JPH021423A - ４―デメトキシ―ダウノルビシンのアグリコンである４―デメトキシダウノマイシノンの製造方法 - Google Patents

４―デメトキシ―ダウノルビシンのアグリコンである４―デメトキシダウノマイシノンの製造方法

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JPH021423A
JPH021423A JP1030929A JP3092989A JPH021423A JP H021423 A JPH021423 A JP H021423A JP 1030929 A JP1030929 A JP 1030929A JP 3092989 A JP3092989 A JP 3092989A JP H021423 A JPH021423 A JP H021423A
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式（■）： ０ＨＯＨ を有する４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法に
関するものである。
公知の抗生物質ダウノルビシンの類似体である４−デメ
トキシダウノルビシンは、テトラサイクリンのアグリコ
ン（−１−１４−デメトキシダウノマイシノン（Ｉ）お
よびそのアミノ糖ダウノサミンから形成されるグリコシ
ドである。その強い抗ガン性化合物としての効用は、Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔ　６０
（７）　：　８２９−８３４　（１９７６）および同６
１（５）　：　８９３−８９４（１９７７）に記載され
ている。
（＋）４−デメトキシダウノマイシノンの合成はＵＳ−
Ａ−４０４６８７８に説明されている。他の合成は、ラ
セミ体の１．４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−ア
セチルテトラリンの合成、その光学分割、無水フタル酸
を用いるｌ−Ｉ　ＥＭ像体の凝縮および７位へのＯＨ基
の立体選択的な導入に基づ＜　（ＵＳ−Ａ−４０７７９
８８および１１３−Ａ−４１３２７２１を参照のこと）
。本発明は、式４式％）： ダウノマイシノンの製造方法で あって、 （ａ）　　式　２）　： の４−デメチル−ダウノマイシンの１３ケト基をエチレ
ングリコールを用いる処理によって保護し、（１））　
ｍられた式３）： ＯＨＯＯＨＯＨ の４−デメチル−１３−ジオキソラニルーダウノマイシ
ノンを、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび触
ｌ５ｌｆｉの４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下に
、式（■）： Ｒ−８ｏ２’ＣＩ　　　　　　　　　（ＩＩ）１式中、
Ｒは、１つまたはそれ以上のハロゲン原子によって任意
に置換される炭素原子数１〜１０のアルキル基、または
ハロゲン、アルキル、アルコキシもしくはニトロによっ
て任意に置換されるアリール基を表わす」 の塩化スルホニルと反応させ、 （ｃ）得られた式４）： １式中、Ｒは上記に定義されたとおり」のスルホン化さ
れた４−デメチル−１３−ジオキソラニルーダウノマイ
シノンを式（■）： Ｒ１（’Ｒ２）ＣＨ−ＮＨ（ＩＩ［） １式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子、
または１つもしくはそれ以上のアルコキシ基を持つフェ
ニル基を表わす」 のアミンと反応させ、 （ｄ）得られた式５）： ％式％ １式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義された・とおり」 の４−デメチル−４−（保護アミノ）−１３−ジオキソ
ラニルーダウノマイシノンから７ミノ保護基を除き、（
ｅ）得られた式６）： いった′諸段階より成る、４−デメトキシ−ダウノマイ
シノンを得る方法を提供する。
式２）の土４−デメチルーダウノマイシノンは、式１）
