２−ベンゾ〔ｂ〕チェニル ＨＢｒ塩 泡
７．１０〜８．２０（→Ｈ，ｏ＞ （５Ｈ
，錯綜、ベンゾチオフェン−Ｈ） １０ ３−ピリジル 遊離塩基 泡 ９．
１５（ＬＨ、ｓ ） ：（＋０．５Ｃ）（Ｃ１３）
８．８５（２Ｈ，ｄ）；８．１０（ＩＨ，ｄａ
） 注１ 二更に次のＮＭＲが各々の化合物のスペクトルに
共通″１％あったニ ア、７〜７，４（３Ｈ，錯綜、フェニル−Ｈ） ； ４
゜８〜５．１（ＬＨ，錯綜、 ＣＨＯＨ） ｐ ２．８
〜３．９ （４１」、錯綜） 、 ２ Ｘ ＣＨｔＮＨ
） ＃ Ｌ ２０〜Ｌ ２５ （２４Ｈ、Ｓ 、 （Ｃ
ＨＩ）３Ｃ＋ （ＣＨ８）ｔｃ）。
式（ｍ）の原料は例１と同じ方法で、即ち式： ｑ −
ｃｏ、Ｒ（Ｒはメチル又はエチルを表わす）の適当なエ
ステルを、等モル量の１．２−ジアミノ−２−メチルプ
ロ／ぐンと反応させて得られる。このものは油として得
られ、これはＴＬＣ（ＳｔＯ，：クロロホルムにとかし
た１０〜１２ｖ／Ｖ％のメタノール）により著しく純粋
〒あり、精製しないで使用した。
ｃｏ、Ｒ（Ｒはメチル又はエチルを表わす）の適当なエ
ステルを、等モル量の１．２−ジアミノ−２−メチルプ
ロ／ぐンと反応させて得られる。このものは油として得
られ、これはＴＬＣ（ＳｔＯ，：クロロホルムにとかし
た１０〜１２ｖ／Ｖ％のメタノール）により著しく純粋
〒あり、精製しないで使用した。
例１１
粉末状２−ブロム−３’、４’−ジ（ピノマロイルオキ
シ）アセトフェノン（３，３７ｙ）を、−回にＮ−（２
−アミノ−２−メチルゾロピル）ぎり・ジン−２−アセ
トアミド（３，５０１Ｆ）を乾燥ジオキサン（３５１１
ｊ）にとかした攪拌溶液に加えた。得られた混合物を１
５分間攪拌し、けいそう土によって濾過して、油状沈殿
物を除去した。濾液〔キー（２−（２−メチル−２−（
ピリジルアセトアミド）プロ２ルアミノ〕アセチル）カ
テコールジピ／々ロイルエステルヲ含有〕を、直ちに硼
水素化ナトリウム（０，６４４）をを含有する氷マ冷し
たエタノール（３０ｍ）に加えた。濾過からの残渣をエ
ーテル（１５ｍ／）で洗浄し、洗液をエタノール／硼水
素化物反応混合物に加えた。この混合物を０℃″ｔ％４
５分間攪拌し、飽和塩水（５０ｍ１／）″ｒ！希釈し、
エーテル（２Ｘ１００ｄ）’ｔ％抽出した。抽出物を塩
水で洗浄し、乾燥＜ Ｎａｙ ｓＯ，） Ｌ、蒸発させ
ると、褐色の油が得られ、これをキーセルゲル（Ｋｉｅ
ｓｅ−Ｔ、ｇｅｌ）６０（３０？）のカラムマクロマド
グラフィーを行ない、最初クロロホルムで、次いでクロ
ロホルムにとかしたｌＱＶ／Ｖ％のメタノールで溶出し
た。こうして、養−（１−ヒドロキシ−２−（１，１−
ジメチル−２−（２−ピリジルアセトアミド）エチルア
ミノコエチル）カデコールシヒハロイルエステル（０，
５７Ｐ）が泡として得られた。これをその相応する臭化
水素酸塩に変換しくエーテル性臭化水素及び例１の方法
を用いる）、これを黄色の固体（０，２８Ｐ）（融点１
２０〜１２５℃）として単離した；ＮＭＲ： ７．１０
〜８．８０ （７Ｈ、ｆ１ｍ綜、 芳香族＋ピリ・ジン
Ｈ）、４．８０（ＬＨ，ｄ、ｃＨｏｔ（）、３．０〜４
．５（８１４，錯綜、 ２ Ｘ Ｃ”Ｈ，Ｎ）（＋ＣＨ
。
シ）アセトフェノン（３，３７ｙ）を、−回にＮ−（２
−アミノ−２−メチルゾロピル）ぎり・ジン−２−アセ
トアミド（３，５０１Ｆ）を乾燥ジオキサン（３５１１
ｊ）にとかした攪拌溶液に加えた。得られた混合物を１
５分間攪拌し、けいそう土によって濾過して、油状沈殿
物を除去した。濾液〔キー（２−（２−メチル−２−（
ピリジルアセトアミド）プロ２ルアミノ〕アセチル）カ
テコールジピ／々ロイルエステルヲ含有〕を、直ちに硼
水素化ナトリウム（０，６４４）をを含有する氷マ冷し
たエタノール（３０ｍ）に加えた。濾過からの残渣をエ
ーテル（１５ｍ／）で洗浄し、洗液をエタノール／硼水
素化物反応混合物に加えた。この混合物を０℃″ｔ％４
５分間攪拌し、飽和塩水（５０ｍ１／）″ｒ！希釈し、
エーテル（２Ｘ１００ｄ）’ｔ％抽出した。抽出物を塩
水で洗浄し、乾燥＜ Ｎａｙ ｓＯ，） Ｌ、蒸発させ
ると、褐色の油が得られ、これをキーセルゲル（Ｋｉｅ
ｓｅ−Ｔ、ｇｅｌ）６０（３０？）のカラムマクロマド
グラフィーを行ない、最初クロロホルムで、次いでクロ
ロホルムにとかしたｌＱＶ／Ｖ％のメタノールで溶出し
た。こうして、養−（１−ヒドロキシ−２−（１，１−
ジメチル−２−（２−ピリジルアセトアミド）エチルア
ミノコエチル）カデコールシヒハロイルエステル（０，
５７Ｐ）が泡として得られた。これをその相応する臭化
水素酸塩に変換しくエーテル性臭化水素及び例１の方法
を用いる）、これを黄色の固体（０，２８Ｐ）（融点１
２０〜１２５℃）として単離した；ＮＭＲ： ７．１０
〜８．８０ （７Ｈ、ｆ１ｍ綜、 芳香族＋ピリ・ジン
Ｈ）、４．８０（ＬＨ，ｄ、ｃＨｏｔ（）、３．０〜４
．５（８１４，錯綜、 ２ Ｘ Ｃ”Ｈ，Ｎ）（＋ＣＨ
。
ピりモノ十り月十ＮＨ） 、 １．２５１２４ Ｈ、Ｃ
ＣＨ，）ｆ−及び（ｃＨ，）Ｉｃ ］。
ＣＨ，）ｆ−及び（ｃＨ，）Ｉｃ ］。
原料のアミン、Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル
）ピリジン−２−アセトアミドは、例１のアミンに対す
るのと同じ方法を用いたが、２−ピリジル酢酸エチル及
び１．２−ジアミノ−２−メチルゾロ・々ンから出発し
て得られた。
）ピリジン−２−アセトアミドは、例１のアミンに対す
るのと同じ方法を用いたが、２−ピリジル酢酸エチル及
び１．２−ジアミノ−２−メチルゾロ・々ンから出発し
て得られた。
辷れはその油状遊離塩基として得られ、これはＴＬＣ（
８１０２： ｐ ｏ ｏ ホｋ ムにとかしたＩＯＶ／
Ｖチのメタノール）により著しく純粋であり、精製しな
いで使用した。
８１０２： ｐ ｏ ｏ ホｋ ムにとかしたＩＯＶ／
Ｖチのメタノール）により著しく純粋であり、精製しな
いで使用した。
例１２
養−・々シリルオキシ−３−（Ａレリルオキシメチル）
