JPH02210A - ピペリジニルシクロペンチルペンテン酸誘導体を含有する水性処方物 - Google Patents

ピペリジニルシクロペンチルペンテン酸誘導体を含有する水性処方物

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JPH02210A
JPH02210A JP63320759A JP32075988A JPH02210A JP H02210 A JPH02210 A JP H02210A JP 63320759 A JP63320759 A JP 63320759A JP 32075988 A JP32075988 A JP 32075988A JP H02210 A JPH02210 A JP H02210A
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aqueous
water
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Harry Finch
ハリー・フインチ
Anthony J Phillips
アンソニー・ジョン・フィリップス
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    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、活性成分として〔１Ｒ−〔ｌα（Ｚ）、２β
、３β、５α））−（＋）−７−（５−［（（１，１’
−ビフェニル）−４−イル〕メｉ−キシ〕−３−ヒドロ
キシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４
−ヘプテン酸（以下、「化合物Ａ」という）を含有する
水性処方物、その製法およびその医薬における使用に関
する。
〔従来技術と解決すべき課題〕
化合物Ａは、エンドペルオキシドおよびトロンボキサン
拮抗活性を有する一群のアミノシクロペンタン誘導体の
一つとして、本出願人の英国特許第２０９７３９７号に
記載されており、この中で、こうした化合物は、喘息お
よび心臓血管疾患の治療において重要であると報告され
ている。さらに最近になって、化合物への塩酸塩は、そ
の製法および医薬における使用の両面で、化合物Ａ並び
にその異種の塩および溶媒和物よりも有利であることを
本発明者らは見出した。この塩酸塩は英国特許第２１２
７４０６号に記載されている。
残念なことに、化合物Ａは水にわずかしか溶けない。ま
た、化合物Ａの塩酸塩を標準的な結合剤および／または
担体とともに含有する水系処方物は、静脈を通しての投
与に不向きであることがわかっている。これは、生理的
ｐｌ＋近くでは、化合物Ａの塩酸塩は実質的に不溶性の
化合物Ａに転化するためである。
生理的ｐ）Ｉ付近での化合物Ａおよびその塩酸塩の水に
対する溶解度が、非置換または置換α−１β−もしくは
γ−シクロデキス（〜リン（またはその水和物）の存在
下、顕著に改良されることがあらたに見出された。また
、化合物Ａまたはその塩酸塩および非置換または置換α
−１β−もしくはγ−シクロデキストリン（またはその
水和物）からなる水性処方物が、医薬における使用、よ
り特定すれば、トロンボキサンＡ２の介在により起こる
諸症状の治療または予防におけろ使用に、経口的方法、
吸入あるいは非経口的方法のいずれか、特に注射（たと
えば静脈注射）により投与される場合、好適であること
も見出された。
〔発明の構成〕
本発明は非置換または置換α−β−もしくはγ−シクロ
デキストリン（またはその水和物）とともに化合物Ａま
たはその塩酸塩からなる水性処方物を提供する。
また、本発明は、医療において使用する。より特定すれ
ば、トロンボキサンＡ２の介在により起こる諸症状の治