：ＮＨ２Ｏ０ＨＯＨ の４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシノンの４
−アミノ基をジアゾ化し、 ｉｆ）得られた式７）： のジアゾ誘導体を穏やかな条件下に還元させると０ＣＨ
３００ＨＯＨ の・ダウノマイシノンの脱メチル化によって調製できる
。
従って、全てを化学合成に頼る方法より効果がありまた
製造段階も少なくて済む天然の（＋ｌダウノマイシノン
を出発物質とする方法を提供することは可能である。さ
らに、この方法では光学分割や化学的な精製の手順を踏
む必要もない。式３）〜５）の中間体は新規であり、本
発明に包含されている。
本発明方法を下記の反応経路（反応経路１）で説明する
。
この方法での出発ｖＡ質は（＋−）ダウノマイシノン（
月であり１″４６゜これはダウノルビシンの適当な加水
分解によって、またはｕＳ−＾−４０１２２８４に示さ
れているように発酵によっても調製できる。ダウノマイ
シノンは、還流温度でニトロベンゼンなどの不活性な有
機溶媒中、Ａ１ｌＣｌ！３を用いる処理によって脱メチ
ル化され、カルミノマイジノン（２）とも称される４−
デメチルダウノマイシノンを生じさせる。こうした方法
はＵＳ−＾−４１８８３７７に示されている。
段１ｉ２ｉ（ａ）は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下
還流温度でエチレングリコール処理することによって行
なわれる。その結果得られた化合物（３）は、段階（ｂ
ｌにおいて０４−０８位でスルホン化され（４）の化合
物を生じさ住る。この場合、残りのＯＦ（塁を保護しな
くともスルホン化は進行する。
そのスルホン化剤は式（■）： Ｒ−８Ｏ２Ｃρ　　　　　　　　　（ｎ）１式中、Ｒは
、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、ハロもし
くはポリ八口アルキル基、またはハロゲン原子とＣ−Ｃ
４アルキルのようなアルキル基およびＣ−Ｃ４アルコキ
シのようなアルコキシ基およびニトロ基から選ばれた少
なくとも１つ、たとえば１〜３ｆｌｉｉｌの置換基によ
って任意に買換され得るアリール基を表わす」の塩化ス
ルホニルである。Ｒによって表わされる基では、４−フ
ルオロフェニルと４−トリルが好ましい。この反応はピ
リジン内で行なわれるのが好ましい。この選択的スルホ
ニル化は、本発明の条件下ではフェノール性Ｃ６−ＯＨ
およびＣ１１−０）−１にも、またベンジル性Ｃ７−Ｏ
Ｈにも影響を及ぼすことはない。すなわち、Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンおよび触媒用の４−ジメチル
アミノピリジンの存在下で４−デメチル−ダウノマイシ
ノン誘導体（３）と塩化スルホニルとを反応させ１ｑる
ことは特筆するに値する。
このようにして形成される化合物（４）は、段階（ｃｌ
の溶液中、式（■）： ［式中、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立に水素原子、ある
いは１個またはそれ以上、例えば１〜３個のアルコキシ
基を持つフェニル基を表わす」の適当なアミンで直接処
理する。前記アルコキシ基は１〜４の炭素原子数をとり
得る。式（組のアミンでは、４−メトキシベンジルアミ
ンと３．４−ジメトキシベンジルアミンが好ましい。
式５）の保護アミンは例えば至温で３時間かけて段階（
ｄ）においてトリフルオロ酢酸と処理し、４−７ミノ誘
導体（６）を生成させ得る。次の段階（ｅ）におけるジ
アゾ化は、亜ｖ１１？１ナトリウムを用いて、例えば０
〜５℃の亜硝酸ナトリウム水溶液を使用するなどして行
なわれる。すなわち、段階（ｄ）で生じた酸性溶液に水
と塩化メチレンを加えたものを亜硝酸ナトリウムで処理
すると、水性相に抽出することのできるジアゾニウム塩
（７）が１ｑられる。
次亜リン酸例えば５０％次亜リン酸でこの水溶液を処理
することにより、段階（ｆ）において、光学純度および
化学純度の高い所望の４−デメトキシ−ダウノマイシノ
ン（Ｉ）が調製される。
４−デメトキシ−ダウノマイシノンは、有効な抗ガン剤
