JPH0215050A

JPH0215050A - 光学活性（ｓ）−（−）−３−アルキルアミノ−１−アリールオキシプロパン−２−オールの製造法

Info

Publication number: JPH0215050A
Application number: JP16257088A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Achinami; 阿知波　一雄; Yoshiyasu Terao; 寺尾　良保; Masakazu Murata; 正和村田; Toshiyuki Nishio; 俊幸西尾; Minoru Akamatsu; 赤松　稔; Minoru Kamimura; 稔上村
Original assignee: Sapporo Breweries Ltd
Current assignee: Sapporo Breweries Ltd
Priority date: 1988-07-01
Filing date: 1988-07-01
Publication date: 1990-01-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、−数式％式％（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基または
インドリル基、Ｒは低級アルキル基を示す。

で表わされる光学活性（Ｓ）−（−）−３−アルキルア
ミノ−１−アリールオキシプロパン−２−オールの製造
法に関する。

上記−数式〔１〕で表わされる化合物は、β−ブロッカ
−として重要な医薬品である。例えば−数式〔１］にお
いてＡｒが１−ナフチル基または４−インドリル基であ
り、Ｒがイソプロピル基である化合物はプロプラノロー
ルまたはピンドロールの名称で知られている。

これらβ−ブロッカ−において一般に光学活性の（Ｓ）
−（−）体はセラミ体よりも優れた薬理作用を有してい
ることが知られている。

［従来の技術、発明が解決しようとする課題〕光学活性
のβ−ブロッカ−の製造法について、これまでにいくつ
かの提案がなされている（例えば、Ｋ、　Ｋａｎ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、＋
　４９＋２０τ（１９８５）　、特開昭５７−３２２５
４）。

しかしながら、これらの方法は反応が多段階であったり
、収率が低いという問題点があり、工業的な製法として
は不十分である。

本発明者らは、光学純度の高い光学活性のβ−ブロッカ
−を容易かつ効率的に製造する方法を見出すべく検討を
重ね、本発明に到達した。すなわち、本発明者らは、酵
素を触媒とする生化学的反応に、より高純度の（Ｓ）−
グリセリン誘導体を製造する方法を開発し、さらにこれ
ら誘導体を光学活性のβ−ブロッカ−の製造に利用すべ
く検討し、該β−ブロッカ−等の製造に有用な新規な合
成中間体〔下記−数式〔２〕で表わされる化合物）を得
、本発明を完成するに至ったのである。

本発明は一般式：％式％（２）（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｘはハロゲン原子。

Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わされる光学活性化
合物をそのまま、あるいは予めベンジル基を還元して水
素化した後、−数式％式％：１（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基または
インドリル基を示す。）で表わされる化合物と反応させ
、次いでベンジル基を還元して水素化し、あるいは予め
ベンジル基が還元されている場合はそのままで得ること
を特徴とする一般式ＣＨ，−０−Ａｒ：Ｈｏ−ｃ　＜　ＨＣ１）二ＬＮＨＲ（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基または
インドリル基、Ｒは低級アルキル基を示す。

上記本発明の方法は下記反応式で示すことが出来る。式
中、Ｐｈはフェニル基、Ｘはハロゲン原子、Ｒは低級ア
ルキル基、Ａｒは置換されていてもよいアリール基また
はインドリル基を示す。

Ｃｌ１ｌ−０−Ａｒ本発明の方法では、−数式〔２〕で表わされる光学活性
物質、（Ｓ）−（−）−３−アルキルアミノ−２−ベン
ジルオキシ−ニーハロゲノプロパンを出発原料とし、こ
れを−数式〔３〕で表わされる各種β−プロ・ンカーに
対応するフェノール類、例えば１−ナフトールと反応さ
せてエーテル化ぞせしめる。この反応は適当な溶媒、例
えばメタノールに溶解し、アルゴン気流中数時間還流す
ることにより行われる。なお、反応温度は７０’Ｃ〜１
６０°Ｃ１好ましくは８０″Ｃ〜１３０″Ｃが適当であ
る。

反応終了後、反応物を減圧１１１１１、適当な有機溶媒
、例えばジクロロメタンを加えたのち、精製水２食塩水
で洗浄し、脱水、乾固する。次いで、残渣を例えばシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することに
よって一般式〔４〕で表わされる（Ｓ）−（−）−３−
アルキルアミノ−ｌ−アリールオキシ−２−ベンジルオ
キシプロパンを単離ジＱる。