療または予防において使用する、ここで定義する水性処
方物を提供する。
また、本発明は、人間または動物の患者に、ここで定義
する水性処方物によって化合物Ａを有効量投与すること
からなる、トロンボキサンＡ２の介在により起こる諸症
状の治療方法を提供する。
本発明の水性処方物による治療が適合する症状には、英
国特許第２０９７３９７号および第２１２７４０６号に
記載のものがある。そこでは、それぞれ、化合物Ａの異
種の（たとえば経口的）処方物、および、化合物Ａの塩
酸塩を用いての治療が施されていた。
本発明の水性処方物は特に、塞栓性血管疾患の治療また
は予防に使用できる。具体的には、心筋便塞、心臓性致
死症、不安定狭心症、一過性虚血発作および脳梗塞、ア
テローム硬化症および血管壁疾患、末梢血管症患、網膜
症、術後血栓症および肺塞栓を含む。本水性処方物はま
た。臓器移植（特に心臓および’Ｆｆ　Ｐｍ　）、冠状
動脈バイパス、末梢動脈バイパスおよび血栓溶解後の術
崩術中（ｐｅｒｉｏρｅｒａｔｉｖｅ）および術後合併
症の予防にも使用できる。本水性処方物は、消化性潰瘍
に関した使用、より特定すれば、治癒した消化性潰瘍の
再発防止に使用できる可能性もある。
好ましくは、本発明の水性処方物において、化合物Ａは
その塩酸塩として用いる。
−収約には、単一のシクロデキストリンの使用が好まし
いが、本発明の効果が二種類以上のシクロデキストリン
を用いて達成しうろことも当業者には了解されるであろ
う。
置換シクロデキストリンを用いる場合、本発明によれば
、当業者に既知のシクロデキストリンは、適すればいず
れも使用できる。本発明による使用に適する置換シクロ
デキストリンは、当業者には容易に予解されるであろう
が、含硫黄シクロデキストリン、含窒素シクロデキスト
リン、シクロデキストリンのモノ−、ジーまたはトリメ
チル化誘導体のようなアルキル化（たとえばメチル化）
したシクロデキストリン並びにヒドロキシプロピルβ−
シクロデキストリンのようなヒドロキシアルキル化（た
とえばヒドロキシプロピル化した）シクロデキストリン
およびそのアシル化誘導体を含む。ヒドロキシプロピル
β−シクロデキストリンのようなヒドロキシアルキル（
たとえばヒドロキシプロピル）シクロデキストリンは、
本発明による使用に特に適することがわかっている。
本発呻によれば、単一の非置換シクロデキストリンが便
宜に用いられる。特に好ましいのはβ−シクロデキスト
リンで、便宜にはその水和物のかたちで使用する。
水性処方物が望みとする特性を示すようにするためには
、化合物Ａまたはその塩酸塩をシクロデキストリンに対
し正確なモル比で用いることが重要である。化合物Ａま
たはその塩酸塩のシクロデキストリンに対するモル比は
１：１ないし１：４の範囲内が適当であることが見出さ
れた。
本発明の水性処方物が、所望ならば、一種以上の薬剤用
担体または結合剤を含んでもよいことは、当業者には了
解されるであろう。本水性処方物に組入れうる適当な結
合剤は、調製品を血漿と等張にする剤（たとえば、塩化
ナトリウム、デキストロースあるいは好ましくはマンニ
トール）および緩衝剤（たとえば、リン酸塩緩衝液ある
いは酸性リン酸ナトリウムとリン酸二ナトリウムの混合
物）を含む。
本発明の水性処方物は特に、非経口投与、特に注射（た
とえば静脈注射）に適している。非経口投与に供する場
合には、処方物は大体生理的ｐＨであることが望ましい
。したがって、従来からある手段、たとえば水酸化物（
たとえば水酸化ナトリウム溶液のようなアルカリ全屈水
酸化物）のような適当な塩基を使用して、ｐＨを生理的
ｐｉ近くに調整するのもよい。便宜には、ｐＨは約６．
０に調整する。
非経口投与、特に注射（たとえば静脈注射）による投与
のためには、処方物を清澄な溶液上して供することが高