である４−ジメトキシ−ダウノルビシノンのアグリコン
部分である。そこＣ１本発明は、次式（： の４−ジメトキシ−ダウノルビシンあるいはその医薬的
に許容し得る塩の製造方法をも提供する。この方法は、
本発明方法によって調製した式（Ｉ）の４−デメトキシ
−ダウノマイシノンを適当な糖誘導体に反応させ、また
必要ならばこうして得た４−デメトキシ−ダウノルビシ
ンをその医薬的に許容しうる塩へ変換することからなる
。
によって保護し得る。
得られた４−デメトキシ−ダウノルごシンあるいは医薬
的に許容しつるその塩を製剤化して、医薬的に許容しう
る担体あるいは希釈液とともに医薬組成物として、例え
ば抗生物質または抗ガン剤として使用される。
本発明を下記の実施例で説明する。
Ｒ５は保護アミノ基を表わｔ］で表わせ得る。保護基は
４−デメトキシーダウノ、マイジノンとの反応後取り除
かれる。Ｈａｔ）　Ｇ、を塩素原子であることが好まし
い。水酸基はトリフルオロアセチル基で保護し青、アミ
ノ基もまたトリフルオロアセチル基１１．４リツトルの
塩化メチレン中１５．０４４？　（３７，８１１１１１
０１）のダウノマイシノン溶液に、窒素雰囲気下撹拌し
ながら５２．８Ｆ　（３９６，４議−ｏｔ）の無水塩化
アルミニウムを１．５ｖｆ１１１にわたって徐々に加え
た。この反応混合物を１時間還流させ、溶媒を蒸発させ
た。０℃の２００ａｅの水中２２．８．９　（２５，４
ｍｍｏｌ　）　（１）　シュ０１１１ｍ液を上記残留物
へ慎重に加え、混合物を至温で２時間かけて撹拌した。
固形物をｅ過により回収し、水で洗浄した。この生成物
は更に精製し４ｒりとも、高速液体クロマトグラフィー
分析にＪ５いて８３％の純度を小した。
高速液体クロマトグラノイー分析： カラム：　Ｈ［ＲＣＫ　ＰＰ　１８／７　ｕｒｎ　（２
５０ｘ　４．２　ｍｍ　）（多手力相　： △−０，ＯＩＭへブタンスルホン酸　　　　　６すトリ
ウム１０．０２Ｍリン酸 アセトニトリル　　　　　　　　　　４Ｂ−メタノール
　　　　　　　　　　　　７７セ１〜ニトリル　　　　
　　　　　３勾　配：２０％Ｂから７０％Ｂ（２５分間
）流　速：　１．５　＋ｉ／ｍｉｎ 検　出：　２５４　ｎｍのＵＶ使使 用クロロホルム／アセ−ヘン容准比８：２）を用いたキ
ーゼルゲルプレートＦ２５４（メルク社製）の薄層クロ
マ１〜グラフイー　Ｒｆ’　＝０．５８゜１例　２ ４−デメチル−１３−ジオキソラニルーダウノマイシノ
ン（３） 実施例１に示した方法で得られた粗４−デメチルダウノ
マイシノン（２）のベンゼン（４００ｍ　＞懸濁液に、
３０ｍのエヂレングリ」−ルと０．３ｇのｐ１〜ルＴン
スルホン酸を加えた。この反応混合物は約６時間かけて
水を共沸留出させながら還流した。室温まで温ＩＪを下
げたのち、固形物をｅ過により回収し水およびエタノー
ルによって洗浄し、乾燥すると、１１３Ｊの（３）が得
られた（実施例１に記載の条件下での高速液体クロマ１
〜グラノイ一分析は９８３％）。（１）からの全収率は
７０％である。
’Ｉｆ−ＮＨＩＩ　３００　Ｈｌｌｚ（ｃＤＧ３中）　
：　６　＝　１．４２（３１１，３１１，９４（ＩＩＩ
、ｄｄ）、　２．４２（１１１，ｄｔ）、　２．７５（
１＋１．ｄ）、３．１８（ＩＨ。
ｄｄ）、　４．０４（４１１，ｓ）、　５．２０（１１
１，ｄｄ）、　７．２５（ｌｌｔ、ｄ）７．６５（１ｔ
ｌ、ｔ）、　７．８４ｆｌＨ，ｄ）、　　１２．１８（
１ｔｌ、ｓ）、　　１２．９２（１１１，ｓ）、　　１
３．５２（１ｔ１．ｓ）Ｈ，Ｓ、　：　ｍ／ｚ　＝　４
２８　（Ｈ＋、　％ｔｊ、＊ピーク）。
クロロボルム／アセトン（容ｌｉ比８；２）を用いたキ
ーゼルゲルプレートＦ２５４（メルク社ＴＰＪ）の２９
層’７１’Ｊ？ｈグラ７−ｒ−Ｒｆ＝０．５２．。
実施〃１３ １１．３７　（２６，４ｍｍｏＬ＞の（３）のピリジン
（３３０ｄ　）懸濁液に、２２．６ｄ　（１３２ｍｍｏ
ｌ　）のジイソプロピルエチルアミンと０．６！Ｂｙ　
（５，３ｍ＋ｎｏｌ　）の４−ジメブルアミノビリジン
、及び２５　ｌａのピリジン中５．５４Ｊ　（２９ｍｍ
ｏｌ）のり、トルエンスルホニルクロライド溶液を、５
分間かけて少しずつ滴下した。室温で１５分間撹ＩＴし
