JPH02124891A - 抗生化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生化合物の新規製造方法に関する。

下記式（１） （式中Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
る）の化合物は英国特許第２１７６１８２号明細書に記
載されている。これらの化合物は抗生活性を有し、動物
およびヒトの寄生虫並びに農業、園芸、林業、公衆衛生
および貯蔵製品における有害生物を駆除するのに有用で
ある。また該化合物は、その他の活性化合物の製造にお
ける中間体として使用することができる。

本発明は式（１）の化合物を製造するための新規かつ有
用な方法を提供する。該方法は下記の式（ｎ） （式中Ｂ１は前述の定義を有しそしてＲ２は水素原子で
あるかまたは２５個までの炭素原子を有する保護基であ
る）の化合物を水素化し、次に所望によ、９５−ＯＨ保
護基を除去することからなる。

ヒドロキシル保護基として役立つ基の例はよく知られて
おシ、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｓ著”
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｓ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　１３ｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｅｙ−工ｎｔ
ｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１　）
およびＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ著”Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ
。

１９７３）に記載されている。適当な保護基の例として
はアシル基例えばアセチル基が挙げられる。

式（ＩＩ）の化合物が多数の還元される部位を含有して
いることは認識されるであろうが、本発明によれば該分
子の残シの部分には影響を与えないで２２．２３−二重
結合のみを還元する方法が記載された。

本発明の方法は、　２２．２３−二重結合の選択水素化
に適した均一または不均一触媒の存在下に水素雰囲気下
で行われる。かかる触媒としては例えば遷移金属触媒、
例えば（（Ｒ５）５Ｐ）５Ｒｈｘ　（式中Ｒ３はＣ１〜
６アルキル基であるかまたは場合により０１〜４アルキ
ルによって置換されたフェニル基であシそしてＸはハロ
ゲン原子である）のようなロジウム触媒がある。該反応
に好ましい均−触ａハｌ−リス（）　ＩＪフェニルホス
フィン）ロジウム（１）クロライドである。

該水素化反応は有利には溶媒の存在下において１〜４気
圧で行われる。該反応に適当な溶媒としては芳香族炭化
水素例えばベンゼンもしくはトルエン、アルカノール例
えばエタノール、エーテル例えばテトラヒドロフランま
たはエステル例えば酢酸エチルが挙げられる。

該水素化反応は室温から１００℃の範囲の温度、有利に
は室温で実施することができる。

ＯＲ２カ保護されたヒドロキシル基である場合、該保護
基の除去は慣用の方法例えばＭｃＯｍｉｅおよびＧｒｅ
ｅｎｓの前記教科書に広範に記載された方法によって実
施されうる。すなわち１例えばアセチル基のようなアシ
ル基は例えばメタノールのようなアルコール水溶液中の
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムもしくはアン
モニアを使用する塩基性加水分解によるかまたは例えば
エタノール中の濃硫酸を使用する酸性加水分解によって
除去されうる。

本発明の好ましい態様は式（ＩＩ）　（式中Ｒ１はイソ
プロピル基であシそしてＲ２は前述の定義を有する）の
化合物を水素化し、次に必要により５−ＯＨ保護基を除
去することによってＲ１がイソプロピル基である式（１
）の化合物を得ることからなる。

式（ｎ）の化合物は下記の式（Ｉｌｌ）Ｒ２ （式中りは除去可能な基例えばアシルオキシ基例えばＰ
ｈ０Ｃ（＝Ｓ　）Ｏ−またはＭｅ　Ｏｏｃ　（−ｓ　）
ｏ−でありそしてｎｌおよびＲ２は前記式（Ｉｔ）に記
載の定義を有する〕の化合物から製造することができる
。

式（ｎ）の化合物を得るための除去反応は熱分解反応に
よシ、例えばハロゲン化炭化水素例えばトリクロロベン
ゼンのような適当な溶媒中または溶媒の不在下のいずれ
かにおいて例えば砂のよ５７２不活性希釈剤を用いて例
えば１５０°〜３００℃の温度好ましくは２００°〜２
５０℃で行うことができる。

Ｒ２が水素でありそしてＬがヒドロキシル基である式（
ＩＩＩ）の中間体は英国特許第２１６６４３６Ａ号に記
載されている３、Ｒ１がイソプロピルであυ、Ｒ２が水
素であシそしてＬがヒドロキシル基である式（１１１）
の中間体は以下、　ファクターＡ′　と称する。

Ｌがアシルオキシ基でありそして／またはＲ２がアシル
（例えばアセチル）保護基である式■）の中間体は、対
応する５−ＯＨ，２３−ＯＨ化合物から標準的なアシル
化手法によって４造することができる。すなわち、アシ
ル化は適当な酸またはその反応性縛導体例えば酸ノ・ラ
イド（例えば酸クロライド）、酸無水物または活性化エ
ステルを用いて行うことができる。Ｒ２が水素である弐
Ｑ［Ｉ）の化合物を製造する場合には、５−ＯＨ保護さ
れた誘導体についてアシル化反応を実施し次に脱保護し
て式（Ｉｌｌ）の所望化合物を得ることが必要である。