度に望ましい。乾燥粉末等と異なり清澄溶液では余計な
手順が必要とされず、直ちに投与できる。また、清澄溶
液の使用によって、確実に、製品中に粒子状または他の
目に見える混入物があるかどうか容易に検査できるよう
になる。
しかも、薬剤水溶液の静脈注射では瞬時に生理的効果が
現われる。生理的ｐＨ付近、通常の保存温度で清澄溶液
を得るためには、化合物Ａの塩化物各１モルに対し少な
くとも１モルのシフロブキス］・リンを使用すべきこと
、β−シクロデキストリンの場合は少なくとも約１．２
モルを使用すべきことが見出された。
したがって、本発明の好ましい実施態様において、化合
物Ａの塩酸塩およびβ−シクロデキストリン（またはそ
の水和物）からなり、生理的ｐＨ付近で、化合物への塩
酸塩各１モルに対し少なくとも約１．２モルの（たとえ
ば、１．２ないし２モル）β−シクロデキストリンを含
有する清澄な水性処方物を提供する。好ましくは、この
モル比は約１　：　１．４である。
非経口投与、特に注射（たとえば静脈注射）による投与
に適した前記水性処方物中の化合物Ａまたはその塩酸塩
の濃度は、自由塩基として換算して便宜には０．１〜１
０ｍｇ／＋ｎＩ２の範囲、たとえば、０．１〜ｂ 脈注射により投与する場合に、この濃度はｉｓ塩基換算
で１　ｍｇ／ｍＱである。所望ならば、より高い濃度を
用い、使用に先立って、たとえば等張の食塩水またはデ
キストロースもしくはマンニト−ル溶液で処方物溶液を
稀釈してもよい。便宜には、注射に適する溶液は適当な
投与量（たとえば１〜１００ｍｆｌ）で供する。点滴に
適する稀釈液では、化合物Ａまたはその塩酸塩の濃度は
、遊離塩基換算で０．０１〜０．２ｍｇ／ｍｌである。
連続注入用溶液は、このかたちで、たとえば、５０〜１
００ｎ＋Ｑのパックにして供してもよいし、あるいはよ
り高い濃度のかたちにして使用前に稀釈するものとして
供してもよい。
稀釈には、たとえば等張の食塩水またはデキストロース
もしくはマンニトール溶液を用いる。あるいは、より高
い１度（たとえば０．１〜５　ｍｇ／ｍＱ）の溶液をい
くらかの量、注入に、便宜には０．５ないし９．９ｍρ
／時の割合で投与することに用いてもよい。
ここに述べる水性処方物は、化合物Ａ、または、より好
ましくはその塩酸塩を残りの構成成分と水中に混合する
ことにより便宜に調整できる。好ましくは、化合物Ａま
たはその塩酸塩を水に溶解し。
これに残りの成分を加える。非経口投与、特に注射（た
とえば静脈注射）によるためには、好ましくは、小別は
前の液（ｂｕｌｋ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）を濾過して適当
な容器に充填し最後に、たとえば加熱により滅菌する。
あるいは、溶液を濾過により除菌し、ついで無菌状態で
適当な容器に充填する。
非経口投与処方物を静脈注射または点滴により投与すべ
き場合には、注射適合水が使用されることは了解される
であろう。
注射用処方物は、アンプル、バイアルまたは事前充填注
射器のような容器に一回分ずつのかたちで、あるいは、
保存剤を加えた複数回投与用容器にいれて供することが
できる。
前に述べたように、本発明の水性処方物は。
経口役午（たとえば、カプセル、シロップまたは溶液）
にも吸入による投与（たとえばエアゾル・スプレーとし
て１便宜には噴霧器として供して）にも適している。英
国特許第２０９７３９７号および２１２７４０６号は、
本目的のため人がかりな実験法を用いなくても容易に適
用しうる経口および吸入処方物の調製のための適当な一
般的方法を提供する９ 水性処方物はまた、上で定義した一種以上の他の成分と
ともに、化合物Δまたはその塩酸塩のシクロデキストリ
ン固形複合体を水に溶解して調製してもよい。
このように１本発明は、化合物Ａまたはその塩酸塩とシ