たのら、この反応は終了した。
粗生成物は次の段階においてそのまま便用した。
１−Ｎ旧１３００　Ｈｌｌｚ（ｃＤ（：ｉ！３中璽δ＝
　１．４５（３＋１．　Ｓ）１．９２（ＩＮ、ｄｄ）、
２．１８（１１ｔ、ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）　　２
．３４−２．５２（１１１，ｍ）、　　２．７０（ＩＩ
Ｉ、ｄ）、　　３．１５（ＩＩＩ、ｄｄｌ、　　４．０
６（４ｔｌ、ｍ）５．１８（ＩＨ，ｄ）、　　７．２８
（２１１，ｄ）、　　７．５３（ＩＮ、ｄ）、　　７．
７４（１ｔｌｔ）、　　７．８２（２ｔｌ、ｄ）、　　
８．２８（ｉｌｌ、ｄ）、１３．１５（ＩＩＩ、ｓｌ　
　＋３．４８（ＩＮ、Ｓｌ。
Ｈ，、Ｓ、　＋　　ｍ／ｚ　＝５８２　（Ｈ＋、　ｑＱ
ビーク）。
クロロホルム／アセトン（容ｆＱ比８：２）を用いたキ
ーゼルグルブレーｈＦ２５４（メルク社製）の薄層クロ
マトグラフィー　Ｒｆ　＝　０．６２゜実施〃１４ ３５℃に保持した実施例３で１ｑられた溶液に、１ｏ１
ｔａｌｌ　（７９２ｍｍｏｌ　＞のｐメトキシベンジル
アミンを１ｊ口えた。この反応混合物を１６１１．５間
がｃＪで３５°Ｃでｌｊ２拌した後、０°Ｃまで冷」し
、それに４での塩化メヂレンと２１の１０％塩酸を加え
た。分離（や、有機相をまず水で洗浄し、飽和Ｎａ１ｌ
Ｃ０３および再び水で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧−トに蒸発した。この残留
物は、次の段間においてそのまま使用した。
’Ｉｔ−ＮＨＲ３００Ｈｌｌｚ（ｃＤＣＩ！３中）：δ
＝　１．５０（３＋１．Ｓ）１．９５（Ｉｌｌ、ｄｄ）
、　２．４５（ｉｌｌ、ｄｔ）、　２．７８（ＩＨ，ｄ
）、３．２０＋１１１゜ｂｓ）、　３．２３（ＩＨ，ｄ
ｄ）、　３．８０（ＩＨ，ｂｓ）、　３．８４（３ｔｌ
、ｓ）４．０８（４１１，ｓ）、　４．５３（２１１，
ｄ）、　５．２４（１１１，ｂｓ）、　６．９３（２ｔ
ｌ。
ｄ）、　７．０３（ＩＩＩ、ｄ）、　７．３１（２＋１
．ｄ）、　７：４８（１１１，ｔ）、　７．６３（ｉｌ
ｌ、ｄｄ）、　９．８０（１１１，ｔ）、１３．４７（
１１１，ｓ）、１３．７２（１１，ｓ）クロロホルム／
アセトン（容量比８：２）を用いたキーゼルゲルプレー
トＦ２５４（メルク社製）の薄層クロマトグラフィー　
Ｒｆ’＝０．７０゜Ｈ，Ｓ、　：　　ｌ／ｚ＝５４７　
（Ｈ”　、基準ピーク）。
λ１Ｌｊ ４−デメトキシダウノマイシノン（Ｉ）実施例４に示し
た方法で得られた粗生成物を、ｉｏｏ　＃Ｘｉ！のトリ
フルオロ酊醒に溶かし室温で３時間かけて撹拌した。中
和後、この反応混合物をカラムクロマトグラフィーによ
って精製すると（６）を得た。
１Ｈ−ＮＨＲ３００Ｈｌｌｚ（ｃＤＧ３）　：δ−２，
１４（ｄｄ、Ｊ＝４．８゜１５Ｈｚ、ｌｉｌ、８ａｘ、
ｌＩ）、　２．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０．２．０．１
５．０ｔｌｚ。
１１１．８ｅｑ、旧、　２．４５（ｓ、３Ｈ，ＣｌＩＣ
１１３）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ１８．１０ａｘ
、　Ｉｔ）、　３．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．０．１９．０
ｌｌｚ、ＩＮ、１０ｅｑＨ）、　３．７４（ｄ、Ｊ＝４
．８１１ｚ、ＩＮ、７−０１１）、　４．５４（ｓ、ｉ
ｌｌ、９−０１１３゜５．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０，
４．８，４．８１１ｚ、ｌｔｌ、７−１１）、　６．８
０（ｂｒｏａｄ。
２１１、４−Ｎｌ２）、　６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｉ
Ｉｚ、ｉｌｌ、３−旧、　７．４６（ｔＪ＝８．０１ｌ
ｚ、　ＩＨ，２−１ｔ）、　７．６４（ｄ、　Ｊ＝８．
０ｌｌｚ、　ＩＩＩ、　１−Ｉｆ　）、　１３．５２（
ｓ、ｌｔｌ、１ｌ−０１１）、　１４．００（ｓ、ｉｌ