次に、上記−数式〔４〕の化合物を適当な溶媒、例えば
エタノールに溶解し、適当な触媒、例えばパラジウム炭
素の存在下、−２０〜５０　’Ｃ１通常は常温以下の温
度で水素気流中１０〜３０時間接触還元する。

触媒を濾去して得た濾液を濃縮し、その残渣を、例えば
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して前
記−数式（１）で表わされる（Ｓ）（−）−３−アルキ
ルアミノ−１−アリールオキシプロパン−２−オールを
得る。

また、本発明では一般式〔２］で表わされる光学活性物
質、（Ｓ）−（−）−３−アルキルアミノ２−ベンジル
オキシ−１−ハロゲノプロバンヲ出発原料とし、これを
予め前記した方法と同様の接触還元を行い、−数式［５
］で表わされる（Ｓ）（−）−３−アルキルアミノ−１
−ハロゲノプロパン−２−オールを得、次いでこの化合
物を前記と同様に一般式〔３〕で表わされる各種β−プ
ロ・ツカ−に対応するフェノール類と反応させてエーテ
ル化することにより一般式〔１〕で表わされる（Ｓ）（
−）−３−アルキルアミノ−１−アリールオキシプロパ
ン−２−オールを得ることもできる。

このようにして得られた（Ｓ）−（−）−３−アルキル
アミノ−１−アリールオキシプロパン−２オールは、目
的に応じて酸付加塩の形にすることが可能であり、例え
ば塩酸、硫酸等の無機酸あるイハ酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸を含む［５溶媒、例えばアルコール類から結
晶化させることにより容易に製造することができる。

〔実施例］次に、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例により限定されるものではない。

製造例１）ピリジン１０戚に光学活性な（Ｓ）−（＋）１−〇
−アセチルー２−０−ベンジルグリセリン４．５ｇを溶
かした溶液に、水冷下にｐ−トルエンスルホン酸クロリ
ド４ｇを加え、室温にて１０時間攪拌した。反応終了後
、氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメ
タン層をＩＮ硫酸および飽和食塩水で洗浄したのち、適
量の無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、イソプロピルエーテル／クロ
ロホルム（１／１０）で溶出した。溶出液を減圧濃縮し
たところ、（Ｒ）−（＋）−３−０アセチル−２−０−
ベンジル−１−０−１−シルグリセリン７．２ｇが得ら
れた。

２）水酸化ナトリウム１．２ｇを５０成のエタノールに
溶かした溶液に、水冷下に上記１）で得られた（Ｒ）−
（＋）　−３−０−−アセチル−２−旦一ベンジルー１
−０−　）シルグリセリン７．２ｇを加え、１時間攪拌
した。反応終了後、ＩＮ４酸で中和し、減圧下でエタノ
ールを留去して得た残渣にジクロロメタンを加え、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮したところ、（Ｒ
）−（＋）−２−〇−ベンジルー１−０−１−シルグリ
セリン６．３ｇが得られた。

３）イソプロピルアミン６ｇに上記２）で得られた（Ｒ
）−（＋）−２−旦−ベンジル−１−旦一トシルグリセ
リン６．３ｇを加え、封管中６０°Ｃで６時間加熱した
。イソプロピルアミンを減圧下に留去し、残渣にジクロ
ロメタンを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水炭
酸カリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、エタノール／クロロホルム（１１５）で？守山し
たところ、（Ｓ）−（−）−１−イソプロピルアミノ２
−ベンジルオキシプロパン−３−オール３．４ｇ（前記
１）の出発原料に対して収率約７６％）が得られた。

４）前記３）で得られた（Ｓ）−（−）−１−イソプロ
ピルアミノ−２−ベンジルオキシプロパン３・−オール
２．２ｇに塩化チオニル５．５ｇを加え、６０°Ｃで３
時間攪拌した。減圧下に塩化チオニルを留去し、残渣に
ジクロロメタンを加え、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し
、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、エタノール／クロロホルム
（１１５）で溶出したところ、（Ｓ）−（−）−１−ク
ロロ２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルアミノプロ
パン２．２ｇが得られた。このものの構造式。