クロデキストリンとの複合体からなる水性処方物を提供
する。
また、本発明は、化合物Ａまたはその塩酸塩とシクロデ
キストリンの複合体を提供する。該複合体における化合
物Ａまたは化合物Ａの塩酸塩とシクロデキストリンとの
比は、使用するシクロデキストリンおよび複合体の製造
に用いる条件によって、もちろんかなり変化する。しか
し、化合物Ａまたはその塩酸塩とシクロデキストリンと
のモル比は、１：工ないし１：３の範囲内が適すること
が見出された。
固形複合体に用いるシクロデキストリンは、前に規定し
たような非直換または置換α−１β−もしくはγ−シク
ロデキストリンでもよいし、こうしたシフロブキス１−
リンの混合物（たとえば二種類のこうしたシクロデキス
トリンの混合物）でもよい。好ましくはγ−シクロデキ
ストリン、より好ましくはβ−シクロデキストリンを用
いる。
本発明は、化合物Ａのβ−シクロデキストリンに対する
モル比が１：１ないし１：２の範囲内、好ましくは約１
＝１である化合物Ａとβ−シクロデキストリンの複合体
を提供する。
また、本発明は特に化合物Ａのγ−シクロデキストリン
に対するモル比が約１　：　１．５である化合物Ａとγ
−シクロデキストリンとの複合体を提供する。
化合物Ａまたはその塩酸塩とシクロデキストリンとの複
合体は、所望の複合体が形成される条件下、化合物Ａま
たはその塩酸塩を一種類または複数のシクロデキストリ
ンまたはその水和物と適当な溶媒中に混合して製造する
ことができる。このように、たとえば、化合物Ａまたは
その塩酸塩を、水または水と混和する有機溶媒（たとえ
ばメタノールのようなアルコール）に溶解し、この溶液
に。
一種類または複数の適当なシクロデキストリンまたはそ
の水和物を水および／または水と混和する有機溶媒に溶
かした溶液を加え、複合体を製造することができる。反
応は０℃ないし８０℃の範囲の温度で行なえるが、好ま
しくは、混合物を室温付近に保ち、混合物を減圧下に濃
縮するか、あるいは混合物を冷却させて所望の複合体を
得る。有機溶媒の水との混合比は、出発原料および生成
物の溶解度により相当に変化する。好ましくは、シクロ
デキストリンまたはその塩酸塩１モルあたり。
工ないし４モルのシクロデキストリンを使用する。
生成した複合体は、高い熱安定性および良好な水溶性を
備えた白色の固体として得られる。こうした物理的特徴
のため、医療用製剤に処方をするのには特に適してい°
る。化合物Ａまたはその塩酸塩およびシクロデキストリ
ンからなる複合体の前記水性処方物は特に非経口投与に
適しているが、この複合体は、英国特許第２０９７３９
７号および２１２７４０６号記載の一般的方法に従い、
経口または非経口投与または吸入による投与にも処方で
きる。
〔発明の具体的開示〕
以下の実施例は本発明を例示するために述べるものであ
って１発明を限定するものではない。また、以下の例に
おいてモル比は”Ｈ−Ｎ、Ｍ、Ｒ，分析により測定し、
温度はすべて０℃である。
失庭史上 （６）　　〔１Ｒ−（ｌ　α　（Ｚ）、２　β、３β、
５　ａ　））−（＋）−７−（５−［（（１，１’−ビ
フェニル）−４−イル］メトキシ〕−３−ヒドロキシ−
２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−へブ
テン酸：β−シクロデキストリン（１：　Ｌ）複合体β
Ｓシクロデキストリン水和物（０，９５４ｇ）を水（３
５ｍＭ）にほぼ完全に溶解した。この懸濁液を濾過し、
濾液を化合物Ａ（０，２ｇ）のメタノール（１０ｍＭ）
溶液に加えた。反応溶液を２１”Ｃで２６時間かくはん
し、清澄溶液を得た。容積１２＋ａＤになるまで溶媒を
留去したところ微かに結晶化が起こり始めた。懸濁液を
５℃に冷却し１時間保つと濃厚な沈殿が生じた。
これを濾別、乾燥し、標記の化合物（０，２７３ｇ）を