ｌ、６−Ｏｔｌ）。
Ｈ，Ｓ、　：　ｍ／ｚ　＝３８３　（Ｈ＋、　Ｎ準ピー
ク）。
クロロホルム／アセトン（容量比８：２）を用いたキー
ゼルゲルプレーｔ”Ｆ２５４（メルク社製）の薄層りＯ
マドグラフィー　Ｒｆ＝０．５０゜トリフルオロ酢酸中
（６）のｍＦ＆に２１の塩化メチレンと　７００ａｄｔ
の水を５加え１．０℃に温度を下げたのち０１９３９　
（１３，５１１１０１）の亜硝酸ナトリウムを加えた。
１０分間の撹拌ののち水性相を分離し、１００−の塩化
メチレンで一旦洗浄し、３０ＧＩ１１の５０％次亜リン
酸と３００ｓｅの塩化メチレンを加えた。反応混合物を
１時聞かけて室温で撹拌したのち各相に分離した。有機
相を水で洗い、次に飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し
、Ｉｎナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ
ると、１．６１ｇ（４，３７ｎｉｓｏｌ）の４−デメト
キシダウノマイシノン（■）　（高速液体り０マドグラ
フイーで９２％）を得た。ダウノマイシノンからの、全
収率は１１．５％である。
’ｌｌ−ＨＨ８３００ＨＩＩＺ（ｃＤ（Ｊ３）　：δ＝
　、２．１９（ｄｄ、　Ｊ＝４．８゜１４．５Ｈｚ、　
１１１，８ａｘ、旧、　２．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０
，２．０，１４．５１１２゜ＩＨ，８ｅｑ、　Ｈ）、　
２．４３（ｓ、３Ｈ，ＣＤＣＨ３）、２＝、９５（ｄ、
Ｊ＝１８．６１１１．１０ａｘ、ｌｌ）、　３．２０（
ｄｄ、Ｊ＝２．０，１８．６Ｈｚ、１Ｎ、１０ｅｑ、ｆ
ｌ）。
３．８３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１８．７−０旧、４．
５５（ｓ、　ＩＨ，９−０Ｈ）、５．３２（ｄｄｄ、　
Ｊ＝２．０．４．８．４．８１１ｚ、　１１１．７−旧
、　７．８４−７．８６（ｎ＋、　２１１２．３−１１
）、　　８．３３−８．３６（ｍ、２１１，１．４−Ｈ
）、　　１３．３０（Ｓ、１１１．６−０１１）、　　
１３．６０１ｓ、１１１．１ｌ−０１１）。
Ｕ、　Ｖ、スペクトル（ＥｔＯＨ中）：λ＝　２０８，
２５２．２５７．２８５゜４８０．５００，５１４　　
ｎｔ、、λｉａｘ　　＝２５２　　ｎｍ夏、Ｒ，スペク
トル（にＢｒベレット）　ｌ／　＝３４５０１７１５１
６２５、１５８５備−１ Ｅα」２０（ジオキサン中Ｃ＝０．１）　＝＋１５６゜
Ｈ，Ｓ、：　　ｍ／ｚ＝３６８　（Ｈ、基準ビーク）。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の４−デメトキシダウノマイシノンの製造方法であって
    、 （ａ）式２）： ▲数式、化学式、表等があります▼２） の４−デメチル−ダウノマイシンの１３ケト基をエチレ
    ングリコールを用いる処理によって保護し、（ｂ）得ら
    れた式３）： ▲数式、化学式、表等があります▼３） の４−デメチル−１３−ジオキソラニル−ダウノマイシ
    ノンを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび触
    媒量の４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下に、式（
    II）： Ｒ−ＳＯ＿２Ｃｌ（II） し式中、Ｒは、１つまたはそれ以上のハロゲン原子によ
    って任意に置換される炭素原子数１〜１０のアルキル基
    、またはハロゲン、アルキル、アルコキシもしくはニト
    ロによって任意に置換されるアリール基を表わす］ の塩化スルホニルと反応させ、 （ｃ）得られた式４）： ▲数式、化学式、表等があります▼４） ［式中、Ｒは上記に定義されたとおり］ のスルホン化された４−デメチル−１３−ジオキソラニ
    ル−ダウノマイシノンを式（III）： Ｒ＾１（Ｒ＾２）ＣＨ−ＮＨ＿２（III） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、それぞれ独立に水素原