以下に本発明を製造例および実施例によシ説明するが、
本発明はそれらに限定されるものではない。温度は℃で
示されている。

製造　１ ５−アセトキシファクターＡ −５°のピリジン（２０ｄ）中のファクターＡ（３，０
，Ｓｌ）を無水酢酸（８ｍ）で処理し、得られた溶液を
５°で２０時間放置した。ベンゼン（１０〇−）を加え
、その溶液を真空中で濃縮した。残留油状物を、溶離剤
としてジクロロメタン：アセトン（４０：１　）を用い
るシリカ上でのクロマトグラフィーにかけて５．２３−
ジアセテート（１０チ）を含有するファクターＡの５−
アセテート（２，０６，Ｐ）を得た。これらの化合物を
逆相ｖ４展用ｈｐｌｃによシ分離して標記化合物を得た
（７９チ回収）。

籍、、　（ＫｔＯＨ２４４，５ｎｍ（Ｋ、　４６２　）
　、δ（ＣＤＣｌ２　）　：２．１４　（ｓ；　３Ｈ）
、ｍ／ｚ：　６５４　、５９４および５７６゜製造　２ ５−アセトキシ、２３−フェニルオキシチオカルボニル
オキシファクターＡ 窒素雰囲気下、ジクロロメタン（Ｓｏｄ）中に溶解″し
、た・前記・製造１の生成物（３，０ｇ）およびピリジ
ン（五７０ｍ）の攪拌溶液にフェニルクロロチオノホル
メー）　（１，９０Ｗｔ）を室温で加えた。、１６時間
攪拌した後に濃茶色反応混合物を酢酸エチル（２５０ｓ
ｄ）で希釈し、２Ｍ塩酸２５０−ずつで２回、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（２５０ｍ）および塩水（２５０ｍ
ｇ）で洗浄し次いで乾燥したＱｋ２ｓｏ４で）。溶媒を
蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２
５０ＪＩシリカゲル、Ｍｅｒｃｋｇ３８５）Ｋよシ精製
した。酢酸エチル：石油エーテル（１：４→１：３）で
溶離して標記化合物（２，６８ＩＩ）を橙色の泡状物と
して得た。

λｚ６ｚ（ＢｉｔＯＨ）２３ａ６ｎｍ（ｇ３４．５００
）、２４Ａ４ｎｍ（１ｇ６．２００）ニジｍａＸ　３４
７　Ｑ　（０！（）、　１７５０，１７１０−−１（エ
ステル）；δ（ＣＤＣ１り　：　７．４２　（２Ｈ，ｔ
、　Ｊ　８Ｈｚ）、　７．２９（１）１．　ｔ、　Ｊ　
８Ｈｚ）、　７．１２（２Ｈ，ｄ、　：ｆ　８Ｈｚ）、
　４．９７　（ＩＨ，ｍ）、　１９６　（ＩＨ，６，、
Ｔ　１０Ｈｚ）。

五３４　（ＩＨ＝　ｍ　）　−２−１７（３Ｈ、ｅ　）
　ｅ　１−３８　（ＩＨ−ｔ−Ｊ１２Ｈ２）。

製造　６ ５−アセトキシ２３−デスオキンΔ　ファクタ　Ａ 乾燥ジグライム（７５ｍ）中に溶解した前記製造２の生
成物（１，８０，９）の溶液を窒素雰囲気下で１７時間
還流加熱した。冷却と同時にジグライムの大部分を蒸発
（浴温度５０°／　ｌｍｍＨｇ　）させて除去し、残留
物を酢酸エチル（ＳＯＶ）中に溶解した。この有機溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し次に
乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４で）ａ溶媒を蒸発させ、残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（１００１１シリカゲ
ル、Ｍｅｒｃｋｇ３８５）によシ精製した。酢酸エチル
二石油エーテル（１：４）で溶離して標記化合物（７３
０ｗｆ）を白色の泡状物として得た。

〔α）、＋１１３°（Ｃ，［Ｌ３　、　ＣＨＣｌ３）、
λｍａｄＨ２４５ｕｎ（”ｍａｗ　３Ｇ、０００　）　
；νｍｔＬ、　（ｃ’ＨＢｒ、）　５４６０　（幅広の
ＯＨ）、１２３５．１７３０および１７１０ｃ！ｎ−’
　（エステル）；δ（ｃｐｃｚ５）　：αｓ　４（ａ、
　６Ｈｚ　：　！ＩＨ）、α９６（ｄ。

６Ｈｚ、　５Ｈ）、α９９（（１，７Ｈｇ；３Ｈ）、１
．０２（ｄ、６Ｈｇ；３Ｈ）、　１５２（ｓ　；３Ｈ）
、　１．６６（ｓ　：３Ｈ）、　１．７４（ｓ　；３Ｈ
）、　２．１５　（６；　３Ｈ）、五３３　（ｍ　；　
Ｉ　Ｈ）、　！ｕ　１　（（１゜１０Ｈｚ；ＩＨ）、五
９０（ｓ；ＩＨ）、４．０６（ｄ、６Ｈｍ；ＩＥ（）。