フェニルグリオキサル（１，６７？）、Ｎ−（２−アミ
ｒ−２−メチルプロピル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カ
ルゼキサミド（１，ＩＰ）及び氷酢酸（２９ｍ）をアセ
トニトリル（１５ＩＩｊ）にとかした溶液を３０分間攪
拌した。シアノ硼水素化ナトリウム（０，６Ｐ）を加え
、攪拌を一夜続けた。反応混合物を水（１００１１１７
）１希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０Ｃ
）＋＃）で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続的に
ＩＯＶ／Ｖ％の酢酸水溶液、水及び塩水〒洗浄し、乾燥
（”ｇｓＯａ ） Ｌ、、蒸発させた。
フェニルグリオキサル（１，６７？）、Ｎ−（２−アミ
ｒ−２−メチルプロピル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カ
ルゼキサミド（１，ＩＰ）及び氷酢酸（２９ｍ）をアセ
トニトリル（１５ＩＩｊ）にとかした溶液を３０分間攪
拌した。シアノ硼水素化ナトリウム（０，６Ｐ）を加え
、攪拌を一夜続けた。反応混合物を水（１００１１１７
）１希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１０Ｃ
）＋＃）で抽出した。合した酢酸エチル溶液を連続的に
ＩＯＶ／Ｖ％の酢酸水溶液、水及び塩水〒洗浄し、乾燥
（”ｇｓＯａ ） Ｌ、、蒸発させた。
？ｌられた油状残渣（２，６５Ｓ’）を、キーセルゲ＃
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６ Ｑ （８０ｆ ） ′
１％溶出液としてクロロホルムにとかし徐々に増大する
濃”度のメタノール（１〜５ｖ、’ｖ％）を用いてクロ
マトグラフィーによって精製した。こうして、キー（２
−［１，１−ジメチル−２−（２−ベンゾ〔ｂ〕フラニ
ルカルゼキサミド）エチルアミノＬｌ−ル）カテコール
シ・々レリルエステルが、その油状遊離塩基として得ら
れた。この物質を相応する臭化水素ｗ１塩に変換しくエ
ーテル性臭化水素及び例１の方法を用い）、これを泡（
０゜８？）として単離した； ＮＭＲ：５．９〜８．２（４Ｈ，巾広い錯綜、ＮＨＣＯ
、（）ＩＩ＋ ＮＨｔ） 、’ ７．９〜７．０（８８
，錯綜、芳香族Ｈ） 、 ５．０５＋４．９５ （
３Ｈ、ｓ＋ｄ 、 ＣＦ（、Ｏ・ｃｏ＋ｃＨｏ、ｓ
） 、 ３．６〜３． Ｏ（錯綜、ＣＨ，Ｎ）、２．
５９（２Ｈ，ｔ、（’０ＣＩ（、）、２．３０（２Ｈ，
ｔ。
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ） ６ Ｑ （８０ｆ ） ′
１％溶出液としてクロロホルムにとかし徐々に増大する
濃”度のメタノール（１〜５ｖ、’ｖ％）を用いてクロ
マトグラフィーによって精製した。こうして、キー（２
−［１，１−ジメチル−２−（２−ベンゾ〔ｂ〕フラニ
ルカルゼキサミド）エチルアミノＬｌ−ル）カテコール
シ・々レリルエステルが、その油状遊離塩基として得ら
れた。この物質を相応する臭化水素ｗ１塩に変換しくエ
ーテル性臭化水素及び例１の方法を用い）、これを泡（
０゜８？）として単離した； ＮＭＲ：５．９〜８．２（４Ｈ，巾広い錯綜、ＮＨＣＯ
、（）ＩＩ＋ ＮＨｔ） 、’ ７．９〜７．０（８８
，錯綜、芳香族Ｈ） 、 ５．０５＋４．９５ （
３Ｈ、ｓ＋ｄ 、 ＣＦ（、Ｏ・ｃｏ＋ｃＨｏ、ｓ
） 、 ３．６〜３． Ｏ（錯綜、ＣＨ，Ｎ）、２．
５９（２Ｈ，ｔ、（’０ＣＩ（、）、２．３０（２Ｈ，
ｔ。
Ｃ０ＣＨ２） 、 １．８〜１．２［１４Ｈ，錯綜、
ＣＨ，ＣＨ。
ＣＨ，ＣＨ。
＋ （ＣＨａ）ｙＣ−Ｎ 〕及びＯ，Ｑ２［６Ｈ、ｔ
（Ｊ＝６、６ Ｈｚ ） 、 ＣＨＩＧＨ，］。
（Ｊ＝６、６ Ｈｚ ） 、 ＣＨＩＧＨ，］。
原料のグリオキサルは、次のようにして得られた：
臭素（２，３２ｍｊ）をクロロホルム（４０ｍ）にとか
した溶液を、養−・々シリルオキシ−３−ノ々レリルオ
キシメチルアセトフエノン（１５））及びｔ−ブチルア
セテ−）（６ｍ＋４）を、接触量の無水塩化アルミニウ
ムを含有するクロロホルム（１００１１１７）にとかし
た攪拌溶液に滴加した。添加の終了後に、反応混合物を
１０分間攪拌した。キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇａｌ
） ６０ （５５ｉ）を加え、混合物を真空中で蒸発さ
せた。残留固体を、ポリテン管中のキーセルゲル（Ｋｉ
ｓａ−８１ｇ６１ ）６０（１００ＯＰ、予めＬＯＷ／
ｗｌの水を加えて不活性にし、次いで酢酸エチルをトル
エンにとかした５ｖ／ｖ％の溶液１０Ｖ／Ｗ％〒平衡に
した）の乾燥カラムの頂部に添加し７た。次いマカラム
を、トルエンにとかした５Ｖ／Ｖ％の酢酸エチルを含有
する溶液（１，５１）′ｔ％溶出して展開した。カラム
の適当な部分（薄層クロマトグラフィーによって監？ｊ
りを切取り、酢酸エチル（２Ｘ５００ｄ）で抽出した。
した溶液を、養−・々シリルオキシ−３−ノ々レリルオ
キシメチルアセトフエノン（１５））及びｔ−ブチルア
セテ−）（６ｍ＋４）を、接触量の無水塩化アルミニウ
ムを含有するクロロホルム（１００１１１７）にとかし
た攪拌溶液に滴加した。添加の終了後に、反応混合物を
１０分間攪拌した。キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇａｌ
） ６０ （５５ｉ）を加え、混合物を真空中で蒸発さ
せた。残留固体を、ポリテン管中のキーセルゲル（Ｋｉ
ｓａ−８１ｇ６１ ）６０（１００ＯＰ、予めＬＯＷ／
ｗｌの水を加えて不活性にし、次いで酢酸エチルをトル
エンにとかした５ｖ／ｖ％の溶液１０Ｖ／Ｗ％〒平衡に
した）の乾燥カラムの頂部に添加し７た。次いマカラム
を、トルエンにとかした５Ｖ／Ｖ％の酢酸エチルを含有