旋光度および’Ｈ−ＮＭＲの結果を下記に示す。

構造式％式％旋光度［α］も’　＝−１７，１（ｃ＝　１．６．クロ
ロホルム溶液’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，クロロ
ホルム溶液）δ：　ｐｐｍ１．０５　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝６．３Ｈｚ）−Ｃｌｌ′。”＼Ｃｔｌ　３２．６５〜３．ＯＯ（３）１９ｍ）−ＣＨＪＨＣ！ｉり
３．１３（ＬＨ，ｓ）＞Ｎ且３．６０〜３．９５（３１１，ｍ）　　−０−Ｃｔｌ−
ＣＨｚＣｉ！４．６４（２Ｈ，ＡＢｑ、　　Ｊ’１１．
６Ｈｚ）　　ＰｈＣＩＩｚＯ−７，３４（５１１，ｓ）
　　Ｃ６！！Ｓ実施例１１）製造例で得られた光学活性化合物（Ｓ）−（−）−
１−クロロ−２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルア
ミノプロパン２．２ｇをエタノール３０戚に溶かし、こ
れに３％（Ｗ／Ｖ）塩酸エタノール溶液１．２ｍｌおよ
び５％パラジウム炭素０．３ｇを加え、水素気流中１０
時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧
濃縮したところ、（Ｓ）（−）−１−クロロ−３−イソ
プロピルアミノ２−プロパツール塩酸塩１．６ｇ（出発
原料に対して収率約８５％）が得られた。このものの構
造式、融点、旋光度および元素分析値を下記に示す。

構造式％式％２）ナトリウムメチラート０．６ｇを含むメタノールシ
ン容ン夜２０ｍ！に１−ナフトール０．９ｇヲｉｆｌ解
し、上記実施例１の１）で得られた（Ｓ）−（−）クロ
ロ−３−イソプロピルアミノ−２−プロパツール塩酸塩
０．７５　ｇを加え、アルゴン気流中５時間還流した。

反応終了後、反応物を減圧濃縮して得られた残渣にジク
ロロメタンを加えたのち、精製水および飽和食塩水で洗
浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し
、濾液を濃縮乾固して得られた残渣を３％（ｗ／ｖ）塩
酸エタノ−エタノール）合液）ル溶液５　ｍｌに溶かしたのち、減圧下に濃縮乾固した
。得られた結晶をエーテル−エタノールから再結晶した
ところ、（Ｓ）−（−）−３−イソプロピルアミノ−１
−（１−ナフトキシ）−２−プロパツール塩酸塩０．８
０ｇ（収率７０％）が得られた。

このものの構造式、融点、旋光度９元素分析値および遊
離アミンの’Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲの結果を下記に示す。

構造式％式％示性式計算値実験値Ｃｌ６Ｈ２□ＣｌＮ０゜Ｃ：　６４．９７．　Ｈ：　７．５０．　　Ｎ　：　４
．７４Ｃ：　６４．６９．Ｈ：　７．４７．　　Ｎ　：
　４．７２エタノール？容液）遊離アミンの’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤ
Ｃｌ　３）δ：　ｐｐｍ２．８０〜２．９６（５１１，
ｍ）−０！ｊ−Ｃｔ（ｚＮ）ｊ−割、３．７３〜４．２
２（３Ｈ，ｍ）　　ＨＯ−Ｃｆｉ−Ｃ）ｊｚ−０−Ｃ，
ｏｌ１７６．７４〜６．８４（ＬＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝２
．２．　６．６Ｈｚ）。

７．２４〜７．５１（４Ｈ，ｍ）、　　７．７６〜７．
８４（ＬＨ，ｍ）。

８．１８Ｊ、３０（ＩＨ，ｍ）ＣＩｏＨ７’　ＣＮ　Ｍ
　Ｒ（２２，５Ｍｆｌｚ’、　　ＣＤＣＩ！、３）δ　
：　ｐｐｍ２２．８（ｑ）、　　２２．９（ｑ）、　　
４９．０（ｄ）、　　４９．５（ｔ）、　　６８．５（
ｄ）。