得た。融点〉３１０℃、２３０℃以上で黒色化。
（ｂ）上の実験で得た濾液を静置するとさらに結晶状物
質が沈殿し始めた。そこで、溶媒を留去して残った白色
固体を熱？ＲＩ（３ｄ）に溶かし、冷却（５℃）して、
白い結晶状の固体（１２１ｍｇ）を得た。
’　＋１−Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯ）分析によれば、次
の物質を含む。
（ａ）　　〔１Ｒ−［１ａ　　（Ｚ）、２　β　、３β
、５　α））−（＋）−７−（５−〔〔（１，１’−ビ
フェニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−
２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプ
テン酸：β−シクロデキストリン（１：　１．５）複合
体。
去】０１象 （ａ）　（１計〔１α（ス）、２β、３β、５α〕〕−
（÷）−７−（５−〔〔（１，１’−ビフェニル）−４
−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペ
リジニル）シクロペンチル〕−４−ヘプテン酸：γ−シ
クロデキストリン（１：　１，５）複合体。
γ−シクロデキストリン（１，０９ｇ）を水（２５ｍＭ
）に漕力化だ溶液を、化合物Ａ　（０，２０ｇ）のメタ
ノール（１０ｍＭ）溶液に加えた。反応溶液を２１℃で
２６時間かくはんすると濃厚な白色懸濁が生じた。沈殿
を濾別し真空乾燥すると、標記の化合物が白色固体（０
，６１２ｇ）　トＬ　１”残ツタ。融点＞３１０’Ｃ１
２５０’Ｃ以Ｅで黒色化。
塩 β−シクロデキストリン水和物　１４３ｍｇ　１６６ｍ
ｇ　２３８ｍｇ水酸化ナトリウム溶液　　　　　ｐＨ７
に調整する必要量注射適合水　　　　　　　　　　全量
５０ｍＮにする必要量化合物Ａ塩酸塩を３５ｍｆｌの注
射適合水に溶がし、β−シクロデキストリンを加えた。
０．０２Ｍ水酸化す１−リウム溶液を滴下して溶液をｐ
Ｈ７に調整し、注射適合水を加えて全量を調整した。
溶液は、この後、濾過により除菌し、バイアルまたはア
ンプルに充填してもよい。
（Ｍ）　５０ｎａＨの塩基と当量関係にある化合物Ａ液
酸塩 β−シクロデキストリン水和物　１６６ｍｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　４５０ｍｇｐ）１７．０リン酸塩
緩衝液　　　　　　２．５ｍ１２水酸化すｌ・リウム溶
液　　　　　ｐ１１７に調整する必要量注射適合水　　
　　　　　　　　全量５０ｍＱにする必要量化合物Ａの
塩酸塩を約２５ｍΩの注射適合水に溶解した。これにβ
−シクロデキストリンを溶解し、得られた溶液に０．０
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下してｐ１１６とし、リ
ン酸塩緩衝液を加えた。注射適合水で全量を整えた。こ
の溶液の試料をガラス製バイアルに充填し、ゴム栓と金
属製オーバーシールで密封した。この後、これをオート
クレープで滅菌した。
（ｆｆ）　５０ｍｇの塩基と当量関係にある化合物Ａ塩
酸塩 ヒドロキシプロピル−β−ジシクロデキストリン１フ０
マンニトール　　　　　　　　　２．５ｇｐＨ６、０リ
ン酸塩緩衝液　　　　　５．０ｍΩ水酸化ナトリウム溶
液　　　　　ｐＨ６．０に調整する必要量注射適合水　
　　　　　　　　　全量５０ｍＱにする必要量化合物Ａ
の塩酸塩を約２５社の注射適合水に溶解し、これにヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンを加えた。こ
の後マンニトールを加え、０、０２Ｍ水酸化ナトリウム
溶液を滴下してＰ１１６とした。
リン酸塩緩衝溶液を加え、注射適合水で全量を調整した