する溶液（１，５１）′ｔ％溶出して展開した。カラム
の適当な部分（薄層クロマトグラフィーによって監？ｊ
りを切取り、酢酸エチル（２Ｘ５００ｄ）で抽出した。
全抽出物を蒸発させると、２−ブロム−４７−・々シリ
ルオキシ−３′−・々レリルオキシメチルアセトフエノ
ン（Ａ）がシロップ（１４，８Ｆ）として得られた； ＮＭＲ： ８．１ （ｌ）（、ｄＪ＝２７Ｈ、芳ｓ族Ｈ
） 、 ８．０２ （Ｌ Ｈ、ａａ、芳香族Ｈ）、７．
２８［Ｉ Ｈ、ｄ （Ｊ＝８０１１ｚ） 、芳香族Ｈ〕
、５．１（２Ｈ、Ｓ 、 ＣＨ，Ｏ） ４．４ （２Ｈ
、８、Ｃ０ＣＩ（、Ｂｒ） 。
ルオキシ−３′−・々レリルオキシメチルアセトフエノ
ン（Ａ）がシロップ（１４，８Ｆ）として得られた； ＮＭＲ： ８．１ （ｌ）（、ｄＪ＝２７Ｈ、芳ｓ族Ｈ
） 、 ８．０２ （Ｌ Ｈ、ａａ、芳香族Ｈ）、７．
２８［Ｉ Ｈ、ｄ （Ｊ＝８０１１ｚ） 、芳香族Ｈ〕
、５．１（２Ｈ、Ｓ 、 ＣＨ，Ｏ） ４．４ （２Ｈ
、８、Ｃ０ＣＩ（、Ｂｒ） 。
２．２〜２．８（４Ｈ，錯綜、 ＣＨ，Ｃｏ・Ｏ）１．
９〜１゜０ （８）ｉ 、錯綜、 ＣＦｔ、ｃＨｔｃＨ
３）Ｏ，Ｑ ８ （６Ｈ、三重線、 ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ
ｔ ） 。
９〜１゜０ （８）ｉ 、錯綜、 ＣＦｔ、ｃＨｔｃＨ
３）Ｏ，Ｑ ８ （６Ｈ、三重線、 ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ
ｔ ） 。
（Ａ）をジメチルスルホキシドにとかした溶液を３日間
攪拌した。
攪拌した。
反応混合物を水（２０Ｃ１／）〒希釈し、酢酸エチル（
３Ｘ１５０１１／）’ｔ％抽出した。合した抽出物を連
続して水、？和の重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄
し、乾燥（Ｍ、ｇｓＯ４） した。溶剤の蒸発によって
、４−／々レリルオキシー３−（）々レリルオキシメチ
ル）フェニルグリオキサル（８，８５１’）が得られ、
これをアミンとの縮合に直接に使用した。
３Ｘ１５０１１／）’ｔ％抽出した。合した抽出物を連
続して水、？和の重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄
し、乾燥（Ｍ、ｇｓＯ４） した。溶剤の蒸発によって
、４−／々レリルオキシー３−（）々レリルオキシメチ
ル）フェニルグリオキサル（８，８５１’）が得られ、
これをアミンとの縮合に直接に使用した。
例１３（すべて重量部）
〔本例は、本発明による２つの処方物の製造を示す〕
（１） 微細なキー（１−ヒドロキシ−２−〔１，１
−ジメチル−２−（２−フリルカルミキサミド）エチル
アミノコエチル）カテコールジピノ々ロイルエステルヒ
ドロブロミｌ’（０，５部）ｔプロピレングリコール（
３，０部）及びジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル（２，０部）Ｋとかした混合物を、ラノリン（４，０
部）及び融解ホワイトソフトパラフィン（９０，５部）
の攪拌混合物に加えた。得られた混合物を迅速に攪拌し
ながら、活性成分０．５重量％を含有する人の局所的投
与用の均一な軟膏が得られるま〒室温に冷却した。
−ジメチル−２−（２−フリルカルミキサミド）エチル
アミノコエチル）カテコールジピノ々ロイルエステルヒ
ドロブロミｌ’（０，５部）ｔプロピレングリコール（
３，０部）及びジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル（２，０部）Ｋとかした混合物を、ラノリン（４，０
部）及び融解ホワイトソフトパラフィン（９０，５部）
の攪拌混合物に加えた。得られた混合物を迅速に攪拌し
ながら、活性成分０．５重量％を含有する人の局所的投
与用の均一な軟膏が得られるま〒室温に冷却した。
（ｂ）４−（１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチル
−２−（２−ベンゾ〔ｂ〕フリルカルぜキサミド）エチ
ルアミノコエチル）カテコールジピ・々ロイルエステル
ヒドロブロミ）’（１，０部）を、エタノール（２０部
）及びジエチレンクリコールモノエチルエーテル（２７
部）にとかした溶液を製造した。浄化した水（５０部）
を迅速に攪拌した溶液に加え、続いてカルゼキシプロビ
ルメチレンゲル化剤〔１カル？ポール（ＣＡＲＢＯＰＯ
Ｌ ） ’９４０、グジソン・ケミカル（Ｐ Ｆ Ｇ
ｏｏｄｉｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ）社製、クリーブ
ランド（Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ ） 、オフ１イオ（０ｈ
ｉＯ）、米国在；ｚＯ部〕を加えた。攪拌を、人の局所
的投与に適当な微細なゲルが得られる１”ｅ続けた。
−２−（２−ベンゾ〔ｂ〕フリルカルぜキサミド）エチ
ルアミノコエチル）カテコールジピ・々ロイルエステル
ヒドロブロミ）’（１，０部）を、エタノール（２０部
）及びジエチレンクリコールモノエチルエーテル（２７
部）にとかした溶液を製造した。浄化した水（５０部）
を迅速に攪拌した溶液に加え、続いてカルゼキシプロビ
ルメチレンゲル化剤〔１カル？ポール（ＣＡＲＢＯＰＯ
Ｌ ） ’９４０、グジソン・ケミカル（Ｐ Ｆ Ｇ
ｏｏｄｉｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ）社製、クリーブ
ランド（Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ ） 、オフ１イオ（０ｈ
ｉＯ）、米国在；ｚＯ部〕を加えた。攪拌を、人の局所
的投与に適当な微細なゲルが得られる１”ｅ続けた。
活性成分を、臭化水素酸塩又は塩酸塩としての式（Ｉ）
の他のエステルに代えることｉｌ−’ｌ’ ！る０ 成る場合、例えば比較的弱い酸の塩を使用する場合、塩