    子、または１つもしくはそれ以上のアルコキシ基を持つ
    フェニル基を表わす」 のアミンと反応させ、 （ｄ）得られた式５）： ▲数式、化学式、表等があります▼５） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記に定義されたとおり
    ］ の４−デメチル−４−（保護アミノ）−１３−ジオキソ
    ラニル−ダウノマイシノンからアミノ保護基を除き、（
    ｅ）得られた式６）： ▲数式、化学式、表等があります▼６） の４−デメトキシ−４−アミノ−ダウノマイシノンの４
    −アミノ基をジアゾ化し、 （ｆ）得られた式７）： ▲数式、化学式、表等があります▼７） のジアゾ誘導体を穏やかな条件下に還元して式（ I ）
    の４−デメトキシ−ダウノマイシノンを製造する方法。
  2. （２）式１）： ▲数式、化学式、表等があります▼１） のダウノマイシノンの脱メチル化によって式２）の４−
    デメチル−ダウノマイシノンを調製することを特徴とす
    る請求項第１項に記載の方法。
  3. （３）不活性有機溶媒中塩化アルミニウムを用いる還流
    によつて脱メチル化を行う請求項第２項に記載の方法。
  4. （４）ｐ−トルエンスルホン酸の存在下還流温度で、エ
    チレングリコールを用いる処理により段階（ａ）を行う
    請求項第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。
  5. （５）段階（ｂ）の式（II）のスルホニルクロライドが
    、ｐ−トルエンスルホニルクロライドあるいは４−フル
    オロフェニル−スルホニルクロライドである請求項第１
    項〜第４項のいずれかに記載の方法。
  6. （６）段階（ｃ）の式（III）のアミンが、４−メトキ
    シベンジルアミンあるいは３，４−ジメトキシベンジル
    アミンである請求項第１項〜第５項のいずれかに記載の
    方法。
  7. （７）トリフルオロ酢酸と反応させて段階（ｄ）を行う
    請求項第１項〜第６項のいずれかに記載の方法。
  8. （８）硝酸ナトリウムを使用して段階（ｃ）を行う請求
    項第１項〜第７項のいずれかに記載の方法。
  9. （９）次亜リン酸を使用して段階（ｆ）を行う請求項第
    １項〜第８項のいずれかに記載の方法。
  10. （１０）実質的に実施例２〜５あるいは実施例１〜５に
    記載した４−デメトキシ−ダウノマイシノンの製造方法
    。
  11. （１１）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の４−デメトキシ−ダウノルビシンあるいは医薬的に許
    容しうるその塩の製造方法であって、請求項第１項〜第
    １０項のいずれかに記載の方法により調製される式（
    I ）の４−デメトキシ−ダウノマイシノンを適当な糖誘
    導体と反応させ、所望により、得られた４−デメトキシ
    −ダウノルビシンを医薬的に許容しうる塩へ変換する前
    記製造方法。
  12. （１２）前記糖誘導体が式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｈａｌはハロゲン原子、Ｒ＾４は保護水酸基、
    Ｒ＾５は保護アミノ基を表し、保護基は４−デメトキシ
    −ダウノマイシノンとの反応後除去する］を有する請求
    項第１１項に記載の方法。
  13. （１３）医薬的に許容しうる担体または希釈液、および
    活性成分として、請求項第１１項あるいは１２項の方法
    で調製した４−デメトキシ−ダウノルビシンまたは医薬
    的に許容しうるその塩よりなる医薬組成物。
  14. （１４）請求項第１項に記載の式３）の化合物。
  15. （１５）請求項第１項に記載の式４）の化合物。
  16. （１６）請求項第１項に記載の式５）の化合物。
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