。ついで、この溶液を濾過し、ガラス製バイアルに充填
し、ゴム栓と金属製オーバーシールで密封した。ついで
、これをオートクレープで滅菌した。
（〜）　５　０　ｍ　ｇの塩基と当量関係にある化合物
Ａの塩酸塩 β−シクロデキストリン水和物　１　６６ｍｇマンニト
ール　　　　　　　　　　２　、　５ｍｇ酸性リン酸ナ
トリウム　　　　　４６ｍｇリン酸二ナトリウム無水塩
　　　　５ｍｇ水酸化ナトリウム溶液　　　　　ｐＨ６
に調整する必要量注射適合水　　　　　　　　　　全量
５０ｍＱにする必要量化合物Ａの塩酸塩を約２５ｎｎＱ
の注射適合水に溶解した。これにβ−シクロデキストリ
ンおよびマンニトールを溶かし、０．０２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液を滴下してＰｌ（６とした。酸性リン酸ナト
リウムおよびリン酸二ナトリウム無水塩を注射適合水に
溶解し、この溶液を先の原液に加え、注射適合水で全量
を整えた。この溶液を濾過し、ガラス製バイアルに充填
し、密封後、オートクレープで滅菌した。
（１）　　　　　　　　　　シクロデキストリンα　工
　１ムＬ蕗企立 Ｌ　、Ｌ シクロデキストリン、ｍｇ マンニトール、ｇ ｐＨ６、０リン酸塩緩衝液，　ｍＱ １４３　　１９０　　　１１９　　　１３Ｇ２、５　　
２．５　　２．５ ５、０　　５．０　　５．０ 水酸化ナトリウム溶液　　　ｐＨ６に調整する必要量注
射適合水　　　　　　　　全量５０ｄにする必要量化合
物Ａ塩酸塩を約２５ｍｆｌの注射適合水に溶かし、シク
ロデキストリンを加えた。ついで、マンニトールを加え
、０．０２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下しｐ）１６に
調整した。リン酸塩緩衝溶液を加え、注射適合水で全量
を整えた。ついで溶液を濾過し、ガラス製バイアルに充
填し、ゴム栓と金属製オーバーシールで密封した。
経口　シロップ」　■し乞凱 ２、５ｍｇの塩基と当量関係にある化合物Ａ塩酸塩βー
シクロデキストリン水和物　　　　　９１■クエン酸　
　　　　　　　　　　　　　　ｐＨ４．５に調整する必
梨量メチルヒドロキシ安息香酸ナトリウム　５＋ｎｇプ
ロピルヒドロキシ安息香酸ナトリウ　２＋ｎｇ液体オレ
ンジ香料　　　　　　　　　　ｑｓシヨ糖　　　　　　
　　　　　　　　３．２５ｇ純水　　　　　　　　　　
　　　　　　全量５．０成にする必要量ショ糖を必要最
低限の水に溶かす。化合物への塩酸塩を、ついでβ−シ
クロデキストリンをかくはんしながら加える。クエン酸
でＵｌｌ４．５に調整する。かくはんを続けながらヒド
ロキシ安息香酸塩の溶液を、そして最後に香料を加える
。水を加えてほぼ全量５　、０＋ａＱに調整し、さらに
がくはんする。
ｐＨを検査し、必要ならばクエン酸で４．５に調整する
。水で全量５．ＯｍＱにする。
１人゛　の ２〜＆の１回投薬分につき β−シクロデキストリン水和物　７ｍｇ塩化ナトリウム
　　　　　　　　１８Ｂ水酸化ナトリウム溶液　　　　
ｐＨ７，２に調整する必要量ｐＨ７，２リン酸塩緩衝液
　　　　　０．２ｍＭ注射適合水　　　　　　　　　全
量を２ｍｇにする必要量化合物Ａの塩酸塩を注射適合水
に溶解する。
これにβ−シクロデキストリンを溶解し、水酸化ナトリ
ウム溶液で得られた溶液をＰｌ（６に滴定する。リン酸
塩緩衝溶液を加える。食塩を加え、水酸化ナトリウム溶
液でｐＨ７，２に調整する。溶液を注射適合水で全量に
整え、濾過により除菌する。
噴霧による吸入に適する容器に無菌状態で充填する。
ム４焦」Ｕｌｌ 本発明組成物の血小板凝集限外性能を、ヒトの全血を用
い、Ｌｕｍ１ｅｙとｌｌｕｍｐｈｅｒｙの方法（Ｊ　、
　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１９８