をその場で、遊離塩基形の式ＣＩ）のエステルを用い、
等分子量の適当な酸を処方混合物に加える処決によって
形成するのが好ましい。
の他のエステルに代えることｉｌ−’ｌ’ ！る０ 成る場合、例えば比較的弱い酸の塩を使用する場合、塩
をその場で、遊離塩基形の式ＣＩ）のエステルを用い、
等分子量の適当な酸を処方混合物に加える処決によって
形成するのが好ましい。
例−１４
〔註：本例は、式［Ｉ］の代表的エステルの局所的消炎
痙性及び特にねずみｆ巴豆油１生じた炎症試験のその消
炎痙性に関しくり返し局所的使用の効果を立証する〕 （ａ） 試験化合物の局所的消炎症性作用を、次のよ
うにして立証した： 巴豆油をアセトンにとかした４Ｖ／Ｖ％の溶液を調製し
た。この溶液の１部分（１０μｌ）を、しろねずみ〔ア
ルダ−レイ・パーク・ストレイン（Ａｌｄｅｒｌａｙ
Ｐａｒｋ’ ５ｔｒａｉｎ）、特定の病菌を有しない〕
の右耳に使用した。これは、試験化合物をエタノールに
とかした溶液の１部分（１０μりのねずみの同じ耳への
直接の使用に続いた。
痙性及び特にねずみｆ巴豆油１生じた炎症試験のその消
炎痙性に関しくり返し局所的使用の効果を立証する〕 （ａ） 試験化合物の局所的消炎症性作用を、次のよ
うにして立証した： 巴豆油をアセトンにとかした４Ｖ／Ｖ％の溶液を調製し
た。この溶液の１部分（１０μｌ）を、しろねずみ〔ア
ルダ−レイ・パーク・ストレイン（Ａｌｄｅｒｌａｙ
Ｐａｒｋ’ ５ｔｒａｉｎ）、特定の病菌を有しない〕
の右耳に使用した。これは、試験化合物をエタノールに
とかした溶液の１部分（１０μりのねずみの同じ耳への
直接の使用に続いた。
この方法を、ねずみ全１０匹にくシ返した。
４時間後にねずみをいけにえにし、各々のねずみから両
耳を除去し、秤量した。各々のねずみの左耳に対する右
耳の重量の増加を測定し、全体としてのグループに対す
る平均値が得られた。次いｔこれを、巴豆油とエタノー
ルとを与えたが、試験化合物を与えなかった１０匹のね
ずみの対照グループの左耳に対する右耳の重量の増加と
比較した。巴豆油〒生じた炎症の抑制率（チ）を、試験
化合物に対して計算した。
耳を除去し、秤量した。各々のねずみの左耳に対する右
耳の重量の増加を測定し、全体としてのグループに対す
る平均値が得られた。次いｔこれを、巴豆油とエタノー
ルとを与えたが、試験化合物を与えなかった１０匹のね
ずみの対照グループの左耳に対する右耳の重量の増加と
比較した。巴豆油〒生じた炎症の抑制率（チ）を、試験
化合物に対して計算した。
この方法を、エタノールにとかした種々の濃度の試験化
合物を用いてくシ返し、１つの耳あたり５０ ％ （Ｉ
Ｃ１６）だけ炎症を抑制する試験化合物の量を測定した
。
合物を用いてくシ返し、１つの耳あたり５０ ％ （Ｉ
Ｃ１６）だけ炎症を抑制する試験化合物の量を測定した
。
（ｂ） 試験化合物のその消炎痙性に関するくり返し
局所的使用の効果の指示が、次のようにして得られた： 前記方法（ａ）をくシ返したが、試験グループの各々の
動物は次のようにして、全４回の使用の試験化合物をそ
の試験化合物のＩＣ！、よシも４倍大きい濃度１受けた
点を除いた： 第１の使用は、巴豆油の前に３日間受けた；第２の使用
は、巴豆油の前に２日間受けた；第３の使用は１．巴豆
油の前に１日間受けた；第４の使用は、巴豆油の直後に
受けた、対照グループに対する炎症の減少率（＊）を、
巴豆油の直後に試験化合物の一回の使用を受けたのに過
ぎない動物グループの減少率と比較した。
局所的使用の効果の指示が、次のようにして得られた： 前記方法（ａ）をくシ返したが、試験グループの各々の
動物は次のようにして、全４回の使用の試験化合物をそ
の試験化合物のＩＣ！、よシも４倍大きい濃度１受けた
点を除いた： 第１の使用は、巴豆油の前に３日間受けた；第２の使用
は、巴豆油の前に２日間受けた；第３の使用は１．巴豆
油の前に１日間受けた；第４の使用は、巴豆油の直後に
受けた、対照グループに対する炎症の減少率（＊）を、
巴豆油の直後に試験化合物の一回の使用を受けたのに過
ぎない動物グループの減少率と比較した。
次の結果が得られた：
（１）本発明に包含される式［Ｉ］の３種の新規代表的
エステル； （ｉｉ） 構造上（１）と同じｆあるが、本発明の範
囲外の式［Ｉ］の３ｍの新規エステル；（１１１）英国
特許第１５９１６１８号明細書に記載の式〔■〕の公知
カテコールジエステル。
エステル； （ｉｉ） 構造上（１）と同じｆあるが、本発明の範
囲外の式［Ｉ］の３ｍの新規エステル；（１１１）英国
特許第１５９１６１８号明細書に記載の式〔■〕の公知
カテコールジエステル。
＠Ｒ’−Ｒ鵞−ｔ−ブーｔ−ブＲ３−Ｒ４−メチル；Ａ
−・直接結合 ＋４１ 試験化合物を１回又は４回使用した後に巴豆
油ｆ生じた炎症の減少率（チ） 前記結果によって、工ＣｓＯよりも約４倍大きい濃度−
＋４４回の局所的使用彼Ｋ、（１１）及び＜ １１１
＞の化合物の消炎症性効果の著しい低下が立証される。
−・直接結合 ＋４１ 試験化合物を１回又は４回使用した後に巴豆
油ｆ生じた炎症の減少率（チ） 前記結果によって、工ＣｓＯよりも約４倍大きい濃度−
＋４４回の局所的使用彼Ｋ、（１１）及び＜ １１１
＞の化合物の消炎症性効果の著しい低下が立証される。
対照により、消炎症性効果の著しい減少は本発明に包含
されるエステル（ｉ）〒は生じなかった。
されるエステル（ｉ）〒は生じなかった。
第１頁の続き
ン
イギリス国チェシャー・マクレ
スフイールド・オールダリー・
パーク（番地なし）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中Ｒ１及びＲ３は単独Ｋ（３〜５Ｃ’）アル中ルを
表わす； （ｉ） Ａは直接結合〒あり、Ｒ３及びＲ４は水素を
表わし、Ｑは２−チェニル、２−ベンゾ（ｂ）チェニル
、２−チェニルメチル、３−１！′リジル、牛−ピリジ
ル又は２−ピリジルメチルを表わす； （ｉｉ） Ａは直接結合であり、Ｒ１及びＲ４はメチ