５．５２　（ｍ　；　２Ｈ）、　５．５６　（＋ｌ、　
１０および２　Ｈｚ　；　ＩＨ）。

ｔＩＩＬ／ｚ＝６３６（Ｍ”３゜ 実施例　１ ５−７セトキシ、２３−デスオキシファクターＡ乾燥ト
ルエン（３−）中に溶解した前記製造３の生成物（４（
ｌｖ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウ
ムクロライド（１７■）の溶液を正の水素圧下で７２時
間攪拌した。触媒の別の部分（３２■）を加えた。さら
に７時間後にこの溶液を蒸発させて茶色の残留物を得、
これをヘキサン：酢酸エチル（２：１）に溶解した溶液
にして、これと同一の溶媒系中に調製した７０〜２３０
メツシユシリカ（５１、Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ
１６０）の短カラムに通して濾過した。このようにして
得られた組物質を逆相調製用）（ＰＬＯにより精製して
標記化合物（７〜）を灰色がかった白色の泡状物として
得た。

νｔｎａＸ（ＣＨＢｒｓ）３４２０＋３３４０　（ＯＨ
）、　１７３２　（アセテ−））、１７１０５＋−’（
カルボニル）；δ（Ｃ’ＤＣ／！、３　）：　α６８　
（ｄ−５Ｈｚ　−３Ｈ）　−Ｚ　１６　（ｓ　＃　３　
Ｈ）　ｓ　五３２　（ｍ　−ＩＨ）。

実施例　２ ２３−デスオキシファクターＡ メタノール（５７，５ｍ）中に溶解した実施例１の生成
物（２，３００，９）の溶液をα５°に冷却し、水酸化
ナトリウム水溶液（１５０１１Ｆ）を滴下して処理し次
いで得られた黄色溶液を３時間攪拌した。

この溶液をジクロロメタン（２００ｄ）で希釈し、２Ｎ
塩酸、水、塩水で洗浄し次に乾燥しく硫酸マグネシウム
で）そして溶媒を蒸発させて黄色の泡状物を得、これを
ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶離させるシリカ（
Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ　Ｋ１８ｓｅ：Ｌｇｅ１６０、粒径α
０６３〜α２００ｍ、７０〜２３０メツシュ、２００Ｉ
Ｉ）上でのクロマトグラフィーにかけて標記化合物（１
，８１）を白色の泡状物として得た。

（Ｌ）二２＋１４３°（ｃ　［Ｌ３　、　ｐ　ｏ　Ｃ１
＄ルＡ）、　ａ　（ＣＤＣ４５）：３．２７　（ｍ　ｔ
　Ｉ　Ｈ）　−Ｘ　４２　（ｄ　９　；　Ｉ　Ｈ）　、
五５４（ｍ：ＩＨ）および４．２９（ｔ６；ＩＨ）、Ｖ
ｚ　：５９６　、５７８，５６０゜４６８．４５０，３
５６，３１４，２９９，２４９，２４８゜２２１および
１５１゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基で
   ありそしてＲ＾２は水素原子であるかまたは２５個まで
   の炭素原子を有する保護基である）の化合物を水素化し
   、次に必要により ５−ＯＨ保護基を除去することからなる下記式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は前述の定義を有する）の化合物の製造方
   法。 ２）水素化を遷移金属触媒の存在下で行う請求項、記載
   の製造方法。 ３）触媒が式〔（Ｒ＾３）＿３Ｐ〕＿３ＲｈＸ（式中Ｒ
   ＾３はＣ＿１＿〜＿６アルキル基であるかまたは場合に
   よりＣ＿１＿〜＿４アルキルによつて置換されたフェニ
   ル基でありそしてＸはハロゲン原子である）で表される
   ロジウム触媒である請求項２記載の製造方法。 ４）触媒がトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム
   （１）クロライドである請求項２記載の製造方法。 ５）Ｒ＾２がアセチル基である前記請求項のいずれか１
   項に記載の製造方法。 ６）Ｒ＾１がイソプロピル基である前記請求項のいずれ
   か１項に記載の製造方法。 ７）式（II）の化合物を下記の式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｌは除去可能な基である）の化合物から基Ｌを除
   去することによつて製造する前記請求項のいずれか１項
   に記載の製造方法。 ８）Ｌがフェノキシ−またはｐ−トリルオキシ−チオカ
   ルボニルオキシ基である請求項７記載の製造方法。 ９）前記除去を熱分解反応によつて行う請求項７または
   ８に記載の製造方法。 １０）Ｌがアシルオキシ基であり、そして式（III）の
   化合物をＬがヒドロキシル基である対応する化合物のア
   シル化によつて製造する請求項７〜９のいずれか１項に
   記載の製造方法。