１．６．１５３−１６６）で実験・証明した。凝集促進
剤（ｐｒｏ−ａｇｇｒｅｇａｔｏｒｙ　ａｇｅｎｔ）と
しては、　Ｕ−４６６１９を使用した。ヒト全血の各試
料についてＵ−４６６１９を濃度−効果曲線を求め、試
験組成物の存在下での該曲線の右方変位量を評定した。
Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａと５ｃｈｉｌｄの方法（Ｂｒ
、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１４゜４８−５８（１９５
９））によりこれらのデータを分析し、試験組成物の平
均ＰＡｚ値を出した。実施例に述べた上記実験組成物で
は、８．０〜＆、３の範囲のＰＡｚ値を有する。
産血 本発明の組成物は、治療有用投与量では無毒である。た
とえば、実施例の組成物を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で犬
に処方した場合、いずれも、有意な悪影響は何ら生じな
かった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、非置換もしくは置換α−、β−もしくはγ−シクロ
    デキストリンまたはこれらの水和物と〔１￥Ｒ￥−〔１
    α（￥Ｚ￥），２β，３β，５α〕〕−（＋）−７−〔
    ５−〔〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキ
    シ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シク
    ロペンチル〕−４−ヘプテン酸（化合物Ａ）またはその
    塩酸塩からなる水性処方物。 ２、請求項第１項の処方物であって化合物Ａの塩酸塩を
    用いるもの。 ３、請求項第１項または第２項の処方物であって、シク
    ロデキストリンがβ−シクロデキストリンであるもの。 ４、請求項１ないし３のいずれかの項の処方物であって
    注射に適したかたちであるもの。５、請求項第４項の処
    方物であって、ほぼ生理的ｐＨにおいて、化合物Ａの塩
    酸塩およびβ−シクロデキストリンまたはその水和物か
    らなり、化合物Ａ１モルあたり少なくとも約１．２モル
    のβ−シクロデキストリンを含む清澄な水性処方物。 ６、請求項第５項の処方物であって、化合物Ａの塩酸塩
    のβ−シクロデキストリンに対するモル比が約１：１．
    ４であるもの。 ７、請求項第４〜６項のいずれかの項の処方物であって
    、ｐＨが約６．０であるもの。 ８、請求項第４〜７項のいずれかの項の処方物であって
    、さらに水酸化ナトリウムからなるもの。 ９、請求項第４〜８項のいずれかの項の処方物であって
    、化合物Ａまたはその塩酸塩の濃度が、遊離塩基換算で
    ０．１〜５ｍｇ／ｍｌであるもの。 １０、請求項第４〜８項のいずれかの項の処方物であっ
    て、点滴に適したかたちをしており、化合物Ａまたはそ
    の塩酸塩の濃度が、遊離塩基換算で０．０１〜０．２ｍ
    ｇ／ｍｌであるもの。 １１、先行する請求項のいずれかの項の処方物の製法で
    あって、化合物Ａまたはその塩酸塩を残りの構成成分と
    ともに水に混ぜることからなるもの。 １２、化合物Ａまたはその塩酸塩と非置換または置換α
    −、β−、もしくはγ−シクロデキストリンとの複合体
    。 １３、化合物Ａのβ−シクロデキストリンに対するモル
    比が約１：１である化合物Ａとβ−シクロデキストリン
    との複合体。
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