ルを表わし、Ｑは２−フリル、３−ピリジｋ、２−ピリ
ジルメチル、２−ベンゾ〔ｂ〕７リル又け２−堅ンゾ［
ｂ）チェニルを表わす： 又は （ｉｉｉ） Ａはメチレンを表わし、Ｒｓ及びＲ４は
メチルを表わし、Ｑは２−ベンゾ（ｂ）フリル又は２−
ベンゾ（ｂ）チェニルを表わす〕のジエステル又はその
製薬上認容性酸付加塩・Ｚ １１及びＲ２は単独化イ
ンプロピル、ｎ−プロピル、インブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ブチル又は２，２−ジメチルプロピルを表わす特許
請求の範囲第１項記載のジエステル。 ３、Ｒ１及びＲ１は同じものを表わす特許請求の範囲第
１又は２゛項記載のジエステル。 ４ Ｒ１及びＲ１は両方ともｔ−ブチルを表わし、人
は直接結合である特許請求の範囲第１項記載のジエステ
ル。 ５、人は直接結合ｆあり、Ｒ３及びＲ４は両方ともメチ
ルを表わし、Ｑは２−フリル、２−ベンゾ〔ｂ〕フリル
又は２−ベンゾ（ｂ）チェニルを表わす特許請求の範囲
第１項記載のジエステル。 ６．４−（１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチル−
２−（２−フリルカルゼキサミ￥）エチルアミノコエチ
ル）カテコール ジビノ々ロイル エステル、４−（１
−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチル−２−（２−ベ
ンゾ（ｂ）フリルカルゼキサミド）エチルアミノコカテ
コール ジビＩ々ロイル エステル、４−〔１−ヒドロ
キシ−２−（１、ｌ−ジメ升ルー２−（２−ベンゾ〔ｂ
〕チェニルカルＭｅサミト）エチルアミノコエチル）カ
テコール ジピノ々ロイル エステル かう選ンだ特許
請求の範囲［１項記載の式ＣＩ）のジエステル及びその
製薬上認容性酸付加塩。 ７、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、了りピン酸
、酒石酸、フマル酸、クエン酸、酢酸、サリチル酸、安
息香酸、ナフトエ酸及びメタンスルホン酸との付加塩か
ら選んだ特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の
製薬上認容性酸付加塩。 ８、式： 〔式中Ｒ１及びＲ３は単独に（３〜５Ｃ）アルキルを表
わす； （１）Ａは直接結合フあり、Ｒ３及びＲ４は水１を表わ
り、ＱＦｉ、２−チェニル、２−ベンゾ〔ｂ〕チェニル
、２−チェニルメチル、３−ピリジル、牛−ピリジル又
は２−ピリジルメチルを表わす； （ｉｉ） Ａは直接結合′ｔ％あり、Ｒ１及びＲ４Ｆ
ｉエステル表わし、Ｑは２−フリル、３−ピＩＪ シル
、２−ピリクルメチル、２−ベンゾ（ｂ）フリル又は２
−ベンゾ〔ｂ〕チェニルを表わす；又は （ｍ） Ａはメチレンを表わし、Ｒ３及びＲ４はメチ
ルを表わし、Ｑは２−ベンゾ（ｂ〕７リル又は２−ベン
ゾ（ｂ）チェニルを表わす〕のエステル又はその製薬上
認容性酸付加塩を製造する方法におすて、式： のグリオキサル又はその水和物を、式：１ Ｈ，Ｎ、ｃ、ｃＨ，、ＮＨ，ＣＯ，Ｑ （
ＩＩＩ ）４ （式中Ｒ’、Ｒ１、ｐ、ｍ、 Ｒ’、 ｋ及ＵＱハｆｌ
Ｊ記）ものを表わす〕のアミンと還元条件下に反応させ
、その後ラセミ化合物の遊離塩基形の式［１）のエステ
ルを光学活性酸と反応させて分割し、遊離塩基形の式Ｃ
Ｉ）のエステルを製薬上認容性陰イオンを放出する酸と
反応させて、前記エステルの製薬上認容性酸付加塩を形
成することを特徴とするエステル又はその製薬上認容性
酸付加塩の製造法０ ９、式： 〔式中Ｒ１及びＲ１は単独に（３〜５Ｃ）アルキルを表
わす； （１）人は直接結合１あり、Ｒ３及びＲ４は水素を表わ
し、Ｑは２−チェニル、２−ベンゾ〔ｂ〕チェニル、２
−チェニルメチル、３−ピリジル、養−ピリジル又は２
−ピリジルメチルを表わす； （ｉｉ） Ａａ直接結合ｆｆｉアリ、Ｒ”及ヒＲ’Ｆ
ｉメチルを表わし、Ｑは２−フリル、３−ピリジル、２
−ビｌＪ−，）ルメチル、２−ベンゾ〔ｂ〕フリル又は
２−ベンゾ（ｂ）チェニルを表わす； 又は （＋ｉ） Ａはメチレンを表わし、Ｒ３及びＲ４はメ
チルを表わし、Ｑは２−ベンゾ（ｂ）フリル又は２−ベ
ンゾ〔ｂ〕チェニルを表わす〕のエステル又はその製薬
上認容性酸付加塩を製造する方法において、式： Ｃ式中Ｒ’、Ｒ３、Ｒ”、Ｒ’、Ａ及ヒＱは前記のもの
を表わす〕のケトンを還元し、その後ラセミ化合物の遊
離塩基形の式ＣＩ）のエステルを光学活性酸と反応させ
て分割し、遊離塩基形の式ＣＩ）のエステルを製薬上認
容性陰イオンを放出する酸と反応させて、前記エステル
の製薬上認容性酸付加塩を形成することを、特徴とする
エステル又はその製薬上認容性酸付加塩の製造法。 １０、式： 〔式中Ｒ１及びＲ８は単独に（３〜５Ｃ）アルキルを表
わす： （ｉ） Ａは直接結合″Ｉ’あり、１１及びＲ４は水
素を表わし、Ｑは２−チェニル、２−ベンゾ（ｂ、 ）
−ｙ−エニル、２−チェニルメチル、３−ピリジル、キ
ーピリジル又は２−ピリジルメチルを表わす； （Ｉｉ） Ａは直接結合〒あシ、Ｒ１及びＲ４はメチ
ルを表わし、Ｑは２−フリル、３−ピリジル、２−ピリ
ジルメチル、２−ベンゾ（ｂ）７１ｊＡ４ａ２−ベンゾ
〔ｂ〕チェニルを表わす； 又は ０ｉｉ） Ａはメチレンを表わし、Ｒ１及びＲ４はメ
チルを表わし、Ｑは２−（ンゾ（ｂ）フリル又は２−ベ
ンゾ（ｂ）チェニルを表わす〕のエステル又はその製薬
上認容性酸付加塩を製造する方法において、式： 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ為、Ｒ’ 、Ａ及びＱは前記のも
のを表わし、Ｕはカルゼニル又虹ヒドロキシメチレンを
表わし、Ｗはベンジル又は置換されているベンジルを表
わす〕のベンジル誘導体を水素添加分解し、その後ラセ
ミ化合物の遊離塩基形の式ＣＩ）のエステルを光学活性
酸と反応させて分割し、遊離塩基形の式〔■〕のエステ