７０．７（ｔ）、　　１０５．０（ｄ）、　　１２０．
６（ｄ）、　　１２１．８（ｄ）。

１２５．２（ｄ）、　　１２５．６（ｓ）、　　１２５
．８（ｄＬ　　１２６．４（ｄ）。

１２７．５（ｄ）、　　１３４．５（ｓ）、　　１５４
．３（ｓ）実施例２１）ナトリウムメチラート０．３ｇを含むメタノール？
容？夜２０−に１−ナフトール０．９ｇをン容解し、製
造例で得られた光学活性化合物（Ｓ）−（−）−２−ベ
ンジルオキシ−１−クロロ−３−イソプロピルアミノプ
ロパン１．２ｇを加え、アルゴン気流中５時間還流した
。反応終了後、゛減圧濃縮した残渣にジクロロメタンを
加えたのち、精製水および飽和食塩水で洗浄し、無水炭
酸カリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、エタノール／クロロホルム（１１５）で
ン守山したところ、（Ｓ）−（−）−２−ベンジルオキ
シ−３−イソプロピルアミノ−１−（１−ナフトキシ）
プロパン１．３ｇ（収率７７％）が得られた。このもの
の構造式、旋高度およびＩＨ−ＮＭＲの結果を下記に示
す。

構造式％式％）旋光度〔α）：’＝−２，５°（ｃ＝１．４＋クロロホ
ルム溶液）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｌ（ｚ　、　　Ｃ
ＤＣｊ２３）δ　：　ｐｐｍ１．５９（ＩＨｌｓ）　　
／Ｎ旦２．６５〜２．９８（３８，ｍ）−ＣＩＪＨＣｊｉ、３
．９９〜３．３４（３Ｈ，ｍ）　　−０−Ｃｊ（−ＣＯ
２−０４，７９（２１（、＾Ｂｑ、　　Ｊ＝９．５Ｈｚ
）　ＰｈＣ３ｊｚ−０６，７５〜６．８５．　７．２５
〜７．５６．　７．７４〜７．８４．　８．１７〜８．
３４（１２１＋、　　ｍ）　　Ｃ＋　ｏＨｔ、　　Ｃｂ
！１５２）上記実施例２の１）で得られた（Ｓ）−（−
）−２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルアミノ１−
（１−ナフトキシ）プロパン１ｇをエタノール２０／ｄ
に溶解し、これに５％パラジウム炭素０．２ｇを加え、
水素気流中２４時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに付し、エタノール／クロロホルム（１／３
）で？客用したところ、（Ｓ）−（−）−３−イソプロ
ピルアミノ■−（１−ナフトキシ）−２−プロパツール
０．５ｇ（収率６５％）が得られた。このものの１）（
＝ＮＭＲおよび”Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定したとこ
ろ、実施例１の２）で得られたちのｂ全く一致した。ま
た、このものの塩酸塩の旋光度き測定したところ、〔α
〕”＝−２５°　（ｃ＝１．　エタノクールン合液）であった。

（発明の効果〕本発明によれば、光学純度の高い光学活性（Ｓ）−（−
）−３−アルキルアミノ−１−アリールオキシプロパン
−２−オールを効率よく製造することができる。本発明
によって得られる光学活性（Ｓ）（−）−３−アルキル
アミノ−１−アリールオキシプロパン−２−オールは、
一般にラセミ体よりも優れた薬効を示す各種β−ブロッ
カ−の（Ｓ）体として有用であり、今後の利用が大いに
期待される。

特許出願人　サッポロビール株式会社阿知波　−雄

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔２〕（式中、Ｐｈはフェニル基、Ｘはハロゲン原子、Ｒは低
級アルキル基を示す。）で表わされる光学活性化合物を
そのまま、あるいは予めベンジル基を還元して水素化し
た後、一般式Ａｒ−ＯＨ〔３〕（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基または
インドリル基を示す。）で表わされる化合物と反応させ
、次いでベンジル基を還元して水素化し、あるいは予め
ベンジル基が還元されている場合はそのままで得ること
を特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼
〔１〕（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基または
インドリル基、Ｒは低級アルキル基を示す。）で表わさ
れる光学活性（Ｓ）−（−）−３−アルキルアミノ−１
−アリールオキシプロパン−２−オールの製造法。
（２）一般式〔１〕においてＡｒがナフチル基でＲがイ
ソプロピル基である請求項１記載の製造法。