ルを製薬上認容性陰イオンを放出する酸と反応させて、
前記エステルの製薬上認容性酸付加塩を形成することを
特徴とするエステル又はその製薬上認容性酸付加塩の製
造法。 １１、式： 〔式中Ｒ１及びＲ２は単独に（３〜５Ｃ）アルキルを表
わす； ＜１ｒ Ａは直接結合′１％あシ、Ｒ１及びＲ４は水
素を表わし、Ｑは２−チェニル、２−ベンゾＣｂｌラエ
ニル、２−チェニルメチル、３−ピリジル、養−ピリジ
ル又は２−ピリジルメチルを表わす； （ｕ） Ａは直接結合ｆあり、Ｒ１及びＲ４はメチル
を表わし、Ｑｔｉ２−フリル、３−ピリジル、２−ピリ
ジルメチル、２−ベンゾ〔ｂ〕フリル又Ｕ２−ベンゾ（
ｂ）チェニルを表わす； 又は ０ｉｉ） Ａはメチレンを表わし、Ｒ３及びＲ４はメ
チルを表わし、Ｑは２−ベンゾ〔ｂ〕フリル又は２−ベ
ンゾ〔ｂ〕チェニルを表わす〕のりエステル又はその製
薬上認容性酸付加塩を製薬上認容性賦形剤と結合して局
所的投与に適当な形１含有することを特徴とする製薬組
成物。 １２、活性成分は、養−（ｌ−ヒＰロキシー２−〔１，
１−ジメチル−２−（２−フリルカルダキサミド）エチ
ルアミノコエチル）カテコール ジピバロイル エステ
ル、養−（１−ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチル−
２−（２−ベンゾ（１））７リルカルーキサミト）エチ
ルアミノコカテコール ジピバロイルエステル、４−（
１−ヒドロキシ−２−〔１，１−ジメチル−２−（２−
ベンゾ〔ｂ〕チェニル カルゼキサミド）エチルアミン
〕エチル）カテコール ジピバロイル エステル″Ｔ％
ある特許請求の範囲ｇ１１項記載のｌｌ薬組酸物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8138830 | 1981-12-23 | ||
| GB8138830 | 1981-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58110567A true JPS58110567A (ja) | 1983-07-01 |
Family
ID=10526823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57223132A Pending JPS58110567A (ja) | 1981-12-23 | 1982-12-21 | 新規４−（１−ヒドロキシル−２−〔（アシルアミノ）アルキルアミノ〕エチル）フエノ−ルのエステル、その製造法及びこれを含有する局所的消炎症性製薬組成物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4520027A (ja) |
| EP (1) | EP0082665B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58110567A (ja) |
| AT (1) | ATE14312T1 (ja) |
| AU (1) | AU553110B2 (ja) |
| CA (1) | CA1189510A (ja) |
| DD (1) | DD207712A5 (ja) |
| DE (1) | DE3264796D1 (ja) |
| DK (1) | DK542582A (ja) |
| ES (3) | ES8402557A1 (ja) |
| FI (1) | FI824336L (ja) |
| GR (1) | GR77042B (ja) |
| HU (1) | HU186650B (ja) |
| IE (1) | IE54220B1 (ja) |
| IL (1) | IL67416A0 (ja) |
| NO (1) | NO824335L (ja) |
| NZ (1) | NZ202890A (ja) |
| PT (1) | PT76020B (ja) |
| ZA (1) | ZA828850B (ja) |
| ZW (1) | ZW25182A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1261335A (en) * | 1984-08-29 | 1989-09-26 | Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee | Ethylenediamine monoamide derivatives |
| ZA889405B (en) * | 1987-12-18 | 1989-12-27 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine derivatives |
| PT89239B (pt) * | 1987-12-18 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de drivados de etanolamina |
| EP0352581A3 (de) * | 1988-07-28 | 1990-07-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aethylendiaminmonoamid-Derivate |
| US5204482A (en) * | 1988-07-28 | 1993-04-20 | Hoffman-Laroche Inc. | Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| DE69711519T2 (de) | 1996-09-05 | 2002-10-31 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten |
| CO5011072A1 (es) | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| FR2904317A1 (fr) * | 2006-07-27 | 2008-02-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques |
| EP2085390A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-05 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
| GB1591618A (en) * | 1976-12-16 | 1981-06-24 | Ici Ltd | Esters of hydroxy amino amides |
| DE2861733D1 (en) * | 1977-08-16 | 1982-05-27 | Ici Plc | Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture |
| DE2962383D1 (en) * | 1978-06-15 | 1982-05-06 | Ici Plc | Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture |
| ZW9580A1 (en) * | 1979-05-21 | 1981-12-23 | Ici Ltd | 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives |
-
1982
- 1982-11-25 IE IE2810/82A patent/IE54220B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-29 ZW ZW251/82A patent/ZW25182A1/xx unknown
- 1982-12-01 ZA ZA828850A patent/ZA828850B/xx unknown
- 1982-12-05 IL IL67416A patent/IL67416A0/xx unknown
- 1982-12-06 GR GR69998A patent/GR77042B/el unknown
- 1982-12-07 DK DK542582A patent/DK542582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-14 EP EP82306680A patent/EP0082665B1/en not_active Expired
- 1982-12-14 DE DE8282306680T patent/DE3264796D1/de not_active Expired
- 1982-12-14 AT AT82306680T patent/ATE14312T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-16 FI FI824336A patent/FI824336L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-12-20 HU HU824089A patent/HU186650B/hu unknown
- 1982-12-21 JP JP57223132A patent/JPS58110567A/ja active Pending
- 1982-12-22 CA CA000418348A patent/CA1189510A/en not_active Expired
- 1982-12-22 NO NO824335A patent/NO824335L/no unknown
- 1982-12-22 PT PT76020A patent/PT76020B/pt unknown
- 1982-12-22 NZ NZ202890A patent/NZ202890A/en unknown
- 1982-12-23 DD DD82246482A patent/DD207712A5/de unknown
- 1982-12-23 US US06/452,804 patent/US4520027A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-23 AU AU91831/82A patent/AU553110B2/en not_active Ceased
- 1982-12-23 ES ES518527A patent/ES8402557A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-08-16 ES ES524962A patent/ES8502965A1/es not_active Expired
- 1983-08-16 ES ES524961A patent/ES524961A0/es active Granted
-
1984
- 1984-12-20 US US06/684,253 patent/US4568691A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZW25182A1 (en) | 1984-06-20 |
| HU186650B (en) | 1985-08-28 |
| DD207712A5 (de) | 1984-03-14 |
| CA1189510A (en) | 1985-06-25 |
| NZ202890A (en) | 1985-10-11 |
| AU553110B2 (en) | 1986-07-03 |
| IE54220B1 (en) | 1989-07-19 |
| PT76020A (en) | 1983-01-01 |
| ES8502964A1 (es) | 1985-02-01 |
| EP0082665B1 (en) | 1985-07-17 |
| IL67416A0 (en) | 1983-05-15 |
| US4520027A (en) | 1985-05-28 |
| DK542582A (da) | 1983-06-24 |
| PT76020B (en) | 1985-11-12 |
| ES524962A0 (es) | 1985-02-01 |
| ES518527A0 (es) | 1984-02-01 |
| AU9183182A (en) | 1983-06-30 |
| FI824336A0 (fi) | 1982-12-16 |
| US4568691A (en) | 1986-02-04 |
| EP0082665A1 (en) | 1983-06-29 |
| NO824335L (no) | 1983-06-24 |
| FI824336L (fi) | 1983-06-24 |
| ES524961A0 (es) | 1985-02-01 |
| ZA828850B (en) | 1984-03-28 |
| GR77042B (ja) | 1984-09-04 |
| ATE14312T1 (de) | 1985-08-15 |
| ES8502965A1 (es) | 1985-02-01 |
| DE3264796D1 (en) | 1985-08-22 |
| IE822810L (en) | 1983-06-23 |
| ES8402557A1 (es) | 1984-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1133486B1 (de) | Nichtsteroidale entzündungshemmer | |
| DE2814556C2 (de) | Substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPS58110567A (ja) | 新規４−（１−ヒドロキシル−２−〔（アシルアミノ）アルキルアミノ〕エチル）フエノ−ルのエステル、その製造法及びこれを含有する局所的消炎症性製薬組成物 | |
| EP0219308B1 (en) | 2-substituted quinolines | |
| JP2634394B2 (ja) | ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法 | |
| US4011328A (en) | Derivatives of pyridine-3-acetic acid, process for their preparation and applications thereof | |
| JPS5920655B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| JPS58146560A (ja) | Ｎ―アセチルシステインのサリチル誘導体及びその製造方法並びにこの誘導体を用いた薬剤 | |
| DD283602A5 (de) | Verfahren zur herstellung von verbindungen und deren verwendung | |
| EP0079639B1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
| JPS5849369A (ja) | 新規のイミダゾール化合物 | |
| HU194877B (en) | Process for producing morpholinoethyl-ester-diniflumate of nifluminic acid and pharmaceutical composition containing them | |
| JP3042915B2 (ja) | ３−（１ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピリジンアミンおよびその製造法 | |
| JP2006517561A (ja) | Ｃｏｘ−２阻害剤としての３−フェニルフラン−２−オン誘導体 | |
| JPS6322541A (ja) | 炎症性気管支肺疾患を治療するサルサレ−トとグアヤコ−ルのエステル類 | |
| JP2006517562A (ja) | 選択的ｃｏｘ−２阻害剤としての２，３’−ビピリジン誘導体 | |
| EP0194579A2 (de) | Neue 3-Pyridylmethylnaphthylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3034005C2 (de) | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US4851420A (en) | 2,6-diamino-3-halobenzylpyridines and processes for their manufacture as well as their use in pharmaceuticals | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| JPS5931741A (ja) | セコベリンの（＋）ｓ鏡像異性体およびその塩、その製造方法並びにこの化合物を含有する鎮痙剤 | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| DD277069A5 (de) | Ether und thioether mit therapeutischer wirkung, ihrer herstellung und pharmazeutische verbindungen, die sie enthalten | |
| JPS6112660A (ja) | 新規２−ピロリドン誘導体及び抗炎症剤 | |
| JP2744653B2 (ja) | ジフエニルメチルアミン誘導体 |